Способ получения производных пирролидинона или их кислотно- аддитивных солей

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к производным пирролидинона формулы 14. Из -сн IS о CHz 1 где R, - фенил, незамещенный или замещенный фтором, моноили дихлором; RJ- водород; RI - С,-С5-алкил; или RJ и R одинаковы и означают низщий алкил или вместе с атомом : образуют морфолиновое или Н метилпиперазиновое кольцо, причем аминоалкильная группа находится в положении 4 или 5, или их кислотно-аддитивных солей, которые могут быть использованы в качестве ноотропического средства. Цель - разработка нового способа получения более активных соединений. Получение целевых соединений ведут из соответствующего 4 (или 5)-замещенного галоидили мезилоксипроизводного пирролидинона и амина с последующим выделением целевого продукта в свободном виде и в виде кислотно-аддитивной соли. 3 табл. ё (У) со оо 00 00

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

1Б, ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Rã

l сн, I

1 1

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3796136/23-04 (22) 03.10.84 (31) P 3336024.3 (32) 04.10.83 (33) РЕ (46) 07. 02.88. Бюл. йъ 5 (7 l) Берингер Ингельгейм КГ (DE) (72) Карл-Гейнц Вебер, Герхард Вальтер, Клаус Шнейдер, Дитер Гинцен, Франц Иозеф Кун и Эрих Лер (DE) (53) 547.745,07(088.8) (56) Nicolaus В.Х.R. Drug Development Res ° 1982, 2,464. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ПИРРОЛИДИНОНА ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к проиэводн пирролидинона формулы

„,Я0„„1373318 А 3

1511 4 С 07 D 207/12, А 61 К 31/40 где К, — фенил, незамещенный или замещенный фтором, моно- или дихлором;

R 1 — водород; R — С,-С -алкил; или

R< и R> одинаковы и означают низший алкил или вместе с атомом . образуют морфолиновое или М-метилпиперазиновое кольцо, причем аминоалкильная группа находится в положении 4 или 5, или их кислотно-аддитивных солей, которые могут быть использованы в качестве ноотропического средства. Цель — разработка нового способа получения более активных соединений. Получение целевых соединений ведут иэ соответствующего 4 (или 5)-замещенного галоид- или меэилоксипроиэводного пирролидинона и амина с последующим выделением целевого продукта в свободном виде и в виде кислотно-аддитивной соли. 3 табл.

1373318

Изобретение относится к области получения новых производных пирролидинона общей формулы

1

СНг !

30 где К, — фенил, неэамещенный или замещенный фтором, моно- или дихлором;

R — водород;

R — С вЂ” С -а.лкил

1 Э

Ф или R 20 и R — одинаковы и означают низший 1 алкил или вместе с атомом азота образуют морфолиновое или 11-метилпипераэиновое кольцо, причем аминоалкиль- 25 ная группа находится в положении 4 или 5, или их кислотно-аддитивных солей, которые могут быть использованы в качестве ноотропического средства.

Цель изобретения — разработка на основе известных методов способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами с повышенной биологической активностью при низкой токсичности.

Пример 1. 1-Бензил-4-ди-этиламинометил-пирролидин-2-он.

l4 r (0,06 моль) сырого 1-бензил4-хлорметил-пирролидин-2-она, 10 r 40 диэтиламина и 50 мл диметилформамида в течение 2 ч перемешивают в автоклаве при 150 С. Затем упаривают в вакууме досуха, поглощают остаток хлористым метиленом, промывают водой и эа- 45 тем дважды экстрагируют 25 мл 2н,НС1.

Водную фазу отделяют, подщелачивают натровьм щелоком и экстрагируют органическое основание путем встряхивания хлористым метиленом. Хлористоме- В0 тиленовую фазу упаривают и полученнъа остаток подвергают вакуумной перегонке.

Выход 10 г (617. теоретического выхода) с температурой кипения р р

=155-158 С.

Пример 2, 1 в (4-Фтор-бензил)4-N-метилпипераэинилметил-пирролидин-2-он.

5 г (0,002 моль) 1 †(4-фторбензил)4-хлорметил-пирролидин-2-она и 4,4 r (0,04 моль) 1-метил-пиперазина в

30 мл диметилформамида кипятят с обратным холодильником 2 ч. Затем отгоняют в вакууме большую часть диметилформамида, поглощают остаток хлористым метиленом, промывают водой, сушат органическую фазу и снова упаривают. Остаток хроматографируют на

$1.О с использованием в качестве элюента смеси хлористого метилена и метанола в соотношении 95:5 ° Главную фракцию упаривают и остаток (5 г) растворяют в 30 мл метанола. К полученному раствору добавляют 2,8 r фумаровой кислоты. В виде кристаллического фумарата выделяются 5,2 г (487) от теоретического выхода указанного соединения. T ° пл. 179-180 С.

Используемый в качестве исходного сырья 4-хлорметиловое соединение получают следующим образом.

24 г (0,1! моль) l-(4-фтор-бензил)-4-оксиметил-пирролидин-2-она с

lO мл (0,14 моль) хлористого тионила кипятят с обратным холодильником в

200 мл хлористого метилена сначала в течение 10 ч и затем, после добавления дополнительных 10 мл хлористого тионила, еще 6 ч. При охлаждении льдом нейтрализуют аммиаком и после отделения органическую фазу сушат и упаривают. Получают 23 r остатка (92X теоретического выхода) в виде красно-коричневого масла, 1

Пример 3. l-(4-Фторбензил)-4мо рфолиноме тил-пир ролидин-2-он .

6,7 r (0,023 моль) сложного эфира метансульфоновой кислоты 1-(4-фторбензил)-4-оксиметил-пирролидин-2-она и 2,6 г (0,03 моль) морфолина в 20мл диоксана кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем упаривают растворитель в вакууме, поглощают остаток хлористым метиленом и экстрагируют 50 мл 2н. соляной кислоты. Водные экстракты подщелачивают аммиаком и получаемое маслянистое основание встряхивают хлористым метиленом. Хлористо-метиленовую фазу сушат и упаривают. Получаемый остаток поглощают в

30 мл метанола и добавляют в теплом состоянии 1,2 г фумаровой кислоты.

После охлаждения выпадает в виде кристаллов фумарат указанного вьппе соединения, з 137331

Выход: 7 г (577 теоретического выхода) бесцветных кристаллов с т.пл, 175-176ОС.

Используемый в качестве исходного соединения сложный эфир получают следующим образом.

K 8,9 г (0,04 моль) 1-(4-фторбенэил)-4-оксиметил-пирролидин-2-она в

1 00 мл абсолютного хлористого мети- 10 лена и 4,8 r пиридина добавляют 6,9 r !

Т а б л и ц а 1 сн, 1

Т.пл., С/ оC

ПриВыход, 7 теории

МеР

190-192 (фумарат) Т.кип 180 90 (основание) -HN-CH

С1

° ° °

Т.кип.о 5 156 86 (основание) с,н, — N с,н, о T кип оо 175 (основание) -NH-CH(CH ) 3 ã того метилена сушат и упаривают. Остаток (6,5 r) с эквивалентным количеством фумаровой кислоты переводят в кислый фумарат укаэанного соединения. Выход: 6,4 г (617 теоретического выхода); т.пл. 137-138 C.

Используемое в качестве исходного продукта соединение получают следующим образом.

К раствору 10,26 г (0,05 моль)

1-бе из ил-5-ок симе тил-пирролидин-2-она и 5,6 г (0,055 моль) триэтиламина в

80 мл хлористого метилена добавляют

6,3 г (0,055 моль) хлорангидрида метансульфоновой кислоты в 20 мл хлорисПример 8. 1-Бенэил-5-диметиламинометил-пирролидин-2-он, 8,5 г (0,03 моль) сложного эфира метансульфоновой кислоты 1-бенэил-5оксиметил-пирролидин-2-она вместе с раствором 1О г диметиламина в ЬО мл диоксана нагревают в автоклаве в течение 3 ч до 150 С ° Охлажденную реакционную смесь в вакууме сгущают досуха. Остаток растворяют в 2 н. соляной кислоте и экстрагируют простым эфиром. Кислую водную фазу подщелачивают концентрированным аммиаком и путем встряхивания экстрагируют с хлористым метиленом. Раствор хлорис8

4 (О, 06 моль) хлорангидрида метансульфоновой кислоты. Кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 ч, охлаждают и встряхивают со смесью разбавленного аммиака и воды. Органическую фазу сушат и упаривают, Получают 11 г (937. теоретического выхода) сложного эфира с т.пл. 84-86 С.

Аналогично примерам 1-3 получают целевые продукты, укаэанные в табл.1.

1373318 того метилена. Затем реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч и после охлаждения экстрагируют путем встряхивания

5 с водой. После сушки над безводным сульфатом натрия органическую фазу

Таблица 2

Л-СИ, 1 О

СК !

Т.пл. С/ Выход,Х т.кип., С теории

Пример

R 1--Q

163-164 (гидрохлорид) 65

-Х(С Н ) Н

258 (дигидрохлорид) 60

1О,, C1

157-158 (фумарат}

-N(CH ), Н

Н(СН) 12

С1

С1 167-168 (фумарат) N (СН Ъ) 2

Н

-N(C Н ) l4

Получают 33,7 г (527 теоретического выхода) с т.пл. 175 С.

Результаты фармакологических опытов.

Для исследования устраняющего действия, вызванной дачей скополамина деменции, в качестве подопытных

5О животных используются крысы, которых обучали спасаться в клетке на платформу, когда через донную решетку передают импульсы тока. 80Х животных научились через некоторое время, что

55 они в безопасности на платформе. Когда животньи дают скополамин (0,6мг/кг внутривенно), то у BOX крыс можно

I установить ретрогенный эффект на

Пример 15. 1-Бенэил-4-диметиламинометил-пирролидин-2-он.

68 r (0,24 моль) сложного эфира метилсульфоновой кислоты 1-бензил-4гидроксиметилпирролидин-2-она растворяют в 500 мл диоксана и подвергают взаимодействию с 100 г диметиламина при 150ОС в течение 3 ч. Затем смесь поглощают в 500 мл метиленхлорида и встряхивают 100 мл воды. Органическую фазу отделяют, сушат и испаряют растворитель. Остаток смешивают с

50 мл спиртовой соляной кислоты и осаждают гидрохлорид приведенного соединения путем добавления простого эфира. упаривают в ротационном испарителе, Получают 14,1 г мезилата в виде желтого масла.

Аналогично примеру 8 получают соединения, указанные в табл.2.

С1 149-151 (гидрохлорид) 68

С1

С1 159-161 (гидрохлорид) 60

13733

Соединение оза,введенная рысе через от, мг/кг

1-(4-Фторбензил)-4-N-метилпиперазинил-метил-пирролидин-2-он

I-Бензил-4-диэтиламинометилпирролидин-2-он

1-(3,4-Дихлорбензил)-5-диэтиламинометил-пирролидин-2-он 50

1-(4-Фторбенэил)-4-морфолинометил-пирролидин-2-он

100

Пираце там (изве стен) х-сн>

rpo

СН2

1 1

50 где R, 55

R г

1 " г кратковременную память. т.е. животные забывают, что они в безопасности на платформе.

Вещество, которое в состоянии противодействовать мозговой недостаточности, может устранять это действие.

После дачи скополамина животным дают

Данные табл.З свидетельствуют о более высокой активности новых соединений по сравнению с известньи структурным аналогом.

Новые производные пирролидинона не являются токсичными.

Формула изобретения

Способ получения производных пирролидинона общей формулы

В2

О

С1Н2

R фенил, неэамещенный или замещенный фтором, моноили дихлором; водород;

С,-С -алкил; одинаковы и означают низший алкил или вместе с

18

8 исследуемое вещество и определяют, сколько процентов животных не потеряло кратковременной памяти после дачи скополамина. В табл.З приведена доза исследуемых веществ, устраняющая в среднем у 503 животных деменцию, вызванную скополамином.

Таблица 3 атомом азота образуют морфолиновое или N-метилпипераэиновое кольцо, причем

35 аминоалкильная группа находится в положении 4 или 5 или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

40 где R имеет укаэанное значение;

Х вЂ” атом галоида или мезилоксирадикал, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

„н"

R3 где Кг и К э имеют укаэанные значения с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли.