Гидрохлорид 3-(3-морфолинопропилтио)-1,2,4-триазино [5,6-b] индола, восстанавливающий физическую выносливость после отравления фосфорорганическими пестицидами

Авторы патента:

Томчин А.Б.

Жукова Т.И.

C07D487/04 - орто-конденсированные системы (карбапенамы, например тиенамицины C07D477/00)

A61K31/53 - содержащие шестичленные кольца с тремя атомами азота в качестве гетероатомов, например хлоразанил, меламин (меларсопрол A61K 31/555)

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности гидрохлорида 3-(3-морфолинопропилтио)-1,2,4- триазино[5,6-b]индола, восстанавливающего физическую выносливость после отравления фосфорорганическими пестицидами. Цель - создание нового более активного вещества указанного класса. Синтез ведут из 3-меркапто-1,2,4-триазино[3,6-b]индола, гидрохлорида 1-N-морфолинопропил-3-хлорида в растворе едкого натра (комнатная температура, 4 ч) с последующей обработкой HCl. Брутто-ф-ла C₁₆H₁₉N₅OSHCl, выход 87% , т.пл. 228^oС , LD₅₀ 635 мг/кг. Новое соединение может быть использовано против отравления фосфорорганическими пестицидами. 1 табл.

Изобретение относится к новому производному 1,2,4-триазино[5,6-b]индола, конкретно к гидрохлориду 3-(3-морфолинопропилтио)-1,2,4-триазино [5,6-b]индола формулы I восстанавливающему физическую выносливость после отравления фосфорорганическими пестицидами. Предлагается новое производное 1,2,4-триазино[5,6-b]индола, обладающее более высокой активностью в качестве средства, ускоряющего восстановление физической выносливости после отравления фосфорорганическими пестицидами, по сравнению со структурным аналогом - 3-(3-морфолино-2-оксипропилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индолом (II). П р и м е р. К раствору 7,08 г (0,035 моль) 3-меркапто-1,2,4-триазино[5,6-b] индола в 75 мл 1 н. раствора едкого натра прибавляют при перемешивании раствор 7,6 г (0,038 моль) гидрохлорида 1-N-морфолино-3-хлорида в 20 мл воды. Перемешивание продолжают 4 ч и оставляют на ночь. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой (2х25 мл) и ацетоном (2 х 30 мл), сушат при 80^oC и получают 10,08 г основания соединения I. Выход 87% Вещество очищают двухкратной перекристаллизацией из изобутилового спирта (50 мл/г, выход при перекристаллизации 66%), т.пл. 203^oC. Для превращения в гидрохлорид к 3,29 г (0,01 моль) основания прибавляют 25 мл спирта, нагревают до кипения, добавляют 1,01 мл концентрированной HCl и продолжают нагревать 15 мин. После охлаждения осадок отфильтровывают, промывают безводным эфиром (2 х30 мл) и сушат при 80^oC. Получают 3,14 г гидрохлорида 3-(3-морфолинопропилтио)-1,2,4-триазино [5,6-b]индола в виде соломенно-желтых кристаллов, т.пл. 228^oC. Вещество однородно по данным ТСХ на силуфоле, R_f 0,71 (элюент - спирт-3% -ный водный аммиак, 10:1). Строение вещества I подтверждается данными элементного анализа, УФ-спектра и потенциометрического титрования щелочью в 70%-ном водном спирте. Найдено, C 52,13; H 5,49; Cl 9,71; N 18,67. М_э 364,5. C₁₆H₁₉N₅OS HCl Вычислено, С 52,52; Н 5,51; Cl 9,69; N 19,14. М_э 365,9. УФ-спектр в воде, _макс, нм lg : 201 (4,42), 225 (4,32), 265 (4,62), 345 (4,17). УФ-спектр по положению двух длинноволновых полос поглощения сходен со спектром 3-S-алкильных производных 3-меркапто-1,2,4-триазино[5,6-b]-индола. Качественная реакция с иодазидным раствором подтверждает алкилирование по атому серы. Восстановление физической работоспособности при отравлении фосфорорганическими пестицидами. Опыты выполнены на крысах. Определяли влияние соединения I на процессы восстановления физической выносливости после отравления карбофосом. Крысы совершали бег на третбане до отказа, после чего через 3 сут им вводили карбофос в дозе, вызывающей возникновение интенсивных судорог в течение 30 мин. Исследуемые препараты: атропин, бемитил, 3-(3-морфолино-2-оксипропилтио)-1,2,4- триазино[5,6-b] индол (шифр 511) и соединение I вводили через 15 мин от начала судорог в дозах 40, 25, 40 мг/кг соответственно. Контрольные животные получали физиологический раствор. В дальнейшем крысы совершали повторный бег на третбане до отказа через 24, 48, 72 ч и 7 сут после введения карбофоса. Препараты вводили один раз в сутки в половинной дозе от первоначальной. Результаты представлены в таблице. Таким образом, соединение I ускоряет восстановление физической работоспособности при отравлении фосфорорганическими пестицидами и превосходит в этом отношении известные препараты атропин и бемитил и соединение-аналог N 511. Острую токсичность определяли на мышах. Препарат вводили внутрибрюшинно. Величина ЛД₅₀ для соединения I составляет 635 мг/кг, что указывает на достаточную фармакологическую широту.

Формула изобретения

Гидрохлорид 3-(3-морфолинопропилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола формулы

восстанавливающий физическую выносливость после отравления фосфорорганическими пестицидами.

РИСУНКИ

Рисунок 1

Способ получения карбацефалоспориновых соединений // 1575940

Способ получения производных 3-амино-4-арилпиридазино [4,3- @ ]индолов // 1556079

Дигидрохлорид 3-(2-диметиламиноэтилтио)-8-метокси-1,2,4- триазино [5,6-b]индола, повышающий устойчивость к гипертермии // 1552605

3-(2-аминоэтилтио)-1,2,4-триазино [5,6-b]индол, повышающий устойчивость к гиперкапнической гипоксии // 1547281

Малат 8-метокси-3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино [5,6- b]индола, обладающий противогипоксической активностью // 1547280

Изобретение относится к органической химии, предлагается новое соединение малат 8-метокси-3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола, обладающий антигипоксической активностью

Дигидрохлорид 3-(2-диметиламиноэтилтио)-8-метил-1,2,4- триазино [5,6-b]индола, повышающий устойчивость к гипертермии // 1547279

Изобретение относится к производным триазиноиндола, в частности к гидрохлориду 3-[2-диметиламиноэтилтио] -8-метил-1,2,4-триазино[5,6-b] индола, повышающему устойчивость к гипертермии, и может быть использовано в медицине

Способ получения производных пирроло [1,2-а]-азепинона или их фармацевтически приемлемых солей // 1537139

Способ получения производных пиразолпиримидина // 1528322

Композиция для получения окрашенных изделий // 1516014

Способ получения замещенных 3-фенил-7н-тиазоло[3,2-в] [1,2, 4] триазин-7-онов // 1579462

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению замещенных 3-фенил-7H-тиазоло[3,2-B][1,2,4]триазин-7-онов общей ф-лы @ где R 1 - прямой или разветвленный C 1 - C 4-алкил R 2 - H или C 1 - C 3-алкил R 3 - H, прямой или разветвленный C 1 - C 4-алкил или оксиметил, которые могут использоваться в медицине

Способ получения производных резазурина или резоруфина в виде таутомеров // 1574173

Производные адамантана, проявляющие противовирусную активность // 1568481

Способ получения производных пиримидо[5,4- @ ] [1,4] оксазина или их кислотно-аддитивных солей // 1567123

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных пиримидо [5,4-B][1,4] оксазина ф-лы 1 N=C(R<SB POS="POST">1</SB>)-N=C(R<SB POS="POST">2</SB>)-C=C-N(R<SB POS="POST">4</SB>)-C(O)-C(R<SB POS="POST">3</SB>)-O, где R<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил R<SB POS="POST">2</SB> - атом галогена или группа - NR<SB POS="POST">5</SB>R<SB POS="POST">6</SB>, а R<SB POS="POST">5</SB> - H и R<SB POS="POST">6</SB> - C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, замещенный гидроксилом, 4- хлорфенилом или морфолинилом, или R<SB POS="POST">5</SB>-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил или бензил и R<SB POS="POST">6</SB> - C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-гидроксиалкил или группа- NR<SB POS="POST">5</SB>R<SB POS="POST">6</SB> означает морфолинил, или пиперазинил, замещенный (C<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил)оксикарбонилом, R<SB POS="POST">3</SB> - Н или C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил R<SB POS="POST">4</SB>-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, монозамещенный оксогруппой, цианогруппой аминокарбонилом, (C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>) алкилоксикарбонилом или морфолинилкарбонилом, или их кислотноаддитивных солей, которые оказывают действие на сердечнососудистую систему и могут найти применение в медицине

Способ получения производных пиримидо (5-4 @ )-(1,4) оксазина или их аддитивных солей с кислотами // 1567122

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных пиримидо /5-4B/-/1,4/-оксазина ф-лы 1 N=C(R<SB POS="POST">1</SB>)-N=C(R<SB POS="POST">2</SB>)-C=C-NH-C(O)-C(R<SB POS="POST">3</SB>)(R<SB POS="POST">4</SB>)-O, где R<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил R<SB POS="POST">2</SB> - группа ф-лы NR<SB POS="POST">5</SB>R<SB POS="POST">6</SB>, где R<SB POS="POST">5</SB> = H, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, R<SB POS="POST">6</SB>-аминогруппа, незамещенный или замещенный алкильный /C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>/ радикал, у которого заместителями могут быть гидроксил, меркаптогруппа, аминокарбонил, фурил, фенокси или бензильная, или морофолинильная группы, незамещенные или замещенные алкилом /C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>/, или R<SB POS="POST">5</SB>-бензил, R<SB POS="POST">6</SB>-гидроксиалкил /C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>/, или NR<SB POS="POST">5</SB>R<SB POS="POST">6</SB> может представлять собой пиперазинил, замещенный алк(C<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>)оксикарбонилом или оксиалкилом (C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>) R<SB POS="POST">3</SB> и R<SB POS="POST">4</SB> - одинаковые или различные и независимо друг от друга обозначают H или алкил C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, или их аддитивных солей с кислотами, которые обладают способностью повышать сократительную силу сердечной мышцы

3-(2-аминоэтилтио)-1,2,4-триазино [5,6-b]индол, повышающий устойчивость к гиперкапнической гипоксии // 1547281

Способ получения конденсированных производных @ -триазина // 1545942

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности, к получению конденсированных производных AS-триазина общей формулы @ где R<SB POS="POST">1</SB> - галоидфенил А<SP POS="POST">-</SP> - анион неорганической или органической кислоты, обладающих антидепрессивным, антиаритмическим, противовоспалительным действием

Способ получения производных тиолактам-n-уксусной кислоты или их солей с щелочными металлами // 1538895

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к способу получения производных тиолактам-N-уксусной кислоты или их солей с щелочными металлами общей ф-лы: @ , где X=0 или S, R<SB POS="POST">1</SB>=H, галоген, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">2</SB>-алкоксигруппа, циклогесил, R<SB POS="POST">2</SB>=H, галоген, CH<SB POS="POST">3</SB>-, CH<SB POS="POST">3</SB>O, причем R<SB POS="POST">1</SB> и R<SB POS="POST">2</SB> не могут одновременно иметь значения, отличные от атома водорода, R<SB POS="POST">3</SB>=H<SB POS="POST">2</SB>CH<SB POS="POST">3</SB>, которые способны ингибировать альдоредуктазу и агрегировать тромбоциты, что может быть использовано в медицине

Средство для местного лечения глазной гипертензии и глаукомы и способ его получения // 2100020