Способ получения ( @ )4-(3,4,5-триметоксифенил)-4-оксо-2- бутеновой кислоты

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (Е)4-

СОЮЗ COBETCHHX

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (58 4: C 07 С 59/84 51/3 3

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ с с

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

flO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3423751/23-04 (22) 16. 04. 82 (31) 8107801 (32) !7.04.8! (33) FR (46) 15. 10.86. Бкцт. М 38 (71) Руссель-1Оклаф (FR) (72) Йани Кристидис и Робер Фурне (FR) (53) 547.39.07 (088.8) (56) J.Med.СЬев. 1972, v. 15, У 9, р. 918-92 2.

Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, т. 1-2, Заявка ФРГ 1! 2344772, кл. С 07 D 233/64, опублик. 14.03 ° 74.

„SU „„1264836 А 5 (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (Е) 4-(3, 4, 5-ТРИИЕТОКСИФЕНИЛ) -4-<ЭКСО-2-БУТЕНОВОЙ КИСЛОТЫ, о т л и ч а юшийся тем, что подвергают взаимодействию глиоксиловую кислоту с

3,4,5-триметоксиацетофеноном при

95-100 С и давлении 40-50 мм рт. ст.. с последующей дегидратацией образующейся 4-(3,4,5-триметоксифенил) -4-оксо-2-гндроксибутановой кислоты при температуре кипения реакционной смеси в среде уксусной и концентрированной соляной кислот.

1264836

Реакционную смесь охлаждают и осаждают водой. Образовавшийся осадок отфильтровывают.

Получают 12 .г сырого целевого про- 50 дукта, t„„,,140 С.

После перекристаллизации в 40 см смеси (1: 1) этанол-вода получают 10,5 r чистого продукта, 1:д . 144 С.

Выгислено, %: С 58,64, Н 5,30. 55

Найдено, 7.: С 58,4; Н 5,3, Ацидиметрия 98,7 + 0,57 (от теории) .

Изобретение относится к способу получения (Е) 4-(3,4,5-триметоксифен л) -4-оксо-2-бутеновой кислоты, обладающей цитозащитным действием.

Целью изобретения является разработка способа получения соединений, обладающих повышенным цитозащитным действием.

Пример 1. 4-(3 4 5-ТриметокФ У

t0 сифенил) -4--оксо-2-гидроксибутановая кислота, Нагревают 29,6 г глиоксиловой кислоты (507-ный водный раствор) под уменьшенным давлением до удаления

807. присутствующей воды, после oxt5 лаждения вводят в реакционную среду

84, 1 r 3,4,5-триметоксиацетофенона.

Нагревают 2 ч при 95-100 С под умень— шенным давлением (40-50 мм рт ° ст.), 20 перегоняя одновременно присутствую-щую остаточную воду. После охлаждения среды вводят 120 см воды, содержащей 11,6 r карбоната натрия, и эфир, декантпруют, промывают эфи25

pQM водный слой, а затем подкисляют водный слой до рН=1 соляной кислотой (половинное количество) .

Экстрагируют этиловым эфиром целевой продукт, После удаления растворителя и перекрпсталлизации из

1,2-дцхпорэтана получают 31,5 г целевого продукта, t „, . 119-120 С.

Вычислено, 7: С 54,93; Н 5,67.

Найдено, %: С 54,9; Н 5,7.

Лцидиметрпя 98,3% (от теории), Пример 2. (Е)4-(3,4,5-Триметокспфепил) -4-оксо-2-бутановая кислота .

В течение 2,5 ч нагревают с обрат— ным холодильником 15,8 r полученной 40 в примере 1 4-(3,4,5-триметоксифе— нил) -4-оксо-2-гидроксибутаповой кислоты, 20 см уксусной кислоты и 20 см концентрированной соляной кислоты (с1=1, 18) .

ЯМР— спектр: постоянная спаривания виниловых протонов равна 16 Гц, что указывает на транс-изомерию.

Исследование цитозащитного действия продуктов А и В.

Крыс женского пола весом 200 г после 6 ч голодовки (вода по желанию) помещали в индивидуальную клетку и лишали не только пищи, но и воды еще в течение 18 ч, Крысам (10 в группе) вводили через рот продукты в указанных дозах и через 1 ч давали через рот 1 мп одного из следующих вызывающих некроз средств: абсолютный этанол, 0,6 н

HC1.,. 0,2 н. NaOH. Через 1 ч животных подвергали действию эфира, их желудки брали для анализа и раскрывали по большому изгибу, Проводили исследование слизистой оболочки желудка под микроскопом Stereozoom /А. 0,570/, подсчитывали и определяли поражения.

Для каждого желудка вычисляли общий показатель поражения, складывали величины каждого поражения по следующей схеме:

1 — язва менее 0,5 мм, 2 — язва размером 0,5-1,5 мм, 3 — язва размером 1,5-3 мм, 4 — язва более 3 мм.

Результаты испытаний приведены в табл. 1.

Все три средства вызывали значительные повреждения на слизистой оболочке желудка, которые появлялись как полосы, удлиненные и параллельные продольной оси желудка (красного цвета при поражении этанолом и

0,2 н. NaOH и черного цвета при поражении 0,6 и. НС1) . (Е) -4-(3,4,5-Триметоксифенил) -4†ок-2-бутеновая кислота (продукт

A) в дозе 1,25 мг/кг при введении через рот проявляет цитозащитное действие по отношению к этанолу и NaOH

О, 6 мг/кг, Циметидин-И-циано-N -метил-N

-(2 ((5-метил-1Н-имидееол-4-ил)метилтио) -этил)-ryaнидин (продукт В) даже при повышенных дозах (12,5-2550-100 мг/кг) оказался неактивным.

Цитозащитное действие продукта А на эффект некроза, вызванного этанолом (сравнение с циметидином) приведено в табл, 2.

Цитозащитная активность продукта

Л пни некрозе, вызванном этанолом, 1264836 проявляется при небольшой дозе, (0,6 мг/кг через рот), а при поражении, вызванном 0,2 н, NaOH, — при

1,25 мг/кг.

I D so продукта А, определенная на мышах перорально, составляет 600 мг/кг.

Пример 3. 4(2,4,5-Триметоксифенил) -4 — оксо-2-гидроксибутановая кислота.

Нагревают 19,3 r глиоксалевой кислоты (50K-ный водный раствор) под

25 кислота.

Нагревают с обратным холодильником в течение 2,5 ч 11 г полученной в примере 3 4-(2,4,5-триметоксифе- 45 нил) -4-оксо-2-гидроксибутановой кислоты, 30 см уксусной кислоты и 2 см концентрированной соляной кислоты (d = 1,18) .

Полученный раствор охлаядают до 50 комнатной температуры, после прибавления 100 смз воды образованный осадок отфильтровывают„получают 7 г сырого целевого продукта t ÄÄ 207-208 С.

После перекристаллизации в 20 см уксусной кислоты получают 6,3 r чистого целевого продукта, t. 210 С.

Вычислено, 7: С 58,64; Н 5,30. уменьшенным давлением до удаления около 807. присутствующей воды, затем охлаждают и вводят в реакционную среду 54,6 r 2,4,5-триметоксиацето15 фенона. Нагревают 3 ..ч при 90 С под уменьшенным давлением (50 мм рт.ст.), перегоняя одновременно остаточную воду.

После охлаждения среды вводят

200 см толуола и 400 см воды, содержащей 7,5 r карбоната натрия.

Декантируют, промывают толуолом водный слой, а затем подкисляют до

pH=1 соляной кислотой (половинное количество), Затем экстрагируют целевой продукт при помощи этилового эфира уксусной кислоты. После удаления растворителя и перекристаллизации в 200 смз 1,2-дихлорэтана получают 24,6 r 4-(2,4,5-триметоксифенил)-4-оксо-2-гидроксибутановой кислоты, t „ = 146 + 1 С.

Вычислено, : С 54,93; Н 5,67.

Найдено, 7: С 54,9; Н 5,7. 3S

ЯМР-спектр: в соответствии со структурой.

Ацидиметрия 100,5 + +0,57. (от теории).

Пример 4. (Е)4-(2,4,5-Три- 40 метоксифенил) — 4-оксо-2-бутеновая

Найдено, 7: С 58,6; Н 5,3.

ЯМР-спектр: постоянная спаривания виниловых протонов равна 16 Гц, что указывает на транс-изомерию.

П р и и е р 5. (Е) 4-(2,4,6-триметоксифенил) -4-оксо-2-бутеновая кислота.

Смешивают 3,3 г таблеток гидроокиси калия в 100 см абсолютного этанола, вводят 31,5 r 2,4,6-триметокси ацетофенона и по каплям в течение

30 мин при 20 С 807-ный водный раствор 4,6 r глиоксиловой кислоты в

50 см абсолютного этанола.

ПолУченный раствор нагревают в течение 6 ч с обратным холодильником, а потом упаривают досуха под уменьшенным давлением. Остаток забирают в 300 см воды, фильтруют, собирают. фильтрат, который подкисляют до рН вЂ” 1 при помощи концентрированной кислоты. Искомый продукт кристаллизуется, его отсасывают, затем сушат его до постоянного веса при 60 С под уменьшенным давлением. Получают О, 7 r целевого продукта, который кристаллизуют в метилэтилкетоне, „„15211 С.

Вычислено, 7: С 58,64; Н 5,30, С з Н, 0 (266,30)

Найдено, 7: С 58,7; Н 5,5.

ЯМР-спектр: постоянная спаривания виниловых протонов равна 16 Гц, что указывает на транс-изомерию.

Пример 6. Метиловый эфир (E) 4 †(3,4,5-триметоксифенил)-4-оксо-2-бутеновой кислоты, В течение 5 ч с обратным холодильником нагревают смесь 20 г (Е) 4-(3,4,5-триметоксифенил) -4-оксо-2-бутеновой кислоты, 150 см метанола и 0,15 г п-толуолсульфокислоты. Полученный раствор охлаждают до комнатной температуры, прибавляют 0,2 г ацетата натрия и упаривают под уменьшенным давлеппем, К остатку прибавляют 200 см толуола, промывают водным раствором бикарбоната натрия, а затем водой. Удаляют растворитель под уменьшенным давлением, остаток перекристаллизовывают в смеси метанол — вода (1:1) и получают 10,7 г целевого продукта, „„ 94 С.

Пример 7. Соль морфолина (E) 4-(3,4,5-триметоксифенил) -4-оксо-2-бутеновой кислоты.

50 см> этилового эфира, содержащего 1,758 г морфолина, выпивают в раствор, содержащий 5,375 r (Е) 4под уменьшенным цавлением при 20 С. ,,Получают 7 r целевого продукта, 250 C.

Пример 9. Соль пиперидина (E) 4-(3, 4, 5-триметоксифенил) -4-оксо-2-бутеновой кислоты.

50 см этилового эфира, содержащего 1,988 r пиперидина, прибавляют к раствору 6,2 15 r (E) 4-(3,4,5-триметоксифенил)-4-оксо-2-бутеновой кислоты в 1200 смэ этилового эфира.

Отфильтровывают образующийся осадок, промывают его этиловым эфиром и сушат йод уменьшенным давлением. Получают 7,3 r целевого продукта, 124 ОС.

Таблица 1

Средство, вызывающее некроз, l мп/крыса

Показатель повреждений

Среднее значение + ES

Вар, Ж

Контроль Продукт А, 1,25 мг/кг через рот

Абсолютный этанол

31вЗ+6юЗ

2,3+1,3

-92,7

-24,3

-96,0

0,6 н НСФ

0,2 н. НаОН

10,6+3, 5"

14,0+5,8

1,0+0,5

25, 1+3,5

"Р с 0,05

P < 0,01.

Таблица 2

Прсщукт, мг/кг (через рот) Показатель повреждений

Вар, 7. средняя величина + ES

Иетоцел 0,5Х

59,8+7,2

39,4+6,5"

0,16

-34, 1

-34, 1

-59,2

41, 3+6,5"

24,4+5,7""

0,30

0,60

Цнметидин

48,7+9,5"

12 ° 5

-17,8

3 1264836 (3,4,5-триметоксифенил)-4-оксо-2-бутеновой кислоты. Отфильтровывают образовавшийся осадок, промывают зтиловым эфиром и сушат под .уменьшенным давлением. Получают 6,5 г целевого продукта, t„„140 C.

Hp и м е р 8. Соль натрия (Е)

4-(3,4,5-триметоксифенил)-4-оксо»2-бутеновой кислоты.

При 10 С вводят 28 см 1 н. вод- 10 ного раствора едкого натра в смесь

7,7 г (Е) 4-(3,4,5-триметоксифенил)-4«оксо-2-бутеновой кислоты и 30 см воды. Фильтруют и упаривают под уменьшенным давлением. Полученное твердое вещество забирают ацетоном, отфильтРоащ ают, промывают ацетоном и сушат

1264836

Продолжение табл. 2

Пока за тель нов реждений

Вар, Х средняя величина + E5

57, 1+11 9"

-3,750 9+11 3

100

87, 9+13, 3"

P (0,05 "P (0,01 °

Составитель А. Евстигнеев

Редактор Л.Веселовская Техред Л.Сердюкова Корректор Е.Сирохман

Подписное.Производственно-полиграфическое предприятие, г. Укгород, ул. Проектная, 4

Продукт, мг/кг через рот

Заказ 6356 Тирах 379

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д . 4/5

-14, 2

+48,2