Способ получения 17 -окси-4-андростен3-онов

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (ii) 7869() 5 (61) Дополнительный к патенту (51)М. Кл.

С 07 J 1/00//

Л 61 К 31/565 (22) Заявлено 1 .0578 (23) Приоритет (31) P 2722705 0

P "722706.1 (21) 2613350/23-04 (32) 16.05.77

16,05 ° 77 (33) ФРГ

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий

Опубликовано 0712.80. Бюллетень ¹ 45 (53) УДК 547 689. 6. .07 (088.8) Дата опубликования описания 0712.80

Иностранцы

Рудольф Вишерт, Дитер Биттлер, Ульрих Керб фРГ);- — ..

Йорг Казаль-Штенцель (Испания) и Вольфганг /озерт.-фРГ)

/ (72) Авторы изобретения!

Иностранная фирма

"Шеринг Al " (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

17{":ОКСИ-4-ЛНДРОСТЕН-3-ОНОВ

ОФ

Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе

17 -окси-4-андростен-3-онов общей . (ен,),-он, В

1 где R — водород или остаток алифа1 тической кислоты, имеющей до 4 атомов углерода;

-0-0- представляют собой группу 15

-СН=СН- или

1 обладающих фармакологической активностью. спользование известного метода 2О метиленирования непредельных кетонов с помощью диметилсульФоксонийметилида в диметилсульфоксиде (11 позволяет получать новые фармакологически активные стероиды. 25

Цель изобретения — получение новых фармакологически активных 17 -окси-4-андростен-3-онов.

Предлагается способ получения

17Р-окси-4-андростен-3-онов Формулы 3{) 1 заключающийся в том, что 3-кето-4,6 -андростадиенспиролактон общей формулы

=0 где -О-С- имеет вышеуказанные значения, обрабатывают литийалюминийгидридом в апротонном растворителе, причем 3-кетогруппа предварительно защищена, метиленируют с помощью диметилсульфоксонийметилида в диметилсульфоксиде и в случае необходимости полученный продукт этерифицируют в присутствии катализатора этерификации, после чего целевые продукты выделяют.

Карбонильную группу предпочтитель. но защищают кетализацией с помощью этиленгликоля в хлористом метилене в присутствии три тил-о-формиата.

Восстановление алюмогидридом лития предпочтительно проводят в тетрагидрофуране или диоксане при температуре не выше комнатной.

786905

Иетиленирующий агент получают из триметилсульфоксониййодида и гидрида натрия или гидроокиси натрия. Для этерификации гидроксильной группы используют ангидрид или галоидангидрид кислоты в присутствии третичного амина, например пиридина, коллидина, триэтиламина, или сильной кислоты, например и-толуолсульфокислоты.

Соединения формулы Г облада от мочегонным действием типа антагонистов альдостерона.

П р и к е р 1. 12,0 r з-оксо-4, б, 15-андростат риен- (17 (!1 -спиро1

-5)-пергидрофуран-2-она в 60 мл метиленхлорида смеш. вавт с 36 мл этиленгликоля, 24 мл rp;:ýòèëoíoro эфира ортомуравьиной кислоты и 120 мг и-толуолсульфокислоты и перемешивают в течение 75 мин при 50 С, разбавляют э4иром, промывают водой, сушат и досуха выпаривают в вакууме. Получают 13,5 r сырого 3,3-этилендиокси-4,6,15 -андростатриен-(17/-1 -спиро-5 -пергидроАуран-2-она. 13,.5 г полученного соединения растворяют в

650 мл абсолютного тетрагидрофурана, охлаждают с помощью ледяной бани, смешивают с 2,9 r алюмогидрида лития и дополнительно перемешивают в течение 30 мин при охлаждении. избыток реагента разлагают водой, реакционный раствор разбавляют метиленхлоридом, промывают 2 н.серной кислотой и водой, сушат и выпаривают в вакууме. Остаток хроматографирувт на силикагеле. Получают 5,1 г 17Р-окси-17< - (3-оксипропил)-4,6,15-андростатриен-3-она. УФ-спектр:1 8 = 25200.

Пример 2. 2,1 г триметилсульАоксониййодида в 40 мл диметилсульйоксида перемешивают с 300 мл

55%-ной масляной суспензией гидрида ,натрия в течение 1,5 ч при комнат— ной температуре. К этому раствору в атмос"..ере азота прибавляют 1,5 г

17)-окси-17,(- (З-оксипропил)-4,6„15-андростатриен-3-она и перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. После осаждения ледяной so;, дой осадок отфильтровывают, промывают водой, растворяют в метиленхлориде, сушат и выпаривают Остаток очищают путем многократной препаративной хроматографии в слое. Получают

350 мг 17) -окси-17+- (3-оксипропил)—

-6 Р, 7 -метилен-4,15-андростадиен-3-она. УФ-спектр: Е = 18000.

Пример . 3. 600 мг 17 Ъ-окси-17d.- (3-оксипропил)-15,16aL-метилен-4,6-андростадиен-"-она в 6 мл пиридина кипятят с 600 мг ангидрида янтарной кислоты в течение 30 мин. Затем разбавляют эфиром, промывают водой, сушат и выпаривают в вакууме, Остаток хроматографируют на силика.геле. Получают 580 мг 17 +окси- 7с(; †(3-оксисукцинилоксипропил)-154.,16

-метилен-4,б-андростадиен-3-она в виде масла.уф-спектр: En gq = 23500.

250 мг 17 3-окси-17< - (3-оксисукцинилоксипропил)-15с,1баС-метилен-4,6-андростадиен-3-она растворяют в

25 мл абсолютного метанола и вводят во взаимодействие с 0,1 н. раствором метилата калия в метаноле до точки эквивалентности. Реакционный раствор концентрируют в вакууме при1© мерно до 5 мл и осаждают в абсолютном эфире. Осадок отсасывают,промы. вают абсолютным эфиром и cvmax.

Получают 210 мг 11Р-окси-17Д. †(3-оксисукцинилоксипропил)-153,16Ы.—

15 -метилен-4,6-андростадиен-3-она в виде соли кальция. УФ-спектр:

Егвб = 25100.

Пример 4. 250 мг 17/Ъ-окси— 17С(. †(З-оксисукцинилоксипропил)-15d, ;щ 16, .-метилен-4,6-андростадиен-3-она вводят во взаимодействие, как описано в примере 7, с 0,1н.раствором метилата натрия в метаноле и обрабатывают. Получают 185 мг 179-окси2$ -17с(; (3-оксисукцинилоксипропил)—

-153,16d;ìåòèëåí-4,б-андростадиен— 3-она в виде соли. натрия. УФ-спектр:

24800.

Пример 5. 1,4 г триметилсульфоксониййодида в 28 мл диметилсульфоксида перемешивают со 171 мл

80:-ной масляной суспензии гидрида натрия в течение 2 ч при комнатной температуре. К почти прозрачному раствору в атмосфере азота прибавÇ5 ляют 1,0 г 17) -окси-17с - (3-оксипропил)-15+,16с(.-метилен-4,6-андростадиен-3-она и перемешивают еще 24 ч при комнатной температуре. Затем выливают в ледяную воду, осадок от4О фильтровывают, промывают водой и растворяют в метиленхлориде. После сушки и выпаривания остаток очищают путем многократной препаративной хроматографии в слое. Получают 130 мг

17Р окси-17 †(3-оксипропил) — 6)3,7 Р

15,16с -диметилен-4-андростен-3-она.

УФ-спектр: Eggs = 17500.

Пример б. 10,0 r 15/,16)-метилен-3-оксо-4,6-андростадиенI

17 (P-1 -спиро-5) -пергидрофуран-2

-она в 50 мл метиленхлорида смешивают с 30 мл этиленгликоля, 20 мл триэтилового эфира о-муравьиной кислоты и 300 мг и-толуолсульфокислоты и в течение 75 мин перемешивают при

50 С. Затем, прибавляют 3 мл пиридина, реакционный раствор разбавляют эфиром, промывают водой, сушат и выпаривают досуха в вакууме. Получают

12 г сырого 3,3-зтилендиокси-15(,16

40 -метилен-4,б-андростадиен;, (1.7">-1 -спиро-53-пергидройуран-2-она. в

12 г 3, 3-этилендиокси-15 P,1 б)-метилен-4,6-андростадиен; (17 -1—

-сииро-5 )-пергидрофуран-2-она ра "65 творяют в 600 мл абсолютного тетра786905

2

) представляет собой группу — С или СН

Составитель Т.Левашова

Редактор З.Бородкина Техред T.Ìàòo÷êà Корректор С.Некмар

Заказ 8893/бб Тираж 495 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, )K-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП "Патент", r.Óæroðoä, ул.Проектная,4 гидрофурана, охлаждают с помощью ле дяной бани, смешивают с 2,75 r алюмогидрида лития и в течение 30 мин цополнительно перемешивают при температуре ледяной бани. Избыток реагента разлагают водой и реа ционный раствор разбавляют метиленхлоридом.

Промывают 2 н. серной кислотой и водой, сушат и выпаривают досуха в вакууме. После хроматографии на силикагеле получают 4,5 r 17 -окси-173. †(З-оксипропил)-15,16Р-метилен-, -4,б-андростадиен-3-она. Перекристал лизованная из смеси диизопропиловый эфир-ацетон проба плавится при 200201,5 С. УФ-спектр: geq — — 25500.

Пример 7. 1,0 r 17 -окси-173; (3-оксипропил)-15),16Р-метилен-4,б-андростадиен-3-она в 10 мл пиридина оставляют с 1 r ангидрида янтарной кислоты в течение 48 ч при комнатной температуре. Разбавляют эфиром, промывают водой, сушат и выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле. Получают

720 мг 17) -окси-17Ы. — (3-оксисукцинилоксипропил)-15/i,16) -метилен-4,б-андростадиен-3-она в виде масла.

УФ-спектр: 285 = 24700.

500 мг полученного соединения растворяют в 35 мл абсолютного метанола и вводят во взаимодействие с

0,1 н.раствором метилата калия в метаноле до точки эквивалентности.

Реакционный раствор затем концентрируют в вакууме и осаждают в охлажденном льдом абсолютном эфире. Осадок отсасывают, промывают абсолютным эАиром и сушат. Получают 420 мг

17Р-окси-17ОС (3-оксисукцинилоксипропил) — 15Р,16 -метилен-4,б-андрастадиен-3-она в виде соли кальция. УФспектр 6gsg = 24500.

Пример 8. 2,1 г триметилсульфониййодида в 40 мл диметилсульфоксида перемешивают с 390 мг 55Ъ-! ной масляной суспензии гидрида натрия в течение 1,5 ч при комнатной температуре. К этому раствору в атмосфере азота прибавляют 1,5 г

17 -окси-17с . †(З-оксипропил)-15),16 -метилен-4,б-андростадиен-3-она и в течение 24 ч перемешивают при комнатной температуре. После высаживания ледяной водой осадок отфильтровывают, промывают водой и растворяют в метиленхлориде. После сушки и выпаривания остаток очищают с помсщью многократной препаративной хроматографии в слое. Получают 220 мг

17Р-окси-17с(. †(З-оксипропил-)6P,7 P>

15Р,16Р-диметилен-4-андростен-3-она.

УФ-спектр 6 аьь = 17900.

Формула изобретения

Способ получения 17Р-окси-4-андрсстен-3-онов общей формулы

1 Р

ОН

-(СН2}5 ОRÔ

1

С где R< — водород или оотаток алифатической кислоты, имеющей до 4 атомов углерода

Р отличающийся тем, что

3-кето-4,6-андрс стадиенспиролактон общей формулы где D имеет вышеуказанные значе.-с ния, обрабатывают литийалюминийгидридом в апротонном растворителе, причем

3-кетогруппа предварительно защищена, метиленируют с помощью диметил45 сульфоксонийметилида в диметилс льфоксиде и в случае необходимостй полученный продукт этерифицируют в присутствии катализатора этерификации, после чего целевые продукты выделяют.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США 9.,5422097, кл. 260-239.57, опублик.1969.