Способ получения производных пенициллина в виде их солей
Способ получения производных пенициллина общей формулы 001% СНз A-CH-COHH-f-f VT Jnj соон со NH Jc где А - фенил или п - оксифенил; X - радикал формулы Г Т MJJU Г Г N-j irNViH If.I I R R где R - ци лопропил, группа общей формулы -Ш - R, , где R означает З-пИридилмети-п, 6-окси-З-пиридил, .2-фурШ1метил , 5-сульфамоил-2-гиенилметил , 4-оксициклогексил, н-пропил , группу общей формулы Н . i-(C%) .где R - водород или гидроксилц R - водород, карбамоил, метилсульфонил или сульфамоил при п О, или R - водород и Rg гидроксил или сульфамоил при п 1, группу общей формулы, О) -кн где m 2, 3 или 4, или группу формулы ОСНз СНз -Ьп A-CH-CONH СНз NH2 COOZ где А имеет указанные значения;
СОЮЗ СОВЕТСНИХ н н н«
РЕСПУБЛИН
lo
;00
IQQ
1Ь
::Cb
1 где m = 2, 3 или 4, или группу формулы
СО
КН
Х оса, 1
Л-СН -СОМ
I 2 3 с 3
С002
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ. HOMHTET СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И OTHPblTHA (2 I ) 3478479/23-04 (22) 17.08.82 (31) F 3134776.2 (32) 02.09.81 . (зз) ФРГ (46) 23.04.84. Бюл. Ó15 (72) Бернд Ветцель, Вольфганг Эберлейн>
Гюнтер Труммлитц, Эберхард Войтун, Роланд Майер, Вольфганг Рейтер, Уве Лехнер и Ганнс Гет (ФРГ) (71) ДрнКарл Томэ ГмбХ,(ФРГ) (53) 547.789.61нб7 (088.8) (56) Европейская патентная заявка
If 0 003 8I4, кл. С 07 9 499/64, 1979.
2. Antimiегоbieal. Agenf:s Chemother, l981, с. 38-46. (54)СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПЕНИЦИЛЛИНА В ВИДЕ ИХ СОЛЕЙ, (57) Способ получения нроиэводных пенициллина общей формулы м ® ez
Я-СН-СОВЫ
f сы, СООН где А — фенил или и — оксифенил
Х вЂ” радикал формулы
0Е О Ъ или
". 1"
R . R где R — - циклопропил, группа общей формулы
-NH - R 1 э
„SU„„1088666 А
3(gg С 07 D 499/68//А 61 К 31/43 где К„ означает 3-пиридилметил, !
6-окси-3-пиридил .2-фурилмее
У тил, 5-сульфамоил-2-тиенилметил, 4-оксициклогексил, н-пропил, группу общей формулы
Н Ez
М-(0 2)
% где К вЂ” водород или гидроксил;
R — водород, карбамоил, метилсульфонил или сульфамоил при и О, или Rg — водород и Rэ — . гидроксил или сульфамоил при и 1, группу общей формулы ъ и
М
-вн So,NH (са,), M
-нн - - но,нн в виде их солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединение общей формулы где А имеет укаэанные значения, 1088666
Z
H N гдеm-=2, 3или4, или группу формулы +3 с 4
СООН
2 — водород или легко отщепляемая защитная группа, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы!
Изобретение относится к получению новых соединений с антибактериальной активностью, в частности к способу получения новых производных пенициллина общей формулы 3
i 3 я СН
Я-СН вЂ” СОМН
l сн, ЯН О "соон
СО
МН
l х где А — фенил или п-оксифенил;
Х вЂ” радикал формулы нк x >m
R R где R — - циклопропил, группа общей формулы
П где К.1 означает 3-пиридилметил, б-окси-Зпиридил, 2-фурилметил, 5-сульфамоил-2-тиенилметил, 4-оксициклогексил, н-пропил, группу общей формулы где Rg — водород или гидроксил;
Rg — водород, карбамоил, метилсульфонил или сульфамоил где R имеет указанные значения;
 — группа — NCO нли — NHCOC1;
Z — гидрокснльная группа или В
t и Z совместно образуют группу
О
Н
-HN-С-О-, с последующими в случае необходимости удалением защитной группы и переводом свободной кислоты в ее соль.
2 при п = О, или R< — водород и R3— гидроксил или сульфамоил при n = 1, группу общей формулы
Ю
-жн so,он (m,), н я — ин sodom
S в виде их солей, которые могут найти применение в качестве лекарственных веществ в медицине.
Известен способ получения биологически активных производных пенициллина формулы
Л вЂ” СН вЂ” СОЮН
1 н о
I со
I ян
-где А имеет укаэанные в формуле 1 значения и У вЂ” радикал формулы
H N. _#_ N 1
K K
1688666 сн, 000 10
3 где R — заместитель, значения которого частично совпадают со значениями радикала R в формуле 1, заключающийся в том, что соединение формулы где А имеет указанные значения, подвергают взаимодействию соединением формулы где R имеет указанные значения и
 — группа -NCO или реакционноспособное производное группы -NHCOOH, йапример группа -NHCOC1, в среде растворителя при рН среды между .Й,О и
9,0, предпочтительно 6,5-8,0, при температуре между — 20 и 50 С, предпочтительно 0-20 С (1 ). о
Целью изобретения является полуI чение новых производных пенициллина,: . расширяющих арсенал веществ с антибактериальной активностью.
Поставленная цель достигается способом получения производных пени- З5 циллина общей формулы 1, заключающимся в том, что соединение общей формулы
 — группа -NCO или -NCOCfZ, — гидроксильная группа или В
I 1. и Z совместно образуют группу
ll
-NH-С-ОЭ с последующими в случае необходимости удалением защитной группы и переводом свободной кислоты в ее соль.
Пример 1. Натриевая соль
6PgI -à- f 4-окси-2-п-сульфамоиланилино
-5-йиримйдинил) -уреидо $-бензиламидо f-ба=метоксипенициллановой кислоты, 1,9 г (0,005 моль) моногидрата ба-метоксиампициллина суспендируют в
100 мл 80Х-ного водного тетрагидрофурана с добавлением триэтиламина, охлалщая льдом, доводят до растворения. При 5 С .порциями прибавляют о
1,55 г (0,005 моль) 1-гидро-5-(4-сульфаниламидо)-оксазоло 35,4-а3 пиримидин-2-она. Добавлением триэтиламина. значение рН среды сохраняется при 7,5. Размешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, прибавляют
30 мл воды и в вакууме удаляют тетрагидрофуран при 25 С. Водный раствор о дважды промывают уксусным эфиром при. рН среды 7,0 и затем, охлаждая льдом, добавлением 1 н. соляной кислоты рН среды доводят до 2,8. Осадок отсасывают и сушат. Получаемый продукт и эквимолярное количество 2-этилгексаноата натрия растворяют в 30 мл метанола и добавлением 200 мл диэтилового эфира немедленно осаждают натриевую соль целевого продукта с конфигурацией R.
Выход: 1,85 г натриевой соли (527).
40 где А имеет укаэанные значения;
Z — - водород или легко отщепляемая защитная группа, подвергают взаимодействию с соедине-. нием.общей формулы 50 где R имеет указанные значения;
Д вЂ” Сп= СОБАК
NH2 О
ОСН
Ж
+en, C00Z
HK-спектр: 1765, 1660, 1540 см-1
ЯМР-спектр (DNCO, CD OD) сигналы йри ч/млн!
1,0 + 1 25 (2с, 6H) 3,45 (с, ЗН);
3,9 (c, IH); 5,35 (с, IH); 5,5 (с, IH) 7,2 — 7,6 (м, 5H) 7,8 (кв, 4Н)
8,3 (с, IН).
Пример 2. Натриевая соль бр- 11-а- (3-(4-.окси-2-(5 -сульфамоил-! т
-2 -тиенилметиламино) -5-пиримидинил)-уреидо)-бенэиламидо -ба-метоксиб пенициллаиовой кислоты.
900 мг (0,003 моль) 5-амино-4-окси-2-(5 -сульфамоил-2 -тиенилмеf тиламиио) -пиримидина суспендируют в 50 мл безводного тетрагидрофурана и после добавления 5 мл триметилсилилдиэтиламина размешивают в течение 2,5 ч при комнатной температуре. бавляют 30 мл воды и в вакууме при о
30 С удаляют тетрагидрофуран, Оставшийся водный раствор, охлаждая, добавлением 2N соляной кислоты доводят до рН 2,7, осадок отсасывают, промывают водой и сушат. Продукт суспендируют в метаноле и добавляют 2-этилгексаноат натрия. После добавления диэтилового эфира получают
l,03 r (48X от теоретического) указанного соединения в виде бесцветного порошка с конфигурацией R.
ИК-спектр: 1765., )660 см 1
Спектр ЯМР (DMCO + С1300):сигнал при ч/млн:1,0 + 1,25 (2с, 6Н); 3,46 (с, ЗН); 3,9 .(с, IН); 4,65 (с, 2Н);
5,4 (с, IH)I 5,55 (с, )Н); 7,05 (д, IH); 7,45 (м, 5 + IH)g 8,15 (с, 1Н).
Аналогично получают соединения формулы I, в виде R — конфигурации, приведенные в табл.l.
S 1088666
Затем при 30 С упаривают досуха и в течение 30 мин сушат в высоком вакууме. Остаток поглощают в 50 мл безводного тетрагидрофурана и прн
О-5 С каплями подают в 3,75 мл рас- 5 твора фосгена, содержащего 20 r фосгена в 250 мл безводного тетрагидрофурана. Размешивают в течение
30 мин при комнатной температуре и затем при максимальной температуре
30 С упаривают до объема 40 мл (рас-. твор I).
I.145 r (3,1 ммоль)моногидрата ба-метоксиампициллина суспендируют в 80 мл 80Х-ного водного .тетрагидрофурана и доведением рН среды до 8,3 путем добавления триэтиламина о доводят до растворения. При 5-10 С каплями добавляют раствор 1 и добавлением триэтиламина рН среды сохра- 20 няют при 7,5. Размешивают в течение
I ч при комнатной температуре, доССЪ ф.
1
cd I
I д- I х ! л Л ьо
СвЪ л е г
v x
СЧ гъ
СвЪ
Св»
A °
v an л
Г
Св» СЧ
Х л
О О л
V ОЪ
СЧ °
СтЪ л
an а ф л
СЧ л л г . х
СЧ СЪ л в л
»О I
cd I ф а л О
СьЪ С 4 л
Х СЪ ьО СвЪ
СЪ
)Х 1 х
СЧ
d» 1 л л
° »;4 О \ л л
v х О о л ф л
СЧ
° ь
an
Сч V л
С Ъ л
СЧ - г х е
С 4 е
+ с/ о о
Св 1
Ы л л
Ж О
СЧ .
an о
СО е л
С»а
° СвЪ в е + гъ О
Х в оЪ
v х
СЧ
ССЪ
С л а Ц
СЧ
+ о
° О л
Ch о
Щ
Св\ ф а С1Ъ
Ц в ф м!
1 1
1 3»
I ь!
I Ca l
1 О!
I 431!
СЪ
СЪ
9
»4
d» r
И
О л ю О л
° ь
Ъ О л л
an О1 С) ° ° в
1,1 О I
)Х I Х 1
g I, 1-- — -»
Х» р.в ф 1 л о! ц
О» О д 1
51 CCI 1
g I I
1 В 1
v1 1 х! 1
oI I л
° ь л
an о
СЪ
Ж
I?i о
rjl
Ф . 1 1
Н I 1 1 1
О,l с»» 1
1 й!
Э l
Id I
1 о» М
О»
1»С!
Ж»
I Сс»!
1 Х!
1 .В!
1 1
1 1 1
1 1 —
C
1
1
1
1
Ж
С
Ж
О
О
1 g I ! o!
О»
I I
1 Х I
1 «д»
1 d» I
1 Ф l
I Х»
I Р»
1 Н»
cd»
Х.»
4» 1
I
I Х»
1 СС» 1
1 I
CL
И1 х
Св х
t е ьь но!
1088666 ГЪ л
00 г
° х
СвЪ цЪ, а а г х
С Ъ сСЪ е
О б а а г ъ
Хв г
Сч Х 3 СвЪ
В а л л V a
С 4 V / х
ССЪ
С Ъ ь/Ъ а О
СвЪ ° х ° л
ССЪ I
С 4 о вь °
v гс х а.х!
С Ъ V / л Я
Ch О
Х в ч0 С Ъ
ССЪ,v г ° сч х в
СвЪ л
IYl a1 вь
° v
«в ь/ м
+ о
° ° О
ССЪ г х х
С Ъ л
Ф v
С Ъ
° ф ф °
СвЪ л л
Хв в вФ Х О
° ь
»С»
»4 v Г СЧ х
О ьО л
° ь Ъвв х о
Сч е ф
С4 х л
° л
ССЪ X г ССЪ х б вь а лс а
V в х
ССЪ СЧ ф л
° Ц
С"Ъ
1088666
I I!
1,Ф Ф
3I м
Ы
«О (ЧЪ е
v е CV - ж мЪ
О.
«Ь
С Ъ
Ы
CV
° л л е
О ф Э
«Ч ф О
«Ч б мЪФ. с Ъ
° л мЪ 3 л мЪ, бф
«Ч °
3е
° \
V л «» г ж
О—
« Ъ л л
О л мЪ
0» ° мЪ мЪ мЪ г v »
С Ъ мЪ л Се)
О ° мЪ л л л
CV е
СЧ
° °
О мЪ л ф
° 0»
« Ъ «Ч
Д »
«Ч л л мЪ
О
° ° О 00 л о
«Ч
k(г . 0 мЪ щ л а О л /
3 Ж
«Ч л л. «е3 мЪ л л
v О о л
О
«Ч л
С"Ъ .+
Ю е
° О л
CV мЪ . ф 1
«Ч 1 мЪ л С!Ъ
v ° с!а Ф мЪ
00 л л
О л е л мЪ
«Ч
+ мЪ
«Уъ
О л
СЧ г
° Ц
О
° v е +
v » мЪ л л
Д
СЧ мЪ
СЧ л Ц О \
v г Ф Д ф
О (7 л . ° О
«еЪ 1
С Ъ
О мЪ
«О
С!Ъ мЪ мЪ
° g /\ л мЪ сО л мЪ О е мЪ О ц0 !
О мЪ МЪ а0 Ю а О мЪ л
«О
3/\ мЪ л О мЪ мЪ 1
OI
Юб
)И д
Щ
Р.I
Р! Э ) «I I о
О О г
t 2) I.O
«i l
1а1 м1
I ll Ю ф
Еб 1
) all)
I Й
12 мЪ
° Ф
С«Ъ Ж
СЧ л
Д 4tL
СФЪ ъ
МЪ
С Ъ. а л lpga ж
СеЪ а а ф
V сч а
СЪ О
СЧ
С ) «
;И ю
СЧ а а СО
kf Г а
С«Ъ Д л л
СеЪ
00 га Се! б
an й!
«е ж
0аа а ф . л
v а л () ° еО а л
V е\
«Ц
СЧ
° л
СеЪ V а
Isa
° е О ф л
СЪ Ж
CV а а
CJ
g СЧ О ж о
CV a
CO л
Ц а г
Р3
СО СЧ
Ф + а ч О а а Ц
Ге +
Ж.
СЧ а Ц » ж
СЧ ОЪ а лм л СЪ л СеЪ а ф! сСЪ О а а
СЧ
СеЪ б
° ь л
СЧ g3 Г а л О л О л а а Е, .С«Ъ
СЧ °
СеЪ: ее л
° е фф
+ «а
an о и
Вб Г
Р2
СЧ л
Ф
МЪ
СЧ V а
+ СЪ
О 0Е а л е ° СГЪ
С"Ъ V
+ an
О СО
° а
СеЪ л ССЪ
V СЧ
СЧ а . л
Ь
° v о
«. в
Ц а л л
ССЪ
СЪ О л
an О
ССЪ СЪ О
° е
1Г\ сО л л и О л а
МЪ О л
0 0 й3
В! р
pi
СбЪ
1 1 ° I
1 1 Ж I
° I 1- - 1
Й I
О 1 I ф 1 1 °
1 I .Ф 1
01 I A
1 а ф 1 1й г
I 01 I O
{ {
{ l
1 ла, Ре I х с1 ф I
1 "
I . I
I 1 х!! !
1 { ad
«l
1 0!! I
1 л I I в
I 1 1
I 1 1
I I
1 I
1088666
° Ф е»
° IXI cV
СеЪ СЧ а л а Ц г О
«О СЧ л а а, СеЪ ъФ ° al
МЪ е ° е«е!
° а СЧ
Сб)
«С! бь а е» Ц л фф а
Щ С,Ъ. С Ъ
1«Е б .а
Q an сЧ CO,.
1Ф . «.,Ф
СбЪ фС!
an, . сч, C4
° л
° . Ф3 Ф
СеЪ
9 а л
° Сее °
Ъ«Щ
l3
° I
ó
lj л Ж л О и
СЧ
СО
if) e
СЧ U
° Ъ г Щ О СЧ
О» л
° Ц
С«) Дб С«) ф В
М1 л
X л и
/л» ф1 б СЧ
° »
X СЧ
° Ь °
С»Ъ ж л л л л
Г» °
С»Ъ
° в
Г
U О
СЧ л
С1
СЧ о
tJ г
СЧ
Сю 1 и л \/ ж о
СЧ °
00 л
Q a л л
С«1 л
+ о
С«) Гл л ф
СЧ
° ь
СЧ
С 1
+ о
Л СЧ Л С1 л»» (1 ill
О1
С«)
00 л
00 л
СЧ л
С«) Д» ° а
° Ь
kf л
СЧ
».
СЧ
\l
С«) л
° Ц л аИ
° 00 л «Ц»
С«) ° » х» и Ж. fV) л л
Ы Ы
С«) СЧ л л Д
О СЧ л л
Е о Ф л л л С») Г» °
Ж л л
СЧ
С 1
+ л
Ю, Ф
С»1
° Э»
«О л
СО л
° u
\ g л
00 Л л о
СЧ
3 00 л
<»Ъ С«) хС1
Ch о о
° Q
С«) л
Я) л
° (1 л
Щ
О л
/ \
gi
0 ("1
Э . о
Х 3И I
0Ii V ! -1 д.11 V V l и х
О1
I 1 Ж
Э 1 Ь2 л
0I l
1 DQ ! х — —
gl
М 1
qI 1
10 11 х1 и
gt
1
1 1
lO88666
« . ж л л
К) л а С«)
0 » л а
С») О Ж
СЧ
° » л
Д 00 Ц
»ф °
С«) ° л
Ц л °
СЧ г
«
1
1
1 а
00 Ц м л
ОЪ
Д Ф м
Ц в г» ж л сЧ
МЪ
00 л л
Ch м
)) о
1Г) л оЪ
° О л
Ol л
Д /ъ
CV g
СЧ л
v л
Й л
° с ° О ж м л
МЪ м
00
kf в О Ч ° л
Ф
СЧ г .
СЧ г с . Г м
ОЪ .и
° v
Я
CV л 00
«е
ФФ
О V
° 1Г л
00 л
v сч
° ь и (Ч.
Ф Э ! о
v о
kf. о
И м м м
А
Ф ж
С4
Е» ф х
Э (:(Ф мЪ м
I/l ь м м
° ° а
С4 Ю1 л л (V
СЧ
Ж сЧ а
О I
1-о
ыо
Э Х I
):)) ) и
1 м и л л Г и ж
СЧ м
МЪ о л л гъ Г м Е
+ а о о м
0 ж
СЧ а Ю и е иЪ л
v м м
° ):) л
И и 1 1 1
5 и
° \ и
Ф л
/ 1 д
) 1
1
1
СЧ
СЧ
I 1
I I
1 1
3»
1
1 л
С4 1
)» (М 1
1 Э 1
О)М и
1 1
1 N 1 Â1 х о ж х
)» 1 Я и ) щ!
I И 1 1
I < I
I Р 1 с6 х
) !
v I 1
1 I I! 1 о 4 1
I 1
0) 1
1 Ж I 1
e !
I 1 I
1 .I
1 I
1 1
I I 1 I
1 1
1088666 л и м
Ж ф 3/Ъ м . а в
° g г\ / Д0
МЪ о
) Ж 1
) 1 а
Ъ Ф
I а
° ) 00 I
I а ) ) 00 ) СЧ I
I е й(I » !! о1
1
1 !
I
1
1
1
1
1
1
1
1088666
17
Таблица альвые концентрации торможения натриевых солей соединений формулы Пример
coli Ps. Serr.
ТСС aerug. mare.
1775 Hbg. АТСС
13880
К. pneum.
АТСС
10031
pneum, ВС 6
Prot. Prot.
mir. rettg.
ВС 17 ВС 7
ЕЪ.
Е. coli, +
TEM с 1оас, АТСС !
3047
8 1 I
16 0,5 0,25 0,25
1 2
1 !
0,25
0,06 0,25 О,!2 0,25
16 2 1
0,12 Ф
0,5 4
0,5 2
1 4
16 2 1
16 4
16 4
8 2
22
0 5 4 2
Антибактериальная активность новых соединений изучена следующим образом.
Исследования проводят методом серийного опыта с разведением в микротитровальной системе- Испытание соединений на бактериостазу осуществляют в жидкой среде. Исследуют бактерис статическую активность соединений q сcлnеeд у ющих кKоoнHцuеeнHт рpаaцuиHяaх : 128; 1О . 64; 32; 16; 8; 4; 2; 1; 0,5; 0,25;
012;.0,06 микг/мл.
Используют питательную среду следующего состава: 10 r пептона, 8 г мясного экстракта — оксонда, 3 r хлорида натрия, 2 r вторичного фосфата натрия. Состав дополняют цистил лированной водой до 100 мл (рН = 7,27,4). Возраст первичных культур составляет приблизительно 20 ч. Установление суснензии бактерии осуществляют при помощи фотометра (по Эппендорфу)(диаметр пробирки 14 мм, фильтр
546 нм) по помутнению сравнительной суспензии сульфата бария, .полученной добавлением 3,0 мл 1%-ного раствора хлорида бария в 97 мл 1%-ной серной кислоты. После установления микроб
Streptococcus Aronson разбавляют 30 раствором поваренной соли в соотношении 1:15, а остальные подопытные микробы - в соотношении
1:1500.
l6 мг-соответствующего соединения подают в мерные колбы емкостью 1О мл и растворителем дополняют до маркировки. Дистиллированной водой или соответствующим растворителем приготовляют остальные пробы серии.
В углубления микротитровальных пластин подают 0,2 мл питательной среды, 0,01 мл соответствующего разбавленного соединения и каплю суспензии бактерий (0,0! мл) и в течение
18 — 20 ч инкубируют при 37 С, Всегда проводится контроль с растворителем.
Оценку проводят макроскопически, причем определяется соответствующая минимальная концентрация торможения. .В качестве подопытных организмов используют: Escherichia coli АТСС ll
775, Serratia marcescens.АТСС 13 880, Klebsiella pneumonial АТСС 10 031 и
ВС Б, Proteus mirabilis ВС 17, Proteus
rettgeri ВС 7, ЕпСегоЬасter cloacal
АТСС 13 047, Е. coli R+ TEM (носитель ф -лактазы)
В качестве эталона использовали известное производное пенициллина, обладающее высокой антибактериальной активностью — темоциллин-динатриевая соль 6 P- f2-карбокси-2-(тиен-3-ил) ацетамидо) ба-метоксипенициллина 1,2 ).
В табл.2 приведены определенные минимальные концентрации торможения исследуемых соединений, которые используют в виде натриевой соли.
1088666
19
Продолжение табл. 2
0 5
0,25 4
2 4
8 2
>64 8
9 1
Составитель З.Латыпова
Редактор С.Патрушева Техред Ж.Кастелевич Корректор А Т«Ко
Заказ 2704755 Тираж 410
ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035д Москва Ж-35 Раушская наб. д. 4/5
Темо- 8 циллнн (известный) Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4
