4-(3,3-диметилтриазено)-n-ацилбензолсульфамиды, проявляющие противовоспалительную активность

 

Изобретение относится к сульфокислотам, в частности к 4-(3,3-диметилтриазено)-N-ацилбенэолсульфами- .дам (ДАС) общей формулы: (CHj)j-N-N N-C H4-n-S(0),jNHC(o)R, где R - а) -(CHj)jCH3j б) -(CHiJjSCHj; в) -CHjCl, которые проявляют противовоспалительную активность и могут использоваться в медицине. Цель - создание более активных веществ указанного класса. Синтез ДАС ведут из 4-(3,3-диметилтриазено)бензолсульфамида и соответствукицего хлорангидрида карбоновой кислоты в присутствии К2СОз в среде абсолютного ацетона при кипячении

(19) (11)

C0lO3 СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

PECflVBflHk

А1, (5 I ) 5 Ñ 07 С 303/30, А 61 K 31/18

1" 9

lC " 7 .

В

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (54) 4-(3,3-ДИИЕТИЛТРИАЗЕНО)-Я-АЦИЛБЕНЗОЛСУЛЬФАИИДЫ, ПРОЯ ВЛЯММЦИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ (57) Изобретение относится к сульфо" кислотам, в частности к 4-(3,3-диметилтриазено)-Я-ацнлбенэолсульфамн.дам (ДАС) общей формулы: (СН ) -N-Я=

«N-C H -n-S(0)1NHC(0)R, где В а)

-(СН ) еСН, б) -(СН ),=СН, в) -СН С1, ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ. СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

% (46) 07.11.90, Бюл. 41 . (21) 3984804/3!-04 (22) 04.12.85 (71) Институт биохищй АН ЛитССР и Научно-исследовательский институт. экспериментальной и клинической медицины Иинистерства здравоохранения, ЛитССР (72) И.А. Кажемекайте, Д.А. Казлаускас, В.И. Астраускас и А.И. Палайма (53) 547.54!.521.1(088 ° 8) (56) Авторское свидетельство СССР

В 869267, кл. С 07 С 143/82, 1980. (н/п).

Насонова В.А., Сигидин Я.Н. Фармакотерапия в ревматологии, M., Иедицина, 1976, с. 37. которые проявляют противовоспалитель ную активность и могут использоваться в медицине. Цель — создание более активных веществ указанного класса.

Синтез ДАС ведут из 4-(3,3-диметилтриаэено)бензолсульфамнда и соответствующего хлорангидрида карбоновой кислоты в присутствии К СОз в среде абсолютного ацетона при кипячении (3 ч) и перемешиванин. Осадок отфильт-, ровывают, промывают ацетоном, растворяют в воде со льдом. Раствор нейтрализуют НС1 до рН 7 и ДАС кристаллизуют из этанола. Выход и Х; т.пл. С: а) 67,1; 133-135; б) 70,5; ll)ll3; в) 20, 148-150. Испытания показывают, что полученные ДАС обладают более выракенным противовоспалительным действием (уменьшение опухання сус,тавов на 69,82Х против 47Х у извест ных соединений) и более иммунасупрессивным действием (понюкение массы селезенки на 65-69 г и тимуса на 7077 r против 50,7 г и 38,5 r) при низкой токсичности (ЛД 1400 мг/кг).

2 табл.

1 133649

Изобретение относится к области синтеза биологически активных соединений, конкретно — к 4-(3,3-диметилтрпазено)-N-ацилбенэолсульфамидам общей формулы N-N=N OSO+HCOR

CH

19

R - (СН,) CH „-(СН, ),СН„-СН, С1, проявляющим .протйвовспалительную активность.

Указанное свойство позволяет предположить использование их в медицине. Цель изобретения — выявление новых сульфамидов, обладающих повышенной противовоспалительной активностью и низкой токсичнос ью. 2D

Пример.

0,05 моль 4-(3,3-диметилтриазено) бензолсульфамида растворяют B 250 мл абсолютного ацетона,. добавляют 0,5 мо" ля К СО . В полученную суспензию по 25 каплям прибавляют О,I моль соответствующего хлорангидрида (масляной, валериановой или хлоруксусной) карбоновой кислоты в 50 мл абсолютного ацетона.. Смесь кипятят 3 ч при постоянном gp перемешивании, затем фильтруют. Получают осадок, фильтруют, промывают ацетоном, растворяют в 300 мл воды, добавляют 0,5 кг льда. Раствор нейтрализуют концентрированной НС до рН 7.

Выпавший осадск отфильтровывают, промывают водой и кристаллизуют из этанола.

Выходы, температуры плавления, показатели чистоты приведены в табл.l.40

6 2

780 (С11 ) И 3,! 5 и 347; СОСИ

4, 13; NH 11, 77.

Брутто-Формула: С.„11 „1,80 С1 °

Остр и токсичность препарата определяют на здоровых белых крысах при внутрижелудочном введении; .ЛД рассчитывают по методу "ЬИchfield-Mice son"; нротнвовоспалительную активность изучают на крысах-самцах средней массой 180 r, у которых воспроизводят адъювантный артрит путем введения в заднюю лапу О,l мп адъюванта

Фройнда. В день воспроизведения процесса начинают лечение. Подопытным группам внутрижелудочно, при помощи металлического зонда вводят препараты в объеме l 0 мл 1%-ного крахмального клейстера. Лечение проводят еже-. дневно, кроме выходных, в течение 16 дней, всего сделано 12 введений. Суточная доза препаратов 140 мг/кг тела. Для сравнения проводят лечение крыс с адъювантным артритом ацетилсалициловой кислотой в дозе 140 мг/кг.

В течение о.-ыта следят за динамикой массы тела и опухания конечностей животных. Объем опухания конечности определяют по количеству вытесненной годы при погружении ее в градуированную пробирку. Для определения опухания суставов из объема пораженной конечности вычитают объем нормальной лапки крыс. В конце опыта, после обескровливания, определяют показатели активности процесса, взвешивают внутренние органы.

Результаты биологических испытаний

4-(3,3-диметилтриазено)-N-ацилбензолсульфамидов (ДМ-65, ДИ- .66, ДИ- 67) представлены в табл. 2.

Спектры соединений получены на спектрометре Hitachi R = 22.

1) ДМ вЂ” 65, 4-(3,3-диметилтриазено)-11-бутаноилбенэолсульфамида в

2-хлороформе (д, м.д.): С Н4 7,33 и

7,89 (CH ) >N 3,31; СН>СО 2, IS; СН СНз

l,5l; СИ СИ з 0,79; NH 9,1. ™

Брутто-формула: С Н < Nд80 2) ДМ вЂ 66,,4 -(З,З-диметилтриазено)ЙР= валерилбензолсульфамида в

0-хлороформе (d, м.д.): C Hä 7,44 и 7,93; (СН g) N 3,28; СН СО 2,19; (СН ) 0,89 — 1,69; СН СН 0,75; NH

8, 93.

Брутто-Формула: C

3) gM z 67, 4-(3,3-диметилтриазено)-Н-хлорацетилбензолсульфамида в

Э-ацетоне (ь, м.д.): C H4 7,46 и

50

Из таблицы видно, что соединения

ДМ=65, ДИ=66, )IN=67 обладают выраженным противовоспалительным действием при адъювантном артрите .у крыс, хоторое проявляется в течение всего опыта; что особенно ярко. выражено при введении ДМ=65, ДМ=66. Значительное понижение опухания суставов в стадии развития полиартрита свидетельствует об угнетании развития аутоиммунного процесса. Па зто указывает и весьма существенное понижение массы селезен55 ки и тимуса. Все зто слабо выражено при введении ацетилсалициловой кисло ты (АСК). По сравнению со структурным аналогом N= (4=(3,3=диметилтриазено) фенилсульфонил)=изоваделиламндом предт а б л и ц а 1

Вычислено

Шифр соединения

Т. пл.t оС

Выход, Х

Найдено

С Н

N S!

33-l35 48,03 5,94

ДИ-65 (СН ) СН 67, (10) 10 50

18,94

18,78 10 75

18,00 10,01

48,.3! 6,08

ДИ-66 (СН 2) 9 СН

70,5 l l!-113 49,92 6,20 (11 г) 49,98 6,45

148-!50 39,6! 4,35!

0,26

17,93

18 ° 21

ДИ-67 (СН,)С1

9198

20 (3,1 r) 39,41 4, 30

10952.

18 38

3 1336496

4 ложенные соединения обладают более лог дает понижение массы селезенки на выраженным противовоспалительным дей- 50,7 г, а тимуса — лишь на 38,5 г. ствием в течение всего опыта: умень- ф о р м у л а и з о б р е т е н и я шение опухания суставов на 17-й день

4-(3 3-диметилтриазено)-N-ацилФ для препаратов.ДМ65, ДИ 66 достигает бензолсульф форму даже 67,17-69,827., в то время как структурный аналог — лишь 47Х. Пред- СНЗ 1 ложеиные соединения обладают и более выраженным иммуносупрессивным действи-щ ем, на что указывают понижение массы R -(СН ) СН ; -(CH>)>CH3å ЩС3 .селезенки на 65-69 г и тимуса на 70- проявляющие противовоспалительную ак77 г, в то время как структурный ана- тивность.

О л

an C4 ч л ео О ач

Ю 4L м

ФЪ l

РЪ л

ОО

О рО цф а л ч л CL

О ч (1 CL а еч 4 е

О а

-О

"v

РЪ CL

О а лО ч

aNl

М

О мз а

an 4

М

Ю

- 4

° а

Оа 1 а л 0

О аСа а

° О

4 л и

° CL 3 ао

l Ч О С4

g8

;9 о и

° О л ч

0, Б а

ЕО ч О CL

ВО

O a о еа

ev v

u0 CL

Е4Ъ а

° О

Ф ч, а сО

Ф 4

an

О а л О ч се CL ю

Cl

М1 а

N О ч

Ф CL

О е 1

tal O ч се л

Е7а о О еЧ

О л

ОО а

Ф сь е

О еЧ О а л ч

М Ю ф О.

° О д м

ЧЭ

МЭ а

ЧЪ еЧ 4

O еЧО о г

CL сЮ

О а О еЧ l фсм !

О

3 ю еЧ м «2в е

ЕЧ Cl ч", ч

Ф Ъ ©

Ео еЧ е

О

О еч

8 еЧ

ЕО

Vа О 4L

Я

ta4

1336496

taa a

Ю О ч а4а

4 еч 4

О

Щ еЧ 4

О еЧ

О ао е

"ч е1 а ю

О а е4О, v е а

Д

Еl t