Способ получения производных тиазолидин-,тиазан-или морфолинкарбоновых кислот или их кислотно-аддитивных солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советсккк

Социалнсткческнк

Республик

ni)786895 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 02. 12. 77(21) 2548901/23-04 (51)M. Кл.з

С 07 0 265/30

С 07 О 277/06

С 07 D 279/12// (23) Приоритет (32) 03.12.76 (33) США

Государственный комитет

СССР но делам изобретений и открытий (31) 747281

A 61 К 31/54 (53) УДК 547.789. .1 .867.4 869. .2.07(088.8) Опубликовано 071280.Бюллетень М 45

Дата опубликования описания 091280

Иностранец

Мигуел Анджел Ондетти (ClllA) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма

"Е. P. Сквибб энд Санэ., Инк." (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ТИАЗОЛИДИН-, ТИАЗАН- ИЛИ

МОРФОЛИНКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ ИЛИ

ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ

СНЗ

Н1С + т-ШООВ

Изобретение относится к способу получения новых производных тназолидин-, тиазан- или морфолинкарбоновых кислот общей формулы х, R,— (í) „(Û2), R>- $-(QH>)p-СН-СО-М . СН- СОЗЕ, где R - гидроксил или низший алкоксил1

R< — атом водорода или низший алкил;

R - атом водорода или низший алкил;

R — ацетил или бензоил;

Э

° m = n = X — кислород;

m = 1 или 2, и О или 1 при Х сера при условии, что m+n--2 или 3, р=Оили1, или их кислотно-аддитивных солей.

Соединения формулы Т обладают биологической активностью и могут найти применейие в медицине.

Известен способ получения производных тиазолидинкарбоновых кислот общей формулы

enú

NN3e eI /

СОО1з "Ъ

Oo — С г - R< где Х вЂ” галоген, трифторметил;

К< — атом водорода, метил;

R> — атом водорода, прямой или разветвленный алкил, фенил5 алкил;

R — атом водорода, алкил;

R4 — атом водорода, прямой или разветвленный алкил, или их кислотно-аддитивных солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы

S lf H

Не Ri

1 2 где В и Кл имеют вьыеукаэанные значения, подвергают взаимодействию с

213 соединением общей формулы

t 3

Х

0 — С-С00Н

1 Ф

25 1 4 где Х, R и R4 имеют вышеуказанные значения, или его реакционноспособным производным в,среде органического растворителя в присутствии основа3Q ния и целевой продукт выделяют в сво786895 бодном виде или в виде кислотно-аддитивной соли (1) .

Целью изобретения является получение новых соединений, которые могут найти применение в медицине в качестве биологически активных веществ.

Предлагается способ получения соединений формулы Т, который заключается в том, что соединение общей формулы

К,— (C <) щ (C H-2) п

HN — CH.-C0R где Х, R, Rg, m и и имеют вышеука- з анные з начения, подвергают в з аимодействию с соединением общей формулы

Н2

Rg $ (СН2)р CH COOM где R, R и р имеют вышеуказанные значения, или его реакционноспособным производным в среде растворителя

le присутствии основания.

В качестве реакционноспособного производного используют, например, смешанный ангидрид, симметричный ангидрид, хлорангидрид, а в качестве основания — например, гидроокись натрия, карбонат натрия.

Пример 1. 3-(3-Бензоилтиопропаноил) 4-L-тиазолидинкарбоновая кислота.

2 н. гидроокись натрия (25 мл) и

3-бромпропионилхлорид (8,5 г) при интенсивном перемешивании добавляют в указанном порядке к раствору )-4-тиазолидинкарбоновой кислоты (6,6 г) в 1 н. гидроокиси натрия (50 мл),ох-. лаждаемой на ледяной ванне. Через 3 ч добавляют суспензию тиобензойной кислоты (7,5 г) и карбоната калия (4,8 r) в воде (50 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и фильтруют. Фильтрат подкисляют концентрированной хлористоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом.Органический слой сушат и концентрируют до сухого остатка. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (бензол : уксусная кислота, 7:1) и очищейный продукт кристиллизуют из смеси этилацетат-гексан с получением

3- (3-бензоилтиопропаноил)-4-L-тиазолидинкарбоновой кислоты, т.пл. 105106ОС

Ука анный продукт растворяют в воде и к раствору добавляют эквивалентное количество раствора гидроокиси натрия. Затем раствор высушивают вымораживанием с получением натриевой соли.

Пример 2. 3-(3-Ацетилтио-2-метилпропаноил)-L-4-тиазолидинкарбоновая кислота.

Хлорангидрид 3-ацетилтио-2-метилпропановой кислоты (5,4 г), полученный из 3-ацетилтио-2-метилпропановой кислоты и тионилхлорида т.кип.80 С), о и 2 н. гидроокись натрия (15 мл) добавляют к раствору L-4-тиазолидинкарбановой кислоты (4,2 г) в I н. гидроокиси натрия (30 мл), охлаждаемой на водоледяной ванне. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч смесь экстрагируют эфиром, водную фазу подкисляют и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и концентрируют до сухого остатка в вакууме с получением 3-(3-ацетилтио-2-метилпропаноил)-2-этил-4-тиазолидинкарбоновой кислоты (дициклогексиламиновую соль кристаллизуют из ацетонитрила, т.пл. 172-186 С, спекание при 130 С).

Пример 3. 3-(О-3-ацетилтио/

-2-метилпропаноил)-L-тиазолидин-4-карбоновая кислота.

Дициклогексиламмониевую соль 3;-(3-ацетилтио-2-метилпропаноил)-L-тиазолидинкарбоновой кислоты (5,1 r) нагревают с обратным холодильником вместе с 250 мл ацетонитрила, охлаждают и фильтруют. Этот кристаллический продукт перекристаллизовывают из изопропанола с получением 2 г дициклогексиламмониевой соли 3-(0-3-ацетилтио-2-метилпропаноил)- -тиазолидин-4-карбоновой кислоты, т.пл.

202-204 С, (с =-124,5 (с 2, метанол). Соль переводят в свободную кислоту распределением ее между 10Ъным водным бисульфатом калия и этилацетатом. Органическую фазу концентрируют до сухого остатка и последний кристаллизуют из смеси этилацетатгексан, т.пл. 104-105 C,(cLj 4 = -203,6 (с 1,0, метанол).

Пример 4. 4-(3-Ацетилтиопропаноил)-L-1,4-тиазан-5-карбоновая кислота.

Гидрохлорид L-4-тиоморфолин-3-карбоновой кислоты (6,6 r, 0,036 моль) растворяют в 150 мл диметилацетамида и к раствору добавляют 3-ацетилтиопропаноилхлорид (5,97 r, 0,036 моль).

Температура повышается до 28 С. К этому раствору добавляют И -метилморфолин (10,9 r, 0,108 моль). Температура повышается до 42 С и сразу же образуется белый осадок. Смесь нагревают на паровой бане в течение

1 ч и выдерживают при комнатной температуре в течение ночи. Отфильтровывают твердое .вещество с получением

9,7 г 4-(3-ацетилтиопропаноил)-L-1,4-тиазан-5-карбоновой кислоты, т.пл.

202-204 С. Растворитель удаляют с о получением вязкого остатка, который растирают с водой и 20%-ной хлористо- водородной кислотой.. Высадившееся масло экстрагируют 3 х 150 мл этилацетата и экстракты сушат над сульфатом магния: Затем удаляют раствори-

786895

Формула изобретения

Ri (Cu)nI (н-2) „

I 1

НМ L n-1.0й 2

R - $-(СИ2) - H-COOL

Составитель С. Кедик о 3. Бо дкина ТехредМ.Кузьма Корректор М. Коста

8883/65 Тираж 495 Подписное

Заказ

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва, Ж-35 Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 тель и вязкий остаток (7,5 r) кристаллизуют при стоянии. После перекристаллизации из смеси ацетон-гексан продукт характеризуется постоянством точки плавления (122-125 С).

Пример 5. DL 3-(3-ацетилтиопропаноил) -2-тиазолидинкарбоновая кислота.

К смеси 56 мл воды и 63 мл ТГФ, охлаждаемой на льдо-солевой ванне, добавляют 7 г тиазолидин-2-карбоновой кислоты и 9,1 г бикарбоната натрия. Затем добавляют(з-ацетилтиопропаноилхлорид (5 мл) в процессе интенсивного перемешивания смеси на ледяной ванне и рН поддерживают на значении 7 прибавлением твердого 15 бикарбоната натрия. Через 1 ч смесь подкисляют хлористоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом.

Органический слой промывают водой, ;сушат (Na 2504 ) и концентрируют до

1сухого остатка в вакууме. Остаток .хроматографируют на силикагеле в колонке смесью растворителей: хлороформ-метанол-уксусная кислота (20:2:1).

Очищенный материал (9,3 r) переводят в дициклогексиламмониевую соль (13 г)> т.пл. 197-198 С. Соль может быть переведена в свободную кислоту распределением между 0,2 н. серной кислотой и этилацетатом. Rf : 0,47 (силикагель, СНС1 . .MeOH : Н04с, 12:2:1). ЗО

Пример 6. DL-4-(3-ацетилтиопропаноил)-3-морфолинкарбоновая кислота.

К раствору 3-морфолинкарбоновой кислоты (3,9 r) в смеси воды (50 мл) 35 и карбоната натрия (2,2 г) добавляют

3-ацетилтиопропаноилхлорид (3,9 r) и рН поддерживают на 8-8,2 добавлением водного карбоната натрия. Через

1,5 ч смесь подкисляют концентриро- . ванной хлористоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органи-. ческий слой промывают водой, сушат и концентрируют до сухого остатка.

Последний превращают в ацетонитриле в дициклогексиламмониевую соль (5,7 г,45 т.пл. 187-189 С). Соль может быть переведена в кислоту распределением между 10%-ным бисульфатом калия и этилацетатом (3,5 г, т.пл. 110-112 С).

Пример 7. 3-(3-Ацетилтио- 5О пропаноил)-2-метил-4-L †тиазолидинкарбоновая кислота.

К раствору 2-метил-4-L-тиазолидинкарбоновой кислоты (1,70 г) и карбоната натрия (2,7 г) в воде (25 мл) на ледяной ванне добавляют 3-цетилтиопропановую кислоту и смесь интенсив но перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. После экстрагиУ рования этилацетатом водный слой подкисляют и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат и концентрируют до сухого остатка с получением 3-(3-ацетилтиопропаноил)-2-метил-4-L-тиазолидинкарбоновой кислоты, т.пл. 119-122 C.

Способ получения производных тиазолидин-, тиазан- или морфолинкарбоновых кислот общей формулы

Г

И1 ()т (И2)п

П1 — g— - (Cn 1 — L n — eO — X 011 COR

5 2.р где R — гидроксил или низший алкоксил;

R — атом водорода или низший алкил;

R — атом водорода или низший ал—

2 кил;

R > — ацетил или бен зоил;

m - =2 и п = 1 при Х вЂ” кислород;

m = 1 или 2, n = 0 или 1 при Х сера при условии, что m+n=2 или 3; р = 0 или 1, или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы где Х, R, R, и и п имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы где. К2, R > и р имеют вышеуказанные значения, или его реакционноспособным производным в среде растворителя в присутствии основания и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Выложенная заявка ФРГ

М 2446100, кл. С 07 D 277/06, опубл. 15.04.76.