Способ получения 2-нитрозамещенных производных 1,4- бензодиазепин-2-она

 

., н::) i

ОП ИСАН И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ,k k! 650505

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к kkатеkkTv (22) Заявлено 29.07.71 (21) 1688511/23-04 (23) Приоритет — (32) 30.07.70 (31) RJ-404 (33) ВНР (43) Опубликовано 28.02.79. Бюллетень № 8 (45) Дата. спубликовання списания 28.02.79 (51) М. Кл."С 07D 243/18

С 07 243/26//

А 61К 31/55

Государственный комитет (53) УДК 547.892.07 (088.8) ло делам изобретений и открытий (72) Авторы изобрстения

Иностранцы

Юлианна Рерихт, Лайош Кисфалуди, Иштван П1акольсцай, Лайош Данцели и Миклош Лев (BHP) Иностранное предприятие

Рихтер Гедеон Вегешети Дьяр РТ» (ВНР) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

7-НИТРОЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

1,4-БЕ НЗОД И АЗЕ П И Н-2-0 НА

СбН5 сн — г

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 7-нитрозамсщенных производных 1,4-бснзодиазеппн-2она общей формулы 1 где Я означает атом водорода пли нпзшш, алкил;

Ri — атом водорода или углеводород ый остаток, имеющий место в природных аминокислотах, связанный с а-углеродным атомом, обладающими ценными фармакологическими свойствами.

Известен способ получения 7-нитрозамсщенных 5-фснил-1,4-бензодпазепин-2-она непосредственным нитрованисм бснзодиазепинового кольца, что сопровождается нежелательными побочными реакциями, так как нитрование следует не в одно 7-положение, что ухудшает выход целевого продукта (1).

Извсстен также способ получения этих же соединений путем циклизации 2-глицилампно-5-шггробензофенона в присутствии оргаш|ческих п неорганических кислот, та5 кпх как муравьиная, уксусная, фосфорная пли серная, с выходом 60 — 80%, считая на сырой целевой продукт (2).

Недостатком способа является низкое качество целевого продукта, повышение кото10 рого требует дополнительной кристаллизации, что резко снижает выход продукта.

Кроме того, псходнос сырье по этому способу является малодоступным соединением.

Целью предлагаемого изобретения явля15 ется увеличение вы ода и повышение чистоты целевого продукта.

Поставлс..ная цель достигается описываемым способом голучсния 7-нитрозамсщснных производных 1,4-бепзодиазспин-2-она

20 общей формулы I, заключающимся во взаимодействии cocчпнспиЙ ооптсй фо1?м .tlhl II

650505

О 1П сн с- ч

2 о тг

55 б0 б5

3 где R u RI имеют указанные выше значения, с производными хлоругольного эфира формулы Rg — ОСОС1, где К означает бензил — или трет-бутилрадикал, в последующем взаимодействии образующегося соединения формулы III где R, RI, R имеют указанные выше значения, с нитритом натрия и соляной кислотой в обработке полученной соли диазония нитритом натрия в присутствии солей меди с образованием нитропроизводной формулы IV где К, RI, R имеют указанные выше значения, в удалении защитной группы действием бромистого водорода в уксусной кислоте с образованием нитропроизводной формулы V где R, RI, R имеют указанные выше значения, в бромировании и дебромировании с помощью гидроокиси щелочного металла. Выход чистого целевого продукта 78,5%.

iI p имер.

А. 1,3,4,6- етрагидро-2Н - 5- фенил-4-бснзилоксикарбо»ил -! - амино-1,4-бензодиазе»ин-2-он.

Раствор 2,0 г (0,087 моль) 1,3,4,5-тетрагидро-Ь-<ренил-7-аминобензодиазепин -2-она в 750 мл хлороформа смешивают с раствором 8,6 r гидроокиси натрия в 90 мл воды, затем при интенсивном перемешивании и охлаждении прикапывают раствор 16,5 г бензилоксикарбонилхлорида в 90 мл хлороформа. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при температуре от — 2 до — 4 С, затем в течение 2 ч при 0 С.

Затем удаляют хлороформную фазу, которую экстрагируют дважды30мл 0,4%-ного раствора соляной кислоты, затем дважды с

l80 мл 2 н. соляной кислоты. Полученную с 2 н. соляной кислотой вытяжку нейтрали5

4 зуют разбавленным раствором гидроокиси аммиака и выделяющийся сначала в масляной форме и затем при охлаждении застывающий продукт отфильтровывают и промывают водои. Таким путем получают

30,5 r сырого 1,3,4,5-тетрагидро-4-карбобензокси-5-фенил-7-амино - 2H -1,4- бензодиазепин-2-она (90% от теоретического).

Для аналитических целей продукт кристаллизуют из этанола; т. »л. 165 †1 С;

RI=0,6b (хлороформ — метанол 9: 1).

Вычислено, %: (. 71,4; Н 5,э; N 10,9.

Найдено, %: С 71,6; Н 5,5; 5 10,8.

b. 1,3,4,5- 1 етрагидро-Ь-фенил-7-нитро-2Н1,4-бензодиазепин-2-он.

2,85 г (0,00785 моль) 1,3,4,5-тетрагидро4-карбобензокси-5-фенил-7-амино-2Н-4-бензодиазепин-2-она растворяют в смеси 15 мл

2 н. соляной кислоты и 30 мл воды; растворение исходного вещества облегчают путем добавления диспергатора. Раствор охлаждают до 0"С и затем прикапыванием смешивают с раствором 0,72 г нитрата натрия в 3,0 мл воды. llo окончании диазотирования реакционную смесь нейтрализуют путем осторожного добавления твердого бикарбоната натрия, затем смешивают с 6,0 г твердого гексанитрокобальта 111 натрия.

Выделенное оранжевоокрашенное комплексное соединение отфильтровывают на холоду и затем сразу же добавляют к предварительно подготовленному водному раствору нитрита натрия, сульфата меди Il u окиси воды i. Смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре, затем отфильтровывают осадок, промывают водой и экстрагируют дихлорметаном. Дихлорметановый раствор после сушки отгоняют под сниженным давлением. 11олучают 3,0 I сырого 1,3,4,5-тетрагидро-2Н-4-карбобензоксио-фенил-7-нитро - 1,4 - бензодиазепин-2-она.

Для аналитических целей продукт выкристаллизовывают из изопро»анола; т. пл.

179 †1 С. 1 аким образом полученный продукт без дальнейшей очистки дскарбобензоксилируют, для этой цели сырои продукт смешивают с 15 мл 5,5 и. раствора бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте и при исключении доступа воздуха перемешивают при комнатной температуре в течение

30 мин. Затем реакционную смесь смешивают со 150 мл осушенного эфира, высадившийся 1,3,4,5-тетрагидрофенил-7-нитро-2Н1,4-безодиазепин-2-онбромид отфильтровывают и промывают эфиром. Получают 2,5 г сырого гидробромида. Этот продукт перерабатывают дальше непосредственно, без дополнительной очистки; для аналитических целей получают аналитически чистый продукт путем повторного распределения между дихлорметаном и разбавленным раствором аммиака, затем между дихлорметаном и разбавленной соляной кислотой;

650505

С Нз С-OR

lI

0 1И

С сиз С вЂ” D R

11

О 2Ч

2 C

x— - co

), С=N

1 п.р, 6нз н — cu) сн- нн о,н

1 с,н,, ч

N — со

СН вЂ” 1Н

Составитель Л. Никулина

Текред Н. Строганова

Редактор Л. Герасимова

Корректоры: О. Тюрина и Л. Брахнина

Заказ 96/15 Изд. ¹ 206 Тираж 520 Подписное

НПО Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

5 т. пл. 232 — 234 С; Rf=0,35 (гексан — уксусная кислота — хлороформ 1: 1: 8) .

В. I,З-Дигидро — 5 - фенил-7-нитро-2Н-1,4бензодиазепин-2-он.

1,4 r (0,005 моль) 1,3,4,5-тетрагидро-5фенил - 7 - нитро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она растворя1от в 60 мл хлороформа и раствор при 0 С смешивают капельным образом с

15 мл молярного бромного раствора в хлороформе. Смесь перемешивают 10 мин и за- 10 тем при 0 С капельным образом смешивают с 35 мл 2 н. раствора гидроокиси натрия.

Реакционную смесь переносят в делитсльную воронку и промывают с 80 мл воды.

Водную фазу отделяют и путем добавления 15 соляной кислоты устанавливают на рН 6.

Полученный осадок путем встряхивания с уксусной кислотой растворяют, отделенный органический раствор сушат и отгоняют под пониженным давлением. В качестве 2О осадка получают 1,1 г 1,3-дигидро-5-фенил7-нитро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она (78,5% от теоретического). Путем перекристаллизации из этанола получают аналитически чистый продукт; точка плавления 218 в 25

220 С; Яг=0,3 (гексан — уксусная кислота — хлороформ 1: 1: 8).

Формула изобретения

Способ получения 7-нитрозамещенных производных 1,4-бензодиазепин-2-она общей формулы 1

40 где R означает а.гом водорода или низший алкил;

R, — атом водорода или углеводородный остаток, имеющий место в природных аминокислотах, связанный с о.-углеродным атомом, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, соединения общей формулы II б где R u RI имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с производными хлоругольного эфира формулы Яз—

ОСОС1, где Кз означает бензил- или третбутилрадикал, образующееся соединение формулы III где R, RI и Ка имсют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с нитритом натрия и соляной кислотой, полученную соль диазония обрабатывают нитритом натрия в присутствии солей меди и в полученном нитропроизводном формулы 1Ъ где R, R»I R имсютуказанные выше значения, действием бромистого водорода в уксусной кислоте удаляют защитную группу, образующееся нитропроизводное формулы V где R, RI и Кз имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с бромом с последующей обработкой гидроокисью щелочного металла.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизс

1. Патент Великобритании № 972965, кл. С2С, опубл. 1964.

2. Патент ГДР ¹ 68909, кл. C07d, опубл.

1969.