Способ получения производных 3-фенил-2-пропенамина в виде z- изомеров или их терапевтически совместимых солей

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦ)ИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

А3

„„SU „„1391495 (50 4 С 07 С 149/24, 85/08 //

// А 61 К 31/10

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И OTHPblTVM

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEHTY,U (57) Изобретение касается производных пропенамина, в частности получе(21 ) 4027077/23-04 (62) 3857486/23-04 (22) 14.03,86 (23) 15.02.85 (31) 84 02338 (32) 16.02.84 (33) FR (46) 23.04.88. Бюл. 11t 15 (71) Рон-Пуленк Санте (FR) (72) Жан-Клод Баррьер, Жан-Пьер

Корбэ, Клод Котрель, Даниель Фарж и Жан-Марк Пари (РВ) (53) 547.269.07(088.8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии.

М: Химия, 1968, с.485-492 ° (54(СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

13-ФЕНИН- 2-ПРОПЕНАМИНА В ВИДЕ Z-ИЗОМЕР0В ИЛИ ИХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИ СОВМЕСТИМЫХ СОЛЕЙ ния производных 3-фенил-2-пропенами" на в виде Z-иэомеров общей ф-лы

R-С Н -С(БА) СН-CH NR,-СНз, где

R — Й или галоген; R < — Н или

СН, А -фенил, не- или замещенный С -С .-алкилом или гало геном, или А -пиридил, которые, как антидепрессанты, могут быть использованы в медицине. Цель — создание новых более активных веществ указанного класса. Их синтез ведут из ме-, тил- или диметиламина и соответствующего альдегида в виде Z-изомера в среде алифатического спирта в присутствии боргидрида щелочного металла и молекулярньк сит при комнатной температуре с последующим выделением целевого продукта в виде Z-изомера или терапевтически приемлемой соли.

Новые вещества более активны, чем цимелидин, при дозе Э0 р 0,75

8 мг/кг и токсичности LD 85—

900 мг/кг. 1 табл.

1391495

Изобретение относится к способу получения новых производных 3-фенил2-пропенамина в виде Z-иэомеров формулы

10 где R - водород или гялоген;

R„ - водород или метил;

А — фенил, неэамещенный или эамещенньгй галогеном или

С,-Ñ -алкилом, или А пиридил, или их терапентиче;.ки сонместимьгс солей, которые могут быть использованы в качестве антидепрессантов.

Цель изобретения — разработка

20 способа получения новых производных

3-фенил-2-пропенамина формулы (1) которые бы обладали большей активностью, чем известный аналог по струк-туре и назначению цимелидин. 25

П р и и е р 1. K перемешиваемому раствору 40,5 г 3-фенил-3-фенилтиоз

2-пропеналя (Z) в 370 см метанола в атмосфере яргона добавляют 139 r хлоргидрата диметиламина и 2 г молео кулярного сита 3 A. После перемешивания в течение 5 мин добавляют

10,7 г цианоборгидрида натрия и продолжают перемешивать IS ч. Затем добавляют 26 см водного концентри 3 ронанного раствора соляной кислоты и концентрируют смесь досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40 С.

Полученный остаток растворяют н воде, затем промывают диэтиловым эфиром.

Водную фазу подщелачивают до рН=IÎ добавлением водного 357-ного раствора гидроксида натрия, затем обрабатывают метиленхлоридом. Органическую фазу декантнруют и фильтруют через 45 диатомовую землю, промынают 100 см воды и сушат над сульфатом натрия.

После фильтрации органическую фазу выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) нри 40 С. Таким образом получают масло каштанового цвета, которое очищают путем хроматографии на силикагеле (элюент — метиленхлорид:метанол 90:10 по объему), собирая фракции по 50 см . После кон3 бс центрирования досуха фракции 20-30 получают остаток, который растворяют в 10 см зтанола и 70 см диэтилово3 го эфира. В этот раствор добавляют

l7 см 3,5 н,раствора газообразного хлористого водорода н диэтиловом эфире. Образовавшийся осадок отделяют путем фильтрации, затем перекристаллизуют из смеси 38 см этанола и

50 см диэтилового эфира. Таким образом получают 8,9 г хлоргидрата 1диметиламино-3-фенил-3-фенилтио-2пропена (Z) в виде кристаллов белого цвета, плавящихся при 176 С.

3-Фенил-3-фенилтио-2-пропеналь (Z) может быть получен с едующим образом, К раствору 9,4 г !-хлор-3-фенил2-пропеняля (Z) н 50 см дихлорметана добавляют при 0 С 9,66 смз триэтиламина, затем 5,7 см тиофенола. з

После перемешиняния н течение I 4 ч при 20 С смесь выливают н 50 см воды, раствор доводят до рН=7 добавлением водного концентрированного раствора соляной кислоты, затем обрабатывают метиленхлоридом. Органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40 С, Таким образом получают остаток, который очищают путем хроматографии на силикàrеле (элюент — гексан, зятем этилацетат).

После элюирования неполярных примеЭ сей гексаном (400 см ) фракции 8—

15 происходящие из элюирования этилацетатом (400 см ), объединяют и ныз пяривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40 С, Таким образом получают 7,8 r 3-фенил-3-фенилтио-2-пропеналя (Z) в виде маспа красного цвету; Rf=0,9, при хроматографии в тонком слое силикагеля (элюент — этилацетат;гексан 50:50 по объему).

3-Хлор-3-фенил-2-пропеналь (Z) может быть получен известным способом.

Аналогично примеру 1, исходя из соответствующих исходных продуктов, получают следующие продукты.

Пример 2. 3-(4-Хлор-фенилтио)-1-диме.тиламино-""-фенил-2-пропен (Z), хлоргидрат которого находится н виде белого горошка, плавящегося при 226" С.

Пример 3. I-Диметиламино-3фенил-3- (4-пиридилтио) -2-пропен (Z), сескниоксалат которого находится н форме белых кристалчов, плавящихся при 173 Г .

П р и и е р . I-Диметиламино-3(4-фт о р-ôå íèëòèî ) -3-фе »ил-2-и ропе и (1), 1391495

20 ок салат которого находится в виде твердого вещестна белого цвета, плавящегося при 163 С.

Пример 5 ° 3-(4-Бром-фенилтио)1-диметиламино-3-фенил-2-пропен (Z)> хлоргидрат которого находится в виде твердого вещества белого цвета, плаг яще го ся при 252 С .

Пример 6. 3-(2-Хлор-фенилтио). 10

1-диметиламино-3-фенил-2-пропен (Z), хлоргидрат которого находится в виде твердого нещества белого цвета, плавящегося при 162 0.

Пример 7. 3-(3-Хлор-фенилтио)-1-диметиламино-3-фенил-2-пропен(Z), хлоргидрат которого находится в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при 156 — 157 С.

Пример 8 ° 1-Диметиламино-3(4-метил-фенилтио)-3-фенил-2-пропен (2), хлоргидрат которого находится в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при 197 — 198 С.

Пример 9. 1-Метиламино-3-фе- 26 нил — 3-фенилтио-2-пропен (Z) хлоргидрат которого находится в ниде твердого вещества белого цвета, плавящегося при 141 С.

Токсичность. Определяют дозу продукта (ЛД,). которая, введенная мышам орально, вызывает гибель 50Х из них.

Антагонистичесь ое действие по отношению к депрессии, вызванной тетрабеназином у крысы, Когда крысам (ве"5 сом 130 + 170 г) вводят тетрабеназин подкожно в дозе 10 мг/кг, н течение

15 мин, которые следуют после инъекции„ наблюдают седатинное состояние с интенсивной прострацией и птоэом.

Исследуемый продукт вводят крысам подкожно или орально за 1 ч до тетрабенаэина. Животных помещают раздельно в прозрачные стеклянные камеры и наблюдают н течение 30 мин, 1 ч, 4, 1,5 ч и 2 ч после инъекции тетрабеназина. Для каждого животного оценивают состояние глазничной щели: закрывание или открывание (по крайней мере наполовину). Открытие глазничной

50 щели говорит об антитетрабеназиноной активности исследуемого продукта.

Используют по 4 крысы на дозу и по 3 или 4 дозы на продукт. ЭЛ, продукта в кульминации своего эффекта

55 ликвидирует птоз у 50К обработанных тетрабена зином живо тных.

Антикаталептическая активность по отношению к прохлорпремацину у крысы. Раствор прохлорпремацина инъекцируют подкожно н дозе 1О мг/кг (унитарная доза, содержащаяся в объеме

5 мл/кг) партиям по 5 крыс. В этой дозе прохлорпремацин по истечении

5 ч вызывает состояние каталепсии у

80 — 1007 животных, состояние, которое длится в течение 3 ч.

Спустя 5,5 ч после введения прохлорпремацина, перорально вводят либо физиологическую сыворотку контрольным животным, либо изучаемый продукт 3-4 дозы на продукт с уни— тарными дозами, содержащимися в объеме 5 мл/кг. Животных подвергают испытанию с тремя пробками спустя

30 мин, 1,5 и 2,5 ч после введения физиологической сыворотки или исследуемого продукта. Испытание с тремя прОбками состоит н том, что животное ставят на ноги, причем задние лапы помещают на три поставленные друг на друга пробки (общая высота 13,5 см) и наблюдают за животным, причем находящееся в состоянии каталепсии животное сохраняет положение, в котором оно находится. Таким образом определяют дозу продукта, которая при кульминации своего эффекта способна устранить каталепсию v 507 животных (ДС =лечебная доза у 50Е животных) го отношению к партиям контрольных животных .

Результаты испытаний снедены в таблицу.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать новые производные 3-фенил-2-пропенамина формулы (I), которые являются более активны, чем цимелгщин, что следует из данных таблицы.

Ф о р м у л а и з о б р е т е н и я

Способ получения производных 3-фенил-2-пропенамина общей формулы

ГН

С=СН вЂ” .ք— N

R -A где R — водород или галоген;

R, — водород или метил;

А — фенил, незамещенный или замещенный галогеном или

С,-С <-алкилом, или пиридил; ь виде 2-изомерон или их терапевтически совместимых солей, о т л и— ч а ю шийся тем, что метиламин или диметиламин подвергают нзаимодейстнию с альдегидом общей формулы

1391495 фатического спирта и в присутствии боргидрида щелочного металла и молекулярных сит при комнатной темпера5 туре с последующим выделением целевого продукта в виде 2-изомера или терапевтически совместимой соли.

1,5

4,7

2,4

ll,7

2,5

9,2

f35

16,4

0,75

14

1,4

10 (цимелидин) 100-300

22,5

Составитель Т.Власова

Редактор М.Бланар Техред М.Дидык Корректор В.Бутяга

Заказ 1787/58 Тираж 370 Подписное

В11ИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Иосква, Ж-35, Раушская наб,, д, 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 где R и А имеют указанные значения, в виде 2-изомера в среде низшего алиПри- Токсичность м p () ЛД50 мг/кг (перорально) 1 100-300

2 85

3 90

4 135

6 100-300

7 100-300

8 300-900

9 100-300

Тетрабеназин (крыса

ЭД мг/кг (подкожно) Антикаталепсия к прохлорпремацину (крыса), Е,мг/кг (перорально)