Способ получения производных 3-амино-17а-аза- -гомо-5 - андростана или их солей, или их четвертичных солей

 

.< аООЮ3«,-ЪЛ

: .««ИП(« ."((ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

CO«03 COIef CKNI

Социалистическик

Рвспублнк

««722487

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный и патенту (22) ЗаЯвлено 170878(21) 2651801/23-04 (23) Приоритет — (32) 18. 08. 77 (53) М. Кл.

С 07 3 73/00//

A 61 К 31/56

Госуаарствсяный комитет

СССР но лелам изобретений и открытий (33) BHP (3I ) R1-644

Опубликовано 15.03.80. Бюллетень % 10

Лата опубликования описания 15,0380 (о3) УЛК 547. 689. .6.07 (088.8) Иностранцы

Золтан Туба, Мария Мариан, Шандор Герйг, Каталин Биро, Эгон Карпати и Ласло Спорни (BHP7 (72) Автори изобретения

Иностранное предприятие Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр PT (ВНР) (73) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3-AMHHO-17a-АЗА-D-ГОМО-5 а(-АНДРОСТАНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, ИЛИ ИХ ЧЕТВЕРТИЧНЫХ СОЛЕЙ (0, I0

Н 2®

z глв

- (Сна)и л< <я - (СНг), Н т«а) о«« («}

Изобретение относится к способу получения новых производных 3-амино-17а"аз а-D-гомо-5 А -андростана общей формулы 1 Сн, « (Сн,)„

В1

М

--(Сн ) Я где R — метиленовая груп««а или группа З и = 1 или 2, )5 или их солей или их четвертичных солей общей формулы la,где R< и и имеют указанные значения, R — - алкильная или алкенильная а группа C, — C>, А — атом йода или брома, причем, если R — означает группу

>N СН, то R связан с атомом аэота этой группы, обладающих ценными фармакологическими св ойс тв ами .

Известны 2- и 3-аэа-5А -холестаны, которые получают замыканием

A-кольца метилового эфира 3-карбамоил-2,3-секо-А-нор-5 А -холестан-2-сивой кислоты или метилового эфира

l-карбамоил-l, 2-секо-А-нор-5 А -холестан-2-сивой кислоты с помощью щелочи (1).

Производные З-амино-17а-аэа-D-.

-гомо-5 «- -андростана формулы 1 в литературе не описаны.

Цель изобретения — расширение ассортимента стероидных соединений,обладающих фармакологической активностью.

Цель достигается описываемым способом, заключающимся в том, что

3-окси-17"оксо-17а-азà-D-гомо-5 --адростан общей формулы П Н О

722487 где R — оксигруппа, 4 обрабатывают галогенидом алкан-, арил- или аралкансульфоновой кислоты, предпочтительно в пиридине или в смеси пиридина и дихлорметана, и полученное соединение общей формулы Ш и где R> — алкан-, арил- или аралкансульфонилоксигруппа, обрабатывают гетероциклическим амином общей формулы lу («" 21в» P, l Ин r Py)

- («!Н2) 2 2Î где R< и и имеют укаэанные значения g и полученное 3- амин опроизводное общей формулы у

Н»)» . ф

И

Я

ЗО - (си, -- и где R2 и и имеют указанные эначейия, восстанавливают с помощью предпочтительно литийалюминийгидрида или 35 натрий-бис- (2-метокси-этокси) -литийалюминийгидрида и полученное соединение формулы Vl СН2 „ м

-(Сн 1» где и и и имеют указанные значения, обрабатывают метилирующим средством, предпочтительно смесью муравьиной кислоты и формальдегида, и полученный продукт выделяют, или при желании переводят в соль или в четвертичную соль общей формулы lа, которую получают предпочтительно посредством обработки метилбромидом, метилйодидом или аллилбромидом.

При проведении процесса в качестве галогенидов алкан-, арил- или аралкансульфоновой кислоты используют предпочтительно хлориды метансуль- 60 фоновой,этансульфоновой или и-тслуолсульфоновой кислоты.

П р и.м е р 1. 3 А -Пирролидиио-17а-метил-17а-аэа-D-гомо-5 A. -адро стандиметобромид. 65

А. 3 6 -Иезилокси-17-оксо-17а-аз à-D-гомо-5 А -андростан.

40 г (Î, 181 моля) 3 Ь -гидрокси-17-оксо- 17à-аэа-D-.ãîìî-5 4. -андростана растворяют .в 600 мл безводного пиридина, затем к раствору добавляют при энергичном помешивании

20,8 r (0,181 моля) хлорида метансульфоновой кислоты, причем обращают внимание на то„ чтобы температура реакционной среды постоянно поддерживалась в пределах 0-5 С. Затем реакционную смесь при этой же температуре подвергают перемешиванию в течение 3 ч, причем ход реакции контролируется посредством тонкослойной хроматографии. По окончании реакции смесь по каплям выливают в

4000 мл ледяной воды, образующийся . отделяющийся продукт выделяют фильтрованием с использованием воды, затем промывают 23-ным раствором соляной кислоты, затем снова водой до удаления остатков пиридина или до нейтральной реакции и сушат под вакуумом нри 60ОС. Получают 48 г

3 Р -мезнлокси-17-оксо-17а-аза-D-гомо-5 А -андростана (95,5Ъ от теоретического)р 167-168вС; Щ =+13,9 (c = 1% в хлороформе).

ИК: 1 170 см, (", SO ), 1160 см (амид l) .

УФ: О 82 (19 СНэ) 1,15 (lb СНз)

3,60 (3 Р ЯО СН, 4,60 (3 А. H) 6,70 (17а NH) .

Вычислено, Ъ: С 62,66; Н 8,61;

N 3 65.

Найдено, Ъ: С 62,40; Н 8,40;

И 3,50.

Б. 3 р -Тозилокси-1 7-оксо-17а-аза-D-гомо-5 -андростан.

130 r (0,283 моля) 3 Р -гидрокси-17-оксо-17а-аза-D-гомо-5 А. -андростана растворяют в 3900 мл безводного пиридина и к раствору добавляют 283 г (1,44 моля) свежеперекристаллизованного п-толуолсульфохлорида.

Смесь оставляют в течение 24 ч при комнатной температуре, причем продолжение реакции контролируют посредством тонкослойной хроматографии.

По окончании реакции смесь при рнер= гичном перемешивании выливают в 20 л ледяной воды. Выделяющийся гродукт отделяют фильтрованием, промывают для полного удаления пиридина 2%-ным раствором пиридина,, затем водой до нейтральной реакции, высушивают под вакуумом при 60-70 С и затем кипятят о в,700 мл ацетона. Получают 158 г

3 Р -тозилокси-17-оксо-17а-аза-D-гомо-5 А -андростана (80,7Ъ от теоретического); т.пл. 258-260 C; P fr=-2, 2 (с = 1% в хлороформе) . ИК: 175 см (4 Яо ). 1665 см (амид 1).

УФ 0,75 (19 СН ), 1,12 (18 CH ), 2,43 (тоэилметил).

4,40 (3 q Н), 6,95 (17а NH) 722487

Вычислено, %: С 67,97; Н 8,06;

N 3,05.

С, Н, О4Н8.

Найдено, %: С 67,62; Н 7,82;

N 2,90.

В. 3 А -Пирролидино-17 -оксо-17 а-аза-D-гомо-5 А -андростан.

16 г (О, 041 моля ) 3 А -мезилокси-17-оксо-17а-аэа-D-гомо-5 А-андростана растворяют в 100 мл пирролидина.

Раствор кипятят в течение 20 ч 10 с обратным холодильником, э атем охлаждают до комнатной темПературы.

Образующееся вещество отделяют посредством фильтрования, промывают водой для удаления остатков пирролидина и возвращают обратно; маточные растворы упаривают, остаток растирают с водой, отфильтровывают и ос- . новательно промывают водой. Полученные таким образом два кристаллических продукта объединяют, высушивают 20 под вакуумом при 60-70 С, затем о для очистки кипятят с 60 мл ацетонитрила при перемешивании. Таким способом получают 13,7 r 3 L -пирролидино-17 -оксо-17а-аза-D-гомо-5 А -андро- 25 стана (91,6% от теоретического); т.пл. 285-288 С;(1) =+13,3 (с = 1%

- в хлороформе).

ИК: 1660 (амид 1), 280-2500, (N-СН)

Вычислено, Ъ: С 77 09; Н 10 61; Щ

N 7,83.

С„Н зН 0.

Найдено, Ъ: С 76,80; Н 10,5;

N 7,70.

Г. ЗА -Пирролидино-7а-аза-D- гомо-. 5 + - анд рос т а н .

10,5 г (0,029 моля) 3 д . -пирролидино-17-оксо-17 а-D-гомо-5 . -андростана растворяют в 205 r безводного диоксана, затем к раствору осторожно добавляют 10,5 r литийалюминийгидрида под током азота. Реакционную смесь затем в сосуде с обратным холодильником, оборудованным с хлоридом кальция,. доводят до кипения и кипятят в течение 30 ч. Потом реакционную смесь 45 охлаждают до 10 С, избыток литийалюминийхлорида разлагают с помощью

20 мл воды при оживленном перемешивании и подаче азота. Образующийся осадок, состоящий из гидроксидов 50 лития и алюминия, отфильтровывают, основательно промывают несколько раз диоксаном; соединенный с промывной жидкостью фильтрат упаривают до сухого состояния, а остаток S5 очищают вторичным осаждением. Таким образом, получают 91 г 3 А -пирролидино-17а-аэа-Р-гомо-5 --андростана (90,2% от теоретического); т.пл.

84-85 С;Ю =+4,6 (с = 1Ъ в хлороформе).

Вычислено, Ъ: С 8/23, Н 11,62;

N 8,13, С„Н 49 1), Найдено, %: С 80 01; H 11,50;

N 7,92.

Л. 3 + --Пирролидино-17а-метил-17а-аэа-D-гомо-5 --андростан.

7,1 г (0,02 моля) 3 4 -пирролидино-17а-аэа-D-гомо-5 - -андростана растворяют в смеси 85 мл муравьиной кислоты и 64 мл формальдегида (40%-ный раствор), раствор кипятят в течение

2,5 ч с обратным холодильником, затем добавляют еще 64 мл формальдегида и кипячение продолжают 2 ч.

Тогда смесь вЫпаривают почти до образования сухого остатка и рН ее доводят до 10 путем добавления раствора 5%-ного едкого натрия, Образующийся аморфный продукт отфильтровывают, промывают водой до нейтральной реакции и высушивают под вакуумом при 50-60 С ° Продукт очищают о посредством кипячения с 40 мл эфира..Получают 5,6 г 3 А -пирролидино-17а-метил-17а-аза-D-гомо-5a(-андростана(75,9% вт теоретического); т.пл 156-158 С;(а(.) =+9,8 (с 1% в хлороФорме) °

ЯМР: 8 0,77 (19 СН ), 0,83 (18 СН), 2,21 (17а NCH ).

Вычислено, %: С 80, 44; Н 11,7 3;

ы 7,82.

С Н Ы

Найдено, %: С 80,20; H 11,52;

N 7,71 °

E. ЗА. -Пирролидино-17 а-метил-17а-аза-D-гомо-5 А. -андростан -диметобромид.

2 г (0,0055 моля) 3 (-пирролидиНо- l7 а-метил-17 а-аз а-D-гомо-5 A. -андро-, стана растворяют в смеси 50 мл безводного ацетона и 50 мл беэводного дихлорметана и обрабатывают раствором 3,29 г (0,034 моля) метилбромида в 35 мл аце.гона„ Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре в течение 32 ч, причем протекание реакции можно контролировать посредством тонкослойной хроматографии.

Затем реакционную смесь подвергают дистилляции, выделяющийся продукт отделяют, основательно промывают смесью ацетона и дихлорметана в сооТношении 1:1 и в заключение перекристаллизовывают из смеси этанола с эфиром. Подобным путем получают

2,49 r ЗА -пирролидино-17а-аза-D-гомо-5,4 -андростан-диметобромида (81,4% оТ теоретическогo) 288290ОС (разлож) .(Х) - =+28,6 (с = 1% в хлороФорме).

ЯМР:О 0,79 (19 СН ), 1,49 (18 СНЗ), 3, 11 (ЗА NCH )

2,94 (17a NCH ) .

Вычислено, %: С 56,93; Н 8,7 5;

N 5,10; Br 29,19.

С226 H446 6N Br°, найдено, Ъ: С 56 71; Н 8,60;

N 5,00; Br 28,92, Пример 2. 3-.(-Пирролидино— 17а-метил-17а-аза-D-гомо-5А †андростан-диметойодид.

722487

2 г (0,0055 моля) 3 А.-пирролидино-17а-метил-17а-аэа-D-гомо-5 4 -андростана (полученного по примеру 1Д) растворяют в смеси 10 мл ацетона и

15 мл этанола при температуре кипения и 4 r (О, 028 моля) метилйодида добавляют к кипящей смеси. Кипение продолжают 60 мин, после чего смесь охлаждают до температуры не выше 10 С, образующийся кристаллический продукт отделяют Фильтрованием и основательно промывают смесью ацетона и этанола в соотношении 2:3. Таким пу"ем получают 2,8 r 3(. -пирроли-, дино--17а-метил-17а-аэà-D-гомо-5 4, -андростан-диметойодида (79,09% gT теоретического)1 т.пл.

293 - 295 С (разложение);(АР, =

=+28,4 (с = 1% в воде) .

Ямгз 8 0,80 (19 сн ), 1,48 (18 cH ), 2,94 (17а CH3), 3,12 (Зс< КСН ).

Вычислено, %: С 49,21) Н 7,57) Я

N 4 41 °

С26 НФЭ Н2. 7а

Найдено, Ъ: С 49,00) H 7,601

N 4 30.

Пример 3. Зе(-Пирролидино- Лж

-17 а-метил-17 а-аза-D-гомо-S IL -андро-. с тан-диметобромид.

A. ЗА -меэилокси-17-оксо-17а-аза-D-гомо-5 А -адростан.

40 г (0,131 моля) За(-гидрокси-17- go

-оксо-17 а-азà-D-гомо-5А.— андростана обрабатывают по методике примера

lA 20,8 г (0,181 моля) хлорида метан-. сульфоновой кислоты и реакционную смесь обрабатывают по опи анной там методике. Получечный в количестве

87% ЗА -мезилокси-17-оксо-17а-аэа-D-гомо-5А.-андростан плавится с разложением при 174-176 С;Щ +0,76 (с ж 1% в хлороФорме) .

Вычислено, %2 С 62р66 i Н &161; 40

Ы3,65 °

С,„Н„04 И$ °

Найдено, %: С 62,40; Н 8,50;

N 3,45.

Б. 3 Р -Пирролидино-17-оксо-17а 45

-D-гомо-3 g--андростан.

Это соединение получают из 34,—

-мезилокси-17-оксо-17 а-аз а-D-гомо-5(- -андростана и пирролидина по изложенной в примере 1В методике.

Полученный с 90%-ным выходом 3 Р-пирролидино-17-оксо-17а-аэа-D-гомо-54 -андростана плавится при

298 300ос) У А)в +14 2 (с = 1% в хлороформе) .

Вычислено, %) С 77,09) Н 10,61)

N 7,83.

Сq4 Нзз Ng .

Найдено, %в С 77,00у Н 10,40у

N 7,60.

В. 3 Р -Пирролидино-17 а-аэа-D- 60

-гомо-5А,-андростан, 3 Ю"Пирролидино-17-оксо-17а-аэа-D-гомо-5 A.-андростан получают по методике, описанной в примере 1Г вос„-тановлением литийалюминийгидридом 65

Получаемый с 87%-ным вйходом 3 Р -пир ролидино-17а-as a-D-гомо-5 4. -андростао на плавится при 20-210 C;(4)т0,0 (с = 1% в хлороформе).

Вычислено, %: С 80,23; Н 11,62;

N 8,13.

СХЪ Н4О У2 ее

Найдено, %: С 79,92i Н 11,40)

N 8,00.

Г. 3 р -Пирролидино-17а-метил-17а-аза-D-гомо-5А -андростан.

3 -Пирролидино-17а-аэа-Р-гомо-54 -андростан по методике, описанной в примере 1Д, обрабатывают муравьиной кислотой и формальдегидом. Полученный с 78%-ным выходом 3 р -пирролндино-17 а-метил-17 à-аз à-D-гомо-5 А — анрростан плавится при 148-150 С, ) ))

+13,5 (с = 1% в хлороформе) .

ЯМР: 6 0,75 (19 СН ), О, 81 (18 CHs), 2,20 (17 ЯСНА) .

Вычислено, %: С 80,44; Н 11,50; и 7,60.

С H > N>.

Найдено, %: С 80, 19; Н 11, 31;

М 7,36, Д. 3 р -Пирролидино-17 а-метил-17 а-азà-D-гомо-5 А -андростан-диметобромид.

3 ф -Пирролидино-17 а-метил-17а-аза-D-гомо-5 А. -андростан обрабатывают метилбромидом по методике, описанной в примере l A. Полученный с 87%-ным выходом 3 -пнрролидино-17а-метил-17а-аза-D-гомо-5 А -андростан-диметобромид плавится с разложением при 270-280 С;(AЦ = 0 (с = 1% и в воде) .

ЯМР: 0,81 (19 СН,), 1,48 (18 СН,)

2,89-2,95 (17a NCH ), 3,11 (ЗАNCH>) °

Вычислено, %: С 56,93; H 8,75;

N 5,10, Br 29,19.

С„Н„Ы Br,, Найдено, %: С 56,68; H 8,50;

И 4, 90, Br 29,00 .

Пример 4. 3 Р -Пирролидино-17 а-метил-17 а- аэ à-D-гомо-5 А -андростан-диметойодид.

Полученный по примеру ЗГ З) -пирролидино-17 а-метил-17 а-аз à-D- гомо-5 4. -андростан обрабатывают по примеру 2 метилйодидом. Полученный с выходом 88% 3 р -пирролидино-17 а-метил-17а-аэа-D-гомо-5А.-андростан-диметойодид плавится при разложении при 306-310 C;(A. = 0 (с = 1% в воде) .

ЯмР:8 0,81 (19 сн ),1,48 (18 сн ), 2,88-2,93 (17 ИСН ) 3,10 (3 g NCH I.

Вычислено, %: С 49,21; Н 7,57;

N 4,41, С26 н48М2 тг

Найдено, %: С 49,10; Н 7, 31;

N 4,19.

Пример 5.3 Ь- (4-Диметилпипераэино) -17 а-диметиА=17а-аза-D-гомо-5 С - андростан-ди бромид.

A. ЗA. — (4-Метилпиперазино-17—

-оксо-17 а-D-гомо-5 . -андростан.

722487

12 r(0,,031 моля) 3 Р -мезклокси-17 -оксо- 17 а- аз à-D- гомо-5- андростана, который был получен по примеру 1А, растворяют. в 72 мл N-метил-пиперазина, раствор кипятят в течение 22 ч при 110 С с обратным холодильником, затем охлаждают до комнатной температуры. Образующийся кристаллический продукт отфильтро-„ вывают, промывают охлажденной до 5 C водой до удаления последних следов g

N-метилпипераэина, затем сушат при

60-70 С до достижения постоянного веса. Кристаллический продукт для очистки кипятят с ацетонитрилом.

Таким способом получают 10,? r

3 А †(4-метилпиперазино)-17-оксо-17а-аза-Р-0гомо-) 4.-андростана; т.пл.

268-270 С;(() =+11,3 (с = 1% в хлороформе) .

ИК: 1680 см (амид 1) у

ЯМР; д О, 80 (19 СН ); 1, 13 (18 СН ),20

2,27 (4-метилпиперазйн) .

Вычислено, %: С 74,41; Н 10,59у

N 10, 85.

С24 Нд(ОМЗ

Найдено, %: С 74,20; Н 10,36; 25

N 10,61, Б. 3 †(4-Метилпипераэино)-17а-аэа-О-гомо-5А -андростан.

7 r (0,,018 моля) 3 (- †(4-метилпипераэино) — 17-оксо-17а-аза-D-гомо-5 (- 30

-андростана растворяют в 140 мл безводного диоксана, затем при интенсивном перемешивании к раствору под током азота добавляют 7 r литийалюминийгидрида. Реакционную смесь с помощью обратного холодильника с трубкой, заполненной хлорит(ом кальция, кипятят в течение 32 ч в атмосфере азота. В заключение реакционную смесь охлаждают до 10 C а изо быток разлагают 15 мл воды при сильном помешивании в атмосфере азота. Осадок, состоящий из гидроокиси лития и алюминия, подвергают фильтрованию и несколько раз промывают диоксаном. Фильтрат, объединенный с промывной жидкостью, высушивают до сухого состояния, в остаток перекристаллиэовывают из ацетонитрила. 1 аким способом получают

6,0 r Зс — (4-метилпиперазино) -17 а- 50

-аэа-D-гомо-5(-андростана (89,0%0 от теоретического); т.пл. 119-120 С; (А) =+2,6 С (с = 1% в хлороформе) .

HNP: 8 0,80 (19 CH );1,03 (18 СН3);

2,27 (4-метилпипераэин), 2,80 (17Н2 )

Вычислено, %: С 77,21; Н 11,52;

N 11,26.

СЕ4 H43N4

Найдено,%; С 77,00; Н 11,31;

N 11,02.

В. 3 (. — (4-Метилпиперазино) — 17 а-метил-17а-аз а-D-гомо-5 -андростан.

4,1 r (0,010 моля) 3 Х-(4-метилпипераэино) — 17а-аза-D-гомо-5 А-андростана растворяют в смеси 48 мл муравьиной кислоты и 37 мл раствора Формальдегида и кипятят в течение

2, 5 ч с обратным холодильником.

Затем прибавляют еще 37 мл раствора формальдегида и кипячение продолжают в течение 2 ч. B заключение реакционную смесь выпаривают почти досуха, рН посредством добавления 5%-ного раствора гидрата окиси натрия доводят до 10, образующийся продукт отфильтровывают, промывают водой до нейтральной реакции, сушат под . вакуумом при 50-6 0 С н перекристаллиэовывают из эфира. Подобным способом получают 3, 3 г 3 < — (4-метилпипераз и но ) -17 а-ме тил-17 а- аз à-D- гомо-5А.-андростана (77,64 от теоретического); т.пл. 152-155 C;f Х), 16,5 (с = 1% в хлороФорме) .

ЯМР: 8 0,77 (19 СН4),0,82 (18 CH>), 2,18 (17 ИСН. ), 2, 26 (4-метилпипераэин) .

Вычислено, %: С 77,51; H 11,62;

N 10,85, СР4 Н4 МЗ

Найдено, %: С 77,30; Н 11,40;

N 10,60, Г. 3 А — {4-Диметилпиперазино) — 17a-диметил-17а-аэа-D-гомо-5 -андростан-дибромид.

2 r (О, 005 моля) 3(— (4-диметилпиперазино) — 17а-метил-17а-аза-D-гомо-5J.-андростана растворяют в смеси 25 мл ацет на и 25 мл дихлорметана и обрабатывают раствором 2, 85 г (О, 03 моля) метилбромида в 19 мл ацетона. Реак .п1онную смесь оставляют на 2 ч при комнатной температуре, затем образовавшийся крис* таллический продукт отделяют фильтрованием и основательно промывают смесью ацетона и дихлорметана в соотношении 1:1, Затем продукт растворяют в этаноле и эа счет добавления эфира четвертичную соль снова переводят в осадок. Таким путем получают 2,6 г 3(. — (4-диметилпиперазино)— 17 а-диметил-17 а-аэа-D-гомо-5(-андростан-дибромида {87 2 от теоретического); т. и;:; (разложение) I

h 1ы =+2 - о

ЯМР: д 0,78 (19 СНэ); 1,45 (18 СНэ ), 2,93 (17а ИСНэ), 3, 10-3„15 (Зс -4-диметилпиперазий) .

Вычислено, %: С 55,15; Н 8,83;

N 7,27, Br 27,27, С Н5i N 3 Br

Найдено, %: С 5600; Н 860;

N Br 27 50.

Пример 6. 3.(— (4-Метилпипераз ино) — 17 а-метил-17 а-аз а-D-гомо-5 (-андростан-диаллобромид.

0,3 г (0,0007 моля) ЗЯ. †(4-метилпипераэино)- 17а-метил-17a-D-гомо-5g(-андростана, который был получен по примеру 5Г, растворяют в смеси 5 мл ацетона .и 2 мл дихчорметана и обрабатывают 1,.39 r (0,0114 моля) аллилбромида. Смесь

72248

Формула изобретения. (Снг)„

В1 N (СНг)г Н

° 2А (СНг) „

Ri И

) - (СНг)где R4 и и имеют укаэанные э начения, R - алкильная или алкенильная

rPyIIIIa Сг- С, A — - атом йода или брома, причем если R<означает группу .) N — СН, то Рт связан с атомом азота этой группы

45 отличающийся тем, гг0 кипятят в течение 1 ч с обратным холодильником, затем охлаждают до комнатной температуры и разбавляют

50 мл безводного эфира. Образующийся осадок отфильтровывают и перекристаллиэовывают из смеси этанола и эфира в соотношении l 5. Такий путем получают 0,40 г ЗА - (4-метил« пиперазино) -17а-метил-17а-аэа-D-гомо-5 г- -андростана (82 13% от о теоретического); т. пл. 200-202 С 10 (разложение).;(Х1"=+3,6 (с = 1% в воде) .

Вычислено, %: С 59,14г Н 8,74г

N 6,67р Br 25,43 °

ЗЯ

Найдено, %: С 58, 91 г Н 8, 50)

1$

N 6,41р Br 25,10 °

Пример 7. ЗА -Пиперидино-17а-метил-17а-аз а-D-гомо-5 A. -андростан-диметоидид.

А. 3 A. -Пиперидино-17-оксо-17 à- 20

-аза-D-гомо-5 A (.-андростан.

Полученный по примеру 1А 3 -мезилокси-17 -оксо-17 а-аз а-D-гомо-5 А-андростан обрабатывают пиперидином по методике, описанной в приме- ЯЯ ре 1В. Полученный с 90%-ным выходом

ЗА -пиперидино-17-оксо-17а-аэа-D-гомо-54"- -андростан Олавится при

270-272 C;f43 a+13 7 (с . 1% в хлороформе). . 30

1675 см (амид 1) .

Вычислено, %г С 77,41I Н 10,75г

N 7,52.

С24 Н4о Бт О.

Найдено, %: С 77,19г Н 10,50г

N 7t31.

Б. Зд(. -Пиперидино-17а-аза-D-гомо-5cf --андростан.

3 A.-Пиперидино-17-оксо-17а-аза-D-гомо-5 -андростан восстанавливают литийалюминийгидридом по методике 40 примера 1Г, Полученный с 81%-ным выходом 34.-пиперидино-17а-аза 0° -гомо-5 А -ануостан плавится при

108-110 С;Щ =+7,6 (с 1% в хлороФорме). 45

Вычислено, %| С 78,21г Н 11,73;

N 7,60.

С„Н Ы

Найдено,%4 С 78,03; Н 11,54г

N .7,79..

В. 3 А -Пиперидино-17 а-аз а-D-гомо-5 А-андростан обрабатывают по примеру 1Д муравьиной кислотой и формальдегидом. Полученный с 85%ным выходом 3 4(.-пиперидино-l7авЂ.метил-17а-D-гомо-5 <-андростан плавится при 176-177 С;Щ =+17,8 (с = 1% в хлороформе).

Вычислено, %: С 80,64 г Н 11, 82;

N 7,52.

С25 Н44 Ят

Найдено, % . С 80,73г H 11,8г

N ..7,72 °

Г. 3 А -Пиперидино-17а-метил-17 а-аза-D-гомо-5 A -андростан обраба,тывают метилйодидом по примеру 2.

7 l i

Полученный с 55%-ным выходом 34--пи перидин о-17 а-метил- 17 а-аз à-D- гомо-5 д(- андростанднметойодид плавится прн 274-276 С;(Х)2 =+32,2 (с = 1% о в воде) .

Пример 8. ЗА-Пирролидино-17 а-метил-17 а- а за-D- гомо-5 Ф- - андростандиэтансульфонат.

2 r 3-пирролидино-17а-метил-17а-аза-0-гомо-5 А-андростана (пример

1Д) растворяют в 30 мл безводного этанола и обрабатывают 1,2-этансульфоновой кислотой. Затей 2/З,этанола отгоняют и к остатку добавляют 50 мл эфира. Образующийся белый кристаллический продукт отфильтровывают, несколько раз основательно промывают эфиром и сушат под вакуумом над пятиокисью фосфора. Таким образом получают 3,0 r 3 (-пирролидино-17 а-метил-17а-аза-D-гомо-54 -андростанднэтансульфоната, т. пл. 268-270 С о (разложение);(А) =+62 С (с = 1% в воде)..

Вычислено, % г C 58, 13; Н 9, 34 г

N 4,84.

С23 Н54 N2 Оь: Ят. Нто

Найдено, %: С 57,92; Н 9,10;

N. 4,62, 1. Способ получения производных

3-амино-17 а-аза-D-гомо-5 Х -андростана общей формулы 1

Сн где R — метиленовая группа или г группа ) N — СН

n=1или2, или их солей, или их четвертичных солей общЕй формулы lа

14

722487 что 3-окси-17-оксо-17 а-аэа-D-гомо-5 А-андростан обшей формулы П

Н

О

В-g !

R где Н4 - оксигруппа, обрабатывают галогенидом алкан-, арил- или аралкансульфоновой кислоты, и полученное соединение общей формулы Ш где R — алкан-, арил- или аралкансульфонилоксигруппа, обрабатывают гетероциклическим амином общей формулы lу (нз1 „, В, МН (у) . 1 н>, Г где R и и имеют укаэанные значения, и полученное 3-аминопроизводное обшей формулы У

О щГ (бн,)„ (Составитель И.Федосеева

Техред М.Петко Корректор Г.Назарова

Редактор Т,Девятко

Подписное

Заказ 165/47 Тираж 495

11НИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раущская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 где R< и п имеют указанные значейия, восстанавливают и полученное соединение форму" ы у1 н ! (Н г) „ (сн,), 10:где. R< и и имеют укаэанные значения, обрабатывают метилирующим средством и полученный продукт выделяют, или при желании переводят в соль или в четвертичную соль общей формулы 1а.

2. Способ по п.l, о т л и ч а ю шийся тем, что, обработку галогенндами алкан-, арил- или аралкансулъфойовой кислоты проводят в пиридине, или в смеси пиридина и дихлорметана.

3. Способ по п.l, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве галогенидов алхан-, арил- или аралкансульфоновой кислоты используют хлориды метансульфоновой, этансульфоновой нли и-толуолсульфоновой кислоты.

4. Способ по п,l, о т л и ч а юшийся тем, Нто восстановление проводят с помощью литийалюминийгид30 рида или натрий-бис-(2-ме-окси-этокси)-литийалюмини гидрида.

5, Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве метилирующего средства используют смесь

35 муравьиной кислоты и формальдегида.

6. Способ по п.l, о т л и ч а ю » шийся тем, что четвертичные соли формулы la получают последством обработки метилбромидом„ метилйоди дом или аллилбромидом.

Источники информации, принятые во внимание при эксйертиэе

1. Патент Великобритании 91345971, кл. С 2 С, опублнк. 06.02,74.