Способ получения -аминофосфонистыхкислот

 

Союз Советских

Социалистических

Реслублик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ о)805948

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный н патенту(22) Заявлено 20.05. 77 (21) 2484356/23-04 (23) 1 )риоритет-. (32),21. 05. 76 (31) 21000/76 (33)Великобритания (51)М. Кл.з

С 07 F 9/48

Государствеииый комитет

СССР ио делам изабретеиий и открытий

Опубликовано 1592.81.бюллетень Hо 6

Дата опубликования описания 17.02.81 (53)УДК 547 З41..07 (088. 8) Ийостранцы

Джон Грей:Дингволл, Эрик Кейт Бейлис и Колин Деннис Хемпелл (Великобритания) (72) Авторы изобретения

Иностранная Фирма

„Циба-Гейги АГи (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ -АМИНОФОСФОНИСТЫХ КИСЛОТ

Я ОН

R-h — yN

1юнв" о к

„й

15 где R — замещенный или незамещенный низший алкил, циклоалкил с числом атомов С от 5 до б, замещенный или незамещенный -фенил, нафтил, пиридил, фурил, тиенил, индолил, R - водород

2{) или R и R< вместе представляют собой циклопентиловый, циклогексиловый или циклогептиловый остаток, R -бен- я зил, бензгидрил или п,п -диметоксибензгидрил,,-подвергают вэаимодейст25 вию с галогеноводородной или карбоновой кислотой в среде органического растворителя при температуре от 20 до 90оС, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, 30 в виде соли или .оптического иэомера.

Изобретение относится к химии фос.— форорганических соединений с С-Р .. связью, а именно к способу получения новых с .-аминофосфонистых кислот об-. щей формулы

ОН

R — C — р Щ и

ЯН 0 Н где К вЂ” замещенный или незамещенный низший алкил, циклоалкил с числом атомов С от 5 до б, замещенный нли незамещенный фенил, нафтил, пиридил, фурил, тиенил, индолил, R — - водород

I» или R и R" вместе представляют собой циклопентиловый, циклогексиловый или циклогептиловый остаток ик солей или их оптических иэомеров.

Эти соединения обладают ценными фармакологическими свойствами и могут найти применение в медицине и сельском хозяйстве.

Известен способ получения эаме-. щенных .d -аминофосфонистых кислот взаимодействием фосфорноватистой кислоты с первичными аминами и альдегидами $1) или кетонами (2)

Однако .сь -аминофосфонистые кислоты формулы (1)получены не были и являются новыми

Целью изобретения является разработка способа получениями.-аминофосфонистых кислот формулы (13 .

Поставленная цель достигается описываемым способом получения <А—

-амннофосфонистых кислот, который заключается в том, что замещеннув о4-аминофосфонистую кислоту общей формулы

805948

Если R означает низший алкил, то он может быть неразветвленным или разветвленным низшим алкильным остатком с 1-6 атомами углерода.

Низшие алкильные остатки могут быть замещены оксигруппой -.галогеном, низшим алкоксилом, низшей алкилтиоили карбоксигруппами, низшим алкоксикарбонилом, фенилом йли индолилом, амино- или динизшийалкиламиногруппой.

Если: R, как низший алкил, замешен (g галогеном, галоген означает бром или йод, предпочтительно все же фтор или хлор.

Если R представляет собой цикло алкильную группу то она является циклоалкильной группой с 5-6 атомами углерода и может означать циклопентил или циклогексил. В соответствующем случае замещенный фанил может быть однократно или многократно замещен оксигруппой, низшим алкилом, метилен- 2О диокси-, низшим алкокси-, галогеном, карбокси-, низшим алкоксйкарбонилом, низшим алкилтио-, амино-, моно- или диниэшийалкиламино- или ацетамндогруппами. 25

Соли этих соединений общей формулы (Ц представляют собой предпочтительно кислотно-аддитивные соли с терапевтически применимыми неорганическими или органическими кислотами. Зо

Новые соединения обладают ценными фармакопогическими свойствами. Например, эти соединения являются антимикробным действующим, средством, подавляющим размножение патогенных бак- З5 терий в низких концентрациях (0,850 мг/мл)ин витро, например, таких бактерий, как Escherlchia coli, Entегоbacter cloacae и другие энтеробактерии, Pseudomanas aeruginosa, а также дрожжевых бактерий, таких 4О как Candida albicans u tropicalis...

Новые соединения подавляют развитие как грам-отрицательных, так и дрожжевых бактерий.

Полученные соединения действуют 45 также ин виво. В дозах 15-100 мг/кг эти соединения, вводимые подкожно или перорально, например на мышах, защищают 50% животных(ЕД >т смертельных заражений-, вызываемых леталь- yg ной дозой патогенных бактерий, например Klebsiel la pneumoniae или Pseudoeonoas aeruginosa.

Новые соединения можно применять химотерапевтически,.-либо сами по себе 55 либо вместе с другими антимикробными средствами. Другим ценным свойством новых соединений является их синергитическая антнбактериальная активность с другими антимикробными агентами, например такими,как"рифам- 40 пиции, триметоприм, О-циклосерин, фторо-Ь-алании и амфотерицин В..

Цовые соединения обладают очень низкой токсичностью по отношению к млекопитающим и их можно использовать для лечения заболеваний. у,животных особенно млекопитающих, в качестве антисептических средств, а также для защиты гидрофобных и других органических веществ, подлежащих разложеяию под действием бактерий и других микробов.

Для получения о -амннофосфонистых кислот формулы 4,1)могут быть использованы.галогеиоводородные.кислоты, например бромистоводородная кислота, или карбоновые кислоты, например. трйфторуксусная или муравьиная кислота.

Соединения можно получать в свободном виде путещ принятых для аминокислот методов например с помощью ионообменников или обработкой окисью пропилена.

В зависимости от условий способа и исходных .веществ получают целевое вещество в свободном виде или в -виде соли с кислотами или основаниями-.

Так,например, можно получить основные нейтральные или смешанные соли, в соответствующем случае также гемимоно-, еескви-,или полигидраты. Кислотно-аддитивные соли новых соединений можно обычным способом переводить в свободные соединения при помощи основного средства, например щелочи или ионообменника. С другой стороны, полученные свободные основания могут образовывать соли с органическими или неорганическими кислотами. Для получения кислотноадцитивных солей применяются, в частности, такие кислоты, которые пригодны для образования терапевтически применимых солей: галогеноводородные, серные, фосфорные кислоты, азотная кислота алифатические, алициклические, ароматические или гетероциклические карбоновые или сульфоновые кислоты, например муравьиная уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая,. малеиновая, окснмалеиновая или пировиноградная кислоты, фенилуксусная, бензойная, п-аминобензойная, антраниловая, и-окснбензойная, салициловая или п-аминосалициловая кислоты, эмбоновая кислота, метансульфоновая, этансульфоновая, оксиэтансульфовая, этиленсульфоновая кислоты,.галогенбензосульфоновая, толуолсульфоновая, нафталинсульфоновая кислоты или сульфанилоэая кислота, метнонин, трипто-. фан, лизин или аргинин. В особенности употребительными. оптическими актинными солями являются D- и L -формы винной кислоты, ди-о-толуолвинной кислоты, яблочная кислота, миндале-: вая кислота или камфар-10-сульфоновая кислота.

Полученные свободные соединения общей формулы (1)могут также образовывать соли с основаниями, например гидроокисями щелочных металлов лития

805948 натрия нлн калия,. карбонатами или гидрогенкарбонатами, карбонатами,ще.лочноэемельных металлов, например кальция,,гидроокисямн магния, карбонатами магния; кислыми карбанатами или замещенными основаниями .аммония или гетероциклическими основаниями. В особенности употребительными оптически активными основаниями.являйтся 0- и l-формы о -метилбензилайкиа бруцина енгедрина. и цинхоиина.

Эти Йли другие соли новых соединений, например пикраты, могут также служить для очистки -полученных свободных оснований.тем, что свободные основания. переводят s Соли, их отделяют и из солей опять осво- 35 бождают основания.

В зависимости от, значенйй Й и В в полученных соединенияХ. может бытЬ по крайней мере один оптический центр.

В зависимости от числа ааимметрич" Щ ных атомов углерода и выбора исходных веществ, а также от метода работы, новые соединения могут быть в виде рацемических смесей, s виде рацематов и в виде оптических антиподов.

Рацемнческие смеси на основании физико-химического различия ингредиентов могут быть, разделены обыч» ным способом на чистые рацематы, например хроматографически и/или методом фракционной кристаллизации.

Чистые рацематы можно расщеплять на диастереомеры известными способамн, например перекристаллизацией из оптически активного растворителя, при помощи микроорганизмов или путем взаимодействия с оптически активной кислотой, образующей соли с рацемическнм соединением и разделением полученных таким образом солей, на- gp пример на основании .их различной растворимости на диастереомеры, из которых можно освобождать антиподы при помощи воздействия подходящими средствами. В частности, обычнымн актив- 4 ными кислотами являются Р- и Е-формы винной кислоты, ди-о-толуолвинной кислоты, яблочная кислота, минт дальная кислота, камфарсульфоновая кислота илн хинная кислота. Можно также получать целевой продукт в виде чистого рацемата или оптического антипода если применять один или несколько асимметричных атомов С содержащих исходное вещество в виде чистого рацемата или оптического ан- 55 типода.

Новые действующие начала или фармацевтически применимые соли можно применять энтерально, например орально, ректально, а также парентерально.

Можно также получить терапевтическую композицию,. состоящую из антимикробноэффективного количества соединений общей формулы (1)или кислотно-аддитивной. соли и фармакологически применимого твердЬго носителя нли жидкого разбавителя.

Фармацевтические композиции могут содержать по крайней мере одно соединение общей формулы (1) в качестве действующего начала вместе. с обычным фармацевтическим .носителем. Тип применяемого носителя в большинстве случаев зависит от цели применения. Для внешнего применения, например для дезинфекции здоровой кожи, а также для дезинфекции ран и для лечения дерматозов и поражений слизистых оболочек„ вызываемых действием бактерий, используют главньвю образом мази„ порошки и настойки. Основания для мазей могут быть безводными, например, состоящими.иэ смесей ланолина и вазелина или они могут состоять иэ водных эмульсий, в которых сусцендировано активное вещество. Подходящими носителями для порошков-могут служить крахмалы, такие как рисовый насйпной вес которых может быть уменьшен, например, путем добавления тонко измельченной кремневой кислоты, или может быть увеличен в результате добавления талька. настойки могут содержать по крайней мере один активный ингредиент в водном 45-75%+ном этаноле, к которому можно добавлять по желанию 1020% глицерина. В особенности для дезинфекции здоровой кожи можно применять растворы, приготовленные с помощью полиэтиленгликоля и других обычных агентов растворения, а также в соответствующем случае с помощью эмульгаторов. Содержание активного вещества в фармацевтических композициях для наружного применения предпочтительно составляет 1,:0-5%.

Для дезинфекции рта и горла пригодны с одной стороны, полоскания спиртовыми растворами с 1-5%-ным содержанием действующего начала, к которым можно прибавлять глицерин и/или ароматические вещества, с другой стороны, таблетки для сосания, т.е. твердые единичные дозы, предпочтительно с относительно высоким содержанием сахара и аналогичных веществ и с относительно низким содержанием действующего начала, приблизительно 0,2-20 вес.%, а также с обычными добавками,.такими как.связующие и ароматические вещества.

Для дезинфекции, кишечника и для орального лечения инфекций мочеточников применяют в частности твердые единичные дозы, такие как таблетки, драже и капсулы, содер>кашне предпочтительно 10-90% действующего. начала общей формулы(1), с тем, чтобы сде-.:.. лать возможным применение суточных дозировок от, 0,1 до 2,5 r для взрослого человека и более низких доэировок для детей. Для получения таблеток

805948 и драже с сердцевиной комбинируют соединения общак< Формулы(1)с твердыми пылевидными йосителями, такими как лактоэа, сахароза, сорбит, кукурузный крахмал, картофельный крахмал или амилопектин, производные целлюлозы или желатины, предпочтительно с прибавлением . смазы-вающих веществ, как стеарат магния или кальция, . или полиэтиленгликоли подходящего молекулярного веса.

Драже с сердцевиной могут быть покрыты концентрированным раствором сахара, который содержит, также аравийскую камедь, тальк и/или двуокись титана, или они могут быть покрыты. лаком, растворенным в легколетучем органическом раст- 15 ворителе или смеси растворителей. К этим покрытиям можно добавлять красящее вещество для того, чтобы обозначить различные дозы действующего начала. Мягкие желатиновые капсулы и () другие закрытые капсулы состоят из смеси желатина и глицерина и могут содержать смеси соединения формулы (1) с полиэтиленгликолем. Разъемные капсулы содержат грануляты активного вещества с твердыми пылевидными носителями, как лактоза, сахароза сорбит, маннит, крахмалы, например, картофельный, кукурузный, или амилопектин, производные целлюлозы или желатины, а также стеарат магния

30 или стеариновую кислоту.

Соединения формулы 1 могут быть единственньвл действующим веществом в фармацевтических композициях илн их можно объединить с другими, известными фармакологически активными, и особенно, антибактериально и/или антигрибковыми или другими антимикробноактивными действующими веществами, 40 для того, чтобы расширить сферу их применения. Их можно применять с 5,7-дихлор-2-метил-8-хинолинолом или другими производными 8-хинолинола, с сульфамеразином, сульфофуразолом или 45 другими производными сульфаниламида, с хлорамфениколом, тетрациклином или другими антибиотиками, с 3,4, 5-трибромсалициланилидом, с другими галогенированными салициланилидами, кар- щ банилидами, бензоксаэолами или бензоксазолонами,. с полихлороксидифенилме. танами, с галогендиоксидифенилсульфидами, с 4,4 -дихлор-2-оксидифениловым эфиром, 2.,4,4 -трихлор-2-окси» дифениловым эфиром или другими. поли . галогеноксмдифениловыми эфирами, с бактерицидными четвертичными соединениями или с некоторыми производными дитиокарбаминовой кислоты, как тетраметилтиурамидсульфид. можно так- 40 же применять носители,. которые облада1от благоприятными фармакологическими свойствами, например серу, как основу для порошков или стеарат цинка как основной компонент для мазей.

Пример 1. а) 14,4 г изобутиральдегида добавляют к 36,6 r бензгидриламина в 100 г сухого бензола при комнатной температуре при перемешивании. Мутную, смесь нагревают с об ратным холодильником с отделением воды в течение 4 ч. Раствор фильтруют при охлаждении небольшого количества твердых нерастворимых веществ.

При выпаривании раствора получают необходимый для дальнейшего применения изобутилиденбензгидриламин. б) 15,8 г 100%-ной гипофосфонистой кислоты, растворенной в абсолют ном спирте добавляют к раствору 41,3r изобутилиденбензгидриламина в абсолютном этаноле при перемешивании, причем смесь нагревается благодаря экзотермической реакции.. После одночасового выдерживания реакционную смесь фильтруют и образовавшееся белое твердое вещество высушивают в вакууме. При этом получают О,L-1-бензгидриламино-2-метилпропанфосфонистую кислоту с т.пл. 191 C(c разложением). в), 25 г О, L-1-бензгидриламино-2-метилпропанфосфонистой кислоты быстро перемешивают в 100 г 60%-ного раствора бромистоводородной кислоты в течение 30 мин при комнатной температуре и следующие 45 мин нагревают на паровой бане. После охлаждения маслянистый бензгидрнлбромид тщательно экстрагируют эфиром и водный слой кислоты выпаривают досуха в вакууме. Полутвердый остаток растворяют в 40 г этанола н добавляют 10 г окиси пропилена. В результате фильтрации получают О,L-1-амино-2-метилпропанфосфонистую кислоту с т.пл. 198198,50C(c разложением).

Пример 2. а) 19,8 г изобутиральдегида и 62,2 r бензгидрнламмония гипофосфита растворяют в 75 г этанола и смесь нагревают в течение

3 ч с обратным холодильником. После охлаждения смесь фильтруют. Получают в виде остатка О,L-1-бензгидриламино-2-метилпропанфосфонистую кислоту с т.пл. 189-192ОС. б) 25 г D,L-1-бензгидриламино-2-метилпропанфосфонистой кислоты хорошо перемешивают со 100 г 60%-ного раствора бромистоводородной кислоты в течение 30 мнн .при комнатной температуре и затем еще 45 мин нагревают на паровой бане. После охлаждения маслянистый бензгидрилбромид осторожно экстрагируют простым эфиром и водный слой кислоты выпаривают в вакууме. досуха. Полутвердый остаток растворяют в 40 r этанола и добавляют 10 г окиси пропилена. При фильтровании получают О,L-1-амино-2-метилпропанфосфонистую кислоту с т.пл. 201-201,5оС(с разложением).

805948

1 р и м е р 3. а) Аналогично при-, меру 1а) но с применением 2-метил-бу-

1 тиральдегида вместо изобутиральдегида, получают с количественньж. выхо- дом 2-метилбутилиденбензгидриламин, 6) .Аналогично примеру 16, нв с применением в качестве исходного материала 2-метилбутилиденбензгидрил-. амина вместо иэобутилиденбензгидриламина получают бензгидрииамиив-2-метилбутанФосфонистую кислоту с т.пл. 174-176 С. в) Описанным в примере 1в путем, но с применением D,L-1-бензгидриламино-2-метилбутанфосфонистой кислоты вместо О,L-1-6енэгидриламино-2-метилпропанфосфонистой кислоты s ка" честве исходного материала и в.тех же реакционных условиях, получают

D,L-1-амино-2-метил6утанфосфонистую кислоту с т.пл. -203 С(с разложением) .

Пример 4 ° а) Аналогично примеру 1а но с применением 3-метилбутиральдегида вместо изобутиральдегида, получают 3-метилбутилиденбензгидриламин.

6) Аналогично примеру 16), во с применением 3-метилбутилиденбензгидриламина в качестве исходного материала вместо изобутирилиденбензгидриламина, получают бензгидриламино-3-метилбутанфосфонистую кислоту с т.пл. 220 С. в) Путем описанным в примере 1в но с применением 0,1.-1-бенэгидрил- . амино-3-метилбутанфосфонистой кисло-. ты вместо DL-1-бензгидриламино-2-метилпропанфосфонистой кислоты в качестве исходного материала,. при тех же самых реакционных услбвиях получают О,L-1-амино-3-метилбутанфосфонистую кислоту с т.пл. 222 С (c раэложение ф

Пример 5. а) Этот способ проводят аналогично описанному в примере

1а, при одинаковых условиях реакции.

Вместо изобутиральдегида применяют н-гептаналь и получают гептилиденбенэгидриламин. б) Аналогично примеру 16, но с применением н-гептилиденбензгидрил- амина вместо изобутилиденбензгидриламина в качестве исходного материала получают D,L-1-бензгидриламиногептанфосфонистую кислоту с т.пл. 201-203 С. в) Описанным в примере 1в путем, но с применением О,L-1-бенэгидриламиногептанфосфонистой кислоты вместо

О,L-1-бенэгидриламино-2-метилпропанфосфонистой кислоты в качестве исходного материала, при одинаковых условиях реакции, получают D,L-1-амино-н-гептанфосфонистую кислоту с т.нл. 208-210ОC (c разложением) .

Пример 6. а) Как описано в примере 1а, применяя бенэальдегид

s качестве исходного материала вместо изобутиральдегида,получают бенэили денбенэгидриламин с т.пл. 99-101ОС б) Описанным в примере 16 путем, но с применением бензилиденбенэгидриламина вместо .изобутилиденбензгидриламина в качестве исходного материала, получают D,L-1-бензгидриламинофенилметанфосфонистую кислоту с т.пл. 202-2046С. в) Тем же самым путем как описано в примере 1в) получают из D,L-1-бензгидриламинобензилфосфонистой кислоты в качестве. исходного мате® риала О,L-1-аминофенилметанфосфонистую кислоту с т.пл. 239-240 С (с разложением).

Пример 7 а) Аналогичным путем, описанным,.в примере 1а, применяя п-хлорбенэальдегид в качестве исходного материала, получают п-хлорбенэилидеибензгидриламин с т.пл. 8383,5вС.

6) Путем, описанным в примере 16, применяя и-хлорбензилиденбензгидриламин в качестве исходного материала, получают D,L-1-бензгидриламинохлорфенилметанфосфонистую кислоту с т.пл. 221-222 С. в) По примеру 1в, применяя D,L-1-бензгидриламино-п-хлорфенилметанфосфонистую кислоту, получают О,L-1-амино-п-хлорбензилфосфонистую кислоту с т.пл. 228-230 С.

H р и м е р 8. а) Как описано в примере 1а, получают метилэтилиденбензгидриламин, применяя ацетон в качестве исходного материала. б) Путем, описанным в примере 16 получают 1-бензилгидриламино-1-метилэтанФосфойистую . кислоту, т.пл. 207210 С применяя метилэтилиденбенэгидриламин в качестве исходного материала. в) По способу, описанному в примере 1в, применяя 1-беизгидриламино-1-метилэтанфосфонистую кислоту, получают 1-амино-1-метилэтанфосфонистую кислоту с т.пл. 242 С (с разложением).

Пример 9. а) Описанный в примере 1а способ повторяют с применением циклопентанона в качестве исходного материала. Получают циклопентилиденбензгидриламин с т.пл.

96-100о С. б) Аналогично описанному в примере 16 путем получают из циклопентилиденбенэгндриламина.1-бенэгидриламиноциклопентачфосфонистую кислоту с т.пл. 204-205 С. в) По способу, описанному в примере 1в, применяя 1-бензгидриламиноциклопентанфосфонистую кислоту, получают 1-аминоциклоцентанфосфонистую кислоту с т.пл. 223-225оС.

Пример 10..а) Применяя циклогексанон в качестве исходного материала, поступая по способу, описанному в примере 1а, получают цикло805948

50 гексилиденбензгидриламин с т.пл. 71720 б) Аналогичным путем, как описано в примере 1 б, из циклогексилиденбензгидриламина получают 1 бензгидриламиноциклогексанфосфонистую кисло. ту с т.пл. 194"196 С. в) По способу,;описанному в примере 1в, применяя 1-бензгидриламиноциклогексанфосфонистую кислоту, получают 1-аминоциклогексанфосфойистую кислоту с т.пл. 228-229 С(с разложением)

Пример 11. а) Применяя и-бутиральдегид в качестве .исходного ма" териала вместо изобутиральдегида, как s примере 2а, получают O,L-1 бензгидриламинобутанфосфонистую кис-, лоту с т.пл. 215-216 С. б) По способу, описанному s аримере 26), применяя О,L-1-бензгидриламинобутанфоефонистую кислоту вместо

О,L-1-бензгидриламино-2-метилфосфонистой кислоты в качестве исходного материала получают D,L-амино-н«бутанфосфонистую кислоту с т.пл. 236236, 5оС (с разложением).

Hp и м е р 12. а) Применяя валериановый альдегид в качестве исходного материала, получают по способу, оПИсаннОму в примере 2а),О,L-1-бензгидриламинопентанфосфонистую кислоту с т.пл. 209-210 С.

6) По способу, описанному в примере 26), применяя D,L-1-бензгидриламннопентанфосфонистую кислоту в качестве исходного материала получают

О L-1-амино-н-пентанйосфонистую кисР д лоту с т.пл. 230-232 С (c разложением).

Пример 13. а) Аналогично описанному в примере 26). способу из 2-метилбутиральдегида в качестве исходного материала, получают О,L-1-бензгидриламин-2-метилбутанфосфонистую кислоту с т.пл. 172-172,5оc.

6) Применяя О,L-1-бензгидриламино-2-метилбутанфосфонистую кислоту в качестве исходного материала, получают по способу, описанному в примере 26) О,L"1-амино-2-метилбутанфосфонистую кислоту с т.пл. 203205 С (с разложением) .

П р и .м е р 14. а) По способу, описанному в примере 2а, применяя

З-метилбутиральдегид,в качестве исходного материала, получают Î,L-1бензгидриламино-3-метилбутанфосфонистую кислоту с т.пл. 242-245ос. б) По методу, описанному в примере 26) из D,L-1 «бензгидриламино-3-метилбутанфосфонистой кислоты получают D L-1-амино-3-метилбутанфосфоо нистую кислоту с т.an. 222.-223 С.

Пример 15. а)0,5 r свежеперегнанного ацетальдегида добавляют к суснензии из 2,5 r бензгидриламмонийгипофосФита в 10 r диоксана при комнатной температуре и смесь перемеS

50 шивают в течение 15 мнн. Затем смесь медленно нагревают до 50 C причем происходит полное растворение и последуюшее образование хлопьевидного осадка. Реакционную смесь охлаждают до.комнатной температуры при сильном перемешивании и отфильтровывают желтооранжевый осадок, промывают диоксаиом и эфиром и затем холодным этанолом. При этом получают О,L-1-бензгидриламиноэтанфосфонистую кислоту с т.пл. 220-221 С.

6) 7,2 r полученной 0, -1-беизгид- риламиноэтанфосфонистой кислоты добавляют к 70 .r 60%-ного раствора бромистоводородной кислоты, перемешивают в течение 30 мин и затем в те.чение 45 мин нагревают на паровой бане. После охлаждения масляинстый бензгидрилбромид осторожно экстрагируют эфиром и выпариваю водный слой кислоты. Полутвердый остаток растворяют в 70 г воды и добавляют 5 r окиси пропилена. В результате фильтрации получают в качества осадка

D,L-1-аминоэтанфосфонистую кислоту с т.пл. 223-2240С.

Пример 16. a) 5,8 r свежеперегнанного 3-карбометоксипропионового альдегида в 10 r высушенного нат.рием диоксана добавляют к суспензии из 12,4 г гипофосфита бензгидриламмония в 60 r высушенного натрием диоксана и выдерживают при 100 С в атмосфере азота. Во время добавления удаляют 40 г смеси вода-диоксан путем отгонки для того, чтобы поддержать температуру реакционной смеси при.

100 С и выше. Оставшийся прозрачный раствор охлаждают и разбавляют равным объемом спирта, причем образует- . ся О,L-1-бензгидриламино-3-карбометоксипропанфосфонистая кислота с т.пл. 162-164 С.

6) 5 г полученной Р,L-1-бензгидриламино-3-карбометоксипропанфосфонистой кислоты добавляют к 50 г

60%-ного раствора бромистоводородной кислоты и перемешивают втечение 4ч при 80 С. После охлаждения маслянистый бензгидрилбромид экстрагируют эфиром и водные фазы выпаривают досуха. Твердый остаток растворяют в

10 г ледяного метанола и добавляют

5 r окиси пропилена.Получают О,L-1-амино-3-карбоксипропан фосфонистую кислоту с т.пл. 154 С, Образец полученного по (а) остатка нагревают в.изопропаноле 4 ч и с обратным холодильником. По охлаждении смесь обрабатывают окисью пропилена до полного осаждения. Получают D,L-1-амино-3-карбоизопропоксипропанфосфонистую кислоту с т.пл. 156 С.

Пример 17. а) 12 г свеже-, перегнанного фенилацетальдегида в

805948

20 г высушенного натрием диоксана добавляют к суспензии из 25 r гипо.фосфита бензгидриламмония в 100 г высушенного натрием диоксана и, как в примере 16, нагревают с обратным холодильником и выдерживают в атмосфере азота. Во время добавления удаляют 60 г смеси вода-диоксан путем отгонки Пля того, чтобы поддерживать .температуру реакционной смеси при

100 С и выше. Оставшийся прозрачный раствор охлаждают и разбавляют 50 г ® спирта. Получают D,L-1-бензгидриламино-2-фенилэтанфосфонистую кислоту с т.пл. 208оС. б) 5 r полученной О,L-1-бензгидриламино-2-фенилэтанфосфонистой кис- 15 лоты прибавляют к 50 r 603-ного раствора бромистоводородной кислоты и

1,5 ч нагревают до 70 С. После охо лаждения маслянистый бензгидрилбромид экстрагируют эфиром н водный . Яф слой выпаривают досуха. Твердый остаток растворяют в 45 г этанола и добавляют 1,5 r окиси пропилена, Goлучают D,L-1-амино-2-фенилэтанфосфонистую кислоту с .т.пл. 227-228сС.

Пример 18. а) 10 r свежеперегнанного и-метоксифенилацетальдегида в 20 r высушенного натрием диоксана добавляют к суспензии из

17 г бензгидриламмонийфосфита в 100г высушенного натрием диоксана и аналогично примеру 17 нагревают с об ратным холодильником и выдерживают в атмосфере азота. Во время добавления 70 г смеси вода-диоксан удаляют перегонкой 125 г этилового спирта добавляют к реакционной смеси, причем образуется D,L-1-бензгидриламнно-2-(4-метоксифенил)-этанфосфонистая кислота с т.пл. 199-200 С.

40 б) 6 г полученной 0., -1-бензгидриламино-2-(4-метоксифенил)-этаифосфонистой кислоты добавляют к 40 г раствора бромистоводородной кислоты и 2 ч нагревают до 90 С. Но охлажде- 4 нии маслянистый бензгидрилбромид экстрагируют эфиром и водный слой выпаривают досуха. Твердый остаток раство ряют в 15 г этанола и добавляют 3 г окиси пропилена. Получают О,L""1-ами- 0 но-2-(4-оксифенил)-этанфосфонистую кислоту с т.пл. 235 С.

Пример 19. Применяя свежеперегнанный 3,4-диметоксифенилаце- 15 тальдегид в качестве исходного .материала вместо и-метоксифенилацетальдегида, как в примере 18 получают

D,L-1-бензгидриламино-2-(.3,4-диметоксифенил)-этанфосфонистую кислоту с т.пл. 205 С. После обработки этой полученной фосфонистой кислоты раствором бромистоводородйой кислоты и окисью пропилена получают О,L-1-амнно-2-(3,4-диоксифенил)-этан осфонис тую кислоту с т.пл. 237-238 С. 65

Пример 20. Применяя 3-метилтиопропионовый альдегид вместо и-метоксифенилацетальдегида в качестве исходного материала, как описано в примере 18, получают О, О,(.-бензгидриламино-3-метилтиопропанфосфонистую кислоту с т.пл. 207-208 С. После обработки этой полученной фосфонистой кислоты раствором бромистоводородной кислоты а окисью пропилена получают О,L-1-амина-3-метилтиопропанфосфоиистую кислоту с т.пл. 231оС.

Пример 21. Применяя 3-метилбутан-2-он вместо и-метоксифенилацетальдегида, как описано в примере

18, получают О,L-1-беизгидриламино-1 2-диметилпропаифосфонистую кис1 а лоту с т.пл..177 С. После обработки этой полученной кислоты раствором бромистоводородНОй кислоты и окисью процилеиа получают.О,(-1-амино-1,2-диметилпропаифосфонистую кислоту с тпл, 211 С.

П р и и е р 22. Применяя 2,4-дихлорбензальдегид вэжсто и-метоксифенилацетальдегида в качестве исходного материала, как описано в примере 18, Получают Р, -1-бензгидрилаькно-1-(2 4-дихлорфенил)-метанфос+Р о фонистую,кислоту с т.пл. 204-205 С.

После обработки этой полученной кислоты раствором бромистоводородной кислоты и окисью пропилена получают

Q,L-1-амино-1-(2,4-дихлорфенил)-метанфосфонистую кислоту с т.пл. 244 С.

Пример 23. Применяя гексагидробензальдегид вместо и-метоксифенилацетальдегида в качестве исходного материала, получают О,L-1бензгидриламино-1-циклогексилметанфосфонистую кислоту с т.an. 199 C. Посо ле обработки этой полученной кисl лоты раствором бромистоводородной кислоты и окисью пропилена получают

О L-1-амино-1-циклогексилметанфосфоФ о нистую кислоту с т.пл. 225 С.

Пример 24 ° Применяя 2-нафтальдегид вместо п-.ìåòîêñèôåíèëàöåтальдегида получают О,L-1-бензгид- . риламино-1-(2-нафтил)-метанфосфонистую кислоту с т.пл. 205-207 C

После обработки этой полученной кислоты раствором бромистоводороднрй кислоты и окисью пропилена получают

О,L-1-амино-(2-нафтил)-метанфосфонистую кислоту с т.пл. 237-239 С.

Пример 25. Применяя и-метил1 бензальдегид вместо и-метоксифенилацетальдегида получают О,L-1-бензгидриламино-1-(4-метилфенил)«метанфосфонистую кислоту с т.пл., 208-209 C.

После обработки этой полученной кислоты раствором бромистоводородной кис-. лоты и окисью пропилена получают

D,L-1-амико-1-(4-метилфенил)-метан- . фосфонистую кислоту с т.пл. 235оС.

Пример 26. 1 r О,L-1-амино-2-метилпропанфосфонистой кислоты перемешивают с 1 г гидроокиси натрия в

16

805948

15 r дистиллированной воды до получения раствора. Смесь выпаривают досуха и остаток перемешивают с абсолютным спиртом. Отфильтрованный осадок представляет собой натриевую соль

D,L-1-амино-2-метилпропанфосфонистой кислоты с т.пл. 231-233оС.

Пример 27. 0 L-1-амино-2-метилпропанфосфонистую кислоту перемешивают с избытком бромистоводородной кислоты в течение 15 мин.

Смесь выпаривают досуха в вакууме и осадок промывают ацетоном. Отфильтрованный твердый осадок представляет собой гидробромид О,L-1-амино-2-метилпропанфосфонистой кислоты о т.пл. 134-136" C (с разложением) .

Пример 28. а) 2,75 г D,L-1-амико-2-метилпропанфосфонистой кислоты перемешивают в 100 r воды до полного растворения. рН раствора камн времени более 1 ч и смесь перемешивают еще 6 ч поддерживая рН

9,0-9,5 путем периодического добавленйя 4 ни гидроокиси натрия. Затем смесь нагревают до комнатной температуры и промывают диэтиловым эфиром.

Водную часть медленно добавляют к смеси иэ 120 г воды и 80 г концентрированной соляной кислоты в 400 r

ЗО ледяной воды. Полученный твердый осадок высушивают и перекристаллизовывают из смеси этилацетата и петроЛейного эфира. Получают D,L-1-карбобензилоксиамино-2-метилпропанфосфонистую кислоту с т.пл. 108-111 С. б) К 3,4 г О,Е-1-карбобензилоксиамино-2-метилпропанфосфонистой кислоты в 500 г абсолютного этанола 40 прибавляют 15 г (+) d» -метилбензиламина в 75 r абсолютного этанола в условиях нагревания с обратным холодильником. Выкристаллизовывается

22 г 1«карбобензилоксиамино-2-метил-! 45 пропанфосфонистой кислоты с удельным.вращением (М 9,5 и с о т.пл. 163-168DC. Этот полученный продукт еще раэ перекристаллизовывают из абсолютного спирта, причем постоянная температура плавления повышается до 169оС и постоянное удельное вращение до (Аф -16,4 (диметилформамид:вода=9:1).

s) К полученной д -метилбензиламиновой соли (-)-1-карбобензилоксиамино-2-метилпропанфосфонистой кислоты, (d.) 5- 16,4 прибавляют избыток

45Ъ-ной бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте при О С и перемешивают в течение 1 ч. Затем вплоть 66 до образования осадка добавляют окись пропилена. Для завершения осаждения добавляют этиловый эфир. Полученная (-)-1-амино-2-метилпропанфосфонистая кислота плавится при 209 С и имеет устанавливают 9,5 с помощью 4 н гид- щ роокиси натрия и смесь охлаждают до

О С. Добавляют 34 r бензилового эфира хлормуравьиной кислоты с промежутудельное вращение (А) - 3, бо (1,5% в воде) .

Пример 29., a) Аналогичным путем получают О, L-1-карбобензилоксиамино-2-метилпропанфосфонистую кислоту, как описано в примере 28а .Повторяют описанный в примере 28б способ. Маточный раствор полученный фильтрацией А -метилбензиламиновой соли(-)-1 †.карбобензилоксиамино-2- метилпропанфосфонйстой кислоты с удельным вращением (*) -9,5 выпаривают в вакууме досуха и получают сС—

-метилбензиламиновую соль 1-карбобен.— зилоксиамино-2-.метилпропанфосфонистой кислоты с удельным вращениФм (d ) +8 и т.пл. 144-145 С K полученному продукту добавляют избыток разбавленной соляной кислоты при перемешивании, причем получают

1-карбобензилоксиамино-2-метилпропанфосфонистую кислоту с удельным вращением (c4)> +19. К полученной кислоте добавляют(-) — A -метилбензиламин в тех же соотношениях, что и в примере 28б), причем получают ф. -метилбе.:зиламиновую соль 1-карбобензилоксиамино-2-метилпропанфосфонистой кислоты с удельным вращением (*) > +13,8 и т.пл. 164-167оС.

Этот продукт перекристаллизовывают из абсолютного этанола (1 часть действующего начала на 15 частей спирта) причем получают постоянную т.пл ° 169 С и постоянное удельное вращение(А)

+16,2 (диметилформамид:вода=9:1) . о Р в) Путем описанным в примере 28в получают, применяя о -метилбензиламиновую соль (+) -1-карбобензилоксиамино-2-метилпропанфосфонистой кислоты (Ф 6 +16,2 вместо(-) -изо- . меров(+)-1-амино-1-метилпропанфосфонистув кислоту (АЯ + 3,5 {1,5% в воде) т.пл. 209 Ñ.

Пример 30. Применяя 0 L-1-аминоэтанфосфонистую кислоту вместо

D,L-1-амино-2-метилпропанфосфонистой кислоты, аналогично описанной в примерах 28а> б и в методике получают (/}-I-аминоэтанфосфонистую кислоту с т.пл. 236,5-237 С (с разложением).

Пример 31. Применяя 0,L-1-аминоэтанфосфонистую кислоту вместо описанной в примерах 28а, б и в

D,L-1-амино-2-метилпропанфосфонистой кислоты, получают(+) -1-аминоэтанфосфонистую кислоту с т.пл. 233-233,5оС (с разложением).

Пример 32. а)Применяя бензиламин (32 г) вместо бензилгидриламина и нзобутиральдегида (22 r)аналогично примеру 1а получают изобутилиденбензиламин; б) Применяя 49 г изобутилиденбензиламина вместо изобутилиденбензгидриламина, аналогично примеру 1б, получают D,L-1-бензнламнно-2-метилпропанфосфонистую кислоту с т.пл. 220 С.

805948

18 в) Применяя D L-1-бензиламино-2-метилпропанфосфонистую кислоту вместо D,L-1-бензгидриламино-2-метилпропанфосфонистой кислоты, аналогично примеру 1в), получают D,L-1-амино-2-метилпропанфосфонистую кислоту, идентичную с соединением, полученным по примеру 1в).

Пример 33. Применяя n n" -диметоксибензгидриламин вместо бензгидриламина получают аналогично примеру 1а), б)и в изобутирилиден-п,п -диметоксибензгидриламин пример 1а

D,L-1 (n,n -диметоксибензгидриламино.

-2-метилпропанфосфонистую кислоту (пример 16) и О,L--1-айлно-2-метилпропанфосфонистую кислоту, идентич- f5 ную соединению, полученному в примере 1в

lI р и м е р 34. Применяя п,п -диметоксибенэгидриламмонийгипофосфит вместо бензгидриламмонийгипофосфита, 2О аналогично примеру 17, получают О,L-1-амино-2-фенилэтанфосфонистую кислоту.

Пример 35. а) 17,2 г иэобутиральдегида в 15 r высушенного натрием диоксана добавляют к суспензии из 25 г бензгидриламМоннйгипофосфита в 150 r высушенного натриеМ диоксана и нагревают с обратным холодильником.

Из этой реакционной смеси удаляют

80 г диоксана и добавляют 150 г спирта. После охлаждения при фильтровании отделяют О,L-1-бензгидриламино«

-2-метилпропанфосфонистую кислоту с т.пл. 189-192 С, идентичную с поо лученным в примере 2а) соединением.

6) 5 r полученной О, -бензгидриламино-2-метилпропанфосфонистой кислоты, 5 г анизола и 50 r трифторуксусной кислоты, перемешивают при ком- 4Q натной температуре и затем 30 мин нагревают с обратным холодильником.

Реакционную смесь охлаждают,и переливают в 100 г воды, образовавшийся маслянистый слой экстрагируют диэти- 4 ловым эфиром и водный слой выпаривают в вакууме досуха. Полученный белый остаток перемешивают со спиртом.

При фильтровании получают О,L-1-амино-2-метилпропанфосйонистую кислоту с т.пл. 201-202ОС идентичную соединенную, полученному в примере 26).

Пример 36. а)!Io способу.о исанному в примере 35а), применяя тиоФен-2-альдегид вместо изобутиральдегида получают D,L.-1-бензгидриламино-,Я

-1-(тиен-2-ил) -метанфосфонистую кислоту с т.пл. 201 С.

6) Аналогично примеру 356), ио вместо О,L-1-бензгидриламино-2-метилпропанфосфонистой кислоты в качестве . 4() исходного материала применяют О,L-1-бензгидриламино-1-(2-тиенил)-метанфосфонистую кислоту и получают О L-1-амино-1-(тиен-2-ил)-метанфос- . о фонистую кислоту с т,пл. 229-230 С. 65

Пример 37. а) По способу, описанному в примере 35а), применяя пиперональ-(3,4-метилендиоксибензальдегид) вместо изобутиральдегида получают О,L-1-бенэгидриламино-1-(3,4-метилендиоксифенил)-метанфосфонистую кислоту с т.пл. 194-195ос. б) Аналогичным путем, как описайо в примере 356), вместо О,L-1-бенэгидриламино-2-метилпропанфосфоиистой кислоты в качестве исходного материала .применяют.О,L-1-бензгидриламино-1-(3,4-метилендиоксифенил)метанфосфонистую кислоту и получают D,L-1-амино-1-(3,4-метилендиоксифенил)- метанфосфоиистую кислоту с т.пл.235236ОС

Пример 38. а) По способу, описанному.в примере 35а), применяя

4-диметиламииобенэальдегид вместо иэобутиральдегида, получают 0, -1-бенэгидриламино-1-(4-диметиламинофенил)-метанфосфонистую кислоту с т.пл. 205 С. б) Аналогично примеру 356), но применяя вместо О,L-1-бензгидриламино-2-метилпропанфосфонистой кислоты в качестве исходного материала О,L-1-бензгидриламино-1-(4-диметиламинофенил)-метанфосфонистув кислоту, получают О,L-1-амино-1-.(4-диметиламинофенил)-метанфосфонистую кислоту, с т.пл. 223-224 С.

Пример 39. По способу, описанному в примере 35а), применяя

О,L-1-бензгидриламино-2-метилфосфонистую кислоту и трифторуксусную кислоту, получают О,L-1-амино-2-метилпропанфосфонистую кислоту, которая плавится при 201-202 С и идентична с продуктом из примера 356) .

Пример 40. По способу, описанному в примере 35а), применяя муравьиную кислоту (99-100%)вместо трифторуксусной кислоты, получают

D,L-1-амино-2-метилпропанфосфонистую кислоту"с т.пл. 201-202оС. Продукт идентичен с продуктом из примера

356), II p и м е р 41. а) Ilo примеру 35а но применяя 2,4-диоксибензальдегид вместо изобутиральдегида, получают

D,L-1-бензгидриламино-1-(2,4-диоксифенил)-метанфосфонистую кислоту с т.пл. 250 С.

6) По примеру 356), применяя D,L-1-бензгидриламино-1-(2,4-диоксифенил)-метанфосфонистую кислоту в ка- . честве исходного материала, получают

О,L-1-амино-1-(2,4-диоксифенил)-метанфосфонистую кислоту с т.пл.,260 С (с разложением).

Пример 42. а) По примеру 35а применяя п-ацетамидобензальдегид в качестве исходного материала, получают D L-1-бензгидриламино-1- (4-ацетамидофенил)-метанфосфонистую кислоту с т.пл. 196-200ОC.

805948 гс б) Ло методу описанному в примере 36б), применяя,в качестве исходного материала D,L-1-бензгидриламино-1-(4-ацетамидофенил)-метанфосфонистую кислоту, получают D,L-1-ами-. но-1-(4-ацетамидофенил}«метанфосфонистую кислоту. После обработки раз5 бавленным бромводородом с обратным холодильником и затем окисью проаилена, получают Р,L«1-амино-1-.(4-ацетамидофенил)-метанфосфонистую кислоту.

Пример 43. а) Применяя пиридил-3-альдегид в качестве исходного материала, получают по способу, описанному в примере 35а), О,L-1-беизгидриламино-1-пирид 3-ил-метанфосфоиис- 35 тую кислоту с т.an 129-132 С. б) По описанному в примере 35Ь) способу, примЕняя О,L-бензгидриламино-1-пирид-3-ил-иетанфосфонистую кис-. лоту .в качестве исходного материала, 20 получают D,L-1-амико(пирид-З-ил)-метанфосфонистую кислоту-монотрифторацетат с т.пл. 194-197 С.

Пример 44. По способу, описанному и примере 53 б), применяя д

0,L-1-бензгидриламино-2-(З,4-диметоксйфенил)-этанфосфонистую кислоту (по-. .лученную как в примере 20) в качестве исходного материала, получают .

Р,L-t-амино-2-(3,4-диметоксифенил)-этанфосфонистую киСлоту. ВЕ,обрабатывают 60%-ным бромистым водородом при 80 С и затем окисью пропилена, причем получают О,Е-1 амино-2-(3,4диоксифенил)-этанфосфонистую кислоту,. с т.пл. 237-238 С. Продукт идентичен с продуктом иэ Примера 20.

II р и м е р 45. По способу описанному в примере 18, применяя гексен-2-он(аллилацетон)в качестве исходного материала, получают D,L-1« 40

-бензгидриламино-1-метилпент-4-енфосфонистую кислоту с т.пл. 180ОС. Ее обрабатывают бромистым водородом и -. затем окисьв пропилеиа. Получают

0, -1-амино-1-метил-4-бромпентанфос- 4 фонистую кислоту с т.пл. 146-148оС.

П р и м е.р 46. а) По примеру

35а), используя ацетальдегид в качестве исходного материала, получают

О,L-1-бензгидриламиноэтанфосфонистую кислоту, идентичную с продуктом из примера 15. б) Применяя О,L-1-бензгидрилаииноэтанфосфонистую кислоту в качестве исходного материала, получают по спо- 55 собу, описаниому s примере 35б),О,L»

-1-аминоэтанфосфонистую кислоту, идентичную с продуктом из примера 15.

Пример 47. а) Аналогичным путем, как описано в примере 35а}, получают иа фурфуральдегида, в ка- 40 честве исходного материала, О.„И»

-бензгидриламино-1-(фур-2-ил)"метаифосфонистую кислоту с т.йл. 193еС. . б) Аналогично примеру 35 б), из

0,(-1-бензгидриламино-1-(фур-г-ил)-метанфосфонистой кислоты в качестве исходного материала, получают О,L-1-амино-(фур-2-ил)-метанфосфонистую кислоту с т.пл. 221 С. о

Пример 48. а)По способу, описанному в примере 35а), применяя индол-3-илацетальдегид в качестве.исходного материала, получают D,L-1-бензгидриламино-2-(индол-3-ил)-этан фосфонистую кислоту, т.пл. 221-222"С. б) по методу, описанному, в примере

35б), из 0,1 -1-.бенэгидриламино-2- (индол-3-ил)-этанфосфонистой кислоты по.лучают 0, -1»амико 2-(индол-3-ил)-этанфосфонистую кислоту,т.пл.253-254 С.

Пример 49. а) По способу, описанному s .примере 35фas бензилоксиацетальдегида получают О,L-1-бензгидриламино-2-бензилоксиэтанфосфонистую кислоту с т.пл. 208-211 С. б) Аналогичным путем, как описано в примере 35 б„ из О,L-1-бензгидриламино-2-бензилоксиэтанфосфонистой кислоты получают D,L-1-амино-2-оксиэтанфосфонистую кислоту с т.пл. 210 С (с разложением).

П р и м Й:р 50. а)Способ примера

35 а) повторяют с применением 5-оксипентаналя вместо.изобутиральдегида, получая D,L-1-бензгидриламино-5-оксипентанфосфонистую кислоту е т.пл.179184 С. б)Способ примера 35б)повторяют с применением D,L-1-бензгидриламиио-5-оксипентафосфонистой кислоты вместо

О,L-1-бензгидриламино-2.-метилпропанфосфонистой кислоты, получая..Î,L-1-амино-5-оксипентанфосфонистую кислоту с т.пл. 216-217оC в)Пробу О,L-1-бензгидриламино-5-оксипентанфосфонистой кислоты 2 ч обрабатывают 603-ным раствором бромистоводородной кислоты с обратным холодильником; По охлаждении смесь промывают эфиром с целью удаления бромистого бензгидрила, выпаривая водную часть досуха.

Остаток растворяют в этаноле, получая по добавлении окиси пропилена

0 L-1-.амино-. 5-бромпентанфосфонистую а" кислоту с т.пл. 172-174 С.

Пример 51. а} Повторяют способ примера 35а) с применением 3,4-диметоксифенилацетона вместо изобутиральдегида,получая О,L-1-бенз- . гидриламино-1-метил-2-(3,4-диметоксифенил)-этанфосфонистую кислоту с т,пл. 152,5-154 5 С.

e) Повторяют способ примера 35б с применением этансульфоновой кислоты вместо D,L-1-бензгидрилаиино-2-метилпропанфосфонистой кислоты, получая D,L-1-амино»1-,метил-2-(3 4-диметоксифенил) -этанфосфонистую кислоту с т.пл. 230оС.

Пример 52. а) Повторяют способ примера 35а) с применением 4 -оксибензальдегида вместо,изобутиральдегида, получая О,L-1-бензгидрил05948

Ф

Р-y — y

Нкй" О "

Составитель .Л.Карунина.

Ре акто Т.Кинь ". Тех М.Кошт а . Ко кто С.йомак

Тираж 40 :Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва Ж-35 Ра ская наб. . 4 5

° Заказ 10980/83

Филиал . ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

21 8

\ амнно-1- (4-оксифенил) -метан осфонистую кислоту с т.пл. 199-201 С. б) Повторяют способ примера 35б с применением метанфосфонистой.кислоты вместо D, L-1-бенэгидриламино-2-метилпропанфосфонистой кислоты, получая О,L-1-амино-1"(4-оксифенил)-.

-метанфосфонистую кислоту с т.пл.

227 230оС

Пример 53. а) Повторяют спо-соб примера 35а) с применением 3,4-диоксибенэальдегида вместо иэобутиральдегида, получая О,L-1-бензгидриламино-1- {3,4-диоксифенил)-метанфосфонистую кислоту, с т.пл. 208210оС.

e) Повторяют способ примера 35б) с применением метанфосфонистой кислоты вместо О,L-1-бензгидриламино-2метилп кислоты получая O,б-1»амино-1-(3,4-диоксифенил)метанфосфонистую кислоту с т.пл.263265еС.. Формула .изобретения

Способ получения с(-аминофосфонистых кислот общей формулы

% ,ОН

%-C- Р н ) где R-незамещенйый нли замещенный низший алкил, цнклоалкил с числом атомов С от 5 до 6, незамещенный или замещенный фенил, нафтил, пиридил, фурил, тиенил,индолил

R, — водород, или

В и R — вместе -циклопентиловый, > .циклогексиловый или циклогептиловый остаток, или их солей, или оптических изомеров, заключающийся в том, что eL -амйнофосфонистую кислоту

fO где R и В имеют укаэанные значения

1$ R, -беизил, бенэгидрил.или п,п,, дижтоксибенэгидрил, подвергают взаимодействию с галогеноводородной или карбоновой кислотой в среде органического растворителя при 20-90 С с посЗ) ледующим выделением. целевого продук та в свободном виде, или в виде соли, или в виде оптического изомера.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе д 1. Патент CtQA 9 3506579, кл. 252-107, опублик. 1970.

2. Пу дела д.. Вылчану Р. Химйя органических соединений фосфора М, () "Химия" 1972, с. 167.