Способ получения стероидов

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советскнк

Социалистических

Республик

<1860708 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 250179 (21) 2718151/23-04 (Я)М. Кл. (23) Приоритет — (32) 25. 01. 78

С 07 J 5/00//

А 61 К 31/56

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (31) Р 2803660/4 (33) ФРГ

Опубликовано 300881.Бюллетень Но 32

Дата опубликования описания 300881 (53j УДК 547.689.6. .07 (088. 8) Иностранцы

Хельмут Даль, Эрнст Шеттле, Райнхольд В и Марио Кеннеке (ФРГ) (72) Двторь3 изобретения

Иностранная фирма

"Шеринг АГ" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СТЕРОИДОВ

Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе стероидов общей формулы (-0M

---ОСНОВ

В где пунктирная линия означает возможную двойную связь, X - водород, фтор или метил 15

Y — водород или низшая алканоилоксигруппа, 2 — водород или метил, V — метилен или этилиден, R - низший алкил или прерываемая 20 кислородом алкильная группа;

R — водород нли низший алкил, L или й4 и йд вместе — три или тетраметиленовая группа, если Y — алканоилоксигруппа, обладающих фармакологической активностью.

Известен способ получения ацеталей стероидного типа, заключающийся в том, что спирт подвергают взаимо- 30 действию с ацеталем алифатического ряда в присутствии кислого катаЛизатора (1).

Цель изобретения — способ получе ния новых фармакологически активных стероидов общей формулы 1, основанный на использовании известной реакции.

Поставленная цель достигается способом получения стероидов общей формулы 1, заключающимся в том, что

Стеронд общей формулы

СОСН1Т вЂ” -ОЯ где V, X, Y,2 — выаеуказанные значения, И -карбонильная группа, если двойная связь находится в положении

4,5 и необязательно 7,8, илн группа формулы Rg0 где ,и шая алкаиоилбксигруппа, если двойная связь находится в положении 5,7, под860708 вергают взаимодействию с ацеталем общей формулы III R СН(ОК.!), где

R H R имеют вышеуказанные значения, или виниловым эфиром общей форму- лы IV RICH = СНОВ.!, где Rq имеет вышеуказанное значение, à R+ — водород или низший алкил или вместе с

R — этилен или триметилен, если Y алканоилоксигруппа, и в полученном соединении в случае необходимости окисляют 3 - алканоилоксигруппу с одновременной изомериэацией А в двойной связи с последующим выделением целевого продукта.

Процесс проводят в присутствии кислых катализаторов таких, как хлорная кислота, п-толуолсульфокислота или пятиокись фосфора, без растворителя или в инертном растворителе, например, хлорированных углеводородах, толуоле, эфире, тетрагидрофуране, диоксане. 20

Температуру процесса поддерживают в интервале между -20оС и +50 С при использовании соединений общей формулы III и от -20 С до 100 С в . случае соединений общей формулы IV..

Стероиды общей формулы I проявляют высокую противовоспалительную активность.

Пример 1. а) 21,63 г 3 /321-диацетокси-17c(-гидрокси-5-прегнен-20-она растворяют в 150 мл беэводно3 го метиленхлорида и 100 мл безводного формальдегидциметилацеталя. Затем раствор охлаждают водой и вносят его в смесь полупятиокиси фосфора

35 (21, б г) и киэельгура (43 г) и перемешивают в течение часа при комнатной температуре. Затем реакционную смесь фильтруют и.остаток промывают метиленхлоридом, к фильтрату прибавляют триэтиламин, пока рН не достиг- 40

Жт 9, и концентрируют в вакууме.

Остаток перекристаллизовывают иэ смеси метанол-метилен-хлорид и получают 22,68 г ЗP,21-диацетокси-17с .-метоксиметокси-5-прегнеи-20-она 45 с точкой плавления 182-184 С. о б) Вэлбу Эрленмейера емкостью 2 л со стерильным питательным раствором с рН 7 в количестве 1 литра, содержащем 0,3%.дрожжевого экстракта, О,ЗЪ Сощ5 еер llgour 0,2% крахмального сахара, засевают сухой культурой FIavobacterlum dehydrogenans йТСС 13930 и при 30 С встряхивают два дня (175 об,/мин).

В колбе Эрленмейера емкостью

500 ул 85 мл одинаковой питательной среды прививают с 10 мл выращенной культуры Г!avobacterlum dehydrogenans о и при 30 С встряхивают в течение

7 ч (175 об./мин). Затем к культуре Я добавляют 5 мл стерильного раствора, 0,5 г Зр,21-диацетокси-17об-метоксиметокси-5»прегнен-20-она в диметилформамиде и встряхивают при 30 С еще о

65 ч (175 об./мин) . После происшедшей ферментации культуру дважды зкстрагируют 100 мл зтиленхлорида, экстракт концентрируют в вакууме, остаток очищают с помощью хроматографии на окиси алюминия и получают 402 мл

21-гидрокси-17d.-метоксиметокси-4—

-прегнен-3,20-диода с точкой плавления 152-153 С.

П р им е р 2. а) 50 r 3/21-диацетокси-170;гидрокси-5-прегнен-20-она смешивают с 50 мг безводной п-толуолсульфокислоты и 350 мл безводного метиленхлорида, охлаждают до 0 С и после добавления 10 .г мео тилвинилового эфира перемешивают в течение 4 ч при 0 С. Затем добавляют триэтиламин, пока рН не достигнет 9, и концентрируют в вакууме, получают

58 r 3 Р 21-диацетокси-17c(- (1-метокI сиэтокси) -5-прегнен-20-она в виде диастереомерной смеси с точкой плавления 80-118 С (перекристаллизованная из метанола проба плавится при

132-134 С). б) В условиях примера 1в раствор

600 мг 3 21-диацетокси-17Д-(1 -метоксиэтокси)»5-прегнен-20-она в виде диастереомерной смеси в 5 мл диметилформамида обрабатывают культуроР

Flavobacterium dehvdroqenans ATCC

13930, перерабатывают и получают

394 мг 21-гидрокси-17 -(1-метокси-! этокси) -4-прегнен-3, 20-диона в виде диастереомерной смеси с точкой плавления 166-178 С.

Пример 3. 10 г 21-ацетокси-17Ы.-гидрокси-4-прегнен-3,20-диона смешивают с 13 мг безводной и-толуолсульфокислоты и 130 мл безводного о метиленхлорида, охлаждают до 0 С и после добавления 2, 3 г метилвинилового эфира перемешивают в течение

7 ч при 0 С. Реакционную смесь перео рабатывают, как в примере 2а, и получают 11,6 г 21-ацетокси-17-+(1-метоксиэтокси)-4-прегнен-3,20-дйона с точкой плавления 135-150 С.

Пример . 4. 10 г 21-ацетокси-17о(.-гидрокси-4-прегнен-3,20-диона при описанных в примере 3а условиях обрабатывают 2,5 r этилвинилового эфира, получают 12,5 r 21-ацетокси-173.-(1-этоксиэтокси)-4-прегнен-3,20-диона в виде масляной диастереомерной смеси.

Пример 5. 10 г 21-ацетокси-17o(.-гидрокси-4-прегнен-3,20"диона при описанных в примере За условиях обрабатывают 4 г изобутилвинилового эфира, получают 13,5 r 21-ацетокси-174-(1-иэобутилоксиэтокси)-4-прегнен-3,20-диона в виде масляной диастереомерной смеси.

Пример б. 1,95 r 21-ацетокси-17 -гидрокси-4-прегнен-3,20-диона смешивают с 5 мг безводной п-толуолсульфокислоты, 25 мл безводного метиленхлорида и 3,5 дигидропирана и перемешивают в течение

860708

13 ч при комнатной температуре. Перерабатывают реакционную смесь, как описано в примере За, и получают

2 r 21-ацетокси-17К-(2-тетрагидропиранилокси)-4-прегнен-3,20-диона в виде диастереомерной смеси с точ- 5 кой плавления 185-200 С.

П р,и м е р 7. 50 r 21-ацетокси-17aL-гидрокси-6а6-метил-4-прегнен-3,20-диона, при описанных в примере За условиях, обрабатывают 13,9 r .метилвинилового эфира и получают

59 r 21-ацетокси-17<6- (1-метоксиэтокси)-6Д;метил-4-прегнен-3,20-диона в виде аморфной массы.

Пример 8. 2 г 21-ацетокси-17с(;гидрокси-16Р-метил-4-прегнен15

-3,20-диона смешивают с 5 мг безводной и-толуолсульфокислоты и 35 мл безводного метиленхлорида и охлаждают до 0 С. Затем при перемешивао нии добавляют 0,5 г метилвииилового 20 эфира, перемешивают в течение 5 ч при О С и еще 12 ч при комнатной температуре, перерабатывают реакционную смесь, как описано в примере Эа, и получают 2,1 г 21-ацетокси-17с .— вЂ(1-метоксиэтокси)-16("метил-4-прегнен-3,20-диона в виде масляной диастереомерной смеси.

П р и м e p 9. 50 г 17 (-гидрокси-4-прегнен-3,20-диона, при опи- 3П санных в примере За условиях, обрабатывают 15 г метилвинилового эфира и получают 51,2 г 17о(-.(1-метоксиэтокси)-4-прегнен-3,20-диона с точкой плавления 115-152 С. ЗЗ

П риме р 10. а) 50 r 3)21-диацетокси-17сЕ-гидрокси-5-прегнен-20-она, при описанных в примере 1а условиях, в 150 мл метиленхлорида обрабатывают 380 г ацеталя формальдегид-бисгликольмонометилового эфира, 50 г полупятиокисью фосфора и 100 г кизельгура, получают 45,8 r 3 Р 21-диацетокси-17д (2 -метоксиэтокси-метокси)-5 — прегнен-20-она с точкой плавления 160-161 С. 45 б) При описанных s примере 1б условиях 0,5 г 3 21-диацетокси-17+

-(2-метоксиэтокси-метокси)-4-прегнен-20-она обрабатывают культурой Flavobacterium debydrogenans ATCC 13930 $Q и получают 390 мг 21-гидрокси-1 Ц; с I — (2-метоксиэтокси-метокси -4-прегнен-3,20-диона в виде стекловидной массы.

Пример 11. 3 г 17с(.-гидрокси-

-19-нор-4-прегнен-3,20-диона суспендируют в 75 мл формальдегиддиметилацеталя, охлаждают в ледяной бане и порциями смешивают со смесью

7,5 r кизельгура и 4,5 г полупятиокиси фосфора. Через 3 ч смесь 46 фильтруют и рН фильтрата с помощью триэтиламина доводят до 9. После отгонки растворителя в вакууме получают масло, которое хроматографируют на силикагеле со смесью толуол-этил- 65 ацетат, получают 1,48 г 17+-метоксиметокси-19-нор-4-прегнен-3,20-диона, который после перекристаллизации из о метанола плавится при 120 C.

Пример 12. 5 г 17с(.-окси-19-нор-4-прегнен-3,20-диона при условиях, описанных в примере 1а, подвергают реакцию обмеНа с формальдегидом и получают 17aL-этоксиметокси-19-нор-4-прегнен-3,20-дион с температурой плавления 69-71 С.

Пример 13. 5 r 17 -окси-19-нор-4-прегнеи-3,20-диона при условиях, описанных в примере 1а, подвергают реакции обмена с формальдегиддипропилацетатом, обрабатывают и получают 17с6-пропоксиметокси-19-нор-4-прегнен-3,20-дион с температурой плавления 97-99" С.

Пример 14. 50 г 21-этокси-17с -окси-4-прегнен-3,20-диона суспендируют с 600 мл формальдегиддиэтилацетата и 600 мл метиленхлорида и охлаждают до температуры мио нус 30 - минус 40 С. При перемешивании вносят смесь 75 г пятиокиси фосфора и 150 г кизельгура, затем перемешивают 30 ч при минус 30 С. РастО вор фильтруют и нейтрализуют триэтиламином. После отгонки растворителя повторно перегоняют с метанолом и остаток перекристаллизовывают из метанола, получают 35, 9 г 21-ацетокси-17< -этоксиметокси-4-прегнен-3,20-диона, который после повторной перекристаллизации имеет температуО ру плавления 137-139 С.

Пример 15. 25 г 21-ацетокси.

-174;-окси-4-прегнен-3,20-диона суспендируют с 200 мл формальдегиддинропилацетата и 320 мл .метиленхлорида, затем охлаждают до минус 20 С. о

При перемешивании вносят смесь

49,3 г пятиокиси фосфора и 97 г кизельгура, после чего перемешивают

22 ч при минус 20 С. Раствор фильто руют и нейтрализуют триэтиламином.

Метиленхлорид отгоняют в вакууме и фазу, содержащую формальдегиддипропилацетат, сливают от выделившегося масла. После отгонки дополнительного количества растворителя в вакууме получают 19 r кристаллического 21-ацетокси-17р(;пропоксиметокси-4-прегнен-3,20-диона с температурой плавления 145-147 С.

Пример 16. 50 r 21-ацетокси-17с ;окси-.4-прегнен-3;20-диона суспендируют с 500 мл формальдегиддибутилацеталя и 500 мл метиленхлорида, затем охлаждают до минус

354 С. При перемешивании вносят смесь 74 r пятиокиси фосфора и

150 г кизельгура, после чего перемешивают 30 ч при минус 35 С. Раствор фильтруют и нейтрализуют триэтиламином. Метиленхлорид отгоняют в вакууме и фазу, содержащую формальдегиддибутилацеталь, выливают от

860708 выделившегося масла. После отгонки дополнительного количества растворителя в вакууме получают 38,7 г кристаллического 21-ацетокси-17Q-бутиксиметокси-4-прегнен-3,20-диона с температурой плавления 123,55

124, 5 С.

Пример 17. 10,6 r 21-ацетокси-бс -фтор-17+-окси-4-прегнен-3,20-диона растворяют в 265 мл метиленхлорида и 47,7 мл формальдегиддиметилацеталя, добавляют порциями смесь 7,95 r пятиокиси фосфора и

15 г кизельгура и перемешивают смесь

90 мин в атмосфере азота-при комнатной температуре. Раствор фильтруют и смешивают с 2,1 мл триэтиламина.

Растворитель отгоняют и остаток перекристаллизовывают из метанола, получают 7,6 г 21-ацетокси-б ;фтор-17o-метоксиметокси-4-прегнен-3,20-диона с температурой плавления 20

161-167 С.

Приме р 18. а) 43г 3,21-диаце ток с и -1 7Q-ох си-1 6 Pметил-5-прегнен-20-она растворяют в 800 мл формальдегид-диметилацеталя и охлаж- 25 дают до минус 15 С. Вносят отдельныо ми порциями смесь 43 r пятиокиси фосфора и 86 г кизельгура и перемешивают смесь 15 ч при температуре около минус 15 С. Раствор фильтруют, нейтрализуют триэтиламином и растворитель отгоняют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из метанола и получают 31,5 г 3,21-диацетокси-17 -метоксиметокси-16Р-метил-5-прегнен-20-она с температурой плавления 117-118 С. б) Flavobacterium dehydrogenans

ATCC 13930 выращивают, как указано в примере 1б и ферментируют. Через

6 ч добавляют к культуре 4 мл сте- 40 рильного раствора 0,2 r 3,21-диацетокси-17 -метоксиметокси-16Р-метил-5-прегнен-20-она в диметилформамиде и встряхивают дополнительно 65 ч.

После последующей ферментации культуру обрабатывают, как описано в примере 1б, и получают 163 мг

21-окси-17cL-метокси-метокси-16 -метил- 4-прегнен-3,20-диона с темпе. ратурой плавления 126/128-129 С.

Пример 19. 29,1 r 21-ацетокси-б-хлор-17с -окси-4,6-прегнадиен-3,20-диона растворяют в 730 мл метиленхлорида и 131 мл формальдегиддиметилацеталя. Добавляют порциями смесь 22,12 r пятиокиси фосфора и

44 г кизельгура и смесь перемешивают 2,5 ч в атмосфере азота при комнатной температуре. Раствор фильтруют и смешивают с 5,8 мл триэтилами- ф) на. Растворитель отгоняют и остаток перекристаллиэовывают из метанола при добавлении активированного угля и 1Ъ-ного триэтиламина, получают

15,6 r 21-ацетокси-б-хлор-17< -меток- 65 иметокси-4,б-прегнадиен-3,20-диона с температурой плавления 183-186 С.

Пример 20. а) 38,85 r 21-ацетокси-17 (-окси-4-прегнен-3,20-диона смешивают с 235 г формальдегиддиизопропилацеталя и 500 мл метиленхлорида и охлаждают до минус 20 С.

При перемешивании вносят смесь 75 г пятиокиси фосфора и 150 r кизельгура и перемешивают 20 ч при минус 20 С.

Смесь фильтруют, промывают метиленхлоридом и значение рН доводят до

9 путем добавления триэтиламина.

Растворитель отгоняют в вакууме и остаток переносят в метиленхлорид.

Раствор промывают насыщенным наполовину раствором хлористого натрия, высушивают сульфатом натрия, обрабатывают активированным углем, отсасывают через кизельгур и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на кизельгуре смесью толуола с этилацетатом, получают 35,8 г

21-ацетокси-173.-изопропоксиметокси-4-прегнен-3,20-диона, который после .кристаллизации с пентаном имеет температуру плавания 111-117 С. о

Формула из обретения

Способ получения стероидов общей формулы 1

О

Х где пунктирная линия оэначает возможную двойную связь, Х вЂ” водород, фтор или метил, У вЂ” водород или низшая адканоилоксигруппа, Z — водород или метил, V — метилен или этилиден, R — низший алкил или перерывае4 мая кислородом алкильная группа, R2- водород или низший алкил, или R и й> — вместе — три

4 — или тетраметиленовая группа ; есЛи У -алканоилоксигруппа, отличающийся тем, что стероид общей формулы 5

t 0 CRT

--ОК где V,Х,Y,Z имеют вьыеуказанные значения, 860708

Составитель Т.Левашова

Техред .Т,Маточка Корректор С.Шекмар

Редактор Е.Лушникова

Заказ 7596/32 Тираж 397 Подписное

BHHHOH Государственного комитета СССР по делам изобретений н открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал НПП "Патент", г. ужгород, ул. Проектная, 4 к - карбонильная группа, если двойная связь находится в положении

4,5 и необязательно 7,8, или L4 группа формулы и 07 ", где R — низшая алканонлоксигруппа, если двойная связь находится в положении 5,7

Ф подвергают взаимодействию с ацеталем общей формулы III R CH(OR< )<, где

R4 и и имеют выаеукаэанные значения, или виниловым эфиром общей формулы IV R+CH CHORq, где Rq имеет выаеукаэанное значение, а йя - водород или низший алкил или вместе с

R< - этилен или триметилен, если Y-алканоилоксигруппа, и в полученном соединении в случае необходимости окисляют 3 Р -алканоилоксигруппу с одновременной иэомеризацией h двойной связи с последующим выделением целевого продукта.

Источники информации, ð принятые во внимание при экспертизе

1. Физер Л., Фиэер М. Стероиды.

М., 1974, с. 322-323.