2-алкил(арил) -6,1,3,2-оксадитиаарсорань,проявляющие фунгистатическую, функцидную и бактериостатическую активность

Авторы патента:

Гамаюрова В.С.

Шабрукова Н.В.

C07F9/80 - гетероциклические

A61K31/285 - мышьяк

(19)SU(11)1210421(13)A1(51) МПК ⁶ _{C07F9/80, A61K31/285}(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯк авторскому свидетельствуСтатус: по данным на 17.01.2013 - прекратил действиеПошлина:

(54) 2-АЛКИЛ(АРИЛ) -6,1,3,2-ОКСАДИТИААРСОРАНЬ,ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ФУНГИСТАТИЧЕСКУЮ, ФУНКЦИДНУЮ И БАКТЕРИОСТАТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ

Изобретение касается новых циклических тиоэфиров фениларсонистой и н-амиларсонистой кислот, а именно 2-алкил(арил)-6,1,3,2-оксадитиаарсоканов, проявляющих фунгистатическую, фунгицидную и бактериостатическую активность. Цель изобретения применение новых соединений в качестве противомикробного средства в ветеринарии и медицине. П р и м е р 1. Получение 2-фенил-6,1,3,2-оксадитиаарсокана. Реакцию проводят в атмосфере сухого инертного газа. К смеси 6,92 г (0,05 моль) димеркаптодиэтилового эфира и 7,9 г (0,1 моль) сухого пиридина в 200 мл абсолютного бензола прикапывают 11,14 г (0,05 моль) фенилдихлорарсина, растворенного в 60 мл абсолютного бензола, при перемешивании и охлаждении до 5^оС. По окончании прикапывания реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре, затем отфильтровывают хлористоводородную соль пиридина. Из фильтрата отгоняют бензол с помощью водоструйного насоса и образовавшееся масло высушивают в вакуум-эксикаторе над парафином, при этом масло закристаллизовывается. Продукт очищают перекристаллизацией из сухого гексана. Выход 10,9 г (75,7%), т.пл. 64-66^оС. Молекулярная масса (найденная методом криоскопии в бензоле) 295, рассчитанная молекулярная масса 288. Найдено, Аs 25,93. С₁₀Н₁₃АSO₂. Вычислено, Аs 26,04. ИК-спектр, см^-1: (С₆Н₅) 470, 485, 662, 695, 740, 3045, 3070, (Аs-С) 1080, (С-S) 635, (С-0) 1130, (С-Н) 2857/2870, 2958/2965. П р и м е р 2. Получение 2-амил-6,1,3,2-оксадитиаарсокана. Синтез проводят из 6,92 г (0,05 моль) димеркаптодиэтилового эфира и 10,84 г (0,05 моль) амилдихлорарсина в присутствии 7,9 г (0,1 моль) сухого пиридина по аналогичной методике в атмосфере сухого инертного газа. После удаления бензола из фильтрата остаток перегоняют в вакууме. Выход 9,99 г (70,8% ), т. кип. 163-165^оС/4 мм рт.ст. n_D²⁰ 1,5950, d₄²⁰ 1,3442. MR_{найдено} 71,36; МR_{рассчитано} 70,86. Найдено, As 26,33. С₉Н₁₉АSO₂
Вычислено, Аs 26,59. ИК-спектр, , см^-1; (Аs-C) 562, (С-S) 640, (С-Н) 2860/2872, 2920/2960, (С-О) 1112/1130. Получение соединения хорошо растворимы в бензоле, хлороформе, четыреххлористом углероде, эфире, ацетоне. Фунгистатическую и фунгицидную активность полученных препаратов изучают по отношению к грибам, возбудителям дерматофитии человека и животных: Trichophyton rubrum-695, Trichophyton mentagrophytes-1173, Microsporum canis-84 на жидкой питательной среде Сабуро методом серийных разведений по стандартной методике, принятой для изучения всех противогрибковых препаратов. Наблюдения проводят в течение 14 дней при 26-28^оС. Чувствительность к препарату определяется его минимальной дозой, при которой не наблюдается рост грибов. При определении фунгицидной активности культуры грибов-дерматофитов инокулируют на твердую среду Сабуро, содержащую возрастающие дозы соединения. Через 14 дней посевной материал из пробирок, в которых не отмечено роста, пересевают на чистую среду. Критерием фунгицидной активности считают отсутствие роста гриба в течение 30 дней при пышном росте в контроле. Результаты исследований приведены в таблице. Противогрибковую активность соединений изучают на мицелии грибов, возбудителей заболеваний культурных растений: Aspergillus niger-1119, Fusarium monilihorme-136, Rhizoctonia solani-935, Helmintosporium sotivum-740. Испытания в отношении возбудителя бактериоза овощных и зерновых культур проводят на культуре бактерии Хanthomonas malvacearum-622. Активность определяют методом введения ацетоновых растворов в расплавленную агаризованную питательную среду, которую разливают в чашки Петри в стерильных условиях. После застывания среды ее инокулируют грибами и бактериями и выдерживают в термостате при 22-25^оС в течение 3-5 дней. Затем проводят учет роста колоний микроорганизмов и по формуле Эббота подсчитывают процент подавления их роста. Результаты исследований приведены в таблице. Бактериостатическое действие циклических тиоарсенитов изучают по общепринятой в микробиологической практике методике серийных разведений по отношению к Escherichia coli-125 и Staphylococus aurens-209. Бактериальная нагрузка в опыте составляет 300000 микробных тел в 1 мл. Результаты приведены в таблице. Токсичность циклических тиоарсенитов для теплокровных животных определяют на белых мышах при пероральном введении ацетоновомасляных растворов с вычислением ЛД₅₀ по методу Литчфилда и Уилкоксона. Результаты приведены в таблице. Как видно из таблицы, предлагаемые соединения обладают выраженной фунгистатической, фунгицидной и бактериостатической активностью, превосходящей действие ближайших структурных аналогов, и отличаются от последних наличием широкого спектра противомикробного действия. Арсоканы высокоактивны против возбудителей плесневения, бактерий и возбудителей поверхностных микозов. Предлагаемые соединения существенно отличаются от базовых объектов. По индексу избирательности противомикробного действия они превосходят фенол, который используется как наиболее доступное противомикробное средство в ветеринарии и медицине, в отношении кишечной палочки в 160-1500 раз, золистого стафилококка в 84-370 раз. Арсоканы превосходят фунгицид хлорацетофос в отношении дерматофитов в 70-140 раз, в отношении бактерий в 50-220 раз и активны в отношении возбудителей плесневения и бактериоза. Полученные соединения по токсичности уступают базовым объектам, однако по соотношению между ЛД₅₀ для теплокровных животных и противомикробной концентрацией в отношении возбудителей дерматофитии и бактерий эти соединения обладают наибольшей избирательностью действия. Данные, приведенные в таблице, указывают и на высокую избиpательность полученных арсоканов в отношении возбудителей плесневения и бактериоза. Так, соединения 2 по этому показателю находится на одном уровне с эталоном-тетраметилтиурамдисульфидом (данные ВНИИХСЗР), а соединение 1 в отношении возбудителей плесневения уступает, а в отношении фузариоза превосходит эталон.

Формула изобретения

2-Алкил(арил)-6,1,3,2-оксадитиаарсораны общей формулы

где R C₆H₅, C₅H₁₁,
проявляющие фунгистатическую, фунгицидную и бактериостатическую активность.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2

Способ получения производных моноили диацетиленовых арсинов дигидропирана, или -тиопирана, или -пиперидина // 702028

Способ получения 9-хлорбифениленарсина // 558922

Способ получения 10-хлорфеноксарсина // 548612

Способ получения 9-бромбифениленарсина // 539893

Способ получения -алкил-10-алкид (арил)-5,10- дигидрофенарсазинов // 507578

Способ получения -алкилированных солей 10,10-диалкил-5,10- дигидрофенарсазония // 482464

Способ получения производных фенарсоксина // 134082

Способ получения циклических мышьяк содержащих органических соединений // 57853

Способ приготовления бензоксазолон-6-арсиновых кислот // 13069

Арсенаты алкиламмониев,проявляющие хемостерилизующее свойство // 553250

Способ получения миарсенолазаявлено 30 декабря 1962 г. за кя 811480/31-16 в комитет по делам изобретений и открытий при совете министров сссропубликовано в «бюллетене изобретений и товарных знаков» л9 21 за 1963 г. // 158388

Способ получения новарсенола // 121907

Способ понижения токсичности сальварсанного препарата // 35330

4-изопропиларсинил-бис(2-метил-бутин-3-ол-2), обладающий антимикробным действием // 2009145

Изобретение относится к химии мышьякоорганических соединений, а именно к новому 4-изопропиларсинил-бис (2-метил-бутин-3-олу-2), общей формулы CH3-AS , обладающему антимикробным действием

4-ди-н-октиларсинил-2-метил-бутин-3-ол-2, проявляющий антимикробную активность // 2010797

Диоктил-метил-гексинил (фенилэтинил)-арсоний йодиды, проявляющие антимикробную активность // 2010798

Средство для лечения лейкозов и способ лечения лейкозов // 2035181

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения острых и хронических лейкозов

Мышьякорганические соединения и способы лечения рака // 2534606

Группа изобретений относится к медицине, противораковой терапии, и касается способа лечения лимфомы, выбранной из диффузной B-крупноклеточной лимфомы, лимфомы краевой зоны и нодулярного склероза Ходжкина с помощью органического производного мышьяка, такого как даринапарсин (S-диметиларсиноглутатион, SGLU-1): или его фармацевтически приемлемой соли. Введение осуществляют один раз в день в течение пяти дней каждые четыре недели в дозе 200-420 мг/м2, в частности внутривенно. Изобретение также касается применения указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли для получения соответствующего лекарственного средства, фармацевтических композиций. Данная группа изобретений обеспечивает эффективное лечение указанной группы заболеваний с аналогичной или большей активностью и более низкой токсичностью по сравнению с триоксидом мышьяка. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 11 пр.

Гомеопатическое лекарственное средство, оказывающее стресспротективное и ростостимулирующее действие, регулирующее обмен веществ у молодняка сельскохозяйственных животных и птицы // 2549496

Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для защиты животных от стресса, стимуляции роста и регуляции обмена веществ у молодняка сельскохозяйственных животных. Средство содержит Lycopodium clavatum, Acidum arsenicosum, Phosphorus, Podophyllum peltatum, Thuja occidentalis, Echinacea purpurea, Silybum marianum, Selenocysteine, причем компоненты взяты в указанных ниже разведениях при следующем соотношении, в частях: Lycopodium clavatum ⌀=D1 0,004, Podophyllum peltatum ⌀ 0,003, Acidum arsenicosum ⌀=D2 0,0001, Phosphorus ⌀=D3 0,001, Thuja occidentalis ⌀ 30, Echinacea purpurea ⌀ 30, Silybum marianum ⌀ 60, Selenocysteine 0,2. Заявленное средство обладает эффективным стресспротективным и ростостимулирующим действием, регулирует обмен веществ у молодняка сельскохозяйственных животных. 2 з.п. ф-лы, 10 табл., 1 пр.

Противораковая терапия, направленная против раковых стволовых клеток и форм рака, устойчивых к лечению лекарственными препаратами // 2568834

Группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использована для применения метаарсенита натрия для производства терапевтического агента для лечения устойчивых к таксану и цисплатину форм рака. Для этого в терапевтический агент входит композиция, содержащая метаарсенит натрия и композиция, содержащая паклитаксел, доцетаксел или цисплатин. Также предложены противоопухолевые агенты для лечения устойчивых к таксану и цисплатину форм рака. Группа изобретений позволяет снизить у пациентов количество стволовых и зрелых раковых клеток, устойчивых к действию лекарственных препаратов. 4 н. и 6 з.п. ф-лы, 2 табл., 14 ил., 9 пр.