Способ получения гетероциклических производных или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты

 

Способ получения гетероциклических производных общей формулы СНп CF CHoNHГ х N ъс -к-а ,с-А- , н Y TjiHo н где X - пиримидиновое кольцо, связанное в положениях 2 и 4, или пир1адиновое кольцо; А - тетраметиленовый или тиотриметиленовый радикал, или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты , отличающийся тем, что соединение общей формулы CFsCH NH NH :C-14-t ,C-A-Cf , или его кислую аддитивную соль подвергают взаимодействию с этил-2- формилпропионатом в метаноле при кипячении с последующим вьщелением целевого продукта или в свободном виде, или в виде фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты. СО ю со со ел о со см

СО1ОЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН (59 4 С 07 D 401/06 239/36

ВСР; М ".А Я

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEHTY

ИкЛЛТ."". Л

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3576792/23-04 (22) 14.04.83 (23) 17.03.82 (31) 8108407 (32) 18.03.81 (33) СВ (46) 23.03.87.Бюл. Ф 11 (62) 3412101/23-04 (71) Империал Кемикал Индастриз

ПЛС (СВ) (72) Деррик Флит Джоунс и Кейт Олдхзм (СВ) (53) 547.857.7.07 (088.8) (56) Патент Великобритании

Ф 2052478 А, кл. С 07 D 277/38, опублик. 23.01.81.

Патент Великобритании

11 2055800 А, кл. С 07 D 277/38, опублик . 11.03.81, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ

КИСЛОТЫ (57) Способ получения гетероциклических .производных общей формулы

„„SU„„1299509 А 3

СГЗСН2 МН Х

С-34 — С С-А- (СН

О

0 где Х вЂ” пиримидиновое кольцо, связанное в положениях 2 и 4, или пиридиновое кольцо;

А — тетраметиленовый или тиотриметиленовый радикал, или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты, отличающийся тем, что соединение общей формулы

СГЗСИУН ° x МК СМ .С-А- С

Нф ЯН или его кислую аддитивную соль подвергают взаимодействию с зтил-2формилпропионатом в метаноле при кипячении с последующим выделением целевого продукта или в свободном виде, или в виде фармацевтически приемлемых аддитивныхсолей кислоты.

1299509

Изобретение относится к способу получения новых гетероциклических производных общей, формулы и

СГ СН, (г д

H !! Й 0 (т) где Х вЂ” пиримидиновое кольцо, связан- 1О ное в положениях 2 и 4, или пиридиновое кольцо;

А — тетраметиленовый или триметиленовый радикал, или их фармацевтически приемлемых 15 аддитивных солей кислоты — биологи. чески активных соединений, которые могут найти применение в медицине.

Цель изобретения — способ получения новьм гетероциклических производ- 20 ных, являющихся антагонистами гистамина Н-2, обладающих более высокой способностью ингибировать секрецию желудочного сока.

Пример 1. Смесь 22>2 г этилформиата,l5,3г этилпропионата, ! мл этанола, 15 r гидрида натрия (50 мас.Х-ной - дисперсии в минеральном масле) и 300 мл эфира перемешивают при комнатной температуре ЗО в течение 18 ч. Осадок отфильтровывают и растворяют в 150 мл метанола, полученный раствор обрабатывают

4-(2-(2-(2,2,2-трифторэтил) гуанидино1 пирид-6-илтио 1-бутанамидин гидро- 35 хлоридом (38г). Смесь перемешивают при Кипячении с обратным холодильником в течение 5 ч, затем упаривают досуха и полученный остаток распределяют между эфиром и водой. Водную 40 фазу 6ьдкисляют до рН 1 и промывают эфиром, а затем нейтрализуют насыщенным водйым раствором NaHCO. Полученный осадок отделяют, растворяют в метаноле, раствор подкисляют эфир- 45 ным раствором НСЕ, а выпавший в осадок гидрохлорид отделяют и перекристаллиэовывают из метанола, получают

4-окси-5-метил-2-(3-f2-!2-(2,2,2трифторэтил)гуанидино пирид-6-ил- 50 тио) пропил) пиримидингидрохлорид, т.пл.244-246 С (с разложением).

Исходный материал можно получить следующим образом: 40 r 2-амино-6бромопиридина добавляют к раствору бензилмеркаптана (83,7 мл) и раствору из 16,4 r натрия в EtOH и полу-. ченную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 72 ч. Эту смесь упаривают досуха, остаток перемешивают со смесью 1,4 л воды и 700 мл

EtOH и подкисляют до рН 1 концентрированной водной соляной кислотой.

Выпавшую в осадок твердую часть отделяют, получают 30 r 2-амико-6бензилтиопиридингидрохлорида, т.пл.

189-19! С.

К раствору 2-амино-6-бензилтиопиридингидрохлорида (47,2 г) в жидком NH (700 мл) при перемешивании э добавляют 17,0 г !!а небольшими порциями. Затем добавляют 21,9 r НСЕ, после чего полученную смесь упаривают досуха. Остаток растворяют в смеси ЕВОН (100 мл) и Н 0 (100 мл) и полученную смесь обрабатывают

4-бромобутиронитрилом (23 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Раствор упаривают ,цосуха, остаток разделяют между

2 н.водным HCE и эфиром. Водную фазу подщелачивают 10 н. водным

NaOH и экстрагируют EtOAc, Экстракт сушат над NaSO и упаривают досуха, получают 4-(2-аминопирид-6-илтио) бутиронитрил (36,1 г), который использу ьт без дополнительной очистки»

Раствор 4-(2 — аминопирид-6-илтио) бутиронитрила (36 г) и 2,2,2-трифтороэтилизотиоцианата (22 мл) в ацетонитриле (100 мл) оставляют при комнатной температуре на 18 ч. Кристаллический осадок собирают, промывают холодным EtOH, получают 4-j2(3-(2,2,2-трифторэтил)тиоуреидо) пирид-6-илтио! -бутиронитрил, т.пл.

131-133 С.

Смесь 29 r 4-{2-(3-(2,2,2-трифторэтил)-тиоуреидо|пирид-6-илтио -бутиронитрила, желтой окиси ртути (29 r) и 100 мл насьпценного раствора аммиака в EtOH перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, затем отфильтровывают. Полученный фильтрат упаривают досуха, остаток тщательно растирают с петролейным эфиром (т.кип.60-80 С),собирают, получают .24 r 4-j2-(2-(2,2,2-трифторэтил) — гуанидино)пирид-6-илтио)-бутирсчитрила, т.пл.89-91 С.

Растиар 36,5 г -(2- (2-(2,2,2-три. фторэтил) гуанидино) пирид-6-илтио 1бутиронитрила в 150 мл хлороформа и 150 мл метанола насьпцают газообразным HCK при 0 С, а затем выдержиО вают при 0 С в течение 72 ч. ПолуI 2995 ченную смесь упаривают досуха, а полученный остаток разделяют между водными поташом и хлороформом. Водную фазу экстрагируют дважды хлороформом и объединенные экстракты 5 сушат и упаривают досуха. Раствор остатка в метаноле (200 мл) обрабатывают НН С2 (8,6 r) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем . IO упаривают досуха. Остаток тщательно растирают с ацетонитрилом и нерастворимый материал собирают, получают

38 r 4- {2-(2-(2,2,2-трифторэтил)гуанидино)пирид-6-илтио1-бутанамидингид-15 рохлорида, который используют без дополнительной очистки. Образец, охарактеризованный как дигидрохлорид, имеет т.пл.ll8-120 С.

ЯМР-спектрограмма в d e DMCO 20

8 О (й, IH); 7 82 (t IH); 7 2 (d IH);

6 94 (d IÍ); 4 55 (m 2H); 3,11 (t 2Н);

3,02 (t,2Н); 2,17 (m,2Н); 1,98 (d, ЗН) . Выход 60Х.

Пример 2. Смесь 0,37 r этил25 формиата, 0,6 г этилпропионата и

0,5 r гидрида натрия (50 мас.Х-ной дисперсии в минеральном масле) кипятят в 15 мл эфира, содержащего

Et0H (I каплю). Через 2 ч отфильтровывают белый осадок в абсолютных условиях и кипятят далее с обратным холодильником с 0,76 г 5-(4- 12-(2, 2,2-трифтороэтил): гуанндина ) пиримид-2-ил)-валерамидингидрохлоридом 35 в 10 мл метанола в течение 24 ч. Затем полученную смесь упаривают досуха и остаток делят между 20 мл разбавленной водной уксусной кислоты и

10.мл EtOAC, Водный слой отделяют и устанавливают рН " 7 водным бикарбонатом натрия. Затем водную смесь экстрагируют этилацетатом (2х20 мл).

Этнлацетатные слои объединяют и упаривают досуха, остаток чистят с помощью препаративной тонкослойной хроматографии, используя в качестве элюента смесь хлороформ:метанол:водный аммиак (уд.вес.0.88) при соотношении (по объему) 8:2:0,1. Соответствующий материал выделяют с пластин, получают 0,1 г 4-окси-5-:

- метил-2-(4-(4-(2-(2,2,2-трифторэтил) гуанидино1пирнмид-2-ил)-бутил)пиримндина, т.пл. 210-212 С.

Исходный материал можно получить следующим образом.

75 r этил-5-циановалеримидата

09 4 перемешивают в течение 18 ч с 200 мл метанола, содержащего хлористый аммоний (26,4 r). Затем полученную смесь отфильтровывают и полученный фильтрат упаривают досуха.

Остаток нагревают при кипячении с обратным холодильником в этаноле (250 мл), содержащем триэтиламин (285 мл) и 106 r 2-хлороакрилонитрила ° Спустя 2 ч смесь охлаждают, добавляют 1 л воды и устанавливают рН 4 с помощью уксусной кислоты. Затем водную смесь обрабатывают древесным углем, отфильтровывают и полученный фильтрат экстрагируют этилацетатом (300 мл). Отделяют водный слой и устанавливают рН 9 с помощью водной гидроокиси натрия. Водную смесь экстрагируют этилацетатом (2,x 500 мл). Объединенные экстракты упаривают досуха и остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила, получают 16 r 5-(4-аминопиримид-2ил)валеронитрила.

Смесь 30 г 5-(4-аминопиримид- ил)валеронитрила и 30 г 2,2,2-трифтороэтилизотиоцианата в 50 мл ацетонитрила кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Затем полученную смесь упаривают досуха, а оста- ток растворяют в насыщенном метанольном аммиаке. Полученный раствор перемешивают и добавляют к нему 48 r окиси ртути. Спустя 2 ч смесь фильт- руют через диатомитовую землю и фильтрат упаривают досуха. Остаток тщательно растирают с эфиром, твердый продукт отфильтровывают и получают

39 r 5-(4-(2-(2,2,2,-трифторэтил) гуанидино)пиримид-2-ил)валеронитрила.

Раствор 39 г 5- 4-(2-(2,2,2-трифторэтил) гуанидино)пиримид-2-ил — валеронитрила в смеси хлороформа (250 мл) и метанола (150 мл) охлаждают до -10 С и насыщают газообразным хлористым водородом, Полученную смесь оставляют при О С на 60 ч. Затем упаривают досуха и добавляют к ней охлажденную до 5 С смесь карбоната калия (100 г) и 300 мл воды.

Полученную массу экстрагируют хлороформом (Зх200 мл) и объединенные экстракты сушат над сульфатом магния и упаривают досуха. Остаток перемешивают в 150 мл метанола с 7 r хлористого аммония, Спустя 3 ч смесь фильтруют и к маточнику добавляют

500 мл эфира. Выпавший в осадок! 2995

Составитель В.Волкова

Редактор С.Пекарь Техред М.Моргентал Корректор M.Äeì÷HK

Заказ 906/64 Тираж 372 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г.ужгород, ул. Проектная, 4

5 продукт отфильтровывают, получают

30 r 5-f4-(2-(2,2,2-трифторэтил)гуанидино1пиримид-2-ил )валерамидингидрохлорида, который используют без дрполнительной очистки. 5

ЯМР-спектрограмма в QDMCO:

1,7(m, 4Н); 1,9(S, ЗН); 2,5(m,4H);

4,1(с1р 2H); 6 5(d, 1H); 7 7(S, )H) °

8,0(широкий S, ЭН); 8,2(d, 1Н).

Проводят биологические испытания 10 предлагаемых соединений . В ходе аминопириновых испытаний 4-окси-5-метил-2-(3- 2- 2-(2,2,2-трифторэтил) гуанидино)пирид-6-илтио}пропил)пиримидин дигидрохлорид проявляет активйость в концентрации 0 005 мкм, 4окси-5-метил-2-(4- {3-(2-(2,2,2-трифторэтнл)гуанидино)пиринид-2-ил!бутил)пиримидин — 0,0057 мкм. Известные соединения — антагонисты гистамина Н-2 (циметидин — тиотидин) проявляют активность в концентрации 1,4 и 0,047 мкм соответственно.

Таким образом, соединения общей формулы I полученные согласно предлагаемому способу, проявляют способность ингибировать секрецию желудочного сока в значительно меньших концентрациях, чем известные,при сохранении низкой токсичности.