Способ получения производных пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей

 

Способ получения производных пиримидина общей формулы н .R N. F rCH2-S-(CHi)2-NH4 УсНоВ L.N i /HIо где R , R -водород, метил; RZ -водород; Rj, -вместе -К-2-Ы-пирролидинометил; (. В - 2

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТ У CH; S-tCHg gqH сн — нг

Н1 R

g-(, СН,-В

О где R R

RÄz R2 — водород, метил; — водород; — вместе — N-2-N-пирролидинометил;

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

flO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3526201/23-04 (22) 24. 12. 82 (31) 334784 (32) 28. 12.81 (33) US (46) 30.11.85. Бюл. N- 44 (71) Эли Лилли энд Компани (US) (72) Ричард Пол Пиоч (VS) (53) 547.853.307(088.8) (56) Патент США Н- 3950333, кл. 260-250, опублик. 1976. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ПИРИМИДИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ

ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ. (57) Способ получения производных пиримидина общей формулы

Н

ы," =- СН -S-(CHg)g-NH+w СН2В

СН;ж

Я

„„SU 119590 А (504 С 07 D 277/28, 239/47, 417/12, А 61 К 31/505 31/425

 — 2(3 или 4)-пиридил;

2 (6) -метокси-4 (3) -пиридил; 2-метокси-3-пиридил; 5,6-диметил-3-пиридил; 6-метил-3-пиридил; 1,3-бензодиоксолин;

5-метил-3-пиридил, или их фармацевтически приемлемых солей путем взаимодействия амина общей формулы с производными пиримидина общей Форму-. лы где Q — - нитроамино, метилтиогруппа, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде их фармацевтически приемлемых солей.

1195906

Изобретение относится к способу получения новых производных пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей — биологически активных соеди;

-нений, которые могут найти применение в медицине.

Цель изобретения — способ получения новых производных пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей, являющихся Н -рецепторными антагонис2 тами, проявляющих более высокую противоязвенную активность.

Пример 1. 2-(2-(2-Диметиламинометил-4-тиазолилметилтио)-этил амино-5-(3-пиридил)метил-4-пиримидон.

Реакционную смесь, полученную из 1,24 г 2-нитроамино-5-(3-пиридил) метил-4-пиримидона, 1,14 r 2-(2-диметиламинометил-4-тиазолилметилтио) этиламина и 6 мл безводного этанола кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение дня, после чего летучие компоненты реакционной смеси удаляют путем ее упаривания в вакууме, получив в остатке маслянистое вещество. К остатку добавляют воду и водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром и этилацетатом, органические экстракты объединяют, сушат и упаривают досуха, получив в остатке целевой 2-(2-(2-диметиламинометил-4-тиазолйлметилтио) этил -амино-5-(3-пиридил)метил-4-пиримидон, который кристаллизуют при обработке диэтиловым эфиром. Перекристаллизацией полученного продукта из смеси этанол-этиловый эфир получают чистый 2-Р2-(2-диметиламинометил-4-тиазолилметилтио)-этил)амино-5(З-пиридил)метил-4-пиримидон, выход

0,68 г, т.пл. 122-123 С.

Вычислено, %: С 54,78; Н 5,81;

N 20,17.

Найдено, : С 54,94; Н 5,65;

N 19,91.

Пример 2 . 2-(2-(2-Диметиламинометил-4-тиазояилметилтио)-этил)амино-5-1,5-(1,3-бензодиоксолил) метил-4-пиримидон.

1,09 r 2-(2-диметиламинометил-4тиазолилметилтио)этиламина и 1,40 г

2-нитроамино-5-$5-(1,3-бензодиоксолил)) метил-4-пиримидона аналогично примеру 1 растворяют в 6 мл безводного этанола и раствор кипятят с обратным холодильником в течение дня.

Летучие компоненты реакционной смеси удаляют путем упаривания. Полученный остаток экстрагируют этилацетатом, этилацетатный экстракт промывают в делительной воронке водой, .органи.ческий слой сушат и этилацетат. упа5 ривают. Маслянистый остаток растирают с циклогексаном, кристаллический продукт отфильтровывают. Перекристаллизация полученного продукта из этилацета дает 0,38 г целевого

10 2-(2-(2-диметиламинометил-4-тиазолилметилтио)-этил|амино-5-(5-(1,3-бензодиоксолил))метил-4-пиримидона, имеющего т.пл. 110-111 С.

Вычислено, : С 54,88; Н 5,48;

15 N 15,24.

Найдено, : С 54,68; Н 5,22;

N 14,95.

Пример 3. 2-t 2-(2-Диметиламинометил-4-тиазолилметилтио)-этил120 амико-5-(6-метил-3-пиридил)метил-4пиримидон.

0,75 г 2-(2-диметиламинометил-4тиазолилметилтио)этиламина и 0.78 г

2-нитроамино-5-(6-метил-3-пиридил)

25 метил-4 пиримидойа аналогично примеру 1 растворяют в 5 мл безводного этанола и полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение дня ° Далее растворило тель упаривают и остаток экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывают в делительной воронке водой, сушат и упаривают. Получают в остатке кристаллический

2-(2-(2-диметиламинометил-4-тиазолилметилтио)-этил амино-5-(6-метилЗ-пиридил)-метил-4-пиримидон, который после перекристаллизации иэ смеси этилацетат — диэтиловый эфир имеет т.пл. 154-155ОС. Выход целевого продукта 0,56 г.

Вычислено, %: С 55,79; Н 6,09;

N 19,52 °

Найдено, : С 56,02; Н 6,06;

45 N 19,50.

Пример 4. 2-(2-(2-Диметиламинометил-4-тиазолилметилтио)этил1-амико-5-(6-метокси-3-пиридил) метил-4-пиримидон;

50 1,29 грамма 2-(2-диметиламинометил-4-тиазолилметилтио)этиламина и 1,54 г 2-нитроамино-5-(6-метокси3-пиридилметил)-4-пиримидона аналогично примеру 1 растворяют

SS в 50 мл абсолютного этанола и полученный раствор нагревают при температуре кипения в течение недели, Растворитель упаривают, остаток

1195906

25 чистят методом градиентной элюционной хроматографии на силикагеле при использовании в качестве элюента системы растворителей этанол— этилацетат — гидроокись аммония.

Фракции элюата, содержащие желаемый пиримидон, объединяют и упаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из этилацетата, получив в итоге целевой 2-(2-(2-диметиламинометил-4-тиа- 10 золилметилтио)-этил)амино-5-(6-метокси-3-пиридил)метил-4-пиримидон, имеющий т.пл. 137-138 С.

Вычислено, %: С 53,79; Н 5,87;

N 18,82. . 15

Найдено, %: С 53,53; Н 6,01;

N 18,72.

Пример 5. 2-(2-(2-Диметиламинометил-4-тиазолилметилтио)-этил амико-5-(5,6-диметил-З-пиридил)метил-4-пиримидон.

1,29 r 2-(2-диметиламинометил4-тиазолилметилтио)этиламина и 1,29 г 2-нитроамино-5-(5,6-диметил-3-пиридил)метил-4-пиримидона аналогично примеру 1 растворяют в 2,5 г безводного этанола и полученную смесь кипятят 51 ч; Растворитель отгоняют и полученное с остатке вещество чистят методом жидкостной градиентной элюционной хроматографии высокого давления на колонке с силикагелем при использовании в качестве элюента системы растворителей этанол — этилацетат — гидро35 окись аммония. Фракции элюата, содержащие желаемый 2- 2-(2-диметиламинометил-4-тиазолилметилтио) — этил) амино5-(5,6-диметил-3-пиридил)метил-4-пиримидон, объединяют и упаривают

40 с целью удаления всех присутствующих в этих объединенных фракциях растворителей. К полученному остатку прибавляют избыток этанольного раствора хлористого водорода. Этанол упарива- 4 ют, получают тригидрохлорид 2-(2-(2диметиламинометил-4-тиазолилметилтио)-этил1-амино-5-(5,6-диметил3-пиридил)метил-4-пиримидона с т.пл. около 207-210 С (после двукратной перекристаллизации из смеси растворителей этанол — этилацетат). Выход

1,13 г.

Вычислено, %: С 45,54; Н 5,64;

N 5,17.

Найдено,7: С 45,29; Н 5,39;

N 5,21.

Пример 6 ° 2- 2-(2-Диметиламинометил-4-тиазолилметилтио)-этил) амино-5-(2-метокси-4-пиридил)метил-4пиримидон.

Аналогично примеру 1 готовят реакционную смесь, исходя из 1,62 г

2-(2-диметиламинометил-4-тиазолилметилтио)этиламина и 1,94 г 2-нитроамино-5-(2-метокси-4-пиридил)метил-4пиримидона в 30 мл абсолютного этано" ла. Реакционную смесь перемешивают и кипятят 42 ч. Летучие компоненты реакционной смеси отгоняют и вещество, полученное в остатке, чистят методом жидкостной градиентной элюционной хроматографии высокого давления при использовании колонки с силикагелем и системы растворителей этанол— этилацетат — гидроокись аммония в качестве элюента. Фракции элюата, содержащие желаемый 2-j2-(2-диметиламинометил-4-тиазолилметилтио)-этил)амино-5-(2-метокси-4-пиридил-4-пиримидон, объединяют и упаривают с целью удаления растворителей. Перекристаллизацией полученного остатка из смеси циклогексан — диэтиловый эфир получают

2-(2-(2-диметиламинометил-4-тиазолилметилтио)-этил)амино-5-(2-метокси4-пиридил)метил-4-пиримидон с т.пл.

79-80 С.

Вычислено, %: С 53,79; Н 5,87;

N 18,82.

Найдено.%: С 53,53; Н 5,71;

Й 18,64.

Пример 7. 2-С2-(2-Диметиламинометил-4-тиазолилметилтио)-этил1амино-5-(3-пиридил)метил-6-метил-4пиримидон.

Смесь из 1, 16 r 2- 2-диметиламинометил-4-тиазолилметилтио1этиламино, 1,31 г 2-нитроамино-5-(3пиридил)метил-6-метил-4-пиримидона и 25 мл безводного этанола кипятят

5 дн, растворитель отгоняют. Вещество, полученное в остатке, чистят, используя метод жидкостной градиентной элюционной хроматографии высокого давления на колонке с силикагелем и применяя в качестве элюента систему растворителей этанол — этилацетат — гидроокись аммония. Фракции элюата, содержащие желаемый 2-(2(2-диметиламинометил-4-тиазолилметилтио)-этил3-амино-5-(3-пиридил) метил-б-метил-4-пиримидон, объединяют, растворитель отгоняют. Получают 1,1 r кристаллического продук55 Используя описанные примеры, получают следующие соединения.

Пример 11, 2-(2-(2-N-Пирролидинометил-4-тиазолилметилтио)-этил).

S 11959 та, который после перекристаллизации из смеси этанола и диэтилового эфира имеет т.пл. 130-131 С. Выход целевого 2-(2-(2-диметиламинометил-4-тиазолилметилтио)-этил1 амино-5-(3-пири5 дил)метил-6-метил-4-пиримидона составляет 1,03 г.

Вычислено, : С 55,79; H 6,09;

N 19,52.

Найдено, : С 55,73; Н 5,98;

N 19,31.

Пример 8. 2-(2-(2-Диметиламинометил-4-тиазолилметилтио)-этил1— амино-5-(2-пиридил)метил-4-пиримидон.

Аналогично примеру 1 из 1,62 г

2-(2-диметиламинометил-4-тиазолилметилтио)этиламина, 1,73 r 2-нитроамино-5-(2-пиридил)метил-4-пиримидона и 20 мл этанола готовят раствор, который кипятят 21 ч. Растворитель отгоняют в вакууме и вещество, полученное в остатке, чистят методом жидкостной градиентной элюционной хроматографии высокого давления на колонке с силикагелем при использовании в качестве элюента системы растворителей этанол †„ этилацетат— гидроокись аммония. Фракции элюата, содержащие желаемый 2-(2-(2-диметиламинометил-4-тиазолилметилтио)-этил) амино-5-(2-пиридил)метил-4-пиримидон, что определяется методом тонкослойной хроматографии, объединяют и растворитель отгоняют в вакууме. Полученное в остатке кристаллическое вещество растворяют в этаноле и к раствору прибавляют небольшой избыток 5 N водного раствора соляной кислоты. Реакционную смесь упаривают досуха и полученный кристаллический остаток 4О перекристаллизовывают из смеси метанола и этанола, получают 1,2 г целевого тригидрохлорида 2-(2-(2-диметиламинометил-4-тиазолилметилтио)-этил) амино-5-(2-пиридил)метил-4-пиримидо45 на с т.пл. 205-207 С.

Вычислено, : С 43,39; Н 5,17;

N 15,98.

Найдено.7: С 43, 11; Н 5,21;

N 16,01.

Пример 9. 2-(2-(2-Диметиламинометил-4-тиазолилметилтио) -этил). амико-5-(4-пиридил)метил-4-пиримидон.

2-Нитроамино-5-(4-пиридил)метил-4-пиримидон вводят во взаимодействие с 2-(2-диметиламинометил4-тиазолилметилтио)этиламином, полу

06 6 чают 2-(2-(2-диметиламинометил-4тиазолилметилтио)-этил)амино-5-(4пиридил)-метил-4-пиримидон в виде тригидрохлорида, имеющего после перекристаллизации из смеси мета-. нол — этанол т.пл. 200-202 С. ь

Вычислено, %: С 43,39; Н 5,17;

N 15,98.

Найдено, : С 43,37; Н 5,33;

N 15,71.

Пример 10. 2-(2-(2-Диметиламинометил-4-тиазолилметилтио)-этил)амино-5-Р2- (3 пиридил) -эти.r)-4пиримидон.

Смесь из 1,29- r 2-(2-диметиламинометил-4-тиазолилметилтио)этиламина и 1,37 г 2-метилтио-5-(2-(3-пиридил)-этил)-4-пиримидона в 25 мл безводного пиридина кипятят 4 дн.

Растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в этаноле и раствор снова упаривают. Вещество, полученное в остатке, чистят методом жидкостной хроматографии высокого давления на колонке с силикагелем, используя метод градиентной элюции с системой растворителей этилацетат — этанол — гидроокись аммония в качестве элюента. Фракции элюата, содержащие по данным тонкослойной хроматографии желаемый продукт, объединяют и объединенный элюант вновь хроматографируют на силикагеле методом препаративной тонкослойной хроматографии при использовании 3 ного раствора аммиака в этаноле в качестве элюента (подвижной фазы).

Полученный 2-(2-(2-диметиламинометил-4-тиазолилметилтио) -этил) амино5-(2-(3-пиридил)-этил14-пиримидон переводят.в соответствующий тригидрохлорид (трис-солянокислую соль) по известной методике. После перекристаллизации из смеси растворителей этанол — этилацетат — диэтиловый эфир целевой тригидрохлорид 2-(2-(2диметиламинометил-4-тиазолилметилтио)-этил)амино-5-(2-(3-пиридил)— этил1-4-пиримидона имеет т.пл.

226-228 С. Выход 1,0 r.

Вычислено, : С 44,49; Н 5,41;

N 15,56.

Найдено, : С 44,24; Н 5,29;

N 15,34.

7 11 амино-5-(6-метил-3-пиридил)метил-4пиримидон, исходя из 2-(2-N-пирролидинометил-4-тиазолилметилтио)этиламина и 2-метилтио-5- 2-(6-метил-3-пиридил)метил -4-пиримидона. Выход целевого продукта 38 от теоретически возможного, т.пл. 159-160,5 С. о

Пример 12. 2- 2-(2-Диметиламинометил-4-тиазолилметилтио)-этил) амино-(2-метил-4-пиридил)метил-4-пиримидон-тригидрохлорид, исходя из

2-(2-диметиламинометил-4-тиазолилметилтио)этиламина и 2-метилтио-5 2-(2-метил-4-пиридил)-метил-4-пиримидона. Выход целевого продукта 18Х от теоретически возможного, т.нл.

191-193 С.

Пример 13. 2-(2-(2-Диметиламинометил-4-тиазолилметилтио)-этил) амино-5-(2-тиазолил)метил-4-пиримидон, исходя из 2-(2-диметиламинометил-4-тиазолилметилтио)этиламина и 2-нитроамино-5-(2-тиазолил)метил4-пиримидона. Выход продукта 53Х от теоретически возможного, .ïë.

115-116 С.

Пример 14. 2-(2-(2-Диметиламинометил-4-тиазолилметилтио)этил)амико-5-(2-фурил)метил-4-пиримидон дигидрохлорид, исходя из 2-(2диметиламинометил-4-тиазолилметилтио)этиламина и 2-нитроамино-5-(2фурил)метил-4-пиримидона. Выход целевого продукта ЗЗХ от теоретически возможного, т.пл. ° 156-8 С.

Пример 15. 2- 2-(2-Метиламинометил-4-тиазолилметилтио)-этил амино-5-(б-метил-3-пиридил)метил4-пиримидон, исходя из 2-(2-метиламинометил-4-тиазолилметилтио)этиламина и 2-метилтио-5-(6-метил-3-пиридил)-метил-4-пиримидона. Выход целевого продукта 15 . Т.пл. 192-4-С.

Пример 16. 2-С2-(2-Диметиламинометил-4-тиазолилметилтио)-этил) амино-5-(имидазол-4-ил)метил-4-пиримидон.

Раствор 2-(диметиламинометил-4тиазолилметилтио)этиламина (2,3 г) и 2-нитроамино-5- 1-(4,4-днметоксибензгидрил)имидазол-4-илметил)-4пиримидона (4,62 r в 11 мл этанола кипятят с обратным холодильником в течение 22 ч. Зтанол отгоняют, остаток хроматографируют методом жидкостной хроматографии высокого давления. Соответствующие фракции элюата объединяют и после упаривания

95906 8 растворителя получают в остатке

1,6 r целевого 2-(2-(2-диметиламинометил-4-тиазолилметилтио)-этил1амив

E но-5- 1-(4,4 -диметоксибензгидрил) имидазол-4-илметил)-4-пиримидона в виде стеклообразного продукта.

Раствор, состоящий из примерно

1,6 г полученного соединения, 3 мл анизола и 30 мл трифторуксусной

<0 кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. По истечении указанного времени методом тонкослойкой хроматографии показывают отсутствие в реакционной смеси ис15 ходкого вещества. После этого летучие компоненты реакционной смеси отгоняют в вакууме и к остатку прибавляют 5 N раствор хлористого водорода в этаноле. Раствор снова упа20 ривают досуха, к остатку прибавляют воду и полученный раствор экстрагируют в делительной воронке диэтиловым эфиром. Кислый водный раствор подщелачивают карбонатом калия и

,полученный основной раствор упаривают досуха. К остатку прибавляют

-изопропанол и смесь снова упаривают.

Вещество, полученное в остатке, несколько раз экстрагируют свежими

30 порциями горячего изопропанола. После охлаждения объединенные вытяжки фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме, в остатке получают стеклообразный продукт, представляющий целевой 2-(2-(2-диметиламинометил-4тиазолилметилтио)-этил амино-5(имидазол-4-ил)метил-4-пиримидон.

Сырой продукт чистят методом высокоэффективной жидкостной хроматографии40 высокого давления, получают аморфное твердое вещество, которое было идентифицировано по данным масс-спектроскопии: m/е 406, Р+1.

Пример 17. 2- 2-(2-Диметиламинометил-4-тиазолилметилтио)-этил— амино-5-(5-метил-3-пиридил)метил-4пиримидон тригидрохлорид, гидрат.

Указанное соединение получают в виде гидрата (3,5-Н20), исходя из

2-(2-диметиламинометил-4-т1лазолилметилтио)этиламина и 2-метилтио-5(5-метил-3-пиридил)метил-4-пиримидона. Выход целевого продукта б . от теоретически возможного, т.пл. 80 С о (вспенивание), 220-240 С (разложение) .

Пример 18. 2-2-(2-Диметиламинометил-4-тиазолилметилтио)-этил) 9 1 амино-5-(2-метокси-3-пиридил)метил4-пиримидон, получают аналогичным образом, исходя из 2-(2-диметиламинометил-4-тиазолилметилтио)этиламина и 2-нитроамино-5т(2-(2-метокси-3+ пиримидил)метил -4-пиримидона. Выход целевого продукта, представляющего собой стеклообразное вещество, не имеющее четкой температуры плавления, составил 44Х от теоретического.

Проведенные биологические испытания показали, что соединения настоящего изобретения являются потенциальными антагонистами Н, -рецепторов и, следовательно, потенциальными противоязвенными средствами.

Обнаруженные и оценку блокирующей активности предложенных соединений в отношении Н -рецепторов осуществ2 ляют следующим образом.

За 24 ч-до начала эксперимента самкам белых крыс вводят эстрон.

Затем крыс умерщвляют, удаляют у них роговидные образования матки и суспендируют их при температуре окружающей среды в изолированных ваннах иэ органов (isolated organ batus), содержащих раствор Деджалона (Dejаlon s). После достижения равновесного состояния (после уравновешивания) кусочки матки, имеющие форму полосок, подвергают воздействию

50-миллимолярного водного раствора хлористого калия, которое вызывает длительную контракцию (мышечное сокращение). Когда матку контрактируют таким образом, гистамин вызывает зависящее от использованной дозы и связанные с Н -рецепторной медиа2 цией расслабление матки (релаксацию). На каждом образце ткани строят контрольно-калибровочную кривую зависимости степени релаксации контрактированной маточной ткани (реакции или ответа) от дозы гистамина. После построения таких калибровочных кривых доза — ответ производят тщательную отмывку гистамина и прибавляют каждый из тестируемых антагонистов (соединений настоящего

-б изобретения) в концентрации 10 моль (10 5молярной) на период, равный 30 мин..Затем полоски маточной ткани контрактируют (переводят в состояние мьппечного сокращения — контракции) воздействием водного раствора хлористого калия в присутствии исследуемого антагониста и строят

195906

Соединения

2-(2-(2-Диметиламинометил-4-тиазолилметилтио)-этил)амино-5-(3пиридил)метил-4-пиримидон 8,96

2-12-(2-Диметиламино- . метил-4-тиазолилметилтио) -этил1 амико-5- j5(1,3-бензодиоксолил)1 метил-4-пиримидон

8,36

2- $2- (2-Диметиламинометил-4-тиаз олилметилтио)-этила-амино-5(6-метил-3-пиридил) метил-4-пиримидон

2- (2-(2-Диметиламинометил-4-тиазолилметилтио)-этил)-амино-5-(4-пиридил)метил-4-пиримидон

7,95

2-(2-(2-,Диметиламинометил-4-тиазолилметилтио)-этил1амино-5(2-пиридил)метил-4пиримидон

7,76

Циметидин

6,14 вторую кривую доза — ответ в зависимости от добавляемого количества (дозировки) гистамина. В присутствии конкурентного антагониста кривая зависимости степени релаксации контрактированной ткани (ответа) от дозы гистамина сдвигается параллельно вправо при отсутствии депрессии максимума относительно контрольной

10 (калибровочной кривой). Для каждой концентрации антагониста вычисляют дозировочное отношение (ДО) путем деления ЭД, (ED) гистамина в присутвии конкурентного антагониста на контрольную величину ЭД для гис50 тамина. Из полученных значений дозировочных отношений вычисляют константу диссоциации (К ) антагониста, пользуясь следующим уравнением

К =антагонист/(ДО-1). е

В качестве внутреннего стандарта используют циметидин.

Результаты этих испытаний in vitro, проведенных в соответствии с описанной методикой на ряде произвольно отобранных предлагаемых соединений, представлены в табл. 1.

Т а б л и ц а 1

12

Продолжение табл. 2

Н Ь-Окси-3-пиридил

2,52х10

Н 5-(1,3-Бензодиоксалил) 1, l lxlO

1,96х10

1,63х10 "

Н 4-Пиридил

Н 2-Пиридил

Н 5,6-Диметил-3-пиридил

2,35х10

2, 00х10

СН 3-Пиридил

Н 2-Метокси-4-пиридил

3,00х10

6,03х10

Ы 2-Окси-4-пиридил

Из табл. 2 видно, что соединения, полученные предложенным способом, обладают сравнимой активностью.

Испытания соединений настоящего изобретения in vivo с целью оценки антисекреторного действия этих лекарственных агентов в отношении секреции кислоты проводят при использованнии собак с желудочной фистулой, собак с вагально иннервированной желудочной фистулой и собак с вагально денервированным карманом

Хайдентайна (Heiden-thain pouch).

Стабильную (устойчивую) желудочную секрецию у подопытных животных вызывают внутривенной инфузией (внутривенным введением) гистамина. Антисекреторные лекарства, подвергаемые исследованию, вводят либо внутривенно — путем инфузии через 30 мин (после гистамина), либо пероральноза 75 мин до сбора желудочного сока из фистулы. В результате проведения этой серии биоиспытаний установлено, что 2-(2-(2-диметиламинометил-4-тиазолилметилтио)-этил1амино-5-(3-пиридил)метил-4-пнримидон превосходил циметидин в 11 раз при введении внутривенным путем и превосходил циметидин в 14 раз при пероральном введении . Соответственно, 6-метил-3-пиридильный аналог этого соединения, т.е.

2-(2-(2-диметил-аминометил-4-тиазолилметилтио)-этил)амино-5-(6-метил-3Таблица2

50

Н 3-Пир идил

Н 6-Метил-3-пиридил

1, 15х10

1, 35х10

11 119590ь

Из табл. 1 видно, что испытанные представители соединений формулы 1 в 10-100 раз активнее, чем циметидин.

Для проведения второй серии биоиспытаний in vitvo с целью оценки

5 блокирующей активности-предложенных соединений по отношению к Н -рецепто2 рам используют изолированную слизистую оболочку желудка лягушки-быка.

Для этого из мускулатуры желудка ля- 10 гушек-быков (Rana Catesbeiana) отдп- ляют слизистую оболочку желудка и помещают ее между парой камер Уссинга (Ussing chambers) изготовленных из акрилового пластика "люсита". 15 . Камеры наполняют лягушечьим раствором Рингера и секрецию кислоты вызывают (стимулируют) добавленйем гистамина и серозной стороне слизистой оболочки желудка в концент- 20 рации (конечной) 10-5М. Количество выделившейся кислоты (выход кислоты) автоматически оттитровывают до рН 4,5. После установления устойчивого ответа на концентрацию 25.

10 5М гистамина в серозную камеру добавляют исследуемый антагонист (соединение настоящего изобретения) и регистрируют максимальное ингибирование секреции кислоты при каждой 30 концентрации Н -антагониста..Полученные данные используют для построения кривой зависимости доза антагониста — ответ, из которой вычисляют величину ЭД исследуемого лекарст ва.

Результаты, полученные при испытании предложенных соединений с использованием описанной методики, представлены в табл. 2, где К вЂ” за- 40 меститель в положении 6 пиримидинового кольца.

6-Метокси-3-пиридил 1, 26х10

1195906

Составитель В.Волкова

Редактор M.Êeëåìåø Техред О.Неце Корректор М.Максимишинец

Заказ 7427/б1 Тираж 383 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Н<-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г,ужгород, ул.Проектная, 4!

3 пиридил)метил-4-пиримидон, активнее циметидина при внутривенном введении в 14,4 раза.

Согласно указанным и другим тестам предложенные соединения более активны, чем циметидин, в частности при пероральном введении. Эти соединения обладают также значительно более длительным действием, чем циметидин, посколЬку восстановление желудочной секреции после введения эффективной дозы 2-(2-(2-диметиламинометил-4тиазолилметилтио)-этил)амино-5-(3пиридил)метил-4-пиримидона происходит спустя 3-4 ч всего лишь на 25 ., тогда как через тот же период после введения циметидина секреция кислоты восстанавливается примерно на 50 .

l4

Кроме того, по сравнению с циметидином предложенные соединения обладают также ингибиторным действием в отношении Н гистаминовых рецепторов и, таким образом, могут влиять на те физиологические состояния, которые возникают в результате стимуляции совокупности Н и Н гистаминовых рецепторов.

10 Соединения общей формулы 1, полученные предлагаемым способом, проявляют более высокую биологическую активность, чем циметидин при сравнимых значениях токсичности: СД

1 для циметидина у мышей при внутривенном введении 150 мг/кг, СД р для соединений общей формулы 1, полученных предлагаемым способом

115-205 мг/кг.