Способ получения рацемического или оптически активного 4- замещенного 1,3,4,5-тетрагидро-2н-1,4-бензодиазепин-2-она

 

QnNCAHHE „„g425g4

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республкк (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 28. 05. 75 (21) 2137707/23-04 (23) Приоритет - (32) 29 05 7 (5l) М. Кл.. С 07 0 243/18

l!А 61 К 31/55

9вударстаеняы6 кокнтет

СССР яо делам азаеретеннй н аткрытнй (31) R1- 538 (332 ВНР

Опубликовано 07.07.82Бюллетень № 25 (53) УДК 547.892. .07(088.8) Дата опубликования описания 10.07.82

Иностранцы

Юлия Рерихт, Лайош Кишфалудь, Ласло Юрегди, Саболч Себереньи и Ласло Спорнь .— (ВНР)

Иностранное предприятие

"Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр PT (ВНР) (72) Авторы изобретения

Ева Палоши, (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАЦЕМИЧЕСКОГО ИЛИ ОПТИЧЕСКИ

АКТИВНОГО 4-ЗАМЕЩЕННОГО 1,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-2Н-1,4-БЕНЗОДИАЗЕПИН-2-ОНА

Изобретение относится к способу

t получения новых производных диазепина, которые могут найти применение в медицине.

Известна реакция ацилирования аминосоединений хлорангидридами карбоновых кислот (1).

Цель изобретения - получение новых производных диазепина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается способом получения рацемического или оптически активного 4-замещенного

l,3,4,5-тетрагидро-2Н- 1,4-бензоди- 15 азепин-2-ойа общей формулы

В2 о

М ! Сн2 (!)

СН- Г

®1 1 4 З где Й.1 - водород, галоид, трифторкетил, амино- или нитрогруппа;

R - водород или алкил с 1-4 с-й мами углерода;

R - галоидкарбонильная, формиль ная, неэамещенные алканоильная с 1-4 атомами углерода или апкеноильная с 2-4 атомами углерода группа или замещенные одним или несколькими галоидами, аминогруппой циклоалканоильная группа с 5-8 атомами углерода в цикле, алкоксикарбонильная группа, где алкил с 1-4 атомами углерода, или фенилалкоксикарбонильная группа, возможно замещенная галоидом незамещенный бензоил или замещенный хлором, карбамоильная или терпеноксикарбониль.ная группа,"при условии, что, если соединение является рацемическим, й< - алкчл с

2-4 атомами углерода, а 82 галоид или трифторметильная

rpynna, то Rg имеет другие

3 94259 значения, чем алканоильная группа с 1-4 атомами углерода;

R - неэамещенный фенил или эа4 мещенный галоидом.

Способ заключается в том, что рацемическое или оптически активное производное 1,3,4,5-тетрагидро-2Н- 1,4-бенэодиазепин-2-она общей формулы !î

15 где R<,R u R имеют укаэанные значения, 20 подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (iii) где Ry имеет указанные значения;

Х - галоид или алкоксигруппа, с последующим выделением целевого продукта или аммонолизом, когда Rg— галоидкарбонильная группа, и выделением целевого продукта.

При этом, процесс осуществляют в присутствии акцептора кислоты.

Если в соединении общей формулы (liI) Х обозначает галоид, то реакцию осуществляют предпочтительно в присутствии акцептора кислоты для то- З5 го, чтобы обеспечить быструю и полную реакцию. В качестве акцептора кислоты может быть использовано, например, неорганическое основание, ю такое как окись металла, лучше окись щелочноземельного металла (например, окись магния), бикарбонат щелочного металла, такой как бикарбонат натрия, карбонат. щелочного металла, такой как карбонат калия, или тре45 тичное органическое основание, такое как пиридин или триэтиламин и др.

Количество акцептора кислоты агента можно варьировать в широких пределах, однако используют, по крайней мере, в количестве, необходимом для связывания кислоты, образующейся при реакции. Реакция проводится в органическом растворителе, инертном относительно данной химической реакции. В зависимости от растворяющей способности исходных веществ, эта

4 4 ! органическая жидкость может служить либо растворителем, либо суспенди- рующим агентом. Из этих органических. жидкостей должны быть упомянуты, например, галоидированные углеводороды (хлороформ, четыреххлористый углерод, метилен хлористый, 1,2-дихлорэтан, трихлорэтилен и другие), ароматические углеводороды (бензол или толуол), кроме того ацетон, эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диметилформамид,диметилсульфоксид и др.

Температура реакции может варьировать в широких пределах, например, между 0 и 180 С, но реакцию предпочитается проводить при комнатной температуре. Время реакции варьируют в зависимости от исходных веществ, растворителя и температуры реа:<ции, и оно составляет 1-12 ч, предпочтительно 3-6 ч.

Реакционная смесь может быть обработана различными методами, в зависимости от природы исходных веществ, конечного продукта и растворителя. Ее можно обработать, например, удалением солей фильтрованием и упари. ванием фильтрата досуха и т.д.

Чистота полученных веществ опредеllRJlBcb тонкослойной хроматографией.

Структура продуктов подтверждалась данными ИК- или ЯМР-спектроскопии, или масс-спектрометрии.

Пример 1. 1-Метил-4-этоксикарбонил-5-фенил-7-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.

2,8 мл (0,02 моль) триэтиламина прибавляют к раствору 5,73 г (0,02 моль) 1-метил-5-фенил-7-хлор- 1,3,4,5-тетрагидро-2Н- 1,4-бенэодиаэепин-2-она в 30 мл хлороформа, а затем прибавляют раствор 2 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 10 мл хлороформа при перемешивании при комнатной температуре. После 3 ч перемешивания к реакционной смеси прибавляют 1,4 мл (0,01 моль) триэтиламина и раствор 1 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 5 мл хлороформа. Реакционную смесь перемешивают еще 2 ч, а затем упаривают досуха в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из этанола. Получают

6,7 г (92 54) кристаллического 1-метил-4-этоксикарбонил-5-фенил-7-хлор- 1,3,4,5-тетрагидро-2Н- 1,4-бензодиазепин-2-она, т.пл. 173-!74 С.

Вычислено,Ф: С 63,6; Н 5,3;

N 7,8

42594 6

5 9

С„Н„О И СЕ

Найдено,4: С 63,5; H 5,5 и 7.9

Аналогично получают следующие соединения.

Пример 2. 4-Этоксикарбонил-5-фенил-7-нитро- 1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.

Выход 751, т.пл. 130- 132 С (после перекристаллизации из этанола).

Вычислено,Ф: С 60,8; Н 4,8;

Н 11,8С В Н т О И

Найдено,3: С 60,9; Н 5,3; N 11,7.

Пример 3. 1-Метил-4-трет-бутоксикарбонил-5-фенил-7-хлор— 1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.

Выход 90, т.пл. 177-178 С (из этанола).

Вычислено,i: С 65,2; Н 6,0;

7,2.

С „Н2 О N CC

Найдено,i: С 65,2; Н 6,2;

М 6,9.

Пример 4. 4-трет-Бутоксикарбонил-5-фе нил-7- нитро- l, 3, 4, 5-тетра гидро-2Н-1, 4-бензодиазепин-2-он.

Выход 65,2i, т.пл. 138-139 С (из этанола).

5 о

3О

Реакцию проводят в ацетоне. Вы4О ход 574, т.пл. 220-222 С,.

Пример 10. 1-Метил-4-аминоацетил-5-фенил-7-хлор- 1,3,4,5-тетра° гидро-2Н- 1,4-бензодиазепин-2-он.

2,8 г (13,4 ммоль) бензилоксикарбонилглицина суспендируют в 27 мл

45 о сухого эфира и к суспензии при 0 С добавляют частями 3 г (15 ммоль) пятихлори стого фосфора. Смесь перемешивают в течение 20 мин, а после этого к полученному раствору по каплям прибавляют раствор 2,86 г (10 ммоль) 1-метил-5-фенил-7-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в 15 мл сухого тетрагидрофурана, содержащего 9 мл триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают на ледяной бане в течение 6 ч и выпаривают досуха в вакууме. Маслянистый .остаток растворяют в 100 мл хлороВычислено,i: С 62,7; H 5,5;

N 11,0.

С2 Н21 О МЪ

Ф

Найдено,i: С 63,2; Н 5,8; N 10,7.

Пример 5. 1-Метил-4-й-хлорбензилоксикарбонил-5-фенил-7-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензоди-. азепин-2-он.

Выход 82,3 6, т.пл. 153-154 С (из этанола).

Вычислено,1: С 63,3; Н 4,4; М 6,1.

С4 Н2о ОЗ Н С

Найдено, i: С 63,3; Н 5,0; N 6,4.

Пример 6. 4-И-Хлорбензилокси карбонил-5-фенил-7-нитро- l, 3, 4, 5-тетра гидро-2Н-1, 4-бензодиазепин-2-он.

Выход 67,8i, т.пл. 203-205 С (из этанола).

Вычислено,б: С 61,2; Н 4,0; N 9,1.

С2„Н„ О и СЕ

Найдено,г: С 61,5; Н 4,1; и 9,1.

Пример, 7. 1-Метил-4-ментилоксикарбонил-5-фенил-7-хлор-1,3,4,5— тетрагидво-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.

0,2 r окиси магния и 1,21 r

° (0,0055 моль) ментилоксикарбонилхлорида прибавляют к раствору 1,34 г (0,005 моль) 1-метил-5-фенил-7-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в 20 мл ацетона, и смесь перемешивают в течение всей ночи. На следующий день к смеси добавляют активированный уголь, суспензию фильтруют, а фильтрат упаривают досуха. Маслянистый остаток растворяют в 20 мл этилацетата, раствор встряхивают 3 раза по 5 мл с .

0,1 н. соляной кислоты, органический слой промывают водой до нейтральной реакции, затем высушивают сульфатом натрия. Осушитель отфильтровывают, а фильтрат упаривают. Остаток смешивают с гексаном и нерастворимую часть отфильтровывают. Получают 0,82 г 1-метил-4-метилоксикарбонил-5-фенил-7-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н- 1,4-бензодиазепин-2-она, плавящегося при 144- 144,5 С. Полученное вещество перекристаллизовывают из смеси этанола и воды.

Аналогично получают следующие соединения.

fl р и м е р 8. 1-Метил-4-ментилоксикарбонил-5-фенил-7-нитро-1,3,4,5-тетрагидро-2Н- 1,4-бензодиазепин— 2-он.

Реакцию проводят в абсолютном тетрагидрофуране. Выход 393, т.пл. 206-207 С (из этанола).

Пример 9. 4-Ментилоксикарбонил-5-фенил-7-хлор- 1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.

942594

7 форма, хлороформный раствор промы- вают водой 3 раза по 50 мл, 50 мл раствора бикарбоната натрия один раз и снова водой, высушивают и упаривают досуха в вакууме. Маслянистый остаток заливают эфиром и вещество затвердевает. Получают 4,28 г (90/)

l ìåòèë-4-(Н-бензилокси-карбониламиноацетил)-5-фенил-7-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н- 1,4-бензодиазепин- ;10

-2-она, т. пл. 158-160 С.

Вычислено,4: С 65,2; Н 5,1; и 8,8, С2 Н 40 N ce

Найдено,Ф: С 65,5; H 4,9; М 8,9.

21 мл раствора 5 н. бромистоводо- 15 родной кислоты в ледяной уксусной кислоте смешивают с 4,24 г(8,9 ммоль) указанного вещества и смесь перемешивают при комнатной температуре в те чение 0,5 ч. После этого к раствору гв прибавляют сухой эфир (60 мл), при этом выделяется бромгидрат продукта.

Отфильтрованное вещество растворяют в 10 мл воды и раствор подщелачивают (рН 8) концентрированным раствором н аммиака. Полученные кристаллы отфильтровывают, промывают холодной водой, высушивают и перекристаллизовывают из 6 мл бензола. Получают

2,44 г (79,6З) 1-метил-4-амино-ацетил-5-фенил-7-хлор- 1,3,4,5-т®трагидро-2Н- 1,4-бензодиазепин-2-она, т.пл. 158-160 С.

Вычислено,3: С 62,8; Н 5,3; и 12,25.

С1В Н O>N++C

Найдено,Ж: С 62,8; Н 5,3; N 12,3.

Пример 11. 1-Метил-4-хлорацетил-5-фенил-7-хлор- 1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.

3 r окиси магния добавляют к раствору 2,87 г (0,01 моль) 1-метил-5-фенил-7-хлор- 1,3,4,5-тетрагидро-2Н- 1,4-бензодиазепин-2-она в 30 мл хлороформа .и к энергично перемешива- 4> емой смеси прибавляют раствор 1,2 мл (0,018 моль) хлорангидрида хлоруксусной кислоты в 20 мл хлороформа.

После 3 ч перемешивания при комнатной температуре соль магния отфильтровывают, промывают 20 мл хлороформа и фильтрат упаривают досуха в вакууме. Остаток кристаллизуют из ацетона. Получают 2,68 г (81,43) 1-метил-4-хлорацетил-5-фенил-7-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н- 1,4-бензо.диазепин-2-она, т.пл. 197-200 С.

Вычислено,i С 59,75; Н 4,4; и 7,65.

С, Н„О N

Наидено,4. С 59,7, H 3,9, N 7,7

Яналогично получают следующие соединения.

il р и м е р 12. 1-Метил-4-ацетил-5-фенил-7-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-2H-1,4-бензодиазепин-2-она.

Выход 74,5i т.пл. 201-203 С (из этанола).

Вычислено,4: С 65„7; H 5,2; N 8,5

С„д И„, О И СЕ

Найдено„4: С 65,4; Н 5,2; N 8,5, Пример 13. 4-Ацетил-5-фенил-7-нитро- 1,3,4,5-тетрагидро-2Н- 1,4-бензодиазепин-2-он.

Выход 983, т.пл. 258-260ОС (из ацетонитрила).

Вычислено,З: С 62,7; Н 4,6;

12>95

С1-т Н О, М

Найдено,4: С 62,6; Н 4,7; и 12,75.

Пример 14. 1-Метил-4-фенилацет ил- 5- фенил- 7- хлор- 1, 3, 4, 5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.

Выход 94,7Ф, т.пл. 228-231 С (из этанола).

Вычислено,3: С 71,25; Н 5,2;

М 6,9.

С, Н2„O N CE

Найдено,3: С 71,25; H 5,4; N 6,9.

Пример 15. 1-Метил-4-(о-хлорбензоил)-5-фенил-7-хлор-1,3,4,5тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.

Выход 88, т.пл. 250-253 С (из ацетонитрила).

Вычислено,б: С 64,95; Н 4,3;

N 6,6.

С,Н„ О, Н,СЕ

Найдено,i: С 64,95; H 3,7; N 6,5.

Пример 16. 1-Метил-4-(И-хлорбензоил)-5-фенил-7-хлор- 1,3,4,5-тетрагидро-2Н- 1,4- бензодиазепин-2-он.

Выход 96,5i, т.пл. 238-240 С (из ацетонитрила).

Вычислено,i: С 64,95; H 4,3; и 6,6, С, Н,„O N CP.

Найдено,4: С 64,74; Н 4,3; N 6,7.

Пример .17. 1-Метил-4-формил5 Фенил-7-хлор- 1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.

К раствору 1,4 г (5 моль) 1-метил5-Фенил- 7-хлор- 1,3,4,5-тетрагидро- 2Н- 1,4-бензодиазепин-2-она в 5 мл хлорбенЬола прибавляют 6 мл этилфор9

942594 миата и рекационную смесь кипятят в течение 3 ч; После этого растворитель упаривают в вакууме и маслянистый остаток переводят. в твердое состояние обработкой его 20 йл сухого эфира. Получают 108 r (68,63) 1-метил-4-формил-5-фенил-7-хлор- 1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она, т.пл. 167- 169 С. Температура плавления не изменяется после перекристаллизации из этанола, Вычислено,Ж: С 64,8; Н 4,8; и 8,9 с„, н, о й.се

Найдено,4: С 63,0; Н 5,9; N 8,9.

Аналогично получают следующие соединения.

Пример 18. 4-формил-5-фенил. -7-нитро- 1,3,4,5-тетрагидро-2Н- 1,4-бензодиазепин-2-он.

Выход 90,74, т.пл. 258-261оС (из ацетона).

Вычислено,4: С 61,7; Н 4,2;

N 13,5.

СГт НЛ 04NЗ

Найдено,4: С 62,0; Н 4,2; и 13,3.

Пример 19. 4-Формил-5-фенил-7-амино- 1,3,4,5-тетрагидро-2Н- 1,4-бензодиазепин-2-он.

Выход 67,53, т.пл. 239-241 С (иэ

954-ного зтаноаа) .

ВычисленоД: С 68,31; H 5,37;

N 14,94. с„,н„о и

Найдено, 1: С 63,00; Н 4,951 и 14,65.

Следующие соединения получают аналогично описанному в примере 11.

Пример 20. 1-Метил-4-акрилоил-5-фенил-7-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н- 1,4-бенэодиазепин-2-он.

Выход 85,24, т.пл. 169-171 С (из этанола).

Вычислено,З: С 66,96; Н 5,03;

N 8,22.

С Н О йдСЕ

Найдено,4: С 67,26; E 5,09; и 8,49.

Пример 21. 4-Акрилоил-5-фенил-7-нитро- 1,3,4,6-тетрагидро-2Н-1 4-бензодиазепин-2-он.

Выход 72,64, т.пл. 225-227 С (из этанола).

Вычислено,3: С 64,09; Е 4,48;

N 12,46

С1 Н 04N

Найдено,Ф: С 64,25; H 4,65;

N 12,32.

Пример 22. 4-Циклопентилкарбонил-5-фенил-7-нитро-1,3,4,5тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.

Выход 80,03, т.пл. 248-25I C (иэ эталона).

Вычислено,Ф: С 66,48; Н 5,58;

N 11,08.

1 Н2104й

Найдено,4: С 66,50; Н 5,22;

N 10,84.

Пример 23. 1-Метил-4-циклопентилкарбонил-5-фенил-7-хлор-1,3,4, 5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.

Выход 80,04, т.пл. 229-232 С (с разл.).

Вычислено,3: С 69,0! Н 6,06;

N 7,32.

2о С Нгьа и СЕ

Найдено,4: С 68,68; Н 5,75;

N 7,30.

Пример 24. 1-Метил-4-циклогексилкарбонил-5-фенил-7-хлор- 1,3,4,5-тетрагидро-2Н- 1,4-бензодиазепин-2-он.

Выход 74,73, т.гл. 189- 191 С (из этанола).

Вычислено,4: С 69,60; Н 6,25; зв и 7,06 с н,,о,й,се

Найдено,4: С 70,00; Н 6,20;

N 7,18.

Пример 25. 4-Циклогексилз карбонил-5-фенил-7-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.

Выход 70,03, т.пл. 181- 183 С (иэ этанола). ю

Вычислено,3: С 69,01; Н 6,06;

N732. . н ° о,й се

Найдено,4: С 69,35; Н 5,85;

is М 7,04.

Il р и м е р 26. 4-Хлоркарбонил-5-фенил-7-хлор- 1,3,4,5-тетрагидро-2Н- 1,4-бенэодиаэепин-2-он.

0,84 г сухого твердого бикарбоната натрия добавляют к суспензии

1,36 r (5 ммоль) 5-фенил-7-хлор- 1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бенэодиазепин-2-она в 60 мл абсолютного о

Генэола и к смеси при 10-15 С прибавляют по каплям 15 мл 10 -ного раствора фосгена в бензоле. Смесь перемешивают при 10- 15 С в течение l ч, а затем при комнатной температуре в течение ночи. НеорганиЧеские соли

594 12 и 6 мл метанола перемешивают при комнатной температуре в течение ночи.

Смесь разбавляют 30 мл воды, выделившийся сырой продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из этаHollB без высушивания. Получают

1,16 г (72 ) 1-метил-4-карбамоил-5-фенил-7-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она, т. пл. 212-215О С.

Пример 31. 1-Метил-4-трифторацетил-5-фенил-7-хлор- l, 3, 4, 5-тетрагидро-2Н-1, 4-бензодиазепин-2-он.

Соединение получают аналогично описанному в примере 11. Из 2,87 г (0,01 моль) 1-метил-5-фенил-7-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она получают 3,07 г(80,0i), т.пл. 1-метил-4-трифторацетил-5-фенил-7-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н- 1,4-2-она 167- 168 С (из этанола).

Пример 32. 4-Трифторацетил-5-фенил-7-нитро-l,3,4,5-тетрагидро-2Н- 1,4-бензодиазепин-2-он.

Способ получения тот же, что и в примере 31.

Исходное соединение 5-фенил-7— нитро-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.

Выход 94,23, т.пл. 180- 182 С (из ацетонитрила).

Продукты следующих примеров получают тем же способом, что и в примере l.

Пример 33. 1-Метил-4-метилоксикарбонил-5-фенил-7-хлор- 1,3,4,5— тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.

Исходное соединение 1-метил-5-фенил-хлор- 1,3,4,5-тетрагидро-2Н--1,4-бензодиазепин-2-он.

Выход 89,63, т. пл. 153 154 С (из метанола).

Пример 34. 1-Метил-4-метилоксикарбонил-5-фенил-7-нитро-1,3,4,5— тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин- 2-он. о

Выход 93, т. пл. 239-240 С (из ацетонитрила).

Пример 35. 4-Метилоксикарбонил-5-фенил-7-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н- 1,4-бензодиазепин-2-он.

Исходное соединение 5-фенил-7-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н- 1,4-бензодиазепин-2-он. о

Выход 90,2/, т,пл. 168-170 С (из метанола).

942 отфильтровывают и промывают 50 мл ацетона. Органическую часть упаривают и сухой остаток перекристаллизовывают из бензола. Получают 1,08 г (64,54) 4-хлоркарбонил-5-Фенил-7-хлор 5

1,3,4,5-тетрагидро-2Н- 1,4-бензодиазепин-2-она, т. пл. 181-184 С.

Аналогично получают следующие соединения.

Пример 27. 1-Метил-4-хлоркарбонил-5-фенил-7-хлор- 1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.

Выход 91i т.пл. 186- 187 С (из бензола).

Пример 28. (-)-1-Метил-4-хлоркарбонил-5-фенил-7-хлор- 1,3,4,5-тетрагидро-2Н- 1,4-бензодиазепин-2-он. 1

Исходное вещество: (+)-1-Метил- 20

-5-фенил-7-хлор- 1,3,4,5-тетрагидро- 2Н- 1,4-бензодиазепин-2-он. о

Выход 67,54, т.пл. 201-203,5 С (из ацетона). (ф) = -646,5 С (с =

1, хлороформ). 25

Пример 29. (-)-1-Метил-4-карбомоил-5-фенил-7-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.

2, 1 r (7, 32 ммоль) (+) - l-Метил- зо

-5-Фенил-7-хлор- 1,3,4,5-тетрйгидро-

-2Н- 1,4-бензодиазепин-2-она растворяют в 20 мл бензола. К раствору прибавляют 1,26 г твердого бикарбоната натрия, а затем по каплям прибавпеет при 10- 15 С 22 мл 103-ного раствора фосгена в бензоле. Смесь перемешивают в течение 2 ч, затем прибавляют 10 мл 103-ного раствора аммиака в метаноле в смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи.

Выделившиеся неорганические соли отфильтровывают и отфильтрованный осадок промывают бензолом. Фильтрат упаривают досуха в вакууме и оста- 45 ток перекристаллизовывают из этанола.

Получают 2;12 г (87,5i) (-)-1-метил-4.-карбомоил-5-фенил-7-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н- 1,4-бензодиазепин-2-она, т.пл. 214-217 С . Ь() )

= -616,5 С (с = 1, хлороформ).

Пример 30. 1-Метил-4-карбомоил-5-фенил-7-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-?Н- 1,4-бензодиазепин-2-он.

Суспензию 1,7 г (4,87 ммоль) 1-метил-4-хлоркарбонил-5-фенил-7-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в смеси 3,5 мл концентрированного раствора аммиака

942594 !г

_#_ — с г Нг сн- /

1 I I

>4 Н

Формула изобретения

ВНИИПИ Заказ 4885/53 Тирам 445 Подписное

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

13

Пример 36. 4-Метилоксикарбонил- 5-фенил- 7- ни тро-1, 3, 4, 5-тетрагидро-2Н-1, 4-бензодиазепи н-2-он.

Исходное соединение 5-фенил-7-нитро- 1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бенэодиазепин-2-он.

Выход 95,34, т.пл. 161-163 С (из метанола).

Пример 37. 4-й-бутилоксикарбонил-5-фенил-7-нитро-1,3,4,5-тетрагидро-2Н- 1,4-бензодиаэепин-2-он.

Исходное соединение 5-фенил-7-нитро-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4l-áåH3îäèàçåïèH-.2-он.

Выход 84,2Ж, т.пл. 152- 153 С (из ацетонитрила).

Пример 38. 1-Метил-4-Н-бутилоксикарбонил-5-фенил-7-хлор- 1,3, 4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.

Исходный материал 1-метил-5-фенил

- 7-хлор-1, 3, 4, 5- тетра гидро-2Н-1, 4-бензодиазепин-2-он.

Выход 76,54, т.пл. 131-133 С (из зтанола).

1. Способ получения рацемического или оптически активного 4-эамещенного 1,3,4,5-тетрагидро-2Н- 1,4-бензодиазепин-2-она общей формулы (!) ,а +О

М вЂ” С,,СИ2

СН-в

Ri 1

З где R — водород, галоид, трифторметил, амино- или нитрогруппа;

R -,водород или алкил с 1-4 атомами углерода;

R - галоидкарбонильная, формильная, незамещенные алканоильная с 1-4 атомами углерода или алкеноильная с 2-4 атомами углерода группа или эамещенные одним или несколь кими галоидами, аминогруппой циклоалканоильная груп14 па с 5-8 атомами углерода в цикле, алкоксикарбониль-. ная группа, где алкил с 1-4 атомами углерода, или фенил"

s алкоксикарбонильная группа, возможно эамещенная галоидом, незамещенный бенэоил или с замещенный хлором, карбамоильная или терпеноксикарбоIÎ нильная группа, при условии, что, если соединение является рацемическим R - алкил с 1-4 атомами углерода, а R - галоид или трифтор-

15 метильная группа, то R имеет другие значения, чем алканоильная группа с 1-4 атомами углерода;

Й4 - неэамещенный фенил или заio мещенный галоидом, отличающийся тем, что рацемическое или оптически активное производное 1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она общей фор2з мулы (11) где R<, R и К имеют указанные значения, 35 подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (111) 1 где R имеет указанные значения;

Х вЂ . галоид или алкоксигруппа, с последующим выделением целевого продукта или аммонолизом, когда R >галоидкарбонильная группа, и выделением целевого продукта.

2. Способ по и. 1, о т л и ч а юшийся тем, что процесс проводят в присутствии акцептора кислоты., Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Вейганд-Хильгетаг.Методы эксперимента в органической химии. М., химия". 1968, с. 43.