Способ получения сложных эфиров 6-амидинопенициллановых кислот или их аддитивных солей с кислотами и его вариант

 

(19) (И), СОЮЗ СОВЕТСНИХ

ИЧМЮ

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ ":

К ПАТЕНТУ

H Н

3 быз анз 0

0 — где R — бром или йод

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 2882798/23-04 (22) 12.02.80 (31) 7905021у 7921342 (32) 13 02 79, 19,06 79 (33) Великобритания (46) 30.04.83. Бюл. М 16 (72) Ваги Оле Годтфредсен (Дания) и Велф Фон Даене (ФРГ) (71) Лео Фармасьютикал Продактс Лтд

A/С (Левенс Кемиске Фабрик Продукци= онсактиесельскаб) (Дания) (53) 547 .789 .61 . 07 (088 .8 ) (56) 1. Выложенная заявка ФРГ

М 2716172,кл. С 07 D 499/36, опублик. 1977 ° (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ б-АМИДИНОПЕНИЦИЛЛАНОВЫХ КИСЛОТ ИЛИ

ИХ АДДИТИВНЫХ -СОЛЕЙ С КИСЛОТАМИ (ЕГО

ВАРИАНТЫ) (57) 1. Способ получения сложных эфиров б-амидинопенициллановых кислот общей формулы

Ф2)дк н )-—

- 0 а — 0- ("-H — А

II I

0 E (I> где n = б или 7; где R — водород или метил;

A - радикал формулы (11), (111) или (1У)

0 0

3i HwE

Вг

0 m

Н II

0 где R водород или хлор;

R - водород или 2,6-диметоксибензамидная группа, причем по крайней мере один из радикалов R u R — водо2 род

З(59 С 07 D 499/80 / A 61 К 31/43 Нг — ОН о -* -7-, ) gLV)

0— или их аддитивных солей с кислотами, отличающийся тем, что соединение формулы

НН (н,)„я- н= = = g з

Сн3

0 Я

С-0-СН-Х

Н и

0 К 6) где и и R имеют укаэанные значенияу

X — - отщепляемая группа, подвергают взаимодействию с соединением формулы

A - М (У1) где А имеет указанные значения.:

М вЂ” катион, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде аддитивной соли с кислотой.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а юшийся тем, что используют соединение формулы У, где Х - галоген.

3. Способ по п. 1, о т л и ч а юшийся тем, что получают соединение формулы (1), где n = 6 R— водород, A — радикал формулы (11), где RÄ LL R g — водород.

1015830 (Уll), / ° ozg Н

-4>s с 4 я H 3 — ) бром а а йод

Э я - ок !

О— ()v) 4. Способ получения сложных эфиров б-амидинопенициллановых кислот общей формулы (н,)„к- бн-кН Н н

О юк 3-О- 1Í-А

О E () где п * б или 7у

R - водород или метил

А " радикал формулы (11),(111) или (lу) где R — водород или. хлор

R - водород или 2,6-диметоксих бензамидная группа, причем по крайней мере один иэ радикалов Р„ и R - водород, 1

Изобретение относится к. способу. получения новых антибиотиков пенициллинового ряда, которые могут найти применение в качестве лекарственных .веществ в медицине и в ветеринарной практике, а также к его варианту.

Известен способ получения бисэфиров б-амидино-пенициллановых кис лот и 1, 1-диолов, а именно 1, l-бис, 1 б- (полиметиленимино)метиленамино)

-пеницилланоилокси алканов или их аддитивных солей с кислотами взаимо. действием 1-галоид-(нли 1-я-толуолсульфонилокси-)-алкилового эфира

6-((полиметиленимино)метиленамино7или их аддитивных солей с кислотами, отличающийс я тем, что соединение формулы Уl l

А-СН-X

R где A u R имеют укаэанные значения

Х - отщепляемая группа, подвергают взаимодействию с соединением ФормулыЧ)Н

НН (н,) ж- н-ю =

-% (. H3

o ", )oм где и имеет указанные значения

М - катион, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде аддитивной соли с кислотой.

5. Способ по п. 4, о т л и ч а ю. шийся тем, что используют соединение формулы (Уll),,где Х - галоген. б. Способ по и. 4, о т л и ч а юшийся тем, что получают соеди« некие формулы (1), где n = 6, R— водород и A - радикал формулы (11), где R „a R< - водород.

Приоритет по признакам:

13.02.79 при A — радикал формулы 11, где R) è R z- водород

n = 6 или 7>

R — водород или метил.

19.06.79. прн.й - радикал формулы 11, где R — водород и R 2 - 2,б-диметоксибенэамидная группа или R

1 хлор и R — водород, или А - радикал

Формулы ill или lу;

n - 6 или 7;

R — атом водорода или метил.

-пенициллановой кислоты со щелочной солью 6- f (-полиметиленимино ) -метиленамино7-пенициллановой кислоты в среде растворителя с последующим выделе5 нием целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли 617.

Эти соединения оказывают действие на многие. грамм отрицательные бактерии и могут применяться как парентерально, так и перорально.

В клинической практике лечения бактериальных инфекций серьезную

1015830

40 Н5 нз о 45

0 — {01

60

65 проблему, однако, представляет все возрастающее появление бактерий, выделяющих Р -лактамаэу, которые инактивируют большинство р --лактамных антибиотиков. Поэтому является актуальным выявление соединениЯ, 5 обладающих одновременно антибактериальной активностью и способностью ингибировать р -лактамаэу.

Цель изобретения — расширение арсенала антибиотиков пенициллиново- 10 го ряда, обладающих одновременно ингибирующими -лактамазу свойствами °

Поставленная цель достигается согласно основанному на известной 15 реакции получения сложных эфиров способу получения сложных эфиров б-амидинопенициллановых кислот формулы где n = 6 или 7;

R — - водород или метил;

А — радикал формулы (11), (111) или (1У)

О О

31 Hw .{H

Rt =,4 3

- Н3

0 ч где R — водород или хлор;

R - водород или 2, б-диметоксибензамидная грулпа, .и по меньшей мере один из радикалов

R u R — водород, где R — бром или иод; н,— он (О— или их аддитивных солей с кислотами, который заключается в том, что соединение Формулы (У) НК (Н )Р-(-Ю = =$ 3 ../ - - . (НЗ

C— - о — н — х

О R где и и R имеют указанные значения

Х вЂ” отщепляемая группа, подвергают взаимодействию с соединением Формулы

А — М (У1) где A имеет указанные значения, М - катион, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде аддитивиой соли с кислотой.

Кроме того, соединение формулы (У11)

A-CH-X !

R где А, R и Х имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединенйем формулы (У111) где и и М имеют укаэанные значения, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде аддитивной соли с кислотой.

Согласно предлагаемому способу предпочтительно используют соединение формулы (У) или соединение формулы (У11) соответственно, {где X галоген) .

В соответствии с предлагаемым способом в основном получают соединение формулы (1), где и б, R— водород, и A — радикал формулы (11), где В„и R < — водород.

В соединениях Формулы (У1) и (У111) М может означать катион натрия или калия, аммония или тетраалкиламмония, например тетрабутнламмония

Реакцию взаимодействия соединений формул (У) и (У1) или формул (У11) и (У111) осуществляют в под-. ходящем растворителе, например диметилформамиде, этилацетате, дихлорметане, ацетоне или триамиде гексаметилфосфорной кислоты, в течение достаточного времени и при подходящих температурах, значения которых определяются требусмой степенью конверсии, и заключены в пределах от 0 до 60 С.

Соединения формулы (1) предназначены для энтерального применения и обладают сильной антибактериальной. активностью in vivo. Эти соединения оказывают положительный эффект против бактерий, выделяющих бет. -лактамаэу, поскольку в одной и той же их молекуле содержится как группа б-амидинопеницчллановой кислоты, которая обладает высокой антибактериальной активностью, так и группа сильного ингибитора бета-лактамазы.

1015830

Однако для реализации этих свойств новых соединений, требуется выполнение следующих двух условий. Они должны впитываться в желудочно-кишечном тракте и при или после поглощения должны подвергаться гидролизу с выделением амидинопенициллановой кислоты и ингибитора бета-лактамазы.

Оказывается, что оба эти условия выполняются, и, следовательно, настоящее соединение является ценным .,ле- 16 карственным препаратом, которому ,.присущи свойства как амидинопени- циллиновых кислот, так и ингибиторов бета-лактамазы.

Исследования, проведенные на жи» 15 вотных и добровольцах, показали, что новые соединения легко всасываются в желудочно-кишечном тракте.

При или после всасывания эти соединения гидролизуются с выделением эквимолярных количеств двух указанных соединений, таких, как б-амидинопенициллановая кислота и ингиби,тор бета-лактамазы, что ведет к одновременному росту содержания обоих компонентов как в крови, так и в тканях. Вследствие этого 6-амидинопе; нициллановые кислоты наиболее эффективным образом защищены от инактивации бета-лактамазами.

Эффективное поглощение и гидролиз

1л чиччо предлагаемых соединений иллюстрируется экспериментами, проведенными на добровольцах, которым перорально давали одно из новых соединений, а именно гидрохлорид 1,1-диоксопеницилланоилоксиметилсвого эфира 6- )(гексагидро-1Н-азепин-1"ил)метиленамино )-пенициллановой кислоты, в дальнейшем именуемый сокращенно 70-1825.

Для сравнения такой же группе добровольцев также давали эквимолярные количества перорально активных пивалоилоксиметилового сложного эфира мециллинама (мециллинам — травиальное название 6- (гексагидро-1Н-аэепин-1-ил)метиленамино)-пенициллановой кислоты), гидрохлорида пив.мециллинама и калийпеницилланат-1,1-диоксида соответственно °

Данные этих экспериментов приведены в табл. 1 и 2, 1015830

I 1

I I

I

I

1

I Щ 1

9 I

0e I

Ф

<б

l х

Ц е е н с !

I 3 1

1 Я 1

Р!

I Ц 1

I 1

I

I

I

I ю1л.

1 Ф

1 !с!

I 1

Р 1 о

Х 1

Х I

9 I O

1 1

Ф I o

Ц

Щ 1

I

I

1 — 4

I

1 ю. I

1 I

1 1

1 1

I 1

I IQ 1

1 1

1 I!

О л е о (с

Ю с

Ю О ь с

C) 3»

Ю с ь

1 I

1 1

1 C I

1 1

I ч

1

<М

4 с о

eI <Ф с

C) л

1 с

РЪ

ЧР с л

РЪ л с

Ю

Ч

Ю с о

ОЪ

ОЪ с

C) О с

°л

Ю с л(РЪ л с

ОЪ о с

1

1

I

I !

I

I °

1

1

1

I

I

l !

I

1

1

I

1

1 г!

I I

1 1

О:! 1

l

I

1 ——

I 1

I I

I юЕ I

1 1

I I

\О и с

CI О

«! с о

4

Ф

Ю! с с

M с л

1-Ч с

I (Ч р а р

-1 с л

I

1 и с

I Ю

I с л

IO

1.

I о

РЪ с

Ю с

C) с

Ю с о

Ф

ы х р

1

1 !

1 ОЪ

СЧ с

1 Щ

1 I

I 1

1 1

1О

1О с

° Ф

Г ) с ь о

1О с ь

Ю с

Г 1

I

I C I

I (I

I 1

I 1

I

1

Ю

1

1

° 1 1

Г Ъ 1 с

Ю 1

1.

1

Ю л с о

Ю с

Ю

Х

U ч v х е

1 Н х Ф ц а р р ф Ie

0 рр х ц

А Х

5 аа

Ro ео ро

34 н

Ф с ф ер р ф о

Ц р ф е р н

0 Е е

О 0

c(2 ф1=а рх

Р Ъ

1 о

Р) 00

1 0

С! Х

I4Qд р ц

pz0 ф

Осч ф

Ф х х ю ф н

Ц ц) 9 щ Е ен„" х нф" р а р

m 1

Ц х

1 щ Ф .g 2 щ ф х ! ; „

1 . х м5 0

X x

I4 4 ха

ыр е ц ах н х 4

9 3 хо ро 4 !

Р !

1 I

P I I

1 I

91 l IXI I

Ч-

1 I

I !01

I

1

1 т I 1

l л I 1

I I . 1

1 1 1

1 1 I

1 I 1

I Д 1

1

Е 44

1

1 Г Ъ .и4 I иЪ

I I

I 1

I l

1 Т 1

С Ъ 0, ) Ю 1О о о с с о о

v о г

° лч с с о о ч сО (Ъ РЪ с с о о

1О СО

Ю <7Ъ с с о о л4 с с л л О О с с л СЧ

° ф РЪ с с ! ао

Ю Ю с с о о

Г Ъ л! ч1 с с ле Ю

1О 1ы сф о о с с е о о о

5 l ИХ

1

1

1

1

I

11

Й

l6

1 ре

1 л1 р

I 0

1 е о

I х

Ф

1, 1

1 IO а Р

I ЕР ф о х д Х ф р р р! ф

„р е х р; е и р „

1 ц х х @ х р

А!0 х ц р е х 1 р ! х ех

Ф х о

l Н р е х

1 ц

I ч ! c I

1 л !

1

1 иЪ

1с!

I ap.

I л

1 ! ee

1 Ф

I

I

1 (щ

1 9

1

I а

I д

1

1015830

Таблица 2

Выделение с мочой н течение 0-6 ч

l, l-диоксида пеницилланоной кислоты у здорового пациента при пероральном введении 60 мг калийпеницилланат-l 1-диоксида (соответствует 52 мг

l,l-диоксида пеницилланоной кислоты) в водных растворах (A) и 128 мг гидрохлорида VD-1825 (соответствует

49,0 мг l,l-диоксида пенициллановой кислоты) в водных растворах (Б) Пациент Выделение с мочой (% дозы)

А ) Б

2,4 78

3,2 86

7,7 70

5,2 79

2,9 83

Среднее

4,3 77

МК

2О

25

Иэ табл. 1 следует, что пероральное введение VD-1825 ведет к повыше нию содержания мециллинама в сыно- 30 ротке до того же уроння, что и при введении эквимолярной дозы пивмециллинама. Из данных этой же таблицы следует, что выделение мециллинама с мочой при введении VD-1825 сравни- 35 мо с тем, которое достигается при введении пивмециллинама.

Как следует иэ табл.2, лишь 4,39

l,l-диоксида пеницилланоной кислоты выделяется с мочой после перорального введения соответствующей соли калия. В противоположность этому введение эквимолярного количества

VD-1825 сопровождается 77%-ным выделением 1,1-диоксида пенициллановой кислоты с мочой. Тем самым иллюстрируется эффективность нсасывания VD-1825.

Соединения могут применяться н фармацевтических композициях, которые пригодны для лечения инфекционных заболеваний у человек-. и у животных, и допускают энтеральное, парентеральное или местное лечение.

Такие композиции включают н качестве активного соединения по край- 55 ней мере одно соединение иэ группы, содержащей соединения Формулы (1) или их соли вместе с твердыми или жидкими фармацентическими носителями и/или разбавителями. бО

В указанных композициях соотношение терапентически активного нещества к носителю может меняться в пределах от 1 до 95 вес.Ъ. Композиции могут изготавлинаться н ниде раэлич. ных фармацевтических форм, например в виде таблеток, пилюль, драже, свечей, капсул, длительно выделяющих таблеток, суспенэий, и в подобных формах, содержащих соединения формулы (1) или их нетоксичные соли, в смеси с носителями и/или раэбавителями.

Для изготовления композиций могут применяться фармацевтически приемлемые, нетоксичные, органические или неорганические, твердые или жидкие носители и/или разбавители. Для этих целей пригодны желатина, молочный сахар, крахмал, стеарат магния, тальк, растительные или животные жиры и масла, смола, полиалкиленгликоль, буфферы или другие известные носители, вспомогательные компоненты и/или разбанители для медицинских препаратов.

Кроме того, композиции могут содержать другие терапентически актинные компоненты, которые целесообразно вводить вместе с предлагаемыми соединениями при лечении инфекционных заболеваний, такие как противомикробные препараты, противокашлевые, обезболивающие лекарства, пробенецид и подобные препараты. В частности, желательно использовать протиномикробные препараты, такие как пенициллины или цефалоспорины, которые обладают синергетическим эффектом в смеси с одним или обеими активными компонентами, которые образуются при гидролиэе in vivo предлагаемых соединений.

Соединения формулы (1) могут применяться либо как таковые, либо и

:виде солей. Соединения как таковые только незначительно растворимы н воде, в то время как многие соли, например гидрохлориды (хлоргидраты), легко растворимы в воде.

Пригодные для перорального внедения фармацевтические составы могут представлять собой суспензию одного из предлагаемых соединений,.причем сoc ãàâû содержат 10 — 100 мг активного компонента на 1 мл носителя.

Описываемые соединения вводятся н таких дозах; что требуемая активность достигается без сопутствующих вторичных реакций. В терапентической практике предлагаемые соединения применяют в виде дозированных форм, содержащих 50 - 2500 мг, предпочтительно 100 — 1000 мг соединения

Формулы (1) или его соли, причем количество последней рассчитынается как эквивалентное соединение соединению (1) .

Под выражением дозированная

Форма подразумевается единичная разовая доза, которая может вводиться пациенту и легко формона ься и

1015830

12 упаковываться, давая физически стабильную единичную дозу, которая содержит либо активные материалы как таковые, либо их смесь с твердыми или жидкими фармацевтическими разбавителями, носителями, растворителями и/ или вспомогательными веществами.

Соединения в дозированных формах могут вводиться пациенту один или несколько раз в день через соответ- 10 ствующие интервалы, которые зависят от состояния пациента и соответствуют предписанию врача.

Так, суточная доза предпочтительно будет включать от 0,25 до 15 г. соединения. формулы (1) или эквивалентное количество его соли, как определено выше, и эту суточную дозу. целесообразно разбивать на несколько разовых доз.

При длительном лечении пациентов, страдающих от инфекционных заболеваний, удобными фармацевтическими формами являются таблетки или капсулы, и при необходимости, медленно растворяющиеся составы.

В ветеринарной практике возможно также применение указанных выше фармацевтических композиций, предпочтительно в дозированных формах, которые содержат 50 — 25 г соединения формулы (1) или соответствующее ко.личество его соли.

При лечении заболеваний молочных желез, особенно мастита, противомнкробные препараты могут вводиться З5 внутрь железы в виде жидкости или в полужидкой форме, такой как мазь, или вместе с существенно водонерастворимым илн нерастворимым в масле связующим агентом в Форме гранул. 40

Соединения Формулы (1) обычно вводят.в количествах 3.-200 мг/кг. веса пациента в день, что для взрослого пациента соответствует 0,25

15 г в день, или эквивалентное ко- . 45 личество соединения Формулы (1), соответствующее данному выше определению.

Пример 1. Гидрохлорид 1,1-диоксопеницилланоилоксиметилового эфира 6-((гексагидро-1Н-азепин-1-ил) ° 50

-метиленаМиноg-пенициллановой кислоты.

К раствору 1,87 r (5 ммоль) хлорметилового эфира б- ((гексагидро-1Н-аэепин-1-ил)метиленамино) -пенициллановой кислоты в 25 мл диметилформамида добавляют 1,36 г (5 ммоль)

1,?-диоксопеницилланата калия и смесь перемешивают при комнатной ,температуре в течение 48 ч. Добав- 60 ляют 75 мп этилацетата, и смесь . промывают водой (4 ° 25 мл) для удаления диметилформамида. Оставшуюся органическую фазу сушат и обесцвечивают, перемешивая с углем. после то- б5 го, как уголь отфильтровывают и кон- . центрируют фильтрат примерно до

30 мл, добавляют 25 мл воды и рН смеси регулируют до 2,6 добавлением

4 н . соляной кислоты при перемешивании. Водную Фазу отделяют и сушат вымОраживанием. В результате полу« чают целевое-соединение в виде аморфного порошка.

ЯИР-спектр (и О)г при д=?,48 и 1,55 (2 S, 6H; С (СНз)а ), .1,60 и

1,72 (25, 6Н; С .(СН ) ) 1,68(Ь

8Н; СН СН СН ), 65 (ю, 6Н; CH MCH g бс(.-Н н бф-Н), 4,68 (S, ?Hl 3 H(i

4,75 (5, 1Н; З-H), 5,08. (dP)?4НХ,У °

=2HZ,lH; 5-Н), 5,56 (dð3=4, НХ, ?Ну

6-Н), 5,68 (д,3 4НХ 1Н; 5-Н), 6,02 (Sg 2Н, СОН, О) и 8,03 (Sg ?Н7 н-CH=H) ррм. млн ° долей.

В качестве внешнего стандарта применяют тетраметилсилан.

К раствору 0,5 r полученного ïðîдукта в 1,5 мл метанола-добавляют изопропанол до помутнения раствора, и кристаллизацию вызывают путем внесения затравки. После выдержки в холодильнике в течение 24 ч кристаллы отфильтровывают, промывают иэопропиловым спиртом и сушат в вакууме.

В результате получают целевое соединение в виде бесцветного кристаллического продукта, не имеющего определенной точки плавления (медленное разложение при температуре, выше

120 С), ИК-спектр (KB@) свидетельствует о наличии полос М 1690 и 1790 см " (широкая) .

Пример 2 ° l, l-диоксопени- цилланоилоксиметнлового эфира б

- ),(гексагидро-1Н-азепин-1-ил) метиленамино)-пенициллановой кислоты.

К раствору 1,63 г .(5 ммоль) б— ((гексагидро-l-азепин-l-ил)-метил-. енамино)-пенициллановой кислоты и

0,7 мл (5 ммоль) триэтиламина в

25 мл диметилформамида добавляют

1,41 г (5 ммоль) хлорметилового эфира l,l-диоксопенициллановой кислоты и смесь перемешивают при комнатной тЯмпературе в течение 16 ч.

После разбавления 75 мл этилацетата смесь промывают водой (4 20 мл) и оставшуюся органическую фазу сушат и обесцвечивают углем. Уголь отфильт" ровывают и к фильтрату добавляют

35 мл воды, рН смеси регулируют до

2,8 добавлением 2 н. соляной кислоты при перемешивании. Водную фазу отделяют и сушат вымораживанием. В

В результате получают аморфное .соединение, идентичное полученному в примере 1.

Пример 3. Аналогично примеру l. получают гидрохлорид l,l— иоксопеницилланоилоксиметил-б(гексагидро-1(2Н)-азоцин-1-ил)-метиленамино -пеницилланата..

1015830

ЯМР-спектр (C3p тетраметилсилан в качестве внутреннего стандар-, та) показал пики при: d" 1, 46 (S, ЗН

2-СНз), 1,57 (5, 6Н; 2-СНз), 1,74 (СН ) ), 3,2-.3,8 (, 6Н) {СН )н, бс(-. Н и 6В-Н), 4,48 (S 1H; 3-Н)z

4,63 (S, lHР Ç-H), 4,93 (rn, 1Н 5-Н)р

5,53 (5,3 4 Гц, 1Н» 6-H) 5,63 (сЗ, 1=4Гц,1Н,5-Н),5,97 (,2Н,ОСН О) иf

8,18 (9 1Н) й-СН=К) ч/млн, Ы 10

Пример 4 . Аналогично примеру 1 получают гидрохлорид клавулиноилоксиметил-6- Г(гексагидро-1Н-азепин-1-ил)метиленамино -пеницилланата.

ЯМР-спектр (СЭСРЗ, тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта показал сигналы при: d 1,49 (S, 3Н; 2-СНз)g lр65 (S ÇH; 2-СНЗ), 1,4-2,0 (wg 8Н; (СН )4, 3,11 (d g

5 17 Гц, 1Н; 6(- -Н), 3„48 (dd,3=17 Гц,20 .) 3 Гц, 1Н; бс!.-Н), .3,3-3,6 (ю, 4Н (CHg)g й), 4,22 (d, 5 7 Гц, 2Н; 6Н

ОН), 4,41 (S, 1Н; Ç-H), 4,91 (*, 1=7 Гц, 1Н; С вЂ” CH), 5,08 (5, 1Н;

3-Н), 5,18 {d, 3=4 Гц, 1Н; 6-Н), 25

5,51 (8,3 = 4 Гц, 1Н; 5-Н), 5,68 (6, 4 3 Гц, 1Н> 5-Н), 5,87 (m, 2H;

О-СНБО) и 7,60 (S, 1Нр N-CH=М) ч/млн.

Пример 5. Аналогично примеру l получают гидрохлорид 6 р-бром у)

-пеницилланоилоксиметил-6- ((гексагидро-1Н-азепин-1-ил)-метиленамино)-пеницилланата.

ЯМР-спектр (2 о) показал сигналы при 0 = 1,48 (5, ÇH; 2-СН ), 1,51 (S, ЗН; 2-СН ), 1,62 (5, ЗН; 2-СН )

1,68 (S, ЗН; 2-СНз), 1,4-2,0 (м, 8Н; (СН )4 < 3,47-3,75 (м, 4Н; (СН ) 8)

4,71 (S r 1Н, З-Н), 4,76 (б, 1Н; З-Н), 5,46, 5,69, 5,62 и 5,66 (46, 1-4 Гц, 8Н) 5-Н и 6-Н), 5,93 (5, 2Н; ОСН О) и 7,97 (5, 1H; N-CH-И ) ч/млн.

S — синглет, d — дублет, — триплет, и — мультиплет.

Пример 6. Гидрохлорид 1,1-диоксопеницилланоилоксиметилсвого 45 эфира 6- ((гексагидро-1Н-азепин-1-ил)-метиленамино) -пенициллановой кис.".оты.

K охлажденной смеси 5,85 г (18 ммоль) 6- ((гексагидро-1Н-азепин-1-ил) метиленамино) -пениц.;ллановой кислоты и 6,12 г (18 моль) кислого сульфата тетрабутиламмония в 35 мл дихлорметана и 35 мл воды добавляют

18; 2 н. водной гидроокиси натрия 55 при перемешивании. Органический слой отделяют, водную фазу повторно экстрагируют 15 мл дихлорметана, и объединенные дихлорметановые экстракты сушат над сульфатом магния и выпари- 60 вают в вакууме. Получаемое бесцветное масло растворяют в 100 мл этилацетата и полученный раствор концентрируют примерно ро половины при пониженном давлении. К концентрату добавляют одну порцию раствора йодометилового эфира l, l-диоксопенициллановой кислоты (5 6 r, 15 ммоль) и

>смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Выделившийся s осадок йодид тетрабутиламмония отфильтровывают, к фильтрату добавляют 75 мл воды и рН перемешиваемой смеси регулируют до 3,0 до " бавлением 1 н. соляной кислоты при

5 С °

Воцную фазу отделяют и под слоем этилацетата (50 мл) регулируют рН до 7,2 добавлением 0,5 М водного бикарбоната натрия при перемешивании. После отделения органического слоя добавляют 50 мл воды и рН перемешиваемой смеси. доводят до 3,0

1 н. соляной кислотой. Водную фазу отделяют и сушат вымораживанием. В результате получают целевое соединение в виде бесцветного аморфного порошка.

Раствор 5 г указанного продукта в 15 мл этилового спирта разбавляют примерно 20 мл изопропилового спирта до помутнения раствора и к смеси ,цобавляют затравку. После перемешивания при комнатной температуре в течение примерно 1 ч образуется плотный кристаллический осадок. Смесь постепенно разбавляют 40 мл изопропилового спирта и выдерживают г ри

5 C в течение 3 ч. Осадок отфильтровывают, промывают изопропанолом, а затем серным эфиром и сушат в ваку" уме. В результате получают целевой продукт в виде бесцветных кристаллов с неопределенной точкой плавления (медленное разложение выше 120 C) идентичный продукту, описанному в примере 1.

Пример 7. Гидрохлорид 1,1,циоксопеницилланоилоксиметилового эфира 6- ((гексагидро-1(2Н)-азоцин-1-ил)метиленамино)-пенициллановой кислоты.

Следуя методике примера 6 и используя вместо 6-((гексагидро-1Н-азепин-1-ил)метиленамино)-пенициллановой кислоты 6- ((гексагидро-1-(2Н) -азоцин-1-ил)метиленамино) -rieнициллановую кислоту, получают целевое соединение в виде бесцветного порошка, высушенного вымораживанием.

ЯМР-спектр {СРзОэ, ТМС в качестве внутреннего стандарта): при 0 -1,46 (6, ÇH; 2-СНз ), 1,57 (В, 6Н; 2-CHg), 1,74 (5, ÇH; 2-СН ) 1,5-2,0 (w, 10Н;

{СН ) ), 3,2-3,8 (kYlg бн (Снт) ), бс(-.Н и 6 Р-Н), 4,48 (g, 1Н; Ç-H), 4,63 (5,,1Н; З-Н), 4, 93 (я, 1Н, 5-Н)

5 53 (d,.)-4 Гц, lн; 6 Н), 5 63 (8, I -4 Гц, 1Н, 5-Н), 5,97 (3, 2Н, ОСНтО) и 8,18 (S, 1Н; " -СН=М) млн. долей .

- Пример 8. Гидрохлорид 1-(l,l-диоксопеницилланоилокси)-эти16

1015830

40 лового эфира б- ((гексагидро-1Н-азепин-1-ил) метиленамино.) -пенициллановой кислоты.

К раствору 4,53 r (8 ммоль) б-

- ((гексагидро-1Н-азепин 1-ил) метиленамино1-пеницилланата тетрабутил=аммония в 40 мл этилацетата добавляют раствор 1-йодоэтилового эфира

1,1-диоксопенициллановой кислоты (8,13 г, 38% чистоты, что соответствует 3,09 г или 8 ммоль) в 25 мл 10 этилацетата. После перемешивания в течение 5 мин при комнатной температуре отделившийся йодид тетрабутиламмония отфильтровывают и промывают этилацетатом. Из фильтрата це- 15 левое соединение переводят в водную фазу (40 мл) с соляной кислотой (рН

3,0 5оС) и из водной фазы в органическую фазу (этилацетат, 40 мл) с водным бикарбонатом натрия (рН 20 о

7,0 5 С) . Органическую фазу промывают водой, и целевое соединение вновь экстрагируют в .водную фазу, как это описано выше. Путем вымораживания водной фазы получают целевое соединение в виде бесцветного твердого вещества.

В ЯМР-спектре (I) О) обнаружены следующие пики: при д 1,50 (S);

1 56 (S); 1,61 (5); 1,66 (d, j= 7), (5) 1 5-2,0 (m) 3,20-3,8 (m); 4,61 (), 4,75 (5); 5,10 (а).;

5,53 (с), 5 =4); 5,68 (

Пример 9. Гидрохлорид 1,1—

-диоксо-6- (2, 6-диметоксибензамидо) — З5

-пеницилланоилоксиметилового эфира

6- ((гексагидро-I H-азепин-1-ил) метиленамино )-пенициллановой кислоты.

K охлажденному льдом,.раствору

1,11 r .(2 ммоль) йодметилового эфира 1,1-диоксо-б-(2,6-диметоксибенэамидо)-пеницилланввой кислоты в 10 мл диметилформамида добавляют

0,7 r (2 ммоль) 6- ((гексагидро-1Н-азепин-1-ил)метиленамино)-пеницил- 4

45 ланата натрия. После перемешивания в течение получаса при комнатной температуре смесь разбавляют 4 О мл этилацстата и промывают водой (4

"10 мл) .

Органическую фазу перемешивают с водой и одновременно добавляют соляную кислоту до рН 3. -Водную фазу сушат вымораживанием, в результате чего получают целевое соединение в виде бесцветного порошка.

ЯМР-спектр (С1} ОЗ) имеет следующие сигналы: при б =1,47 (5, 3Н;

2-CHq) g 1,58 (, 6Н; 2-СН ), 1 76 (5, ЗН; 2-СН ), 1, 25-2,25 (rn, 8Н; (CHg)4 ), 3,5-4,0 ()м, 4Н; (CHz) N), 60

3,83 (S 6H ОСНОВ), 4,67 (5 IН;

3"Н), 4,70 (5 1Н; З-Н), 5,29 (д, 3 4 Гц, lH; 5-Н), 5,5-5,8 (гм, 2Н;

5-Н, б-Н) р 6,03 (и, 2Н; ОСН20) р

6,26 (и 5 = 4 Гц, IН; 6-Н), 6,71 65 (g 2Н; ароматический 3-Н и 5-Н), 7,41 (4, IH; ароматический 4-Н) и

8,21 (5, IН, М-СН-й) млн. долей.

В качестве внутреннего стандарта применяют тетраметилсилан.

Пример 10. Клавуланоилоксиметиловый эфир б- (.(гексагидро-1Н-.

-азепин-1-ил)-метиленамино) -пеийциллановой кислоты.

К раствору 0,23 г (0,5 ммоль) йодметилов ого эфира б- 1(гексагидро-1H-азепин-1-ил) метиленамино} -пенициллановой кислоты в 3 мл триамида гексаметиленфосфорной кислоты,добавляют 0,1 г (0,5 ммоль) клавуланата лития. После перемешивания s течение 90 мин при комнатной температуре смесь разбавляют 20 мл этилацетата и промывают водой (4 10 мл) .

Органическую фазу перемешивают с водой (20 мл), добавляя при этом соляную кислоту до рн 3. Водную фазу отделяют и перемешивают с 10 мл этилацетата, одновременно добавляют водный бикарбонат натрия до рН 7.

Органическую фазу сушат и выпаривают, получая масло, которое подвергают хроматографической очистке на Сефадекс/ Н-20 (8 г). Целевой продукт выделяют в виде бесцветного масла.

В ЯМР-спектре (CI}C3q, тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта1 найдены следующие сигналы: при б =1,49 (g ЗН; 2-СНз), 1,65 (9, 3Н, 2-СН„), 1,4-2,0 (ю, 8Н;(Сй)4)

3, 11 (d, б — 17 Гц, IН; 6) -Н); 3,48 (g Д,,)= 17 Гц, 3=3 Гц, 1Н, 6ЫН)

3,3-3,6 (N, 4Н; (CHg)>N) 4,22 (, 4=7 Гц, 2Н; CH2OH), 4,41 (5, IН;

З-Н), 4,91 (4, }-7 Гц, 1Н, C=CH)

5,08 (5, Iн, 3-Н), 5,18 . (d д 4 Гц, IН; 6-Н),. 5,51 (dg 3 =4 Гц, 1Н 5-Н), 5,68 (d, } =3 Гц, IН; 5-Н), 5,87 (rn, 2H; О-СН О) и 7,60 (5, 1Ну

}}-CH=- H) млн, долей .

Пример 11. ГидроХлорид бр-бромпеницилланолиоксиметилового эфира б- ).(гексагидро-IН-азепин-1-ил)-метиленамино)-пенициллановой кислоты.

К раствору 6, 52 мг (1, 4 О ммоль) йодметилового. эфира б- ((гексагидро-1H-азепин-1-ил) метиленамино3-пенициллановой кислоты в 15 мл диметилформамида добавляют 535 мг (1,68 ммоль) 6Р-бромпеницилланата калия. После перемешивания в течение

30 мин при комнатной температуре смесь разбавляют 60 мл зтилацетата и промывают водой (4.15 мл) ° Органическую фазу отделяют и концентрируют в вакууме примерно до 20 мл. К концентрату добавляют 15 мл воды и рН перемешиваемой смеси регулируют до

3 добавлением 0,5 н, соляной кислоты. Водную фазу отделяют и сушат вымораживанием. В результате полу18

1015830

Составитель 3 „Латыпова

Редактор A . .Власенко Техред T.Маточка Корректор Е. Рошко

Тираж 418 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

- ж

Заказ 3238/53

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 чают целевое соединение в виде бесцветной пены, В HNP-спектре (З 0) установлено наличие следующих сигналов: при

8 1,48 (5, ЗН, 2-СН ), 1,51 (5, ÇH °

2-СНЗ) 1,62 (S, ЗН, 2"СН ), 1,68 (5, ÇH; 2-СН9), 1,4-2,0 (A, 8H; (СН )4 ), 3,47-3,75 (w, 4H) (CHg)2 й), 4,71 (9 1Н; З-Н), 4,76 (5, 1Н; З-Н), 5,46, 5,59, 5,62 и 5,66 (4с(,р4 Гц, 8Н 5-Н и 6-Н), 5,93 (Я, 2Н; ОСН О), 10 и 7,97 (g, 1Н; Н-CH=N) млн. долей.

Пример 12. Гидройлорид бр-йодпеницилланоилоксиметилового эфира б- ((гексагидро-1Н-азепин-1-ил)метиленамино)-пенициллановой 15 кислоты, Следуя описанной в примере 11 методике, но замещая соответствующий бр-бромпеницилланат 6р йодпеницилланатом калия, получают целевое соединение в виде бесцветного порошка °

ИК-спектр (КВг) обнаруживает наличие сильных полос при 1780 и

1680 см .

Пример 13. Гидрохлорид 1,1-диоксопеницилланоилоксиметилового эфира б- ((гексагидро-lH-азепин-1-ил)метиленамино)-пенициллановой кислоты, A. 6 -аминопеницилланат тетрабутиламмония.

ЗО

К перемешиваемой охлаждаемой льдом смеси бр-амино-пенициллановой кислоты (4,32 г, 20 ммоль), кислого сульфата тетрабутиламмония (6,8 Г, 20 ммоль), дихлорметана (50 мл) и 35 воды (20 мл) медленно добавляют раствор 1,60 г (40 ммоль) гидроокиси натрия в 3,5 мл воды. Отделяют органический слой и водный слой экстрагируют дихлорметаном (2 25 мл)

Объединенные органические слои сушат и выпаривают в вакууме, в результате чего получают целевое соединение в вице вязкого масла.

B ИК-спектре (СНС1 ) обнаружено 45 наличие сильных полос при 1760 и

1610 см

Б. Гидрохлорид 1, 1-диоксопеницилланоилоксиметилового эфира б -аминопенициллановой кислоты.

К раствору 5,1 г (11 ммоль) 6) -аминопеницилланата тетрабутиламмония в 25 мл этилацетата добавляют раствор 3,73 r (10 ммоль) йодметилового эфира l,l-диоксопенициллановой кислоты в 25 мл этилацетата. После перемешивания в течение 15 мин при комнатной температуре отфильтровывают осадок и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток очищают на хроматографической колонне на Сефадексе (торговая марка) ЬН 20, используя в качестве элюирующего растворителя смесь хлороформа и гексана (65:35).

Очищенный продукт растворяют в 25 мл этилацетата, добавляют 25 мл воды и регулируют рН смеси до 2,0, добавляя двунормальную соляную кислоту.

Водную фазу отделяют и подвергают сушке вымораживанием. В результате получают целевое соединение в виде бесцветного порошка.

В ЯМР-спектре обнаружено наличие следующих сигналов: при d = 1,52 (5 ЗН; 2-CH ), 1,60 (5, ÇH; 2-СНЗ), 1,65 (5, ЗН; 2-CHg), 1,76 (S ÇH;

2-СН ), 3,52-3,8 (5, 2Н; 6-Н), 4,78 (5, 1Н; З-Н), 4,90 (5, 1Н; З-Н), 5,05-5,25 (в, 1Н; 5-Н), 5,20 (cJ, j=4 Гц, 1Н; 6-H), 5,78 (с3, $ = 4 Гц, 1Н, 5-Н) и 6,08 (Ь g, 2Н; OCHgO ) млн. долей. В качестве внешнего стандарта применяют тетраь етилсилан .

В. 1,1-диоксспеницилланоилоксиметиловый эфир 6 -аминопенициллановой кислоты, Гидрохлорид, полученный в (Б), растворяют в воде и охлаждают на ледяной бане. Добавляют этилацетат и при перемешивании добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия до рН водной фазы, примерно 7. Органическую фазу отделяют, сушат и выпаривают в вакууме, в результате чего получают целевое соединение в виде желтого масла.