Способ получения производных димеров изоэвгенола или их солей

 

O Il H С A H И Е 1963466

ИЗОВРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 14.11.79(21) 2839008/23-04 (23) Приоритет - (32) 15.11.78 (31) А 8151/78 (33) Австри

Опубликовано 30.09.82БюллетеньМ 36

Дата опубликования описания 02.10.82

3 (51) М. Кл.

С 07 D 307/79/l

A 61 K 31/335

Государотеекиый комитет йо аелам изобретений и открытий (53) УДК547. 728, ° 1 ° 07(088.8) Иностранцы

Херфрид Грингль и Габриэле фойдль (Австрия) (72) Авторы изобретения

Иностранная йирма

"ПЛС Фармасьютикал Лайсенсиз Компани ЛТД" (йвейцария) (7I) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ДИМЕРОВ

ИЗОЭВГЕНОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

ЕНЭ 06Н3

ОН, и) Н-у- Н-, НОН, От:НЭ +l Ч Э 1 8 он ("l

ОСН3 р з —.ВЧ, Ы

Изобретение относится к способу получения новых производных димеров изоэвгенола общей формулы где Й„- водород, неразветвленный

С -алкил, фенил или хлорзамещенный фенил;

П < - водород или фенил;

R - водород или метил;

С -алкил, С .- оксиалкил, 1-4 аллил или бейзил, . или их солей, Известно, что производные бензофурана, имеющие в составе молекулы третичную аминогруппу и замещенное бензольное ядро, обладают выраженным полиоункциональным фармакологическим действием (1 .

Известна реакция взаимодействия аренов с цикпическими простыми эфирами с образованием 1 т-арилалканолов 12 ).

Цель изобретения — расширение средств воздействия на живой орга5 низм.

Указанная цель достигается способом получения новых производных димеров изоэвгенола указанной выше об. щей формулы, заключающимся в том, 1о что димер изоэвгенола формулы обрабатывают оксазолидином общей формулы где R<, и„, R u Ry имеют указанное значение, 3 963466 и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

Как правило, процесс проводят при

60-70 С в среде-.безводного этанола.

Целевой продукт выделяют кристаллизацией или колоночной хроматографией на силикагеле в системе хлористый метилен - бензол.

Пример 1. 20,0 г транс-2,3-дигидро-2-(4-окси-З-метоксифе- 1е нил)-7-метокси-3-метил-5-(Е)-пропенилбензофурана и 16,0 r 3"метил-1,3оксазолидина растворяют в 120 мл этанола и выдерживают 30 ч при 60 С.

Затем отгоняют растворитель и избы- is ток З-метил-1,3-оксазолидина, снача-: ла при нормальном давлении, в конце при пониженном. Оставшийся осадок кристаллизуют из смеси метиленхлорид/ петролейный эфир и получают .19,8 r ув (5)-транс-2,3-дигидро-7-метокси-З-метил-5-(E)-пропенилбензофуран-2-ил(-2-окси-3-метоксифенилметил) й-(2-ок" сиэтил)-N-метиламина в виде тонких бесцветных кристаллов с т.пл. 101- 2s

103 С (с разложением).

Найдено, Ф: С 69,51; Н 7,59;

М 3,27

„H,„NÎ .(413;3) ° и4йслено, л,: С,69,68; H 7,58; . 3©

N 3,39.

Гидрохлорид получают с помощью раствора соляной кислоты в эфире,. тонкие слабо-желтоватые гидроскопичные кристаллы с т.пл. 74 С (с разлоо жением).

Найдено, : С 63,79; Н 7,13;

Сl 7,77; N 3,02.

Н С!НО (449,77).

ычислено, Ж: С 64,03; Н 7,19;

Cl 7,88;.й 3,11.

Пример 2. 20,0 г транс-2,3-дигидро-2-(4-окси-З-метоксифенил)-7"метокси-3-метил-5-(Е)- пропенилбензофурана и 14,4 г N-(2-оксиэтил)-1,3-оксазолидина растворяют в

240 мл абсолютного этанола, выдерживают 48 ч при 70©С и затем отгоняют растворитель и избыток N-(2-оксиэтил)-1,3"оксазолидина, в конце при пониженном давлении. Остаток кристал+ В лизуют из эфира и получают 14,2 r

N-(5-)транс-2,3-дигидро-7-метокси-3-метил-5-(Е)-пропенилбензофуран"2"ил(-2-окси-3-метоксифенилметил)-Й,N"áèñ-(2-оксиэтил)-амина. Бесцвет ные кристаллы, т.пл. 107 С.

Найдено, Ж: С 67,35; H 7,61;

N 3,22.

° °

H N0 (443933) ° йчйслено 9 : C 67 67 H 7 52

N 3,16.

il p и м е р 3. 20,0 r транс-2,3-дигидро-2-(4-окси-З-метоксифенил)-7-метокси-3-метил-5-(Е)-пропенилбензофурана и 20,0 r 3-бензил- 1,3-оксазолидина растворяют в 200 мл абсолютного этанола, выдерживают 48 ч при 70 С и затем удаляют растворитель и избыток 3"бензил- 1,3-оксазолидина, в конце при пониженном давлении.

После очистки колоночной хроматографией на силикагеле в системе хлористый метилен-бензол получают 17,2 г

Н-(5-)транс-2,3-дигидро-7-метокси-З-метил-5-(Е)-пропенилбензофуран-, -2-ил(-2-окси-3-метоксифенилметил»"М-(2-оксиэтил)-N-бензиламина в виде бесцветного масла.

Найдено, Ф: С 73,02; H 7,31;

М 2,57.

Н NO (489)37j.

ычйслено, Ж: С 73,56; Н 7,22;

N 2,06.

Гидрохлорид получают с помощью эфирного раствора соляной кислоты, мелкие светло-желтые гидроскопичные кристаллы с т.пл. 70 C (разложение) .

Найдено, o: С 68,73; H 6,96, и 2,47; Сl 6,88.

° °

H С1ЙО (525,82} .

ычислено, 3: С 68,46; Н 6,92;

4 2,66: Cl 6,74.—

Пример 4. 20,0 транс-2,3-дигидро-2-(4-окси-3-метоксифенил -7-метокси-3-метил-5-(Е)-пропенилбензофурана и 32,8 г 2-(3-хлорфенил)-3-:

"бензил-1,3-оксазолидина растворяют в 260 мл абсолютного спирта, выдерживают 60 ч при 70 С и затем отгоняют растворитель и избыток 2-(3-хлорФенил)-3-бензил-1,3-оксазолидина, в конце при пониженном давлении. После очистки колоночной хроматографией в системе хлористый метилен - бензол получают 9,8 г М - 5-) транс-2,3-ди гидро-7-метокси-3-метил-5-(Ц-пропенилбензофуран-2-ил (-2-окси-3-метоксифенил-(3-хлорфенил)-метил)-H-(2-оксиэтил}-Й-бензиламина в виде светложелтого масла.

Найдено, 3: С 72,68; Н 6,57;

N 2,23; С! 5,98. г ао

ВЫчи лено, : С 72,02; Н 6,40;

2эЗЗю Cl 5 91 °

Пример 5.20,0гтранс-2,3-дигидро-2-(4-окси-3-метоксифе66 6

QÙ 0 (439,33). и числено, Ф: С 71,02; Н 7,59;

N 3,19.

Пример 8. 20,0 r транс-2,3

-ди гидро-2-(4-окси-3-метоксийенил)"

-7-метокси-3" метил-5-(E )-пропенил" бензофурана и 15,5 г 3-бутил- 1,3-oxcbзолидина растворяют в 180 мл абсолютмого спирта, выдерживают 36 ч при

70 С и затеи удаляют под разрежение о вастворитель и избыток З-бутил-1,3-оксазолидина. После очистки колоноч; ной хроматографией получают 15,8 r й-(5-) транс"(2,3-дигидро-7-метокси.-3-метил-5-(E)-пропенилбензофуран -2"ил (-2-окси"3-метоксифенилметил)-М-(2-оксиэтил)-М-бутиламина в виде бесцветного масла.

Найдено, 3: С 71,25; Н 8,15;

" 3 00.

- т )10, (455«37) .

Вйчйслено, 3: С 71,15; Н 8,21;

N 3,07.

Стандартный метод испытания фарма кологического действия при экспериментальном повреждении печени - гек- собарбитальный тест на сон. При этом крысы группами по 15 животных каждая получают по 100 мг-кг подлежащего испытанию соединения в карбоксиметилцеллюлозе внутрибрюшинно и через

90 мин - 0,3 мл/кг четырехлористого углерода в оливковом масле при помо-, щи желудочного зонда. Через 48 ч кры наркотизируют внутрибрюшинным введе нием 70 мг/кг гексобарбитала и опре- . деляют продолжительность сна.

Данные представлены в таблице.

Продолжительность сна, мин

Соединение

Четырехлористый углерод без испытуемого соединения

128

Контроль (только гексобарбитал) 83

Транс-2, 3-ди гидро-2- {41.о к си -3-метокси ) -фенил" 7-метокси-8-метил-(5)-{Е)-пропенилбензофуран

{Дегидроизоэвгенол) Силимарин

3-.

115

5 9634 нил)-7-метокси-3-метил-5-(Е -пpoпe- . нилбензофурана и 21,3 г 3,4-диметил-

"5-фенил- l, 3-оксазолидина растворяют в 200 мл абсолютного спирта, выдержи" вают 60 ч при 70 С и затем отгоняют растворитель и избыток 3,4-диметил"

-5-фенил".1,3"оксазолидина,-в концепри пониженном давлении. После очист ки колоночной хроматографией в систе» ме хлористый метилен-бензол получают 1в

9,1 г 8 -(5-)транс("2,3"дигидро-7-метт» окси-3-метил-5-(Е)-пропенилбензофуран-2-ил(-2-окси-3-метоксифенилметил)-N-(1-окси-1-фенил"2-пропил)-й-метиламина в виде желтого масла, Я

Найдено, Ф: С 74,12; Н 7,49;

N 2,67. 10 (503«37) .

Вычислено, 4: С 73,90; Н 7,42;

N 2,78. м

Пример 6. 20,0 r транс-2,3-дигидро-2-(4-окси-3-метоксифенил)-7-метокси-3-метил-5-(Е)-пропенилбензофурана и 17,2 г 2-изопропил-3-этил-l,3-оксазолидина растворяют 2$ в 180 мл абсолютного этанола выдеро

« живают 36 ч при 60 С и затем отгоняют растворитель и избыток 2-изопропил-3-атил" 1, 3-оксазолидина.

После очистки колоночной хромато- эв графией в описанных выше условиях получают 10,6 r N- (5-) транс(-2, 3-дигидро-7-метокси-3-метил-5-(Е)-пропенилбензофуран-2-ил(-2-окси-3-метоксифенил-)изопропил(-метил)-N-(?-оксиэтил)3$

М-этиламина в виде светло-коричневого масла.

Найдено, 3: С 71,82; H 8,51; ф 2,90.

СщН 1о (469,39).

Вычислено, 4: С 71 58; H 8,39;

N 2,98.

Пример 7. 20,0 г транс-2,3-дигидро-2-(4-окси-3-метоксифенил)-7-метокси-3-метил-5-(E)-пропенилбен4S зофурана и 13,6 r З-аллил-1,3-оксазолидина растворяют в 240 мл абсолют» ного спирта, выдерживают 48 ч при

70 «С и затеи под разрежением удаляют растворитель и избыток 3-аллил-1,3-оксазолидина. После очистки колоноч ной хроматографией получают 14,4 г

N-(5-)транс-(2,3-дигидро-7-метокси-3-метил-5-(Е)-пропенилбензофуран-2ил(-. 2-окси-3-метоксифенилметил)-й-(2

И

-оксиэтил)-N-аллиламина в виде бесцветного масла.

Найдено, 3: С 70,92; Н 7,61; и 316.

7 963466 8

Действие транс-2,3-дигидро-2-(4-ок- силимарина (известного лекарства для си-3-метоксифенил) -3-метил-5-(Е)-про" печени статистически незначительно. пенилбензофурана ("Дегидродиизоэвге- Формула изобретения нола) очень существенно (р < 0,01), Способ получения производных димеа действие сравнительного соединения . >, ров изоэвгенола общей формулы 4 обк

0Н

О НЗ

Составитель О. Хропов

Редактор 6. Ковач Техред Т.Фанта Корректор И. Демчи к ъ »«ъ » »«у » «»«4» ъ руы

Ь Ь Ъ

Заказ 7547/80 Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Гбсударгтвенного комитета С1".СР по делам изобретений и открытий

11)0)5 Москва И-)5 Раушская наб. 8. 4/g

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, I где и - водород, неразветвленный

С, -алкил, фенил или хлорзамещенный фенил;

R - водород или фенил;

R> - водород или метил;

R - С1 -алкил,С -оксиалкил, аллил или бензил, или их солей, отличающийся тем, что димер изоэвгенола формулы обрабатывают оксазолидином общей фор- З

: Мулы

З.1 где К„, Р2, ВЗ и R4 имеют указанное . значенйе, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли .

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Raynaud G., Pourrias В., Thomas Т., Thomas M., Roilin В., Несоen V., Perroud F.,„Benzofurans. lV.

Reduct chaicone derivatives with чаsodilatory and autihyperteusive action. Puar macodynamic screening,, Eur. J. Med. Chen. - Chin. Ther., 1974, 9 С 1 ) 85-93. . 2.Бюлер К. и Пирсон Д. Органические синтезы. 1, M.,"Иир",1973,с.220-221.