Способ получения тиолпроизводных имидазола или их солей

 

ОП И

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено10.05.79 (21) 2761900/23-04 (23) Приоритет (32) 12 (3! ) 5236/78 (33) Швейцария (51)М. Кл.

С 07 0 233/32

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий

Опубликовано 301180. Бюллетень Мо 44 (53) УДК 547,78I. . 785. 07 (088. 8) Дата опубликования описания 03 ° 12 ° 80

Иностранец

Франьо Кайфез (СФРЮ) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма

"KPK Компания ди Ричерка Кимика С. A." (Швейцария) (7 ) Заявитель (54)СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТИОЛПРОИЗВОДНЫХ

ИМИДАЗОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕИ

Изобретение относится к способу получения новых тиолпроиэводных ими дазола формулы где Я - низший алкильный радикал с

1-4 атомами углерода, которые служат в качестве промежуточных продуктов при ските-1е эе различных противогистаминных средств.

Широко известен метод получения тиолов взаимодействием гидросульфидов щелочных металлов с алкилгалоге- ® индами в присутствии газообразного

HqS fI1.

Цель изобретения — синтез новых соединений, обладающих биологической активностью. 25

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения тиолпроиэводных амидазола формулы 1, основанным на известной реакции и Зр заключающимся в том, что соединение формулы где Я имеет указанные значения;

X-атом галогена, подвергают взаимодействию с кислым металлсульфидом формулы

HeHS, где Me — Na, К,Ca, МН4, Ва или Sr,â низшем спирте при температуре от 0 до 20ОC и при пропускании газообразного H>S.

По предлагаемому способу в качестве MeHS применяют свежеприготовленный КНЗ или NaHS и в качестве низших спиртов применяют метанол, этанол или изопропанол с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Соединения общей формулы II являются в основных средах довольно неустойчивыми, в особенности при повышенных температурах, так как они окисляются быстро в дисульфидные соеди784765

: нения. Во избежание окисления процесс взаимодействия ведут при пропускании сухого H >S и при температуре от 0 до оС

Известно, что кислые металлсульфиды являются неустойчивыми, что они легко гидролизуются при влажности воздуха и что их можно окислять кислородом воздуха. Поэтому работают, преимущественно, со свежеприготовленным кислым сернистым натрием или калием. Как правило, их приготовляют иэ алкоголятов натрия или калия в абсолютном спирте с газообразным сухим сероводородом.

Соединения формулы Т в виде свободных оснований являются неустойчи- 15 выми, и поэтому их выделяют, преимущественно, в виде солей с неорганиче- скими или органическими кислотами.

Эти соли получают, например, подкислением реакционной среды спиртовыми щ растворами соответствующих кислот.

Для выделения применяют: газообразный НС8 в изопропаноле (35Ъ-ный раствор),96%- ная серная кислота в иэопропаноле (40Ъ-ный раствор) и ледяная уксусная кислота в бутаноле (50Ъ-ный раствор).

Согласно этому способу пслучают следующие новые соединения:

4(5)-метил-5(4)-метилентиолимидазол в випе гидрохлорида.

4(5)-этил-5(4)-метилентиолимидазол в виде сульфата, 4(5)-бутил-5(4)-метилентиолимидаэол в виде ацетата. 35

Строение полученных соединений доказано данными ИК- и ЯМР-спектров, Пример 1. 4(5)-метил-5(4)-метилентиолимидазол-гидрохлорид.

Растворяют 5,.86 (0,15 моль) калия в

100 мл абсолютного метанола. Затем о раствор насыщают HzS при 0-5 С. При одинаковой температуре в потоке H S прибавляют по каплям в течение 2 ч раствор 10,0 г (0,06 моль) 4(5)-хлор- 45 метил-5(4)-метилимидазол-гидрохлорида в 50 мл абсолютного метанола.После этого прибавления перемешивают еще 30 мин, а затем отсасывают на нутче выделенную неорганическую соль. 50

Фильтрованный раствор подкисляют

10 мл 34%-ного НС8 в изопропаноле, прибавляют 0,5 г активного угля и фильтруют. Фильтрат концентрируют от небольшого объема и разбавляют в теплоте 30-40 мл изопропилового эфира, после чего начинается кристаллизация. Получают 8,8-9,5 r продукта (90-95% теории),точка плавления которого составляет 226-2279С; R g 0,50.

Элюирован СН СК .NeOH:ÍÑÎÎÍ

8:2:0,5 на пластинке силикагеля, становится видимым парами йода.

СНСЕй S

Вйчйслейо,Ъ: С 36,47; Н 5,50; и 17,01; S 19,47.

Найдено,Ъ С 37,00; Н 5,66; и 16,48; S 20,02.

Пример 2. 4(5) -метил-5(4)-метилентиолимидазол-гидрохлорид.

Растворяют 5,0 r (0,21 моль) нат.рия в 100 мл этанола. Раствор насыщают Н S при охлаждении(0-5 С).

К этому раствору прибавляют всегда при пропускании HgS в течение 2 ч

25,5 г (0,10 моль)4(5)-бромметил-5 (4)-метилимидазола, растворенного в

50 мл абсолютного.этанола. Затем перемешивают еще 30 мин и отсасывают на нутче неорганическую соль. Фильтрат подкисляют 20 мл 34%-ного НС6изопропилового спирта, прибавляют

0,5 г активного угля и фильтруют.

Фильтрат концентрируют до приблизительно 40 мл и к тепловому раствору прибавляют дииэопропиловый эфир до начала кристаллизации. После охлаждения до 0 С фильтруют и промывают осадок смесью метанола и изопропиловоГо ,эФира(1:1), Получают продукт с т.пл. 225-226 С (из метанола) с 93-97%-ным выходом.

2,31 (S,ÇÍ), 3,86 (S,2H),- 9,00(S, IH), ЯМР(СО ОО): 2, 33 (S, 3H), 3,85 (S,2H), 3,80 (S,1H), С5Н9СС и б

Вычислено,%: С Зо,47; Н 5,50; и 17, 01; S19 47.

Найдено,Ъ: С 36,90; Н 5р961 й16 68; S20,00. кг . 0,5 хлористым метиленом,метанолом и муравьиной кислотой (8,0:

2,0:0,5). Пример 3. 4(5)-Этил-5(4)-метилентиолимидазол-сульфат.

Работают по примеру 2, однако, растворяют 6,5 r Ca(HS)y в 100 мл бутанола и прибавляют 8,0 г 4(5)-этил-5(4)-бромметилимидазола.Подкисляют 40Ъ-ной серной кислотой в изопропаноле ° Получают целевое соеди"нение с 88-90%-ным выходом и т.пл.

208-210 С.

СбН 0< Sz

Вычислено,Ъ: С 29,99; Н 5.,04; и 11,55; 526,68, Найде o %: С 29.71 Н 5.26

Ni.1,80; S26,35.

Пример 4. 4(5)-Бутил-5(4)-метилентиолимидазол-ацетат.

Работают по примеру 2, однако, исходят из б г 4(5)-бутил-5(4)-бромметилимидазола и 10 г йН45Н,оба растворенные в изопропаноле при 15 C.;

Подкисляют 50%-ной уксусной кислотой в бутаноле. Получают целевое соединение с т.пл. 126-128 C и 85о

90Ъ-ным выходом.

С,„, Н„ N@0z S

Вйчислено,Ъ: С 52,15, Н 7,88; й12,16; 513,92.

784765

Формула изобретения

Составитель Г. Жукова

Редактор T. Никольская Техред Т.Маточка Корректор Н. Стец

Заказ 593 бб Тирах 495 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная,4

Найдено,Ъ: С 51,89; Н 7,99;

К12, О1; S13,65.

1. Способ получения тиолпроизводных имидазола формулы 1, 1 Н где R - низший радикал с 14 атомами углерода, или их солей, о т л и,ч а ю щ и йс я тем, что подвергают взаимодействию соединения формулы

В где R имеет указанные значения

Х -атом галогена, с кислым металлсульфндом формулы

MeHS, где Me - йа, К, Са, NH4, Ва или Sr, 5 ia низшем спирте при температуре от

0 до 20 С и при пропускании газообразного H S.

2. Способ по п.1, о т л и ч а ю,lO шийся тем, что в качестве МеН5 применяют свежеприготовленный KHS или

NaHS.

3. Способ по пп 1 и 2, о т л ич а ю шийся тем, что в качестве низших спиртов применяют метанол,этанол или изопропанол.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Вейганд — Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. N., "Химия", 1968, с. 580.