Способ получения производных цефема, или их солей с щелочными металлами, или их аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных цефема общей ф-лы I @ где R-H, формил, галогенацетил, низкий алкоксикарбонил или группы ф-лы R 2-C(N-OR 2)-CO-, в виде син-изомера, где R 1 - низший алкил, низший циклоалкил, низший алкенил или алкинил или низший алкил, замещенный от 1-3 атомов галогена, карбоксилом, гидроксилом, алкоксилом, низшим циклоалкилом, карбамоилом, фенилом, цианогруппой или низший алкоксикарбонильной группой, и R 2 группы ф-лы (O) NN=C(R 3NH)-S-C(R 4)=C- где R 3-H или хлорацетамидогруппа, R 4-H или галогена и N=0 или 1, или R 2-2-аминооксазол-4-ил, или R-группа ф-лы R 6-CH(NHR 5)-CO- ГДЕ R 5-ФОРМИЛ ИЛИ АЦЕТИЛ И R 6-2-АМИНОТИАЗОЛ-4-ИЛ ИЛИ 5-АМИНО-1,2,4-ТИАДИАЗОЛ-3-ИЛ, Z=-S- ИЛИ -S-

A +-БИЦИКЛИЧЕСКАЯ КОНДЕНСИРОВАННАЯ СИСТЕМА, ВКЛЮЧАЮЩАЯ ДВА ГЕТЕРОЦИКЛА, ОДИН КОТОРЫХ ИМИДАЗОЛ, ВОЗМОЖНО ЗАМЕЩЕНА, ИЛИ ИХ СОЛЕЙ С ЩЕЛОЧНЫМИ МЕТАЛЛАМИ ИЛИ ИХ АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ С НЕОРГАНИЧЕСКИМИ ИЛИ ОРГАНИЧЕСКИМИ КИСЛОТАМИ, КОТОРЫЕ ОБЛАДАЮТ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫМ ДЕЙСТВИЕМ. ЦЕЛЬ - РАЗРАБОТКА СПОСОБА ПОЛУЧЕНИЯ БОЛЕЕ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ. ПОЛУЧЕНИЕ ВЕДУТ РЕАКЦИЕЙ СОЕДИНЕНИЯ Ф-ЛЫ II С БИЦИКЛИЧЕСКОЙ КОНДЕНСИРОВАННОЙ СИСТЕМОЙ В ВИДЕ ЕЕ АММОНИЕВОЙ СОЛИ И КОГДА R 7-OH ПРИ (-40)-(+40)°С В ПРИСУТСТВИИ АЛКИЛ-О-ФЕНИЛЕНФОСФАТА ИЛИ О-ФЕНИЛЕНФОСФАТА ИЛИ КОГДА R997-АЦЕТОКСИ- ИЛИ 3-ОКСОБУТИРИЛОКСИГРУППА ПРИ 20-80°С И ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ СОЕДИНЕНИЯ Ф-ЛЫ II В ВИДЕ СВОБОДНОЙ КИСЛОТЫ В ПРИСУТСТВИИ ИОДИДА ЩЕЛОЧНОГО МЕТАЛЛА. 1 ТАБЛ.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

„,80„„1595341

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСЛЯИК ИЗОВРКтН И .;-," ",,.:, ;

Н ПАТЕНТУ сн,д

С00е

ВЖН

Сн

СООН (21) 38965i)0/23 — r)4 (22) 22.04.85 (31) РСТ/JP84/()0212; РСТ/JP85/О )102 (32) 23.04;84; 01. )3.85 (33) .ТР (46) 23.09.91). Бюл. - 35 (7l) Такеда Кемикал Индастриз, Лтд (ЗР) (72) Акио Иияке, Иасахиро Кондо и Масахиро Фудзино (JP) (53) 547.869.1 07(088.8) (56) Патент Великобритании

¹- 1591439, кл. С 2 С, опублик. 1981.

Патент Японии Р 5729476, 1 кл. С 07 D 501/44, опублик. 1982.

The Herck Index, Tenth edition, iferck and Co. Inc. Rahway, N.J.USA

1983, р. 27 1. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ЦЕФЕМА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ С ЩЕЛОЧНЬП)И NEТАЛЛАИИ, ИЛИ ИХ АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ С

НЕОРГАНИЧЕСКИ1И ИЛИ ОРГАНИЧЕСКИИИ

КИСЛОТАИИ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных цефема общей ф-лы I и II: (51)5 С 1)7 D 501/46//А 61 К 31/545 где R — Н, формил, галогенацетил, низший алкоксикарбонил или группа общей ф-лы К -C(N — OR,)-СО-, в вщ е син-иэомера, где R — низший алкил, низший циклоалкил, низший алкенил или алкинил,или низший алкил, замещенный от,—

3 атомов галогена карбоксилом, гидроксилом, алкоксилом, низшим циклоалкилом, карбамоилом, фенилом, цианогруппой или низшей алкоксикарбонильной группой и R группы обцей ф-лы (0)„И=С(Р 1 Н)-Б-C(R )=С-, где R „ - Н или хлорацетамидогруппа; R — Н или галоген и n=0 или 1, или К, — 2-аминоо кса зол-4 — ил, или К вЂ” г р уп па общей

Ф-лы R< — СН(ИНР )-СО-, где R — формил или ацетил и R b — 2-аминотиазол4-ил или 5.-амино-1,2 4-тиадиаэол-3ил, Z=-S или -S А -бициклическая б конденсированная система, включающая два гетероцикла, один из которых имидазол, возможно замещена, или их солей с щелочными металлами, или их аддитивных солей с неорганическими или органическими кислота и, которые обладают антибактериальным действием.

Цель — разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут реакцией соединения ф-лы (II) с бициклической конденсированной системой в виде ее аммониевой соли и когда R „-ОН при (-40)-(+40) С в присутствии алкил-о-фениленфосфата или 0фениленфосфата или когда R — ацеток7 си- или 3-оксобутирилоксигруппа при о

20 — 80 С и при использовании соединения ф-лы (II) в виде свободной кислоты в присутствии йодида щелочного металла. 1 табл.! 595341

Изобретение относится к способ; получения новых производных. цефема или их солей с щелочными металлами или их адцитивных солей с неорганичес-5 кими или органическими кислотами, которые обладают антибактериальным действием и могут найти применение в медицине.

Целью изобретения является получе- 10 ние новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, проявляющих более высокую антибактериальную активность.

Пример 1. 7р-(2-(2-Лминотиазол-4-ил)-2-(Z)-метоксииминоацетами- 15 до)-3- (имидазо Р, 2-а ) пиридиний-1-ил) метил«-3-цефем-4-карбоксилат

М Н2 8

И СОВАЯ . - 20

N СООе

0СН, В 40 мл смеси 1:1 ацетонитрила и воды растворяют 4 г ip- (2-(2-амииотиа-ц зол-4-ил)-2-(Z)-метоксииминоацетамидо -3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, 4 r имидазо (1,2-а)пиридина и 4. г йодида калия.

Полученную смесь перемешивают при

70 С в течение 2 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток отверждают, добавляя 100 мл ацетонитрила. Полученный порошок собирают фильтрованием и.обрабатывают на хрома5 тографической колонке с силикагелем, используя смесь ацетонитрил;вода (4:1) в качестве элюента. Элюированные фракции концентрируют при пониженном давлении, а остаток лиофилизируют. Полу- 4g ченный твердый продукт растворяют в

5 мл воды и обрабатывают на хроматографической колонке ХАД-2, используя в качестве элюента 10 -ный водный этанол. 45

Фракции, содержащие целевое соединение, объединяют и концентрируют при пониженном давлении, а остаток лиофилизируют до получения 1,0 r указанного соединения.

Вычислено, : С 43,74; Н 4,54;

И 17,0.

С2 Ч з. z0582 ° 1/,.В О

Найдено, : С 44,00; Н 4,29;

N 17,23.

ИК-спектр (KBr) %„„„„, см-: 1765, 55

1670, 1605, 1520, 1030.

ЯМР-спектр (d < — ДИСО), Й 2, 95 и 3,44 (2Н, AB кв, Л= !8 Гц) р 3,80 (ЗН, с); 499 (1Н, д, J45 Гц); 527 и

5,74 (2Н, АВ кв, J=14 Гц) р 5,59 (2Н, рд J=4,5 и 8 Гц); 6,68 (1Н, с); 7,16 (2Н, ш.с.); 7,4-7,6 (1H, м); 7,858, 15 (1Н, M); 8,4 — 8,9 (2Нэ M) gþ 8,9 (1Н, ДУ J=7; 9,46 (1Н, д, J=8 Гц)

Пример 2. 7 р-(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(Z)-этоксииминоацетамидо)3- (имидазо(1,2-а)пиридиний- 1ил)метил «-3-цефем-4-карбоксилат

1 "г

®

С0ЛН Ж -

0 С - СН2И !!

СО0

0 С21

В смеси ацетонитрила и воды (1:1) растворяют 5 0 r 7p-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(Z)-этоксииминоацетамидо13-(3-оксобутилоксиметил)-3-цефем-4карбоновой кислоты, 5,0 г имидазо (1,2-а)пиридина и 5,0 r йодида калия.

Полученную смесь перемешивают при

70 С в течение 2 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток растворяют в 20 мл воды и экстрагируют дважды порциями по 20 мл этилацетата. Органический слой сливают, а водный слой обрабатывают на хроматографической колонке XAg-2, используя в качестве элюента 20 -ный водный этанол ° Фракции, содержащие целевое соединение, объединяют и концентрируют при пониженном давлении, а остаток лиофилизируют, Полученную твердую часть растворяют в 10 мл воды и обрабатывают на хроматографической колонке Сефадекс ЬН -20, используя в качестве элюента воду. Фракции, содержащие целевое соединение, объединяют и Концентрируют при пониженном давлении, а остаток лиофилизируют до получения 0,5 r указанного соединения.

Вычислено, : С 45,43;у Н 4,68;е

N 16,86.

С 1 ) 7 3 °

Найдено, : С 45,64; Н 4,26;

N 16,78.

ИК-спектр (KBr)4 см : 1770, 1610 у 1530, 1200, 1030.

ЯИР-спектр (d !! — ?91CO) д . 1, 19 (ЗН, т, J=7 Гц); 3,00 и 3,45 (?H, АВкв, J=18 Гц); 4, 06 (2Н, кв, J=7 Гц);

5,01 (1Н, д, J=4,8 Гц); 5,28 и 5;48 (2Н, АВкв, J=14 Гц); 5,63 (1Н, дв.д, 3=4,8 и 8 Гц); 6,66 (1Н, с); 7,15

5 159534 (9 .

С2Ы

С0 е

15 воды (1:1) растворяют 3,0 г 7р-t2-(2аминотиазол-4-ил)-2-(Z) òðåò-бутоксикарбонилметоксииминоацетамило)-3-(3оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, 3,0 г имидазо 1,2-а) пиридина и 3,0 r йодида калия. Полученную смесь перемешивают при 7 ) С в течение 2 ч. Затем концентрируют при пониженном давлении, а к полученному остатку добавляют 20 мл воды. Полученную смесь экстрагируют дважды порциями этилацетата по 20 мл, а нерастворимую часть отгоняют. Водный слой обрабатывают на хроматографической колонке ХАД-2, используя в качестве элюента 20Х-ный водный этанол. Фракции, содержащие целевое соединение, объединяют и концентрируют при пониженном давлении, а остаток лиофилизируют до получения 0,9 г 7р-(?-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(Z) òðåò-бутоксикарбонилметоксииминоацетамидо 1-3-((имидазол !, 2-а)пирщтиний-1-ил) метил)-3цефем-4-карбоксилата.

Ь) В 4 мл трифторуксусной кислоты растворяют 0,8 r 7p- (2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(Z)-трет-бутоксикарбонилметокс иминоацетамидо)-3- ((имидазо 1,2-а)пиридиний-1-ил)-метилj-З-цефем-4-карбоксилата. Полученную смесь перемешивают при 20ОС в течение ? ч.

Полученную смесь концентрируют при пониженном давлении, а остаток растворяют в 5 мл воды. рН полученной смеси доводят до 8,0, добавляя бикарбонат натрия, и обрабатывают на хроматографической колонке Х)Щ-2, используя в качестве элюента воду. Фракции, содержащие целевое соединение, объединяют и концентрируют при пониженном давлении, а затем остаток лиофилизируют до получения 0,4 г указанного соединения. (1Н, ш.с); 7,40-7,64 (1Н, м); 7,868, 10 (1Н, м) у 8, 36-8, 70 (ЗН, м) tð

8,88-9,00 (1Нэ д, J=7 Гц) ю 9ь42 (1Н, д, J=8 Гц) .

Пример 3. 7б-(2-(?-Аминотиазол-4-ил)-2-(Z)-аллилоксииминоацетамидо 1-3- (имидазî (1, 2-а)пиридиний-

1-ил)метил -3-цефем-4-карбоксилат!! 2

N СООО

ОСН2СН =СН2

В 40 мл смеси ацетонитрила и воды (1: 1) растворяют 2,0 г 7р-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(Z)-аллилоксииминоацетамидо )-3-(3-оксобутирилоксиме- 2< тил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, 2, 0 r имидазо(1,2-а)пиридина и ?,0 г йодида калия. Полученную смесь перемешивают при 70ОС в течение 1,5 ч.

Полученную смесь концентрируют при . 25 пониженном давлении, а остаток отверждают, добавляя 50 мл ацетонитрила.

Полученный порошок собирают фильтрованием, растворяют в 10 мл воды и обрабатывают на хроматографической ко- 30 лонке ХАД-2, используя в качестве элюента 10Х-ный водный этанол. Фракции, содержащие целевое соединение, объединяют и,концентрируют при пониженном давлении, а остаток лиофилизируют до получения неочищенного твердого про35 дукта. Твердый продукт растворяют в

3 мл воды и обрабатывают на хроматографической колонке, используя в качестве элюента смесь ацетонитрила и во- 40 ды (4:1).

Фракции, содержащие целевое соединение,объединяют и концентрируют при пониженном давлении, а остаток лиофилизируют до получения 0,25 г указанно-45 го соединения.

Вычислено, Ж: С 46,53; Н 4,59;

N 16,52.

С 13Н 2 ЦО 8 ЗН 0.

Найдено, Е: С 46,70; Н 4,41;

N t6,75.

ИК-спектр (KBr) 4 „„„, см : 1770, 1670, 1610, 1530, 1390.

ЯМР-спектр (d — ДИСО Д О) б : 3,00 и 3,50 (2Н, АВкв 7=18 Гц); 4,60 (2Н, д, .Т=4,5 Гц); 5,05 (1Н, д, J=5 Гц);

5,23 (ZH, д,,7=15 Гц); 5,40 (2Н, c)

5,70 (1Н, д, J=5 Гц); 6,80-6,10 (1Н, м) р 6,73 (1Н, с) р 7,50-7,60 (1Н, м);

1 6

7,90-8ъ 10 (1Н, м); 8,30-8,46 (ЗН, м) ф

8,83 (1Н, д, .Т=6 Гц) .

Пример 4. 7y-(".-(2-Аминотиазол-4-ил) -"- (2) -карЬоксиметоксииминоацетамидо 1 — 3- 1(имидазо 1".1, 2-а )пирцциний- 1-ил)-метил)-3-цефем-4-карбоксилат мононатриевая соль. мн,з

4 СОЛОН

N

ОСН2СООNQ а) В 60 мл смеси ацетонитрила и

1595341

Вычислено, : С 40,56;ó H 4,02;

N 15,05.

Сгг И,в 11 078гИа 4Нг0

Найдено, : С 40, 39; Н 3,75;, N 15,22.

ИК-спектр (KBr) 4, см . 1770, 1660, 1605, 1530.

ЯМР-спектр (d ) — gITCO-Н 0) А 3, 03 и 3,45 (2Н, АВкв I=18 I U); 4,30 (2Н, tp с) 5э03 (1Нэ дэ Т=4э5 Гц)ю 5э33 (2Ню с); 5,66 (1Н, д,,7=4 Гц)g 6,80 (1Н, с)р 7,46-7,60 (1Н, м)g 7,95-8, 10 (iH, м); 8,30-8,50 (ÇH, м)р 8,86 (1Н, д, .Х=б Гц) . 15

Пример 5. 78-f2-(2-Амин:отиа. зол-4-ил)-2- (Z) — (1-карбокси-1-метилэтоксиимино) ацетамидо )-3-1(имндазо (1,2-.а)пиридиний-1-ил)-метил)-З-цефем-4-карбоксилат мононатриевая соль 2р Н, S сомн—

0 COOQ

-ы - СН2МN 25

ОС (СН,), COONc а) В 60 мл смеси ацетонитрила и воды (1:1) растворяют 4,0 r 3-(3-оксобутир олок симетил) — 7p- (2- (2-тритиламинотиазол-4-ил)-?-(Z)-(1-метил-130 трет-бутоксикарбонил)-этоксииминоацетамидо )-3-цефем-4-карбоновой кислоты, 4,0 r имидазо 1, 2-а)пиридина и 4,0 r йодида калия. Полученную смесь перемешивают при 70ОC в течение 2 ч. Эту смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток экстрагируют четыре раза порциями по 50 мл смеси тетрагидрофурана и этилацетата (1:1). Экстракты объединяют и сушат

40 над безводным сульфатом магния, а растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток обрабатывают на хроматографической колонке с, с:ьликагелем, используя смесь ацетонитрила и воды (9:1) в качестве элюента, до получения 1,2 r 3- (имидазо $1,2-а) пиридиний-1-ил)-метил -7)- (2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-7. †(Z) †(1-метил1-трет-бутоксикарбонил)-этоксииминоацетамидо -З-цефем-4-карбоксилата.

Ь) В 6 мл трифторуксусной кислоты растворяют 1,2 г 3- 1(имидазо (1„2-а 7 пиридиний-1-ил)метил )-7 -, . †(2-тритиламинотиазол-4-ил)2-(Z) (1-метил55

1-трет-бутоксикарбонил)-этоксиимино- . ацетамидо 1-3-цефем-4-карбоксилата.

Полученную смесь перемешивают при

20 С в течение 2 ч и концентрируют, е при пониженном давлении, а остаток растворяют в 5 мл воды. рН полученной смеси устанавливают 8,0, добавляя бикарбонат натрия, и обрабатывают на колонке ХАД-2, используя в качестве элюента 5 -ный водный этанол. Фракции, содержащие целевое соединение, объединяют, концентрируют при пониженном давлении, а затем остаток лиофилизируют до получения 0,3 r указанного соединения.

Вычислено, :. С 43,44; Н 4,56;

N 14,78.

С Н г „078гйа - ЗН 0.

Найдено, %: С 43,67; Н 4 39;

N 14,78.

ИК-спектр (КВг) „„,, см- : 1765, 1670, 1600, 1530.

ЯМР-спектр (d g — ДИСО-Ч 0),У: 1,50 (бН, с); 3,10 и 3,55 (2Н, АВ кв, J=

=18 Гц); 5 06 (1Н, д, J 5 Гц); 5 43 (2Н, с); 5, 75 (1H, д, J=5 Гц) р 6, 73 (1Н, с) g 7„45-7,65 (1Н, м) р 7,96-8,15 (1H, м); 8,40 — 8,55 (ÇH, M); 8,96 (1Н, д,Л=В Гц) .

7р-(2-(2-Аминотиазол-4-ил) -2-(Z)(замещенный оксиимино)-ацетамидо )-3(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с различными имидазольными соединениями способом, описанным в примере 1, до получения соединений примеров 6-22, которые имеют следующую общую формулу: 2 сомн

3 О+

О снл N (:00

01 ()

Пример 6. 7р- Т3-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(Р-метоксииминоацетамидо)-3- 1(б-метилчмидазо(1,2-а)пиридиний-1-ил)-метил )-3-цефем-4-карбоксилат.

I соединение III:

О+

О+ i р,— -CH

Вычислено, : С 42, 17; Н 5, 15;

N 15,65.

С П g(N gOgS ° 11/2П.у0.

Найдено, %: С 41,86; Н 4,21;

М 15,46.

ИК-спектр (КВг) 4, см: 1765, 1610, 1535, 1035.

1595341

ЯИР-спектр (d< — ДМСО),А 2,41 (ЗН,c); 2,96 и 3,43 (2H, AK кв, J=

=18 Гц); 3, 78 (ЗН, с); 4, 79 (1Н, д, J=4,5 Гц); 5,20 и 5,41 (2H, ARKâ, д=14 Гц) 9 5,54 (1Н, дв.д, J=4,5 и 8 Гц); 6,68 (1Н, с); 7,14 (2Н, Ш.С) 9

7, 7-7, 96 (1Н, м); 8, 2-8, 65 (ЗН, м)

8,72 (1Н, ш.с); 9,45 (1Н, д).

Пример 7. 7/3-р-(2-аминотиа- 10

3ол-4-ил) -2- (Z) -метоксииминоацетамидо )-3- 1(7-метилимидазо 19 2-а )пиридиний-1-ил)-метил)-Зце4ем-4-карбоксилат.

Соединение (III ): 15

В1 — — СНЗ ° Л—

СН, Вычислено, 7: С 44,74; Н 4,78;

N 16,60.

СЫН1 ы70 8 7/2Hto»

Найдено, 1: С 44,72; Н 4,40;

N 16,31.

ИК-спектр (КВг) q см : 1770, 1660, 1615, 1535.

ЯИР-спектр (d — ДИСО), А 2,52.

-(ЗН, с); 2,98 и 3,44 (2Н, АВкв9 J=

=18 Гц); 3,80 (ЗН, с); 5,00 (1Н, д, J=4,5 Гц); 5,20 и 5,37 (2Н, АВ кв, J=14 Гц); 5,60 (1H, дв.д, J=4,5 и

8 Гц); 6,68 (1Н, с); 7,12 (2Н, ш.с);

8,2-8,5 (1Н, м) 9 8,1-8,5 (ЗН, м)

8, 80 (1Н, д, J=7 Гц); 9, 45 (1Н, д, J=S Гц) .

Пример 8. 7Д-Р-(2-Амннотиазол-4-ил) -2- (Z) -метоксииминоацетами-. до)-3- (6-хлоpимидазo(1,2-а 1пириди40 ний-1-ил)метил)-3-цефем-4-карбоксилат.

Соединение (III ): е

О+

3 — Я

О+ ФМ . Cl

Вычислено, 7.: С 41,44; Н 4,58;

N 17,57.

Сй Н ойуОБ$ < 9/2Н О

Найдено, Х: С 41,65 Н 4,36

N 17,66.

ИК-спектр (KBr) g см : 1 770, 1680, 16209 520.

ЯМР-спектр (d g — ЛМСΠ— Д О), d :

2,90 и 3,43 (2Н, АВ кв, J=IB Гц);

3,65 (ЗН, c);» 4,93 (1Н, д, J=4,5 Гц);

593Ч (2H, ш.c) 5,55 (1Н, д, J=4,5 Гц) 9

;6,60 (1Н, c);» 8,15-8,50 (4H, м); 9,30 ,. (1Н, с) .

Вычислено, Ж: С 40,68; Н 4,23

N 15,81.

С Н М О Я С1. 4Н20.

Найдено, 7.: С 40,63; Н 3,96;

N 15,92.

ИК-спектр (КВг) „,, см : 1765, 1660, 1610, 1520.

ЯИР-спектр (й — ДМСО), А 2,96 и 3,34 (2Н, АВ кв, J=18 Гц); 3,69 (ЗН, c); 4, 98 (1Н, д,,Х=4, 5 Гц)»

5, 23 и 5, 50 (2Н, АВ кв, J=14 Гц);

5,60 (1Н, дв.д, J=4,5 и 8 Гц); 6,67 (1Н, c); 7, 12 (2Н, ш. с) 9 8 ° 0-8, 2 (1Н, м); 8,34 (1Н, ш.с); 8,58 (1Н, ш.с.);

8, 78 (1Н, д, J=10 Гц); 9, 28 (1Н, с) 9

9,45 (1Н, д, J=S Гц).

Пример 9. 7p-f?-(2-Аминотиаэол-4-ил)-2-(Z)-метоксииминоацетамидо)-3- 1(3-хлорим щазор 2-а1пиридиний-1-ил)метил -3-цефем-4-карбоксилат.

Соединение (III ):

O+

К1- -CH3 ° "- М

Вычислено, Х: С 39,53; Н 4,42;

N 15,37.

С Н (g N O S zC1 z 5Н О.

Найдено, 7.: С 39,87 Н 3,90;

И 15,61.

ИК-спектр (KBr) q Ä 1770, 1670, 1615, 1525.

ЯМР-спектр (d g — ЛМСО), : 3, 03 и

3,40 (2Н, АВкв, J=18 Гц); 3,80 (ЗН, с); 5,00 (1Н, д, J=4,5 Гц); 5,25 и 5,50 (2Н, АВ кв 93=14 Гц); 5,60 (1Н дв.д J=4,5 и 8 Гц); 6,68 (1н, с) 9

7,12 (2Н, ш.с); 7,5-7,78 (2Н, м);

7,95-8,25 (1Н, м); 8,65-8,95 (2Н, м);

9,44 (1Н, д, J=S Гц) .

Пример 10. 7р-t2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(Z)-метоксиимино-ацетамидо)-3- IL(6-карбамоилимидаэо (1,2-а)пири1 диний-1-ил) метил)-3-цефем-4-карбоксилат.

Соединение (III ):

1595341

Пример 11. 7р-Г2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(Е)-метоксииминоацетамидо1-3- (3-метилимидаз о (1,.2-а 3 пиридиний-1-ил)метил -Ç-цефем-4-карбоксилат.q

Соединение (III ):

13О+

Я . N

В,— — СН,, А — ) 1О

СН

Э

3 — — c H A=--1 3

СН 4О

Вычислено, %: С 45,02; Н 5,09;

И 15,98. (.2 Н зИ 0 8 у 4Н гО.

Найдено, I: С 44,89; Н 4,69;

И 16, 10.

ИК-спектр (KBr) 4, см : 1765, 1660, 1605, 1520.

ЯМР-спектр (d — ДМСО), Р: 2, 70 (ЗН, с) g 2,71 (ÇH, с); 2,94 и 3,44 (2Н, АВкв, J=18 Гц) е .1, 78 (ЗНэ с) ю

4,98 (1Н, д, Л =4,5 Гц) Ф 5,20 и 5,40 (2Н, АВ кв, J=14 Гц); 5,60 (iH, дв.д, J=4,5 и 8 Гц); 6,67 (1Н, с); 7,13 (2Н, ш.с);ð 7,25 (1Н, с); 8,12-8,4 (?H»у 8,50 (1Н, с) „9 44 (1Н, д, J=8 Гц) .

Пример 13. "p-p-(--Аминотиазол-4-,ил)-3-(Е)-метоксииминоацета45

Вычислено, %: С 40 99; Н 5 32;

N 15,21.

Сg Н „N О S 13/2Н О.

Найдено, %: С 40,98; Н 5,42;

И 14,9 1.

ИК-спектр (KBr) q „, см : 1770, 1660, 1620 1530.

ЯМР-спектр (dc — ДМСО), Р: 2,57 (3H, c) 2,94 и 3 .24 (2Н, АВ кв, =18 Гц); 3,84 (ÇH, с); 5,00 (1Н, д, Л=4,5 Гц); 5,23 и 5,48 (2Н, АВкв, J=

=14 Гц); 5,60 (1Н, дв. д, J=4,5 и

8 Гц); 6,68 (1Hв e); 7,ю14 (3H, ш,с) 25

7,4-7,7 (1Н, м); 7,75-8,18 (2Н, м);

8,28 (1Н, с);o 8,41-8,85 (1H, м),, 9,43 (1Нэ дэ

Пример 12, 7р- (2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(Е)-метоксииминоацетами30 до )-3- 1(5, 7-диметилимицаз о (1, 2-а )пиридиний-1-ил)метил -3-цефем-4-карбоксилат.

Соединение (III): мидо)-3- (5-ацетамидоимидазо (1,2-а) пиридиний-1-ил)метилj-3-цефем-4карбоксилат.

Соединение (III ): СОС З

О+ — л

Вычислено, %: С 41,81; Н 4,88;

N 16,96.

С„Н „И,О,Я, 5Н,О.

Найдено, %: С 42,10; Н 4,63;

И 16,46, ИК-спектр (КВг)4,„„„,, см ": 1765, 1650, 1610, 1520, 1э 70, 1?80, 1170.

ЯМР-спектр (d(,— ДМСО), Ю: 2, 30 (ÇH, с); 3,03 и 3,48 (2Н, АВкв, J=18 Гц);

3,79 (ÇH, с); 5,00 (1Н, д, J=4,5 Гц)у

5,36 (2Н, ш.с);ó 5,62 (1Н, дв.д, J=

=4,5 и 8 Гц) р 6,69 (1Н, с) g 7,12 (2Н, ш.с) р 7,5-8,6 (5Н, м); 9,48 (1Н, д, J=8 Гц) .

Пример 14. 7р-(2-(2-Амннотиазол-4-ил)-2-(Z)-метоксииминоацетами доj-3- ((6-бромимидазо(1,2-а)пиридиний1-ип)метил )-Ç-цефем-4-карбоксилат.

Соединение (III ):

0+

0+

R — — СН, A—

1 3

Вычислено, %: С 40,13; H 3,53;

N 15,60.

С Н (N O S Br 2Н 0.

Найдено, %: C 40,30; Н 3,74;

N 15,29.

ИК-спектр (KBr) g см : 1765, 1670, 1610, 1520.

ЯМР-спектр (d(— ДМСО), сР: 2,95 и 3,31 (2H, АВ кв, J=18 Гц); 3,79 (ЗН, с); 4,98 (1Н, д, J=4,5 Гц); 5, 1-5,5 (2Н, м); 5,60 (1Н, дв. д, J=4,5 Гц);

6,67 (1Н, с); 7, 12 (2Н, ш.с); 8,048,44(2Н, м); 8,48-8,81 (1Н, м);ð 9,32 (1Н, с); 9,42 (1Н, д, J=8 Гц).

Пример 15. 7р-(2-(2-Аминотиазол-4-ил) -2- (Е) -метоксииминоацетамидо )-3- ((8-метилимидазо Г1, 2-а 1пиридиний-.1-ил)метил)-З-цефем-4-карбоксилат.

Соединение (III ):

О+

6)

К â€” — СН, А—

13

1595341 осн г5 <+

3 1 3

О+

К вЂ” — cH А—

1 3

O+

R — — CH, Л—

1 3

Вычислено, %: С 41,83; Н 4,63;

55 N 15,52.

c2%H И ОР34 20

Найдено, %: С 41,91; Н 4,40;

N 15,20.

O+

К вЂ” — СН, A—

1 3

Вычислено, %: С 44,74; Н 4,78;

N 16,60. !

С Н „Ь;O S 2 7/2Н О.

Найдено, %: С 44,48; Н 4,43;

N 16,85.

ИК-спектр (KBr) y „, см - : 1 780, 1665, 1615, 1540.

ЯИР-спектр (d — ДИСО), Р: 2,80 (ЗН, с); 3, 11 и 3,49 (2Н, АВкв, J= fg

=18 Гц); 3,80 (ÇH, с); 5,01 (1Н, д, J=4,5 Гц); 5,43 (2Н, ш.c) 5,63 (1H, дд, J=4,5 и 8 Гц); 6,69 (1Н, с)g .

7, 15 (2Н, ш.с)gð 7,37 (1Н, т, J=7 Гц);

7,73 (1Н, д, J=7 ; 8,38 (1H, д, J=2 Гц); 8,58 (1Н, д, J=2 Гц)е 8,648,97 (1Н, м); 9,48 (1Н, д, 2=8 Гц).

Пример 16. 7р-f2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(Z)-метоксииминоацетами„цо -3- 1(5-метилимидазо (1,2-а)пириди- 2О ний-1-ил)метил)-3-цешем-4-карбоксилат.

Соединение (III ):

Вычислено, %: С 43,42; Н 4,96;

М 16,11.

С Н z

Найдено, %: С 43,06; Н 4,73;

N 16,13.

ИК-спектр (КВг) а, см -": 1770, 1680, 1605, 1530., ЯИР-спектр (dg — ДИС0), 8: 2,77 (3H, с); 2,94 и 3,44 (2Н, АВ кв, J=

=18 Гц); 3,79 (ЗН, с) 4,99 (1Н, д, 40

J=4,5 Гц); 5,37 и 5,50 (?Н, АВ кв, J14Гц); 5 60 (1Н, д. д, J4 5и

8 Гц) у 6,68 (1Н, с); 7, 15 (2Н, ш.с) у

7,25-7,50 (1Н, м); 7, 7-8, 1 (1Н, м) у

8,28-8,68 (ÇH, м); 9,45 (fH, д, J= 45

=8 Гц) .

Пример 17. 7р-(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(Z)-метоксииминоацетамидо) )-3- ((5-хлор имидаз о (1, 2-а )пиридиний-1-ил) метил -3-цефем-4-карбокси- 50, лат.

Соединение (III ):

Вычислено, %: С 40,68; Н 4,23;

N 15,81.

С,Н,Р,О S,С1 4Н О.

Найдено, %: С 40,78; Н 3,93;

N 15,91.

ИК-спектр (KBr) 4 „„, см : 1770, 1670, 1610, 1535, 1510.

ЯМР-спектр (dg "ДИСО),д . 2,97 и

3,40 (2Н, АВкв, J=18 Гц) р 3,79 (ЗН, с); 4,90 (1Н, д, J=4,5 Гц);ó 5,37 и

5, 54 (2Н, АВ кв, J=14 Гц); 5, 60 (i H, дд, J=4,5 и 8 Гц); 6,68 (1Н, e) 7,14 (2Н ш.с) ю 7э62 8э18 (2Н, м) ю, 8 ° 4-8,96 (ЗН, м) р 9,46 (1Н, д, 3**8 Гц) .

Пример 18. 7р-Ð- (2"Аминотиаэол-4-ил)-2-(Е)-метоксииминоацетамидо)-3- 1(5-метоксиимидаэо 1,2-а пиридиний-1-ил)-метил -3-цефем-4-карбоксилат.

Соединение (Ш ):

Вычислено, %: С 43,56; Н 4,65;

И 16,16.

Cz г Н,М 70 с 7/2Н g0.

Найдено, %: С 43,63; Н 4,57

N 16,22.

ИК-спектр (KBr) q „„, см ":. 1765, 1650, 1620, 1530.

ЯИР-спектр (d6 ДМСО),А 2,96 и 3,45 (2Н, АВ кв, J=18 Гц); 3,80 (ЗН, с); 4,25 (ЗН, с); 4,95 (1Hр д, J=4,5 Гц); 5,25 и 5,44 (2Н, АВ кв,, 3=14 Гц); 5,61 (1Н, дд, J=4,5 и 8 Гц);

6,68 (1Н, с) gð 6,69-7,3 (ÇH, м) g 7,98,35 (ÇH, м); 8,4-8,62 (1Н, м) р 9,46 (1Н, д, J=B Гц) .

Пример 19. 7р-Г?-(2-Лминотиазол-4-ил)-2-(Z)-метоксииминоацетамидо -3- 1(5-метилтиоимидаэо-р1,2-à)пиридиний-1-ил)метил)-3-цефем-4-карбоксилат.

Соединение (III ):

1595341

ИК-спектр (KBr)y, см : 177О, 1660, 1620, 153О.

ЯМР-спектр (dg — ТИСО), l: 2,83 к

Зэ8О (3Hý c); 4э99 (1Ыя дэ,Т=4в5 Гц) у

5,27 и 5,49 (2Н, AB кв, J=14 Гц),, 5 61 (1H, дд, J=4 5 и 8 Гц)р 6 68 (1H, c); 7, 14 (2Н, ш. с); 7, 32-7, 58 (1Н, м); 7, 8-8, 12 (18, м); 8, 34-8, 36 (1Н,, м); 10

9,40-8, 72 (2Н, м); 9,46 (1Н, д, J=8 Гц) .

Пример 20, /Р,-$7-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(Z)-метоксииминоацетамидо7-3- ((3-N,N-диметиламинометилимида- 15 о(1,2-а)пиридиний-1-ил)метил)-3-цефем-4-карбоксилат.

Соединение (III ): 3 2 20

CONH

О (О++)

81= -— СН, Л—

Вычислено, %.: С 41,44; Н 4,58;

N 17,5/.

С,Н,оИ ЬО 68 2 9/2Н О.

Найдено, %: С 41,54; Н 4,32;

N 17,3/.

ИК-спектр (KRr) g, см ": 1775, 1680, 1620, 1520.

R — — CH Л.—

5 )

Вычислено, %: С 44,85; Н 5,33,; 25

Я 17,43. « NOgSi 4Н О

Найдено, %: С 45,О4; Н 4,81;

N 17,68. (KBr) y ì. cM. 17 70 30

166О, 1610, 1520.

ЯИР-спектр (й — ДИСО), d . 2,9О (ЗН, с); 2,98 (ЗН, с); 3,84 (ЗН, с);

5,06 (2Н, m.c) 5,19 (1Н, д, Т=

=4,5 Гц); 5,65. (1Н, дд, J=4,5 Гц);

6,72 (1Н, с); 7,16 (2Н, m.с); 7,О7,25 (1Н, м); 7,27-7,57 (IH, м); 7,67,72 (1Н, м); 7,93 (1Н, с); 8,82-9, ОО (1Н, м); 9,53 (1Н, д, Т=В Гц) .

Пример 21. 7Р-(2-(2-аминотиа40 зол-4-ил)-2-(Е)-метаксииминоацетамидо )-3- 1(3-кар бамоилимидаз о (1, 2-а )пи-. ридиний-1-ил) -метил )-3-цефем-4-карбоксилат.

Соединение (IIII):

ЯИР-спектр (d g — ДИСО),Ю: 3,09 и

3,49 (2Н, АВ кв, J=18 Гц); 3,8О (3Н, с); 5,О1 (1Н, д, J=4,5 Гц); 5,37 и

5,67. (2Н, АВ кв, Т=14 Гц); 6,69 (1Н, с); 7,14 (2Н, ш.с); 7,54-7,76 (1Н,м);

7, 92-8, 28 (1Н, м); 8, 78-9, 00 (1Н, м) р

9, 16 (1Н, с);ð 9,46 (1H, д, J=7 Гц);

9,76 (1Н, д, .Т=7 Гц) .

Пример 22. 7р-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(Z) -метоксииминоацетамидо)-3- 1(имидазît1,5-а 3пиридиний-2-ил) метился-3-цефем-4-карбоксилат.

Соединение (III ):

О+

R — — CH, А—

1 3

О+

Т 2 Ь

N

7р - 1.2-(2-Амидотиа зол-4-ил) -2- (Z)— зтоксииминоацетамидо 1-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с

6-хлоримидазо Р,2-аТпиридином по способу примера 2 до получения указанного соединения.

Вычислено, %: С 41,67; Н 4,45;

N 15,46.

С Н zoN уО 8 С1. 4Н О.

Найдено, %: С 41,85; Н 4,09;

N 15,69.

ИК-спектр (КВг) „„„„,, см-™, 1760, 1660, 1615, 1520, 1380.

Вычислено, %: С 43, 74; Н 4,54;

N 17,00.

С Н < N>OgS г.7/2Н О.

Найдено, %: С 43,79; Н 4,30;

N 16,79.

ИК-спектр (KBr) 4 см : 1770, 1660, 1615, 1515.

ЯИР-спектр (d g — ДИСО),d, 3, 15 и

3,56 (2Н, AB кв, J=18 Гц); 3,80 (ЗН, с)Т 5 03 (1Н, д, Т 4 5 Гц); 5,11 и

5,54 (2Н, АВ кв, J=13 Гц; 5,64 (1Н, дд, J=4,5 и 8 Гц); 6,68 (1Н, с); 6,97,4 (4Н, м); 7,24-7,45 (1Н, м); 8,53 (1Н, с), 8,68 (1Н, д, J=6 Гц); 9,43 (1Н, д, J 8 Гц); 10,03 (1Н, m.с).

Пример 23. 7р-(2-(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(Е)-этоксииминоацетамьщо)-3- ((6-хлоримидазоГ1,2-а пиридиний-1-ил)метил)-3-цефем-4-карбоксилат., Соединение (III ):

l8

17

1595341 к;-с(сн,),соон, 0+

20 о, с1 л—

3-(3-Оксобутирилоксиметил)-7 -(225 (2-тритиламинотиазол-4-ил) -2-(Z -(1метил-1-трет-бутоксикарбонил)этоксииминоацетамидо 1-3-цефем-4-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с

6-хлоримидазо (1,2-а|пиридином по способу примера 5 до получения указанно- 30 го соединения.

Вычислено, %: С 41,68; Н 4,45;

N 15,47.

С,„Н,ОМ 10582С1. 4Н20

Найдено, %: С 41,42; Н 4,67;

N 15,42.

ИК-спектр (KBz) 4 „, ем ; 1760, 1610, 1520.

ЯМР-спектр (d 4 — ДМСО), о : 1, 38 (ЗН, c) 1,42 (ЗН, с), 3,01 (2Н, АВ кв, J=18 Гц); 4,97 (1H, д, J=

=4, 8 Гц); 5, 20-5, 52 (2Н, м); 5, 605, 79 (1Н, м) е бю,6/ (1Н, с); 7, 10 (2Н, ш.с), 7,96-8, 16 (1Н, м); 8,30-8,80 (ЗН, м); 9,32 (1Н, с); 11,45 (1Н, д, J=9 Гц).

Пример 25. 7)-(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(Z)-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино)ацетамидо -3-(6-метилимидазо(1,2-а)пиридиний-1-ил)-З-цефем4-карбоксилат мононатриевая соль.

Соединение (III ):

К 1 — - — С(С Н ) СО ОХа, е ЧЧ СН вЂ” у

ЯМР-спектр . (й —, PICO), А 1, 19 (ЗН, т, J=7 Гц); 3,00 и 3,37 (2Н, АВ кв, J=18 Гц); 4,06 (2Н, кв, J=7 Гц); 5,01 (1Н, д, J 4,5 Гц); 5,27 и 5,50 (2Н, AB кв, J=14 Гц); 5,63 (1H, д .д, J=

=4,5 и 8 Гц); 6,67 (1H, с); 7,16 (2Н, ш. с); 8,00-8, 19 (1Н, м); 8, 26-8,44 (1Н, м); 8, 25-8, 64 (1Н, м); 8, 66-8, 86 (1Н, м); 9,43 (1Н, д, 3=8 Гц) .

Пример 24. 7р-Г2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(Z)-(1-карбокси-1-метил.этоксиимино)ацетамидо)-3- (6-хлоримидазо (1,2-а)пиридиний-1-ил)метил)-3-цефем-4-карбоксилат. 15

t

Соединение (III ):

3-(3-Оксобутирилоксиметил)-7ф-(2(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(Е)-(1— метил-1-трет-бутоксикарбонил)зтоксииминоацетамидо)-3-цефем-4-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с б-метилимидазо (1, 2-а1пиридином по способу примера 5 до получения указанного соединения., Вычислено, %: С 43,29; Н 4,65;

N 14,13.

С Н24 oPРа 4Н О, Найдено, У,: С 43,16; Н 4,55;

N 13,59.

ИК-спектр (КВг) g „„, см : 1770, 1660, 1600, 1525.

ЯМР-спектр (d C — ДМСО),Ю: 1,43 (6Н, с); 2,43 (ÇH, с); 4,99 (1Н, д, 3 =

=4,5 Гц); 5,33 (2Н, ш. с); 5,66 (1Н, дв.д, J=4,5 и 8 Гц) е 6,70 (1Н, c);

7,13 (2Н, ш.с); 7,68-8,02 (1Н, м);

8, 06-8, 6 (ЗН, м); 8, 64-8, 88 (1 Н, м) р

11,54 (1H, д, J=8 Гц) .

Пример 26. В 60 мл смеси ацеt тонитрила и воды (1:1) растворяют

3,0 r 7р — (2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(Z)-метоксииминоацетамидо )-3 -ацетоксиметил-3-цефем-4-карболовой кислоты, 3,0 r имицазо 1,2-а)пиридина и 3,0 г йодида калия. Полученную смесь перемешивают при 70 С в течение 3 ч и коне центрируют при пониженном давлении, а остаток тщательно растирают с 20 мп зтилацетата. Остаток растворяют в

50 мл воды и обрабатывают на хроматографической колонке ХРД-2, используя в качестве злюента 20%-ный водный этанол. Фракции, содержащие целевое соединение, объединяют и концентрируют при пониженном давлении, а остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, используя смесь ацетонитрила и воды (4: 1) .

Фракции, содержащие целевое соединение, объединяют и концентрируют при пониженном давлении, а остаток лиофи.лизируют до получения 0,3 r 7р-Р-(2аминотиазол-4-ил)-2-(Z)-метоксииминоацетамидо 1-3- ((им щазо 1, 2-а 1пиридиний-1-ил) метил J-3-цефем-4-карбоксилата. Это соединение идентично соединению, полученному в примере 1, по данным ИК- и ЯМР-спектров.

Пример 27. В смеси 20 мл ацетонитрипа и ?О мл формамида суспендируют 4, 1 г 7р-(2-(2-аминотиазол-4-ил)2-(Е)-метоксиимииоацетамидо 1-3-окси метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

1595341

K этой смеси добавляют при охлаждении при -30 С последовательно 4,7 г имидазо(1,2-а )пиркдина и 20 мл раствора (2 ммоль/мл) метил-орто-фениленфосфа5 та в дихлорметане. Полученную смесь перемешивают в течение 2 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и к остатку добавляют 20 мл ацетонитрила. Полученную твердую часть 10 отфильтровывают и суспендируют в 20мп воды. рН смеси устанавливают 8,0 и об" рабатывают на хроматографической колонке ХАД-2, используя в качестве элюента 10 -ный водный этанол. Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют при пониженном давлении, а Остаток лиофилизируют до получения

3,0 r 7р-(2-(2-.амико гиазол-4-ил)-2(Е)-метоксииминоацетамидо -3- (кмидазоГ1,2-а)пиридиний-1-ил)метил)-3-цефем-4-карбоксилата. Это соединение идентично соединению, полученному в примере 1, по соответствию физических характеристик. 25

Пример 28. В 20 мл хлороформа суспендируют 3,0 r 7p-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(Е)-метоксииминоацетамидо j-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбо- щ новой кислоты и 4 мл N-метил-N-триметклсклилтрифторацетамида добавляют к полученной смеси. Образовавшуюся смесь перемешивают при 20 С до тех пор, по-, ка она не станет гомогенной. Затем к смеси добавляют 3,3 г триметилсилилйодида, и полученную смесь перемешивают при 20 С в течение 10 мин. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавляют 40

9 мл ацетонитркла. После добавления

0,8 мп тетрагидрофурана полученную смесь перемешивают в течение 40 мин, К смеси добавляют 2 г имидазо(1,2-а пиридина и смесь перемешивают при 20 С45 в течение 3 ч. Эту смесь охлаждают льдом и к ней добавляют I мл воды.

Осевшую твердую часть отфильтровывают и обрабатывают на хроматографкчесКОЙ кОлОнке используя смесь ацетонитрила к воды (4".1) в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, объединяют к концентрируют при пониженном давлении, а остаток лиофилизируют до получения 0,3 r 7p 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(Е) -метоксииминоацетамидо -3- 1(имидазо(1;2-а)пиридиний-1-ил)метил)-3-цефем-4-карбoксклата. Это соединение идентично соединению примера 1 по данным Физических характеристик.

Пример 29. В 120 мп смеси ацетонитрила и воды (1:i) растворяют

6;2 r 7p-амино-3-(3-оксо-бутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, 6,0 r имидазо 1,2-а пиридина и 6,0 r йодида калия. Полученную смесь перемешивают при 70 С в течение 1 ч, Растворитель удаляют при пониженном давлении, а остаток трижды тщательно растирают с 30 мл этилацетата каждый раз. Затем отфильтровывают твердую часть и растворяют в 30 мл воды, обрабатывают на хроматографической колонке ХАЛ-2, используя в качестве элюента воду. Фракции, содержащие целевое соединение, объединяют и концентрируют при пониженном давлении, полученный остаток лиофилизируют до получения 1,3 r 7В-амико-3- 1(имидазо

1 1,2-а)пкридиний-1-ил)метилj -3-це- . фем-4-карбоксилата.

Пример 30. 7р-(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(7)-пропоксииминоацетамидо)-3- 1(имидазо 1,2-а)пиримидиний1-ил)метил)-3-цефем-4-карбоксклат.

Соединение (III ):

В смесь ацетонитрила и воды (1:1) прибавляют 1,5 r 78-(?-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(Z)-пропоксикминоацетамидо Р3-(3-оксобутирилоксилметил) -3цефем-4-карбоновой кислоты, I, 5 г имидазо (1,2-а)пиркдкна и 1,5 r йодида калия. Смесь перемешивают 2 ч при

70 С. Отгоняют растворитель при пониженном давлении, а остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем, используя смесь ацетонитрила и воды (4;1) в качестве элюента. Элюи- . рованные фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении, лиофклизируют остаток. Полученное в результате твердое вещество растворяют в 5 мл воды и обрабатывают, используя в качестве элюента 20 .-ный водный этанол. Объединяют фракции, содержащие целевое соединение, и концентрируют их при пониженном давлении, остаток лиофклизируют, получая

0,25 r укаэанного соединения.

21

1595341

Вычислено, 7.: С 45,02; .Н 5,09;

N 15,98.

С Н P qOyS 4Н О, Найдено, %: С 44,95; Н 4,66;

N 15,80.

ИК-спектр (КВг) 1 „, см : 1775, 1650, 1610, 1530.

ЯМР-спектр (d q — ДМСО),У: 0,86 (ЗН, т, J=7 Гц); 1,36-1,80 (2Н, м);

2,97 и 3,37 (2Н, АВкв,,У=18 Гц);

3,96 (2Н, т, J=7 Гц); 4,99 (1Н, д, 3=5 Гц); 5,27 и 5,45 (2Н, АВ кв, J=

=13 Гц); 5,61 (1Н, дд, J=5 и 8 Гц) у

6,65 (1Н, с); 7 13 (2Н. ш.с); 7 35- 15

7 бб (1Н, м); 7848 14 (1H, м) ° 838,76 (ЗН, м); 8,8-9,05 (1Н, м); 9,40 (1Н, д, J=8 Гц) .

7р- { 2-(2-Аминотиаэол-4-ил) -2- (Z)(замещенный оксиимино) -ацетамидо)-3- 20 (3-оксобутирипоксиметил)-3-цефем-4карбоновую кислоту вводят в реакцию с различными имидазольными соединениями по методике примера 30, чтобы получить следующие соединения (III ) (примеры 31-41) .

Пример 31. Ур-(2-(2-Аминотиазол-4-ил) -2-(Е)-(2-фторэтоксиимино)— ацетамидо j-3- 1(имидазо (1,2-а)пнридиний-1-ил)метил -3-цефем-4-карбоксилат.30

Соединение (Ш ):

Вычислено, %: С 42,78; Н 4,57;

N 15,87.

С К И->О Я Р 4Н О.

Найдено, 7: С 42,57; Н 4,27;

N 15,71.

ИК-спектр (KBr) q см - : 1760, 1610, 1525.

45 NP спектр (d ь — ДМСО),д . 2,96 и

3,43 (2Н, АВкв, J=17 Гц); 4,0-4,2 (1Н, м); 4,2-4,5 (2Н, м); 4,7-5,0 (1Н, м);

500 (1Н, д, J 5 Гц) ю 5ю2 5э6 (2Н, M)ó дд, 7 4 и 8 1@); 6,70 (1Н с); 7, 16 (2Н, m. с); 7,4-7, 7 (2Н, м);

Уь8-8,2 (2Н, м); 8,3-8,8 (ЗН, м)ю

8,97 (1Н, д, J 7 Гц)gð 9,50 (1Н, д, J=8 Гц) .

Пример 32. УР-(2-(2-Аминотиа55 зол-4-ил) -2-(Е) — (2-хлорэ токсиимино)ацетамидо )-3-. (имидаэ î f 1, 2-а)пиридиний-1-ил)метил )-3-цефем-4-карбоксилат °

Соединение (III ):

Вычислено, %: С 43,53; Н 4,15;

N 16,15.

Cz0 S С1 5/2Н О.

Найдено, %: 0 43,25; Н 4,03;

N 15,94.

HK-спектр (KBr)с1 кс, см - : 1760, 1605, 1520.

ЯИР-спектр (йь — ТИСО),Ф: 2,98 и

3,43 (2Н, АВкв, J 18 Гц); 3,7-3,9 (2Н, м); 4, 1-4,4 (2Н, м); 5,00 (1Н, д, J

=5 Гц); 5,25 и 5,47 (2Н, АВ кв, J

=16 Гц); 562 (1Н, дд, J 5 и 8 Гц);

6,74 (1Й, c); 7,16 (2Й, m.с); 7,47,6 (2Н, м); 7,9-8,2 (2Н, м); 8,3-8,8 (ЗН, м); 8,93 (1Н, д, J 7 Гц); 9,45 (1Н, д, 5=8 Гц) .

Пример 33. Ур-12-(2-Аминотиаэол-4-ил)-2-(Е)-изопропоксииминоацетамидо) -3-1(имидазо(1,2-а1пирндиний-1ил)метилj-3-цефем-4-карбоксилат. Соединение (III ):

Вычислено, %: С 43,11; Н 5,35;

N 15,30.

С зН зЧчОф 11/2Н О.

Найдено, 7: С 42,81; Н 4,86;

Ы 15,00..

ИК-спектр (KBr) р „, см : 1770, f 650, 1610, 1530.

ЯМР-спектр (d — ДИСО) Х,: 1, 18 (6Н, д, J=á Гц); 5,00 (1Н, д, J

=4,5 Гц); 5,28 и 5,48 (2Н, АВ. кв, J=13 Гц); 5,00-5,46 (1Н, дд, J=4,5 и

8 Гц); 6,64 (1Н, с); 7, 13 (2Н, ш.с);

Уу3-7,6 (1Ну м) р 7у8-8е 15 (1Нрм) у

8,28-8;75 (ЗН, м); 8,8-9,15 (1Н, м);

9,35 (1Н, д, J=8 Гц).

Пример 34. 7р-(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(Е)-(2-оксиэтоксиимино)— ацетамидо -3-((имидазо(1,2-а)пирндиний-1-ил)метил)-3-цефем-4-карбоксилат.

Соединение (III ): е

R — — сн сн ОН,А-.

1595341

Вычислено, %: С 42,92; Н 4,57;

N 15,93.

С Н,N>0< Б 4Н О.

Найдено, %: С 42, 86; Н 4, 54;

Ы 15,70.

HK-спектр (KBr) q, см : 1770, 1650 1610, 1530.

ЯМР-спектр (d< — ЛМСО),l; 2,97 и

3,43 (2Н, АВ кв, 318 Гц); 3,44-3,72 (2Н, м); 4,02 (2Н, т, J 6 Гц); 4,50 (1H, m.ñ); 4,98 (1Н,д,J=4,5 Гц); 5,26 и 5,46 (2Н, АВ кв, J"13 Гц); 5,60 (1Н, дд, Ю4,5 и 8 Гц); 6,67 (1Н, с);

7 15 (2Нэ 2й.c) ю 7,36-7,60 (1Н, м);

7,80-8, 12 (1Н, м); 8, 30-8, 76 (ЗН, м);

8,84-9,04 (1Н, м) gð 9,36 (1Н, д, J

8 Гц).

Пример 35. 7р-(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(Е)-циклопропилметилокси- 20 иминоацетамидо)- 3- (им щазо(1,2,-a) пиридиний-i-ил)-метил j-3-цефем-4-карбоксилат.

Соединение (III ):

,()

Вычислено, %: С 42, 98; Н 5, 41;

30 !! 14,62.

С2ФН1Р70ХБ, 13/2Н20»

Найдено, %: С 43ю09; Н 5э80;

N 14,74.

ИК-спектр (KBr) g, см : 1770, 1620, 1I530.

ЯМР-спектр (d -ДМСО), d: 0, 1-0,6 (4Hðм)у »Ор7-1 у3 (1Нд м) у 2у96 (1Ну

АВ кв, J=17 Гц); 3,84 (2Н, д, J=14 Гц);

4,99 (1Н, д, 3=5 Гц); 5,28 и 5,46 (2Н, АВ кв, J=1I3 Гц); 5,62 (1Н, дд, J=5 и 8 Гц); 6,64 (1Н„с); 7, 12 (2Н„ш. с); 7,30-7,60 (1Н, м); 7,86-8,20 (1Н, м); 8, 20-8, SO (ЗН, м); 8, 80-9 Ä 02 45 (1Н, м); 9,40 (1Н, д, J=8 Гц) .

Пример 36. 7/ -Г2-(2-Аминотиа-. зол-4-ил) -2-(Z) -карбамоилметилоксииминоацетамидо )-3- ((имидазо (1, 2-а1пиридиний-1-ил) метил )-Ç-цефем-4-карбоксилат.50

Соединение (III ):

Q к=,--сн,сомн„л = à — 55

Вычислено, %: C 40, 30; Н 4, 7 i;

N 17р09.

С н о!! О Б ! /2 НтО.

Найдено, %: С 40,54; Н 4,15;

N 17,09.

ИК-спектр (KBr) 4„„„, см : 1770, 1675, 1610,. 1530.

ЯМР-спектр (d g — ЧМСО) Р 3,00 и

3,44 (2H, AB кв, J=18 Гц); 4, 36 (4H, с); 5,02 (1H, д, J=4,8 Гц); 5,28 и

5,47 (2Н, АВ кв, J=14 Гц); 5,66 (1H, дд,,7=4,8 и 8 Гц); 6,78 (1Н, с); 7,007,60 (5Н, м); 7,86-8,10 (1Н, м); 8,288в 70 (ЗНэ м) э 8э 86 9 00 (1Н, M) 9, 70 (1Н, д, J=8 Гц) .

Пример 37. 7Р-(2-(2.-Аминотиазол-4-ил)-2-(Z) †(2,2,2-трифторэтоксиимино)-ацетамидо)-3- 1(имидазо )1,2-а) пиридиний-1 ил)-метил 3-цефем-4-карбоксилат.

Соединение (III ):

S ..О+

B — СН,СГ,, Л—

Вычислено, % С 41,58; Н 3,81;

N 15,43.

С,Н „М,О Б,Р, ЗН,О.

Найдено, %: С 41,30; Н 3,99;

N 15,25.

ИК-спектр (KBr) 4 «<, см -": 1770, 1620, 1530, 1380, 1280, 1060.

ЯМР-спектр (Д 0),Ю: 3,15 и 3,56 (2Н, АВ кв J=18 Гц)», 5 20 5 50 (ЗНю м); 5,80 (1H, д, J=4,5 Гц); 6,93 (1Н, с); 7,40-7, 60 (1H, м); 7, 90-8, 20 (4Н, м); 8, бб (1Н, д, .Т=б Гц) .

Пример 38. 7р-(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(Z)-этоксииминоацетамидо13- 1(имидазо р,5-а )пиридиний-1-ил)метил )-Ç-цефем-4-карбоксилат.

Соединение (ХХ1 ):

О+ р,„--СН,СН,, А— !

Вычислено, %.: С 43 42; Н 4,97;

N 16,11.

С„Н„N pф, 9/2Н О.

Найдено, %: С 43,72; Н 4,47;

N 16,00.

ИК-спектр (KBr) g, см : 1760, 1600, 1520, !380.

ЯМР-спектр (d g — ДМСО), Р: 1, 18 (3H, т, J=7 Гц); 3,12 и 3,55 (2Н, АВкв, Х=18 Гц); 4,05 (2Н,кв, J=7 Гц);

5,02 (1Н, д, J=5 Гц); 5,07 и 5,53 (2Н, 1595341

25

1О

АВ кв, J=14 Гц); 5,63 (1Н, дд, J 5 и 8 Гц); 6,67 (1Н, с); 7,0-7,2 (5Н, м); 7,8-7,9 (1H, м); 8,5-8,8 (2Н; м);

9,37 (1Н, д, J 8 Гц), Пример 39. 7р-(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(Z)-(2-фторэтоксиимино)ацетамидо )-3-1(б-хлоримидазо (1, 2-а1

1 пиридиний-1-ил)-метил }-3-цефем-4карбоксилат.

Соединение (III ):

9 к — -сн,сн,г,л—

Вычислено, %: С 41,68; Н 3,9S;

N 15,47.

С ю) Н 9 7 .5 С . НЯО °

Найдено, %: С 41,49; Н 4,26;

N 15,31.

ИК-спектр (KBr) y, см : 1765, 1670, 1610, 1530.

ЯМР-спектр (d < — ДМСО), : 2,95 и 3,20 (2Н, АВкв, J=18 Гц); 4,004,25 (1Н, м); 4,30-4,53 (2Н, м); 4,655,01 (2Н, м); 5,06 (1Н, д, J=5 Гц);

5,30-5,56 (1Н, м); 5,66 (1Н, дд, J

=4,5 и 8 Гц); 6,73 (1Н, с); 7„20 (2Н, ш. с); 8, 10. (1Н, д, J=9 Гц); 8, 30 (1Н, 30 с); 8,60 (1Н, с); 8,76 (1Н, д, J=

=9 Гц); 9,30 (1Н, с); 9,55 (1Н, д, Х=8 Гц).

Пример 40. 7р- 2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(Z)-метоксииминоацетамидо)-3- ((имидазо 2, 1-д ) тиазолий-1-илметил -3-цефем-4-карбоксилат.

Соединение (III ):

Вычислено, %: С 39,80; Н 4,04;

N 17,10.

С $9H1 NqO S 9 ° ЗН О.

Найдено, %: С 39,65; Н 3,99;

N 1бь73 °

ИК-спектр (KBr) q см - : 1770, 50

1660, 1610, 1530 °

ЯМР-спектр (d<- ДМСО), Й 2,90 и

3,26 (2Н, АВкв, J=18 Гц); 3,76 (ЗН, с)р 4,85 и 5,20 (2Н, АВкв, J=13 Гц).

5,66 (1Н, дд, J=5 и 8 Гц); 6, 15 (1Н,, д, J=5 Гц); б, 70 (1Н, с); 7, 20 (2Н, ш. с) só 7,80-7, 90 (2Н, м) р 9, 50 (1Н, д, J=S Гц).

Пример 41„7p f2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(Z)-метоксииминоацетамидо 3-3- f(2, 6-диметилимидазо(2, 1-Ь 31,3,4-тиадиазолий-7-ил)метил)-3-цефем-4-карбоксилат.

Соединение (III ):

H@(р,,— -сн,, л. М

Вычислено, %.: С 38, 15 Н 4, 64;

N 17,80.

С2о Н1 М 90 $ З 9/2Н О

Найдено, %: С 38,18; Н 4,23;

N 18,02.

ИК-спектр (KBr) q, см : 1770, 1670, 1610, 1530.

ЯМР-спектр (d (- ДМСО), Ю: 2р52 (ЗН, с); 2,78 (ЗН, с); 3,09 и 3,52 (2Н, AB кв, J=18 Гц); 3,84 (ЗН, с);

4,86 и 5,26 (2Н, AB кв, J 5 и 8 Гц);

6,72 (1Н, с); 7, 16 (2Н, ш. с); 8,39 (1Н, с); 9,46 (1Н, д,,Т=8 Гц) .

Пример 42. 7p"(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(Z)-метоксииминоацетамидоД-3- ((6-цианоимипазо 1,2-аДпиридиний-1-ил)метил)-3-цефем-4-карбоксилат.

Соединение (III ):

O+

® см к --сн,, л—

В 30 мл смеси ацетонитрила и воды .(1:1) растворяют 2,3 r 7p-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(Z)-метоксииминоацетамипо 1-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, 1,79 г 6-цианоимидазоло (1,2-а1пиридина и 2,2 г йодида калия. Перемешивают смесь 1,5 ч при 60-70 С. Затеи отгоняют растворитель при пониженйом давлении и остаток затвердевает при добавлении 100 мл ацетонитрила. Отфильтровывают порошкообразный продукт и хроматографируют его на колонке с силикагелем. Фракцию, элюированную смесью ацетонитрил:вода 7:3, концентрируют при пониженном давлении и лиофилизируют остаток; Полученный твердый продукт растворяют в 5 мл воды и хроматографируют на колонке

MCIGEZCHP20P смесью воды и этанола.

Фракцию, элюированную смесью води и этанола (85:15), .концентрируют при

1595341

28 пониженном давлении и лиофилизируют остаток, получают 0,27 г указанного соединения, Вычислено, %: С 42,03; Н 4,49;

N 17,83.

С Н (gNgOgSg.5HiO °

Найдено, %! С 42,28; Н 4,12;

N 17,65.

HK п" р (КВ") макс, c : 225 10

1770, 1670, 1610 1530.

ЯМР-спектр (сааб - ДМСО),У: 2,97 (1/2 х 2Н, АВкв, J=18 Гц); 3,79 (ЗН, с); 5,00 (1Н, д, J=4,5 Гц); 5,27 и

5,53 (2Н, АВкв,,У=14 Гц); 5,61 (1Н,,пд, J=4,5 и 8 Гц); 6,68 (1Н, с); 7,14 (2Н, ш. с); 8,25-8,55 (2Н, м); 8„659,00 (2Н, м); 9,46 (1Н, д, J 8 Гц);

9,67 (1Н, с) .

7р-(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(Z)(замещенный оксиимина)-ацетамидо )-3(3-оксобутирилоксиметио)-3-цефем-4карбоновую кислоту вводят в реакцию с различными имидазольными соединениями по методике, описанной в приме- 25 ре 42, получают следующие соединения (примеры 43 — 83).

Пример 43. 7р-Е2 (2-Аминотиазол-4-ил)-2-(Z)-бутоксииминоацетамидо1-3-((имидазо(1,2-а)пирьщиний-1-ил) 30 метил -3-цефем-4-карбоксилат.

Соединение (ХТХ i):

О+

О+

R — — и — С Н, А — 1

1 4 3

Вычислено, %: С 46,59; Н 5,21;

N 15,85.

CzoHtyN705Sz 7/2Н О.

Найдена, %: С 46,87; H 5,10;

N 15,65.

ИК-спектр (KBr) g „, см - : 1770, 1670, 1610, 1530.

ЯМР-спектр (d6 — ДМСО), о 0,84 (ЗН, т, J=7 Гц); 1,1-1,8 (4Н, м);

2,96 и 3,43 (2Н, АВкв, J=17 Гц); 4,00 (2Н, т, J=7 Гц); 4, 98 (1Н, д, =4,5 Гц); 5,29 и 5,48 (2Н, АВкв, .

J=14 Гц); 5,60 (1Н, дд, J=4,5 и

8 Гц); 6,64 (1Н, с); 7,11 (2Н, ш. с);

7,4-7,6 (1Н, м); 7,84-8,1 (1Н, м);

7,35-7,78 (ЗН, м); 9,39 (1H, д, J=

=8 Гц) .

Пример 44, 7В-Г2-(2-Аминотиа-. . 5 зол-4-ил) -2-(Z) -гекс поксииминоацетамипо 1-3-1(имицазо (1, 2-л )пиридиний1-ил)метил -3-цефем-4-карбоксилат.

Соединение (III ):

О+

К1 — — — С Н1, А—

Вычислено, % . С 49,67; Н 5,45;

N 15,60.

C (H29N O S . 5H g0, Нансена, %: С 49,53; Н 5,53;

Б 15,23.

ИК-спектр (KBi) g „, см 1: 1770, 1670, 1610.

ЯМР-спектр (с1 — ДМСО), о О, 78 (ЗН, т, J=7 Гц); 1,0-1,7 (8Н, м);

2,92 и 3,43 (2Н, АВкв, J=18 Гц);

3,98 (2Н, т, J = 7 Гц); 4,98 (1Н, д, J 4,5 Гц); 5,25 и 5,44 (2Н, AB кв, J 14 Гц); 5,60 (1Н, дд, J=4,5 и 8 Гц);

6,63 (1Н, с); 7, 10 (2Н, ш. с); 7,367,60 (2Н, м); 7,80-8, 10 (1Н, м);

8,30-8,64 (2Н, м); 8,54-8,76 (1Н, м);

8,84-9,00 (1Н, м); 9,38 (1H, д, J=

=8 Гц) .

Пример 45. 7/3-(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(Z)-бензилоксииминоацетамидо j-3-((имидазо (1, 2-а1пиридиний1-ил) метил j-3-цефем-4-кар боксилат.

Соединение (III ): !

®

О+

R1 — — CH2C6H5 А— — Я

Вычислено, %: С 49,69; Н 4,63;

N 15,02 °

02 H<>N О $ ° 7/2Н 0.

Найдено, %: С 49,77; Н 4,38;

N 14,92 °

И1 -спектр (KBr) 4„,щ„,, см: 1765, 1680, 1640, 1610, 1515.

ЯИР-спектр (d6 — ДМСО), 1: 2,91 (1/2 х 2Н, АВкв,,Х=18 Гц); 4,99 (1Н, д, J=4,5 Гц); 5,09 (2Н, с); 5,26 и

5,48 (2Н, АВкв, J=14 Гц); 5, 62 (1H, дд, J=4,5 и 8 Гц); 6,67 (1Н, с);

7,13 (2Н, tu.ñ); 7,00-7,66 (7Н, м);

7, 78-8,2 (1Н, м); 8 30-8, 78 (2Н, м);

8, 82-9, 04 (1Н, м); 9,55 (1Н, д, =8 Гц), Пример 46. 7(3-t 2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-ил(-2-(Z)-(2-метоксиэтоксиимино)-ацетамидоJ-3-t(имидазо (1, 2-а пиридиний-1-ил) метил )-3-цефем4-карбоксилат.

Соединение (III ):

1595341

В1 — — СН2СН20СНЗ, 0+

О+

А—

Вычислено, %: С 44,51; H 4,87;

N 15,80. 10

С зН g+VogSg 7/2Н20.

Найпено, %: С 44, 67; Н 4, 75;

N 15,25.

ИК-спектр (КВг),), см - : 1775, 1670, 1610 1530, 15

ЯМР-спектр (d< — ДМСО),d . 3,00 и

3,46 (2Н, АВкв, 1=18 Гц); 3,24 (ЗН, с); 4,13 (4Н, т, J=7 Гц); 5,03 (1,Н, .д, J=4,5 Гц); 5,29 и 5,47 (2Н, АВкв, 313 Гц) е 5,64 (1H, дд, J-"4,5 и 8 Гц);20

6,69 (1Н, с); 7,15 (2Н, ш. с); 7,387 64 (1Н, м); 7 86 8 12 (1Н, м) р

8,30-8,72 (ЗН, м); 8,82-9,04 (1H м); 9,43 (1H, д, J"8 Гц).

Пример 47. 7/3- 2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(Е)-пропаргилоксииминоацетамидо )-3- t(имидазо (1, 2-а)пиридиний-1-ил)метил!-3-цоем-4-карбоксилат, I

Соединение (III ):

Q

В1 СН С=СИ,Л—

Вычислено, %: С 46,00; Н 4,36;

N 16,33.

СтьН !9 N „O S g - 7/2Н О

Найдено, %: С 46,07; Н 4,51;

N16 18. 40

HK-спектр (KBr) 4, см ": 1770, 1665, 1610, 1530.

ЯМР-спектр (d — ДМСО),А 3,06 (1,2 х 2Н, Авкв, T=18 Гц) 5,00 (1H, д, J=4,5 Гц); 5,22-5,56 (4Н, м); 5,64 45 (1Н, дд, J=4,5 и 8 Гц); 6,74 (1Н, с);

7, 20 (2Н, m. c); 7, 50-7, 64 (1Н, м) е

7,86-8,10 (1Н, м); 8,34-8,60 (ЗН, м);

8,92 (1Н, д, J=6 Гц); 9,58 (1Н, д, J=7 Гц) ° 50

Пример 48. 7р-(2-(2-Аминотиаэол-4-ил)-2-(Z)-циклопентилоксииминоацетамидо 5-3- ((имидазо 1, 2-а)пиридиний-1-ил) метил j-3-цеАем-4-карбоксилат

Соединение (III ):

O +.

К—

Вычислено, %: С 33,26; Н 5,20;

N 15,33.

С юН2Р у058 4Н20.

Найдено, %: С 33,49; Н 5,46;

N 15,15.

ИК-спектр (KBr) 4, см : 1770, 1665, 1610, 1530.

ЯМР-спектр (d — ДМСО),Ф: 1,301,90 (ЗН, м); 3,02 и 3,30 (2Н, Авкв, J=18 Гц); 4,80 (1Н, м); 5,06 (1Н, д, J=4,5 Гц); 5,20-5,44 (2Н, м); 5,60 (1Н, дд, J 4,5 и 8 Гц); 6,68 (1Н, с);

7,20 (2Н, m, с)е 7,46-7,60 (1Н, м);

7,85-7,90 (1Н, м); 8,22-8,70 (ЗН, м);

8,90 (1Н, д, J=7 Гц); 9,35 (1Н, д, J=8 Гц).

Пример 49. 7а-Г2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(Е)-метоксииминоацетамидо1-3- 1(6-нитроимидазо(1,2-а)пиридиний-1-ил)метил)-3-цефем-4-карбоксилат.

Соединение (III ):

1 Э вЂ” CHä ° A—

Вычислено, %: С 41, 18; Н 3, 95;

N 18, 30.

"- Н !g И OvSz ЗН О.

Найдено, %: С 41,50; Н 4,09;

N 17,98.

ИК-спектр (KBr) g, см-> :...1775, 1665, 1620, 1530.

ЯМР-спектр (dg - ДМСО),У: 3,02 и

3, 50 (4Н, АВкв, Я=18 Гц); 3, 80 (ЗН, с); 5,06 (1Н, д, J=4,5 Гц); 5,30 ир

5,50 (2Н, АВкв, J=14 Гц); 5,68 (1Н, дд, J=4,5 и 8 Гц); 6,70 (1Н, с);, 7, 16 (2Н, ш. с); 7, 74-8, 0 (2Н, м);

I8,56-8,78 (2Н, м); 9,48 (1Н, д, J

=8; 9,96 (!Н, д, 3=2 Гц).

Пример 50. 7А-(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2 -(Z)-метоксииминоацетамидо -3-((8-этоксикарбонилимидаэо ! 1,2-а)пиридиний-1-ил)метил -3-цеФем4-карбоксилат.

Соединение (III ):

Ю

О+ в--сн, л=

1 3 !

В с ено, %: С 46,38; Н 4,38, N 15, 78.

С вН2зИ.ТОт8 2Н О.

1595341

31

СН вЂ” NOH

О+

СНЗ

25 соотг н, О

R,— — c H лО-3

Найдено, %: С 46,25; Н 4,61;

N 15,54.

ИК-спектр (KBr)4 „, см- : 1765, 1710, 1620, 1530.

ЯМР-спектр (й< - ДМСО),Ь 1, 34 (3H, т, J=7 Гц), 3,00 и 3,45 (2Н, АВкв, J=18 Гц); 3,82 (ÇH, с); 4,48 (2H, кв, J=7 Гц); 5,08.(1Н, д, J

4,5 Гц); 5э20 5э42 (2Нэ м); 5,70 10 (1Н, дд, J45и8Гц); 672 (1Н, с);

7,10 (2Н, ш. с); 7,80-8,0 (1Н, м);

8, 34-8, 60 (ЗН, м); 9, 10-9, 22 (1Н, м);

9,52 (1Н, д, J=S Гц) .

Пример 51. 7р-(2-(2-Аминотиа-15 зол-4-ил)-2-(Z)-метоксииминоацетами. до)"3- ((698-gvxnopnmqrasot 1,2-а)пиридиний-1-ил)метил -3-цефем-4-карбоксилат.

Соединение (ХХХ ):

Вычислено, %: С 38,54; H 3,85;

N 14,99.

С21П 7N7" 82С12-4Н2О. 30

Найдено, %: С 38,77; Н 4,01;

И 14,67.

ИК-спектр (КВг) ) „,, см : 1760, 1660, 1610, 1530.

ЯМР-спектр (d — ДМСО),У: 2,94 и

3,46 (2Н, АВкв,,7=18 Гц); 3,80 (ÇH, с); 5,06 (1H, д, J=4,5 Гц); 5,20 и

5,45 (2Н, АВ кв, J=14 Гц); 5,60 (ilH, дд, Л=4,5 и 8 Гц); 6,66 (1Н, с);

7, 14 (2Н, ш. с); 7, 70 (1Н, с); 8, 30- 40

8,50 (2Н, м) g 9,26 (1H, с); 9,50 (1Н, д, J"8 Гц).

Пример 52. 7р-(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(Е)-.метоксииминоацетамидо)-3- ф-(морфолинометил)имидаэо

I 1, 2-я1пиримидиний-1-ил)метил )-3-цефем-4-карбоксилат, Соединение (III ):

Вычислено, %: С 43,88; Н 5 52;

N 15,74.

С Н.ДМ 06 S 2 11/2Н20

Найдено, %: С 43,50; Н 5,03;

N 15,46.

ИК-спектр (КВг) 4 см -1: 1775, 1670, 1610, 1530.

ЯМР-спектр (d g — ЛМСО), У: 2, 3-2, 55 (4Н, м); 3, 01 и 3, 45 (2Н, АВкв, J

*18 Гц); 3,74-4,05 (4Н, м), 3,80 (ЗН, с); 4,95 (1Н, д, Х=4,5 Гц); 5,26 и

5,46 (2Н, АВкв, J=14 Гц) gð 5,60 (1Н, дд, J=4,5 и 8 Гц); 8,69 (1H, с); 7,14 (2Н, ш. с); 7,40-7,68 (2Н, м); 7.,928,16 (1Н, м); 8,6-8,78 (1Н, м); 8,88,98 (1Н, м); 9,44 (1Н, д, J=S Гц).

П р и м e p 53. 7р-(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(Z)-метоксииминоацетамидо)-3-((3-(оксииминометил)имидаэо (1, 2-а )пиридиний-1-ил 1ме тил ) -3-цефем-4-карбоксилат.

Соединение (III ):

Вычислено, %: С 42,03; Н 4,48;

N 17,83.

С22Н2ОМУО Б2 ° чН20.

Найдено, %: С 41,99; Н 4,70;

N 17,54.

ИК-спектр (КВг),„„с, см : 1770, 1690, 1670, 16 10, 1520.

ЯМР-спектр (d — ДМСО),Ю: 3,08 и

3,49 (2Н, АВкв, J=17 Гц); 3,79 (ÇH, c); 4э99 (1Нэ дю J=5 Гц)в 5э2-5э8 (3H, м); 6,69 (1Н, с); 7, 15 (2Н, ш.с);

7,51-7,76 (2Н, м); 8,00-8,25 (2Н, м);

8,80-9,00 (1Н, м); 9,17 (1Н, с); 9,47 (1Н, д, J=9 Гц); 9,75 (1Н, д, .Х=7 Гц).

П р и м е,р 54. 7р-(2-(2-Аминотиаэол-4-ил) -2-(Z)-метоксииминоацетамидо)-3- j(2-этоксикарбонилимидазо (1, 2-а1пиридиний-1-ил) метил)-3-цефем4-карбоксилат. (Соединение (III ):

Вьиислено, %: С 40,88; Н 4,92;

N 14,51.

С24Н2зН 0 8

Найдено, %: С 41 07; Н 4,56;

N 14,57 °

ИК-спектр (КВг) q с, см : 1770, 1670, 1600, 1530, 5IMP-спектр (d < — ЛМСО),g; 1,39 (ЗН, т, J=7 Гц)ю 2ъ96 и Зэ37 (2H °

1595341

34

АВкв, J=18 Гц); 3, 78 (3H, с); 4,48 (2Н, кв, J=7 Гц); 4, 99 (1Н, д, J=

=4,5 Гц); 5,46-5,85 (3H, м); 6,67 (1Н, с); 7, 14 (2Н, ш., с); 7, S-7, 75 (1Н, м); 8,00-8,26 (1Н, м) р 8,8-9,05 (1Н, м); 9, 14 (1Н, с); 9, 2-9, 38 (1Н, м); 9,47 (1Н, д, J=9 Гц) .

Пример 55 ° 7P-12-(2-Аминотиазол-4-ил) -2-(Z) -пропоксииминоацетами- 10 до.)-3- (6-цианоимидазо (1, 2-аДпиридиний-1-ил)метил )-3-цефем-4-карбоксилат.

15 О С1 с

Вычислено, %: С 44,99; Н 5,03;

N 17,49. („ А 1. И ) О S . з Н О .

Найдено, %: С 45 06; Н 4,71;

N 17,21, ИК-спектр (КВг) „, „, см : 2250, 1770, 1670, 1610, 1530.

ЯМР-спектр (d — ТИСО), А 0,86 (3H, т, J=7 Гц); 1,35-1,80 (2Н, м};

2,98 и 3,32 (2Н, АВкв, J=18 Гц); 3,96 (2Н, т, J=7 Гц); 5,00 (1Н, д, J=7 Гц};

5,25-5,52 (2Н, АВкв, J=14 Гц); 5,555,75 (1Н, м); 6,65 (1Н, с);,7, 12 (2Н, ш. с); 8,20-8,55 (2Н, м) э 8 6 8э75 35 (1Н, м); 8 80 9 00 (1H, м); 9 40 (1H, д, J=8 Гц); 9,74 (1Н, с).

Пример 56. 7/3- 2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(2)-метоксииминоацетамидо 1-3- t(6-метилимидазо f1, 2-Ь 3 ниоида40 зиний-1-ил) метил )-3-цеАем-4-кар боксилат.

Соединение (III ): осн е 1 З Л

Вычислено, %: С 41, 37; Н 4, 79;

N 18,38.

С„Н„М,О $, 9/2HgO

Найдено, %; С 41 50; Н 4,86;

N 17,91 °

ИК-спектр (КВг маркс, см : 1770, 55

1670, 1630, 1550, ЯМР-спектр (d — ДИСО),>: 2,67 (3H, c) 3,03 и 3,46 (2Н, АВкв, J=18 Гц); 3,79 (3H, с); 5,00 (1Н, д, Соединение (Х?? ):

К1 — — СН С11 СН, ОЯ е к;--сн„л—,1=4,5 Гц); 5,25 и 5,50 (2Н, АВкв, J=14 Гц); 5, 61 (1Н, дд, J=4, 5 Гц);

6,68 (1Н, с); 7,15 (2Н, ш. с); 7,87 (1Н, д, 5=10 Гц); 8, 55-8, 74 (2Н, и);

9,19 (1H, д, J=10 Гц); 9,47 (1Н, д, J=8 Гц) .

Пример 57. 7 -f2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(Z)-метоксииминоацетамидо 1-3-((6-хлоримидазо(1,2-b)пиридазиний-1-ил)-метил )-3-цефем-4-карб- оксилат.

Соединение (III ):

Вычислено, %: С 39,84; H 3,84; N 18,58.

С„Н,И,О S Cl ° ЗН,О.

Найдено, %: С 39,62; Н 3,69;

N 18,42.

ИК-спектр (KBr) „„„„, см 1: 1780, 1670, 1610, 1530.

SMP-спектр (d g — ДМСО),Ю: 2,97 и 3,43 (2Н, АВкв, J=18 Гц); 3,77 (3H, с); 4,97 (1Н, д, J=4,5 Гц); 5,21 и 5,54 (2Н, АВкв, I=14 Гц); 5,60 (1Н, дд, Л=4,5 и 8 Гц); 6,66 (1Н, с); 7,09 (2Н, ш. с); 8, 13 (1Н, д, J=10 Гц);

8,71-8,84 (2Н, м); 9,34-9,54 (2Н, м) .

Пример 58. 7р- 2-(2-Аминотиазол-4-ил) -2-(Z)-метоксииминоацет- » амидо)-3-((б-метоксиимидазо(1,2-b)пирндазиний-1-ил)метил)-3-цейем-4-карбоксилат.Соединение (III ) Вычислено, %: С 40 32; H 4,67;

N 17,91;

С П ?1 О Я, 9/2Н О.

Найдено, %: С 40 34; Н 4,71;

N 17,42.

ИК-спектр (KBr) 4,„, см- : 1775, 1670, 1620, 1510.

ЯМР-спектр (d — ДМСО),А 2,99 и

3,44 (2Н, АВ кв, J=18 Гц); 3,80 (ЗН, с); 4,06 (ЗН, с); 5,01 (1Н, д, J=

4 5 Гц); 5 21 и 5 49 (2Н, АВ кв, Л=

=14 Гц); 5,61 (1Н, дд, J=4,S и 8 Гц);

6,70 (1Н, с); 7, 15 (2Н, ш. с); 7,62 (1Н; д, 8*10 Гц); 8,48-8,66 (2Н м);

35

1595341

B. — — — CHз, СООС2Н !5

R1 СН2снз

Н С

3 7

15!

®

1 5

9,21 (1Н„д, J=10 Гц); 9,48 (1Н, д, Т8 Гц) .

Пример 59. 7р-f2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(Е)-зтоксииминоацетамидо !-5

3-((6-метоксиимидазо(1,2-Ь )лиридазиний-1-ил-метил -3-цейем-4-карбоксил ат.

Соединение (П. Х. ):

0»- w 3

А—

Вычислено, %: С 40, 73; Н 4, 97;

N 17,27.

C„H„Ng 06 S2 . 5820

Найдено, %: С 41,00р .Н 4,52; 20

N 17,"62.

ИК-спектр (KBr)g, см : 1770, 1660, 1620, 1530.

ЯИР-спектр (Й< — ДИСО),Х: 1,19 (ЗН 25 т, J=6 Гц); 2,99 и 3,44 (2Н, АБ кв, J=18 Гц); 4, 05 (ЗН, с), 4, 06 (2Н, кв, J 6 Гц); 4,99 (1Н, д, J 4,5 Гц); 5,19 и 5,50 (2Н, АВкв, T=14 Гц); 5,62 (1Н, дд, .Т=4,5 и 8 Гц); 6,65 (1H, с); 7,14 (2Н, ш. с); 7,62 (1H, д, Х=10 Гц);

8,45-8,68 (2Н, м); 9,24 (1Н, д, =10 Гц); 9,43 (1Н, д, Х=8 Гц) .

Пример 60. 7Р-(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(Q-метоксииминоацетамидо)-3- 1(2-метилимидазоГ1,2-а)пириди- 35 ний-1-ил)метил)-3-цефем-4-карбоксилат.

Соединение (III ):

Вычислено, %: С 37,23; Н 5,25;

N 15,78. 45

С Н (P 0 S 17/2H P.

Найдено, %: С 37,37; Н 5,43;

N 15,29.

ИК-спектр (KBr) „„,, сг - : 1765, 1750, 1690, 1610, 1530.

ЯМР-спектр (d — ДИСО-Д O), У: 3,01 и 3,34 (2Н, АВкв, J=18 Гц); 3,80 (ÇH, с); 4,98 (1Н, д,,Х=5 Гц); 5,20-5,50 (4Н, м); 5,60 (1Н, д); 6,71 (1Н, с);

7,3-7,7 (2Н, м)„" 7,95-8,28 (1Н, м);

8,68-9,05 (2H м).

IT р и м е р 6?. 7 - 2-(2-Аминотиаэол-4-ил)-2-(Z)-метоксииминоацетамидо )-3- Г(3-э токсикарбонил-2-метилимидазо (1,2-а)пир щиний-1-ил)метил)-3цефем-4-карбоксилат.

Соединение (ТХТ ):

Вычислено, %: С 45,31; Н 4у87;

N 14,80.

C H N 107 8 7 /2Н О.

Найдено, %: С 45,90; Н 4,65;

N 14,73.

ИК-спектр (KBr) g, см: 1760, 1710, 1670, 1600.

ЯМР-спектр (d — ДМСО),g: 1,41 (ЗН, т, J=7 Гц); 2,88 (ЗН, с); 3,18 (1/2 х 2Н, АВкв, J=-18 Гц) р 3,78 (ÇH; с); 4,49 (2Н, кв, J=7 Гц); 4,95 (1Н, д, J=4,5 Гц); 5,21 и 5,52 (2Н, АВкв,,Х=14 Гц); 5 50-5,78 (1Н, м) ó ° 6,67 (1Н, с) gó 7, 15 (2Н, ш. с); 7,58-7,84 (1H, M) g 8,00-8, 30 (1Н, м) р 9, 109,30 (1Н, м) р 9,35-9,60 (2Н, м), Пример 63. 7р -E2-(2-Аминотиаэол-4-ил)-2-(Z)-(1-карбамоил-1-метилзтоксиимино)-ацетамидо)-3-1(им щазо (1,2-а)пир щиний-1-ил)метился-3-цефем4-карбоксилат.

Соединение (III ):

R,— — с (сн,), c oNH,, Вычислено, %: С 43,90; Н 4,91;у

N 17, 06.

С ri<0

Найдено, %: С 43, 94;. Н 5, 03;

N 16,90.

ИК-спектр (KBr) 4 »„., см ; 1780, 1725, 1670, 1610, 1540.

SIMP-спектр (d(-- ДИСО), Й 1,36 (6Н, m. с); 3,02 и 3,42 (2Н, АВкв, J=15 Гц) 5э01 (IH» дэ Х=5Гц) 5ю2

5,3 (2Н, м); 5,68 (1Н, дд, J=5 и

8 Гц); 6,71 (1Н, с); 6,7-7,1 (2Н, м);

7,21 (2Н, ш. с); 7,,4-7,6 (1Н, м) 38

1595341

15

Вычислено, %: С 42,99; Н 4,70;

N 17,44.

С И „ 0,8, .4Н,О, Найдено, %: С 43,19; Н 4,41;

N 17,23.

ИК-спектр (КВг)4„„,д, см : 1770, 1680, 1610, 153).

ЯМР-спектр (d < — ДМСО), d : 1, 18 (ЗН, 5 т, л=7 Гц); 3,04 и 3,48 (2H, АВ квэ

J=16 Гц); 4,05 (2Н, кв, J=7 Гц); 5,02 (1Н, д, J 5 Гц); 5 30 и 5ю52 (2Н, АВкв, J 16 Гц); 5,64 (1Н, дд, J 5 и 8 Гц); 6,67 (1Н, с); 7, 15 (2Н, ш. с); 7 5 8 2 (2Н, м); 8 2 8 9 (4Н, м);

9,44 (1Н, д, J 8 Гц); 9,60 (1H, ш. с) .

Пример 65. 7 -(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(Z)-этоксииминоацетамидо 1-3- ((б-цианоимидазо(1,2-а )пиридиний-1-ил)метил)-3-цефем-4-карбоксичат.

Соединение (Ш ):

Г

40 R1 СНЗ Л «-N

В1- — СН СН, ОН

Вычислено, %: С 42,99; Н 4,70)

N 17,44.

СгэН .©" 08 g 5H O °

Найцено, %: С 42,82; Н 4,39;

N 16,98.

ИК-спектр (KBr) J, см -1 . 2250, 1770, 1610, 1530.

ЯИР-спектр (d — ДМСО),А 1,18 (ЗН, т,J=7 Гц); 2,99 и 3,44 (2Н, АВкв, " J=18 Гц); 4, 05 (2Н, кв, J=7 Гц) р

5,01 (1Н, д, J=5 Гц); 5,28 и 5,53 (2Н, АВкв, J=14 Гц); 5,64 (1Н, дд J=5 и 8 Гц); 6,66 (1Н, с); 7,14 (2Н, ш..с);

7,8-8,1 (1Н, м) 8,,3-8,7 (ЗН, м)

8,8-9,0 (1Н, м); 9 58 (1Н, д, J 8 Гц) .

Пример 64. 7р-(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(Z)-этоксииминоацетамидо)-З-f(6-карбамоилимидазо 1,2-а)пи. ридиний-1-ил)метил)-3-цефем-4-карбоксилат.

Соединение (Ш ):

® совая, A— — N

О+

О+ ™

8,2-9,0 (4H, м); 9,42 (1Н, д, J=S Гц);

9,77 (1Н, ш. с).

Пример 66, 7р-(2-(2-Аминотиазол-4-ил) -2-(Z) -(2-хлорэтоксиимино)— ацетамидо -3- (6-цианоимидазо (1, 2-а ) пиридиний-1-ил) метил -3-цефем-4-карбоксилат, I

Соединение (III ):

К 1 — — С 142 СН С1, АО Г

CN г

Вычислено, %.: С 42,50; Н 4,03;

N 17,24.

С Н

Найдено, %: С 42,54; Н 3,93;

N 16,97.

ИК-спектр (КВг) 1к „, см 1: 2250, 1770, 1650, 1610, 1530.

ЯМР-спектр (d — ДМСО),А 2,99 и

3,47 (2Н, АВкв, J=18 Гц); 3,6-3,9 (2Н, M) i 4ю 1-4 4 (2Нт м) 5э 12 и 5в 27 (2Ню

Айкв, J=13 Гц); 5,64 (1Н, дд, J 5 и 8 Гц); 6,72 (1Н, с); 7,19 (2Н, ш. с); 8,2-9,0 (4Н, м); 9,50 (1Н, д, J=

=8 Гц); 9, 78 (1Н, щ. с) .

Пример 67. A/2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(2)-метоксииминоацетамидо1-3- 1(8-оксимидазо (1,2-я)пиридиний1-мл)метил)-3-gehe -4-карбоксилат.

Соединение (III ):

Вычислено, %: С 39,55; Н 4,90;

N 15, 38.

СФ1Н 1ЭМ70 82 6Н20»

Найдено, %. С 39,39; Н 5,22;

N 14,98.

ИК-спектр (КВг) "макс, см : 1760, 1670, 1620, 1530, 1370.

ЯМР-спектр (dg - ДИСО),d: 3, 13 и

3,49 (2Н, АВкв, J=18 Гц); 3,79 (1Н, с); 5,02 (1H, д, J=5 Гц); 5,26 и 5,45 (2Н, АВкв, J=13 Гц) у 5,63 (1Н, дд, J=5 и 8 Гц); 6, 70 (1H, с); 7, 13 (2Н, ш. с); 6,0-8,4 (6Н, м)); 9,46 (1Н, д, J=S Гц) .

Hp и м е р 68. 7/$-(2-(2-Аминотиазол-4-ил) -2-(Z) -метоксииминоацетами1595341

Соединение (III ):

I К,= — СН„А—

10 осв,с,Н, Вычислено, %: С 4, 99; Н 4, 86;

N 13,99.

С H<+N О S< 9/2Н О, Найпено, %: С 47,89; Н 4,60;

N 13,99.

ИК-спектр (КВг) о,„, см . 1770, 1670, 1610, 1570, 1520, HMP-спектр (d 6 — ДМСО),I: 2,93 и

3,31 (2Н, АВкв, J=i& Гц) gó 3,80 (ЗН, с); 4,96 (1Н, д, Л=5 Гц); 5,18 и 5,44 (2Н, АВкв,,Л=13 Гц); 5, 47 (2Н, с);

5 59 (1Нв дд J=5 и 8 Гц) þ 6 70 (1Ню с); 7,13 (2Н, ш. c) 7,2-7,7 (7Н„м);

8,1.7 (1Н, д, J=2 Гц); 8,50 (1Н, д, Л=7 Г ц); 8, 79 (1Н, д, Л=2 Гц) ю 9„43 (1H» J=8 Гц) .

Пример 69. 7р-(2-(2-Аминотиа30 зол-4-ил)-2-(Е)-метоксииминоацетами. до )-3- ((имидазо 1,2-а)хинолиний-1-ил) метил )-З-цефем-4-карбоксилат.

Соединение (III ). а

35

Вычислено, %: С 45„31; Н 4,87;

N 14,80.

С, H«NÄOg, 11/гН,О.

Найдено, %: С 45,32; Н 4,64;

N 14,71 ° 45

ИК-спектр (KI3r) 4 а<с см : 1770 ю

1670, 1620, 1550, 1530, 1455.

ЯМР-спектр (с —,ПМСО} Ю,: 3,, 05 и 3,50 (4Н, АВкв, J=18 Гц); 3,80 (ЗН, с); 5, 00 (1Н, д, J=5 Гц); 5,37 и 5, 58 (2Н, АВкв, J=13 Гц); 5,60 (1Н, дд, J=5 и 8 Гц); 6, 67 (1Н, с); 7, 12 (2Н, ш. с); 7,4-8,8 (7H м); 9, 18 (1Н, м);

9,47 (1Н, д, J=8 Гц).

Пример 70. 78-(2-(2-Аминотиа55 эол-4-ил) -2-(Z) -метоксииминсацетами-. до 1-3- ((З-метилтиазоло З,г-а)бензимидазолий-1-ил)метил -3-цефем-4-карбоксилат, до )-3- (8-бeнэилоксиимидазо (1, 2-ампир иний- i èë} метил)-8-цефем-4-карбоксилат °

Соединение (Ш );

Вычислено, %: С 39,61; Н 5,12;

N 13,47.

Найдено, %: С 39, 56 Н 4, 97;

N 13,46.

ИК-спектр (KBr) „,®„, см - : 1770, 1670, 1625, 1530, 1480, 1440.

ЯМР-спектр (d t, — ДМСО), А 2,85 (ЗН, с}; 3,11 и 3,50 (2Н, АВкв, = 18 Гц); 5,04 (1Н, д, J=5 Гц); 5,29 и 5,53 (2Н, АВкв, Л=13 Гц); 5ь 67 (1Н, дд, J=5 и 8 Гц); 6,70 (1H» 7,12 (2Н, ш, с); 7,62 (1Н, с); 6,8-7,9 (2Н, м); 8,0-8,5 (2Н, м); 9,50 (iH д, J=8 Гц) .

Пример 71. 7 -(2-(2-Аминотиаэол-4-ил)-2-(Е)-метоксииминоацетамидо 1-3- ((имидазо 1, 2-а1пиримидиний-1ил)метил )-З-це@ем-4-карбоксилат.

Соединение (Ш ) о+ pN

8,— CH,- A—

Вычислено, %: С 41,59; Н 4,36;

N 19,40.

C1oH ttt Ntt 058 - 7/2Н О.

Найдейо, %: С 41,63; Н 4,26;

N 19,13.

ИК-спектр (КВг) „„„д, см - : 1775, 167(1, 1630, 161<1, 1540.

ЯМР-спектр (Л вЂ” ДМСО}, Р: 3, 12 и

3, 54 (2Н, АВкв, Л=18 Гц); 3, 79 (ЗН, с); 5,00 (1H, д, J=4,5 Гц) g 5,15 и

5, 31 (2Н, АВкв, J=-13, 5 Гц); 5,62 (1H, дд, J=4,5 и 8 Гц)," 6,68 (1Н, с); 7,14 (2Н, ш. с); 7,6-7,8 (1Н, м); 8,36 (1Н, д, J=2,5 Гц}; 8,89 (1Н, д, J=2,5 Гц);

9,00-9, 18 (1Н, м) „" 9, 30-9, 55 (1Н, м);

9,43 (1Н, д, J=8 Гц) .

Пример 72. 7р-(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(Z)-этоксииминоацетамидо )-3- ((6-хлоримидаэо Г1, 2-Ь)пиридазиний- 1-ил)метил )-3-цефем-4-карбоксилат.

Соединение (III ):

1595341

4}

СО ОЖа

О+

1 3>

СН 30

Вьиислено, %: С 41, 77; Н 5, 10;

N 17,71.

CzzE1

Найдено, %: С 41,87; Н 4,69;

N 17,24.

ИК-спектр (КВг) 4„, „,, см : 1775, 1670, 1615, 1535.

ЯМР-спектр (d 6 ДМСО), 8: 2, 60 (3H, c); 2,90 (ÇH, с); 3,26 (1/2 х х 2Н, АВкв, J=18 Гц); 3, 79 (ЗН, с); 40

497 {1H, д, J45 Гц); 5,11 и 536 (2Н, АВкв, J=14 Гц); 5,58 (1H, дд, J=4,5 и 8 Гц); 6,67 (1Н, с); 7,12 (2Н, ш. с); 8, 3-8, 65 (ЗН, с); 9,43 (1Н, д, J=8 Гц) . 45

Пример 74. 7р-ð-(2-Аминотиазол-4-ил -2-(Z) — (2-фторэтоксиимино)— ацетамидс )-3- (имидазо(1,5-а)пиридиний-1-ил) метил )-3-цефем-4-кар боксилат.

Соединение (III ):

NaQOC г

Э

50 1 3

E — — СН A=

Вычислено, %: С 40, 29; Н 4, 19;

N 17,90..

Сг 11 С"НХОФ г 7/2Нг0.

Найдено, %: С 40,46; Н 3,94;

N 17,54.

ИК-спектр (KBr),y „„,, см- : 1780, 1770, 1670, 1610, 1530.

ЯМР-спектр (d g — ДМСО), и 1, 19 (ЗН, т, J=7 Гц); 3, 01 и 3, 47 (2Н, АВкв, J=18 } rr);ó 4,06 (2Н, к, J=7 Гц); 5,00 (1Н, д, J=4,5 Гц); 5,26 и 5,56 (2Н, АВкв, J=14 Гц); 5,64 (1H, дд, J=4,5 и 8 Гц); 6,67 (1Н, с); 7,14 (2Н, ш. с); 8,17 (1Н, д, J=10 Гц); 8,78-8,90 (2Н, м); 9,44 (1Н, д, J=-8 Гц); 9,48 (1Н, д, J=10 Гц) .

Пример 73. 7в-(2-(2-Аминотиа- . . зол-4-ил)-2-(Е)-метоксииминоацетамидо )-3- (5, 7-диметилимидазо (1, 2-с)пиримидиний-1-ил) метил )-3-цефем-4-карбоксилат.

Соединение (III ):

R.— — СН2СН Р, А—

Э

1 2 2

Вычислено, %: С 43 42; Н 4,47;

N 16,11.

Cz }}z Nq05SzF 7/2НгО.

Найдено, %.: С 43 58; Н 4 29;

N 15,85.

ИК-спектр (KBr) V, см -": 1770, 1660, 1610, 1535, 1390, 1360.

ЯМР-спектр (dg — ДМСО),4". 3, 12 и

3,57 (2Н, АВкв, J=18 Гц); 4,0-4,2 (1Н, м); 4,2-4,5 (2Н, м); 4,7-4,9 (1Н, м);

5,04 (1Н, д, 5 Гц); 5,53 и 5,51 (2Н, АВкв, J=13 Гц); 5,64 (1Н, дд, J=5 и

8 Гц); 6,71 (1Н, с); 6,9-7,2 (5Н, м);

7,7-8,0 (1Н, м); 8,4-8,8 (2Н, м);

9, 46 (1Н, д, J=8 Гц).

Пример 75. 7р-(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(Z)-метоксииминоацетамидо )-3- 1{3-карбокси-2-метилимидаэо (1,2-а)пиридиний-1-ил)метил)-3-цефем4-карбоксилат мононатриевая соль.

Соединение (III ):

О+ HGC

1 3 ъ

Вычислено, 7.: С 40,29; .Н 4,70; N 14,29.

С.,НО И 7Г „Sz Na 6Hã0.

Найдено, %: С 40,66; Н 4 59;

N 13,79.

ИК-спектр (КВг) р, см : 1770, 1610, 1535, 1390, ЯМР-спектр (d; — ДМСО),8 : 2,86 (ЗН, с); 2,87 и 3,31 (2Н, АВкв, 3=

=18 Гц); 3,78 (ÇH, с); 4,97 (1Н, д, Я=4,5 Гц); 5,2-5,48 (2Н, м); 5,525,70 (1H, м); 6,67 (1Н, с); 7,12 (2H, ш. с); 7,3-7,56 (1Н, м); 7,76-8,00 (1Н, м); 8,66-8,89 (1Н, м)р 9,48 (1Н, д, 3=8 Гц)р 10,08-10,?4 (1Н, м).

Пример 76. 7j-} 2-(2-Аминотиаэол-4-ил)-2-(Е)-метоксииминоацетамидо)-3-. {2-карбоксиимидазо(1,2-а)пиридиний-1-ил)-метил 3-3-цефем-4-карбоксилат мононатриевая соль.

Соединение (Ш ):

Вьиислено, %: С 40 55; Н 4,02;

N 15,05.

CzzH

Найдено, %: С 40,59; Н 3,71;.

N 14,57.

ИК-спектр (KBr) 4 „„„,, см : 1765, 1620, 1520.

1595341

43

CN

20 сн,см

®

В1 CH5

ЯМР-спектр (d,« - ДИСО),d! 3,02 и

3,29 (2Н, АВкв, J=17 Гц); 3,80 (ЗН, с); 4,95 (1Н, д, J=4,5 Гц); 5,56 (1Н, дц, J=4,5 и 8 Гц); 6,07 и 6,25 (2Н, АВкв, J=14 Гц); 6,67 (1Н, с); 7, 15 (2Н, ш. с) 7,3-7,6 (1Н, .м); 7,728,00 (1Н, м); 8,44 (1Н, с); 8,78-9,00 (2Н, м); 9,45 (1Н, д, T=& Гц) .

Пример 77. 7 -(2-(2-Аминотиа- 10 зол-4-ил)-2-(Z)-метоксииминоацетамидо)-3-1(З-цианоимидазо(1,2-а)пиридиний-1-ил)метил)-З-цефем-4-карбоксилат.

Соединение (III ):

Вычислено, %: С 43,.27; Н 4,29;

N 18,35.

4На О.

Найдено, %: С 43,63; Н 4 29;

N18 16. ™ 25

ИК-спектр (КВг) „, см : 2245, 1770, 1660, 1610.

ЯМР-спектр (d< — ДМСО),А 3,02 и

3,47 (2Н, АВкв, J=18 Гц); 3,79 (ЗН, с); 4,99 (1Н, д, J 5 Гц) р 5,20-5,79 30 (3H, м); 6,68 (1Н, с); 7, 14 (2Н, ш. с); 7, 62-7,84 (1Н, м); 8, 10-8,45 (1H, м); 8,9-9,14 (2Н, м); 9,46 (1Н, д, J=

=8 Гц) 9,50 (1Н, с) .

Пример 78. 7р-(2-(2-Аминотиа- 35 зол-4-ил)-2-(Z)-этоксииминоацетамид)3- ((3-цианоимидазо (1,2-а)пиридиний1-ил)метил Т-З-цефем-4-карбоксилат,.

Соединение (III ):

Вычислено, %: С 45,54; Н 4,32;

N 18,47.

С зН оИ О ф . ЗН 0.

Найдено, %: С 45,33; Н 4,44;

N 17,76.

ИК-спектр (KBr) g „, см : 2240, 1770, 1670, 1610, 1530, 1510 °

ЯИР "спектр (d g -ДМСО) А 1, 19 (ЗН, т, J 7 Гц); 3,03 и 3,47 (2Н, АВкв, .Т 18 Гц) р 4,05 (2Н, к, .Т=7 Гц) р 55

5,00 (1Н, д, J=4,5 Гц); 5,32 и 5,59 (2Н, АВкн, J=14 Гц); 5,64 (1Н, дд, М4,5 и 8 Гц); 6,66 (1Н, с); 7, 14 (2Н, ш. с); 7,64-7,86 (1Н, м); 8, 17-8,40 (1Н, м); 8 90 9 15 (2Н, м); 9 43 (1Н, д, J=B Гц); 9,50 (1Н, с) .

Пример 79. 7р-(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(Z) (2-оксиэтоксиимино)ацетамидо)-З-Т(6-цианоимидазо(1,2-a) пиридиний-1-ил)метилj-3-цефем-4-карбоксилат.

Соединение (III ):

Вычислено, %: С 43,04; Н 4,41;

N 17,49.

С эН2о Ng0g &z 4Н О.

Найдено, %: 43,24;у Н 3,64;

N 16,86.

ИК-спектр (KBr) 4 „, см : 2250, 1765, 1650, 1610.

ЯИР-спектр (dс — ДМСО),d : 2,97 и

3,14 (2Н, АВкв, J=18 Гц); 3,9-4,2 (4Н, м); 5,01 (1H, д, J=-4, 5 Гц) р 5, 34 (2Н, ш. с); 562 (1Н, дд, Т45 и

8 Гц); 6, 68 (1Н, с); 7, 15 (2Н, ш. с);

8, 28-&, 58 (2Н, м);ð 8, 6-9, 00 (2Н, м);

9,38 (1Н, .д, .Т=8 Гц); 9,76 (1Н, ш.с) .

Пример 80. 7р-(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(Z)-метоксииминоацетамидо 1-3- ((3-цианометил) -имидазо (1, 2-а 3 пиридиний-1-ил) метил )-3-цефем-4-карбоксилат.

Соединение (III ):

Вычислено, %: С 44,23;. Н 4,51;

N 17,93. зН оМ 058 4Н 0.

Найдено, %: С 44,16; Н 4,63;

N 17,93.

ИК-спектр (КВг) l „„, см : 2260, 1765, 1650, 1605.

ЯМР-спектр (dg — ДИСО), : 3,01 и

3,45 (2Н, АВкв, J=18 Гц); .3,79 (3H, с); 4,70 (2Н, с); 4,99 (1Н, д, J=

=4,5 Гц); 5,25 и 5,51 (2Н, АВкн, J=14 Гц); 5,60 (1Н, дд, J=4,5 и 8 Гц);

6,68 (1Н, c); 7, 15 (2Н, ш. с);-7,57,78 (1Н, м); 7,95-8,25 (1Н, м)р

8,6-9,0 (ЗН; м) р 9,45 (1Н, д, Т=8 Гц) .

1595341

COO%a

С+

-А— — СН,С1,, 35

Пример 81. 7р-(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(Z)-метоксииминоацетамидо)-3- 1(6-карбоксиимидазо(1,2-а)пиридиний-1-ил)метил -3-цефем-4-карбокси5 лат мононатриевая соль.

Соединение (III ): 11, -- †("Н

1 3

Вычислено, %: С 39,46; Н 4,21;

М 14,64.

С«Н М70,S Na.5Н20.

Найдено, %.: С 39,39; Н 4,11

N 14,53.

ИК-спектр (КВг) 4„„ „С, см : 340n, 1765, 1665, 1610, 1530, 13ЭО.

ЯИР-спектр (d(— ДИСО),d : 2,53

20 (ЗН, с); 3,12 и 3,58 (2Н, АВкв, J=

=16 Гц); 5,00 (1Н, д, J=5 Гц); 5,15,4 (2Н, м); 5,71 (1H, дд, J=5 и

8 Гц); 6, 57 (1Н, с); 7, 20 (2Н, ш. с);

8,0-8,7 (4Н, м); 9,25 (1H, д, J=

=8 Гц); 9,45 (1Н, ш. с).

Пример 82. 7р-(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(Z)-(2-фторэтоксиимино)ацетамидо j-3- ((6-цианоимидаз î (1, 2-а) пиридиний-1-ил)-метил -3-цефем-4карбоксилат.

Соединение (III ):

O+

О CN

Л

Вычислено» %.: С 43,60; Н 4,14;

N 17,68.

С2зН зИ О Я2Г 7/2Н О.

Найдено, %: С 43,42; Н 3,94;

N 17,42.

ИК-спектр (KBr) g„ „ » см - : 3400, 2250, 1760, 1610, 1520.

ЯМР-спектр (d — ДАССО), А 2,99 и

3,62 (2Н, АВкв, J=17 Гц); 4,0-4,2 (1Н, м); 4, 2-4, 6 (2Н, м); 4, 7-5, О (1Н, м); 5,02 (1Н, д, J=5 Гц)» 5,28 и 5, 54 (2Н, АВкв, J=15 Гц); 5, 64 (1Н, дд, J=5 и 8 Гц)» 6,71 (1Н, с); 7,17 (2Н, ш. с)»ó 8,2-9,00 (4Н, м); 9,52 (1Н» д» J=7 I zx); 9»77 (1H» ш. с) .

Пример 83. 7р-(2-(2-Аминотиазол-4-ил) -2-(Е) -метоксииминоацетамидо $-3- 1(6-трихлорметил) имидазо (1» 2-a) пиридиний)метил)-3-цефем-4-карбоксилат, Соединение (III ):

Э

9 3

A—

Вычислено, %: С 36,65; Н 3,91;

N 13,60.

С22Н 18N OyS С1 5Н О.

Начдено» %: С 36,52; Н 3,65;

N 13,35.

ИК-спектр (KBr) g „,, см : 3400, 1755, 1605, 1520.

Пример 84. 7р- 2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(7) †.(1-карбоксиэтоксиимино) -ацетамидо)-3 1(имидазо (1, 2-а)пири" диний-1-ил) метил ) -3-цеф ем-4-кар б о ксилат мононатриевая соль

Э

Я COO

OCH (СН5) COONn

Растворяют в 50%-ном водном ацетонитриле 3 r 7g-(2-(2-аминотиазол-4I ил) -2 — (Е) — (1-трет-бутоксикарбонилэтоксиимино)-ацетамидо1-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, 3 г имидазо(1,2-а)пиридина и

3 г йодида калия. Перемешивают раст-. вор при 60-70 С в течение 2 ч, а затем хроматографируют на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента водный ацетон. Объединяют фракции, элюированные 80%-ным водным ацетоном, концентрируют их при пониженном давлении, остаток лиофилизируют.

Полученный таким образом порошок растворяют в воде, и раствор хроматографируют íà MCICELCHP20P колонке, используя в качестве элюента водный спирт, Объединяют фракции, элюированные 30%-ным водным спиртом, и концентрируют их при пониженном давлении, остаток лиофилизируют, получают 0,2 г порошка, который растворяют в 2 мл трихлоруксусной кислоты. Раствор перемешивают при комнатной температуре

2 ч и удаляют растворитель при пониженном давлении. К остатку прибавляют воду и карбонат натрия, Полученный в результате раствор хроматографируют на MCIGELCHP20P колонке используя воду, а затем 5%-ный водный этанол в качестве элюента. Объединяют фракции, 1595341

48

0+

А— содержащие целевой продукт, и концентрируют их при пониженном давлении.

После лиофилизации остатка получают

0 14 r указанного соединения.

Вычислено, %: С 39,37; Н 4,60,;

N 13,97.

С ЗНд N О78 Иа 6Н О

Найдено, %: С 39,65,," Н 4,20;

ИК-спектр (КВг), см: 1 780, 1670, 1610, 1530.

ЯИР-спектр (й — ДМСО), А 1, 32 (3H, д, J=7 Гц); 3,01 и 3, 38 (2Н, AB кв, J=1IB Гц); 4,25-4,56 (1Hэ м) ю

4,96 и 5,00 (всего 1Н, каждый д, J= . 4,5 Гц); 5,2-5,5 (2Н, м); 5,55-5,84 (1Н, м); 6,72 и 6,78 (всего 1Н, 2 .с);

7,12 (2Н, ш. с); 7,36-7,60 (1Н, м);

7, 76-8, 10 (1Н, м); 8, 25-8, 65 (ЗН, м); 20

8,85-9,05 (1Н, м); 11,56 и 11,71 (всего 1Н, каждый д, J=8 Гц).

По методике, подобной методике примера 84, можно получить соединения последующих примеров 85-90 общей фор- 25 мулы (III ) при взаимодействии 7/3(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(Z)-(замещенный оксиимино)ацетамидо )-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты с различными имидазоль- 30 ными соединениями.

Пример 85. 7р-(2-(2-Аминотиазол-4-ил) -2- (Ц -(1-карбоксипропоксиимино) -ацетамидо 1-3- ((имидаэо (1, 2-а ). пиридиний-1-ил)метил)-3-цефем-4-карбоксилат мононатриевая соль.

Соединение (III ):

Р,— — СН (С Н ) С 001Ча °

Вычислено, -,, С 41,86; Н 4,54;

N 14,24.

С14 H N 07$ à 9/2Í Î.

Найдено, %: С 41,67; Н 4,38;

N 14,58 °

ИК-спектр (КВг) 4 а„,, см : 1780, i 765, 1670, 1600, 1530, ЯИР-спектр (d — ДИСО),d . 0,90 и 0,92 (всего ÇH, каждый д, J=7 Гц);

1501,95 (2Н, м); 302 (1/2 х 2Н, АВкв, J=18 Гц); 4,00-4,34 (1Н, м);

4,96 и 5,00 (всего 1Н, каждый д, J=

4,5 Гц); 5,18-5,75 (ÇH, м); 6,71 и

6,80 (всего 1Н, каждый с); 7,11 (2Н, ш. с) 1 7, 35-7, 65 (1Н, м); 7, 75-8, 15 1 (1H, м); 8, 25-8, 76 (ЗН, м); 8, 809,10 (1Н, м); 11,6-12,0 (iH, м).

Пример 86, 7Р-(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(Z)-(1-карбоксибутоксиимино)-ацетамидоj-3- ((имидазо(1,2-а пиридиний-1-ил)метил)-3- цефем-4-карбоксилат мононатриевая соль.

Соединение (III ):!

 — — CH(4 — С Н )СООМа, Вычислено, ",: С 42, 19; Н 4,81;

И 13,77.

С УН14 ИтО-гSgNa. 5HzÎ.

Найдено, %: С 42 15; Н 4 63;

N 13,61.

ИК-спектр (КВг) y „,, см- : 1770, 1670, 1610, 1530 °

ЯИР-спектр (d< — ДИСО),I: 0,74 и

0,82 (всего ЗН, каждый т, J=7 Гц);

1,1-1,9 (4Н, м); 2,97 и 3,30 (2Н, АВкв, J=18 Гц); 4,1-4,42 (1Н,м); 4,95 н 5,00 (всего 1Н, каждый д, J=5 Гц);

5,39 (2Н, ш. с); 5,6-5,7 (1Н, м);

6,70 и 6,77 (всего 1Н, каждый с);

7, 11 (2Н, ш. с); 7, 35-7, 60 (1Н, м);

7,75-8,06 (1Н, м); 8,3-8,7 (ÇH, м);

8,86-9,08 (1Н, м)ð 11,62-11,90 (1Н, м) .

Пример 87. 7р-(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(Z)-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино)-ацетамидо )-3-((6-метилимидазо(1 2-Ь)пиридазиний-1-ил)метил 13-цефем-4-карбоксилат мононатриевая соль.

Соединение (III )!

К вЂ” — С (CH )> C00NG, ® - 3 — Я

Ф

Вычислено, %: С 40,45; Н 4,67;

N 15,72.

С24НWÇN)О Я Ма 5Н О.

Найдено, %: С 40„46; H 4,21;

N 15,33.

ИК-спектр (КВг) „, „, см - : 1770, 1610, 1530 °

ЯИР-спектр (d< — ДИСО), А 1,36 (3H, с); 1 4 1 (ÇH, с); 2 66 (ЗН. с);

50

1595341

3,04 и 3,22 (2Н, АВкв, J=17 Гц); 4,98 (д, J=4,5 Гц); 5, 22-5, 50 (2Н, м); 5, 565,60 (IH, м); 6,67 (1Н, с); 7, 13 (2Н, широкий с); 7,78 (1H, д, 7=10 Гц)

8,5-8,72 (2Н, м); 9,13 (1Н, д, J

=10 Гц); 11, 50 (1Н, д, J 8 Гц) .

Пример 88. 7р-(2-(2«Аминотиазол-4-ил)-2-(Z)-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино)-ацетамидо)-3- 1(имидазо 10 (1,5-а)пиридиний-2-ил)метилj-3-цефем4-карбоксилат мононатриевая соль.

Соединение (III ):

Вычислено, %: С 41,55; H 4,32;

М 15,50.

С Н„И,О,Я На 5НгО.

Найдено, %: С 41,84; Н 4,14;

N 15,39.

ИК-спектр (КВг) y „„ см -1: 2240, 1765, 1670, 1600, 1530.

ЯИР-спектр (d(— ДМСО), >: 1,40

30 (6Н, ш. с); 3, 12 и 3,49 (2Н, АВ кв, J=18 Гц); 5,01 (1Н, д, J=4,5 Гц);

5,40 (2Н, ш. с); 5,71 (1Hэ дэ J=

=4,5 Гц); 6,73 (1Н, с); 7,55-7,90 (1й, м); 8,00-8,80 (зн, м); 9,00

35 (1™, с).

Пример 91. 7р-12-(2-Амино5-хлортиазол-5-ил) -2-(Z) -метоксииминоацетамидо j-3- t(имьсцазо Р1, 2-à j пиридиний-1-ил)метил )-3-цеАем-4-карбо40 ксилат ЧН„Ь С1 Э вЂ” СОМН

С С 128

1 ц О

N СООО

45 ОСН з

Исходя из 2,0 г 7/З-Р-(2-амино5-хлортиазол-4-ил)-2-(Z)-метоксииминоацетамидо)-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цеАем-4-карбоновой кислоты, 2 г имидазо(1,2-а)пиридина и 2 г йодида калия, получают 329 мг указанного соединения по методике примера 42.

Вычислено, %: С 43>19; Н 3,80;

С ф С1Н О Я -2Н 10., Найдено, %.: С 43,16; Н 3,39;

N 15,50.

 — — С (СН )2 СООЯа, Вычислено, %: С 41, 86; Н 4, 54;

N 14,24.

Сга Н, И,О58 хНа- 9/2Н О.

Найдено, %: С 42,08; Н 4,26;

N 13,89.

ИК-спектр (КВг) ) „, см : 1780, 1660, 1610, 1520.

ЯМР-спектр (d < — ДМСО),А 1,39 (ЗН, с); 1,42 (ЗН, с); 3, 16 и 3,56 (2Н, АВкв, J=17 Гц), 5,05 (1Н, д, J=

=4,5 Гц); 5, 15-5,60 (2Н, м); 5,655,85 (1Н, м); 6,69 (1Н, с); 7, 13 (2Н ш. c) 7,8-7,9 (2Н, м); 8,2-8,5 (2Н, м); 8,55-8,81 (1Н, м); 10,04 (tH, ш. с) р 11,92 (1Н, д, J=8 Гц) .

Пример 89. 7р- 2-(2-Аминотиа зол-4-ил)-2-(Z)-(1 карбокси-1-метилэтоксиимино)-ацетамидо |-3-((6-циано

-мидазо j1, 2-а|пиридиний-1-ил) метил j

3-цефем-4-карбоксилат мононатриевая соль.

Соединение (III ):

К â€” — С(СНз) 2СООХа, ® е Ф CN ю

Вычислено, %: С 41 55; Н 4 32;

N 15,51.

С БН N OQ

Найдено, %: С 41,47; Н 4, 16;

N 15,30.

ИК-спектр (КВг) g, см : 2250, 1780, 1610, 1530.

SIMP-спектр (d(— ДИСО),4 . 1,38 (ЗН, с); 1,42 (ЗН, с); 3,02 и 3,71 (2Н, АВкв, J 18 Гц); 4,99 (1Н, д, J=5 Гц); 5,2-5,5 (2Н, м); 5,68 (1Н, дд, J=5 и 8 Гц) gó 6,68 (1Н, с); 7,10 (2Н, m. c) 8,2-8,8 (4Н, м); 9,81 (1H, ш. с); 11,44 (1Н, д, J=8 Гц) .

Пример 90. 7 Ъ- 2-(2-Аминотиа зол-4-ил)-2"(Z)-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино)-ацетамидоj-3- (3-цианоимида з ол 1, 2-а 1пиридиний-1-ил) метил )3-цефем-4-карбоксилат мононатриевая соль.

Соединение (III ):

К;--С(СН,),С002ЧО, 1595341

20

)

СОРЕ

МН2 $ З cows

1! О

N ос,н

Растворяют в 10 мл уксусной кислоты 246 мг 7р- (2-(2-аминотиазол-4-ил)2-(Z)-этоксииминоацетамидо )-3- ((»»m»50 дазо (1, 2-а)пиридиний) метил 3-3-цефем4-карбоксилата и при охлаждении до

10-15 С прибавляют туда 86 мг м-хлоро пербензойной кислоты. Смесь перемешивают при этой температуре 1 ч. 3a-.

55 тем отгоняют растворитель при пониженном давлении и остаток растворяют в воде. Раствор хроматографируют на коИК-спектр (KBr) g„„„,, см : 3400, 1765, 1665, 1605, 1520, 1450.

ЯМР-спектр (d — ДИСО),д". 2, 96 и

3,44 (2Н, АВкв, J=-18 Гц); 3,80 (3Н, с); 4 97 (1Н, д, J=4 5 Гц); 5 2 5,5 (2Н, м); 5,61 (1Н, дц, J=4,5 и 8 Гц);

7,32 (2Н, ш. с); 7,5-9,0 (6Н, м);

9,44 (1Н, д, J=8 Гц) .

Пример 92. 7Р- 2-(2-Амино-5хлортиазол-2-ил)-?-(Z)-(1"карбокси—

1-метилэтоксиимино)-ацетамидо)-3((имидазо Г1,2-а)пиридиний-1-ил)метил13-цефем-4-карбоксилат мононатриевая соль 15

Ьн, s

9 сомн 7=-1

М ы сн N — Ф

О

li

СОО

OC(CH ),COONa

7 p-(2-(2-.Амино-5-хлор тиаэоп-4-ил)2-(Е) -(1-трет-бутоксикарбонил-1-метилэтоксиимино) -ацетамидо -3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту вводят в реакцию с имидазо 1,2-а)пиридином по методике примера 84 и получают указанное соединение.

Вычислено, %: С 40,37; H 4,09;

М 13,73.

С 4 Н, N70> S С1Иа 4Н 0.

Найдено, %: С 40,52; Н 3,76;

N 13,55.

ИК-спектр (KBr) g „„,, см . 1765, 1600, 1520.

Пример 93. 7р-(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(Е)-этоксииминоацетамидо )-3- (имидазо 1, 2-а)пиридиний-1ил) метил} -3-цефем-4-кар боксилат-1-р40 сульфоксид

COOB

Растворяют в 100 мл муравьиной кислоты,4 г 7р-(2-(2-аминотиазол-4ил)-2-(Z)-метоксииминоацетамидо )-3(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4карбоксилата и прибавляют туда при охлаждении льдом 20 r цинкового порошка малыми порциями при перемешивании в течение 30 мин. Смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч.

Нерастворимые продукты отфильтровывают.

Фильтрат содержит 7р-(2-амино-2(2-аминотиазол-4-ил) -ацетамидо -3-(3оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту, ТСХ (ацетонитрил:

:вода 4:1, Мерк, Силикагель Арт.

5715), Rf 0,37 ii) .

Смесь 10 мл муравьиной кислоты и

10 мл уксусного ангидрида нагревают при 50 С в течение 40 мин, и полученный в результате раствор смешанного ангидрида охлаждают и прибавляют к охлажденному льдом раствору 7р-(2ам»»но-2-(2-аминотиазол-4-ил)-ацетамидо 1-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-це-, лонке с гидрофильным полимером (MCI, GEL, СНР20Р Мицубиси Кемикал

Индастриз, Лтд.), используя 15%-ный этанол в качестве элюента. Элюат концентрируют и лиофилизируют, получают

140 мг указанного соединения.

Вычислено, %: С 43,61 Н 4,64;

N 16,18.

С2гН а N O< S 7/2HZO, Найдено, %: С 43, 67; . H 4, 42;

N 15,98.

ИК-спектр (KBr) „„, см ": 1780, 1670, 1620, 1525, 1450, 1385, 1350, 1280, 1200, 1040, 770.

ЯМР-спектр (d — ДАССО), l: 1,22 (ЗН, т, J=7 Гц); 2, 10 (2Н, кв, J=

7 Гц); 4,86 (1Н, д, J=5 Гц); 5,44 (2Н, ш. с); 5,76 (1Н, дд, J=5 и 7 Гц);

6,80 (1Н, с);ð 7, 16 (2Н, ш. с)g 7,52 (1Н, т,,J=7 Гц); 7,99 (1Н, т,,7=7 Гц);

8,3-8,8 (ЗН, т. д=7 Гц); 8,96 (1Н, д, 5=6 Гц) .

Пример 94. i p- 2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-формамидоацетамидо1-3 (имидазо(1,2-а)пиридиний-1-ил)метил}3-цефем-2-карбоксилат

1 12 ги

О+

СЙ .Ф вЂ” СН

О

ЖНСНО

1595341

54

Вычислено, .: С 43 07; Н 4,65;

N 16,74.

С < Н 19 N 10 8 4Н О

Найдено, %: С 43,26; Н 4,36;

N 16,61.

ИК-спектр (КВг),, см: 1770, 1680, 1520, 1450.

ЯМР-спектр (?,0 + CD COCD>), У:

3,05 и 3,43, 3, 11 и 3,48 (всего 2Н, каждый АВ кв, J18 Гц); 5 03, 5,07 (всего 1Н, каждый д, J=5 Гц); 5,28 (2Н, ш. с); 5,44 (1.Н, с) gó 5,56 и 5,66 (всего 1Н, каждый д, J=5 Гц); 6,62, 50

55 фем-4-карбоновую кислоту, полученную по описанной методике. Смесь перемешивают 2 ч, прибавляют 50 мл воды и затем концентрируют. Устанавливают рН концентрата 5,5 с помощью бикарбоната натрия, чтобы получить раствор, содержащий 7р-(2-(2-аминотиазол-4-ил)2-формамидоацетамидо 1-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой 1ð кислоты. ТСХ (ацетонитрил:вода 4: 1, Мерк, Силикагель Арт.5715), Rp 0,76.

Концентрируют раствор 7А-f2-(2аминотиазол-4-ил)-2-формамидоацетамидо 3-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-це- 15 фем-4-карбоновой кислоты, полученный выше. К остатку прибавляют 10 r йодида калия, 5 г имидаэо(1,2-а ). пиридина, 50 мп воды и 50 мп ацетонитрила, смесь перемешивают 2 ч 20 при 70 С.

После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси прибавляют 300 мл этилацетата. Смесь перемешивают и дают отстояться, верхний слой удаляют декантацией. Эту процедуру повторяют три раза. Нижний алой хроматографируют на колонке с сили кагелем, колонку промывают смесью ацетона и воды (8:1) и проводят элюи- 30 рование смесью ацетона и воды 3:1.

Объединяют фракции, содержащие целевой продукт, и концентрируют их, затем хроматографируют на колонке с высокопористым полимером (MCI, GEL CHP 20Р),)5 колонку промывают водой и проводят элюирование 10 -ным этанолом, Концентрируют фракции, содержащие целевой продукт, концентрат хроматографируют на колонке с Сефадексом (LH-20, Фарма-И3 циа), используя воду в качестве проявляющего растворителя и элюента. Лиофилиэация фракций, содержащих целевой продукт, приводит к описанному соединению.

664 (1Н, каждый c); 73-76 (tH, Д;

7,8-8,3 (4Н, м) ю 8ю 68 (1Н, д, 3=6 Гц) .

Пример 95. 7р- 2-(5-амико-1, 2,4-тиадиазол-З-ил)-2-формамидоацетамидо)-3-((имидазо(1,2-а1пиридиний-1ил)метил -3-цефем-4-карбоксилат

Ъ112

S соын чнсно

Растворяют в 50 мп муравьиной кислоты 2 r 7 -(2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(Z)-этоксииминоацетамидо 3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4карбоновой кислоты. К этому раствору прибавляют при охлаждении льдом 10 г цинкового порошка малыми порциями при перемешивании в течение 30 мин. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и отфильтровывают нерастворимые вещества.

Фильтрат содержит 7 -(2-амино-2-(5амико-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-ацетамидо 1-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту.

ТСХ (ацетонитрил-.вода 4: 1, Мерк, Силикагель Арт. 5715) Rg 0,25.

Смесь 10 мл муравьинои кислоты и

10 мл уксусного ангидрида нагревают при 50 С в течение 30 мин, полученный в результате смешанный ангидрид кислоты охлалдают и прибавляют туда раствор 7g-(2-амино-2-(5-амино-1,2,4тиадиазо.-:-3-ил)-ацетамидо )-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты при охлажпении льдом.

Смесь перемешивают 2 ч, затем прибавляют 50 мл воды. Смесь концентрируют и устанавливают рН 5,5 с помощью бикарбоната натрия, чтобы получить раствор, содержащий 7р -(2-(S-амино1,.2,4-тиадиазол-3-ил)-2-формамидоацетамидо}-3-(3-оксобутирилоксиметил)3-цефем-4-карбоновую кислоту.

ТСХ (ацетонитрил-вода 4:1, Мерк, Силикагель Арт.5715), Кг 0,50.

Концентрируют раствор 7ф- f2-(5амико-1,2,4-тиадиаэол-3-ил) -2-формамидоацетамило -3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

К остатку прибавляют 4 r йодида натрия, 4 г имидазо(1,2-а)пиридина, 50 мл воды и 50 мп ацетонитрила. о

Смесь перемешивают при 70 С в течение

90 мин. После охлаждения до комнатной температуры прибавляют 200 мп этил1595341 ацетата, смесь перемешивают, затеи дают ей отстояться и декантируют верхний слой. Эту процедуру повторяют три

Раза нижний слой хроматографируют на колонке с силикагелем; колонку промывают смесью ацетона и воды 8:1 и проводят злюирование смесью ацетона и воды 3:1. Объединяют фракции, содержащие целевой продукт, и концент- 10 рируют их, концентрат хроматографируют на колонке с высокопористым полимерои (MC1, GEL CHP20P, Мицубиси

Кемикал Индастриз, Лтд ),колонку про.-. мывают водой и проводят элюирование 15

15%-ным этанолом. Фракции, содержащие целевой продукт, концентрируют, и концентрат хроматографируют на колонке с Сефадексом (ЬН-20, Фармациа)„ используя воду в качестве проявляюще- 20 го растворителя и элюента. Лиофилизация фракций, содержащих целевой продукт, приводит к указанному соединению.

Вычислено, %: С 40,95; Н 4,47;

N 19,10.

С„Н, И,О,Я, 4Н,О.

Найде но, %.: С 40» 20> Н 4, 171

N 18,95.

ИК-спектр (КВг) q, см - : 1765, 168Î, 1615, 1530.

ЯМР-спектр (P О), У: 3,11 и 3,49, "1

3,15 и 3,51 (всего 2Н, каждый AB кв, J=18; 5, 10, 5, 14 (всего 1Н, каж- дый д, J=5 Гц); 5, 32, 5, 34 (2Н, каж- 35 дый ш. с); 5,63, 5,72 (всего 1Н, каждый д, J 5 Гц); 7,3-7,7 (1Н, м);

7,8-8,4 (4Н, м); 8,71 (1H, д, J=

=6 Гц); 8,24 (1Н, с):

Пример 96. 7 я-(2-Ацетамидо-2- 40 (2-аминотиаэол-4-ил)-ацетамидо -31 (имидазо (1, 2-а )пиридиний" 1-ил) ме- . тил }-3-цефем-4-карбоксилат Н2 . Е 45 ,, -Я. СОМ Н 1 1

СЙ ц О

О

ХНСОСН, В 20 мл уксусной кислоты растворяют 500 мг 7В-$2-(2-аминотиаэол-4ил) -2-(7.) -метоксииминоацетамидо )-3((ииидаз о Г1, 2-à g пиридиний-1-ил) ме тил1З-цефем-4-карбоксилата, охлаждают до температуры внутри 15 С, затем прибав-. 5 ляют 3 мл уксусного ангидрида. При интенсивном перемешивании прибавляют маленькими порциями 1 г цинкового по-. рошка в течение 30 мин, поддерживая температуру внутри реакционной смеси

15-25 C. Смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре и отфильтровывают нерастворимые продукты. Фильтрат концентрируют и хроматографируют концентрат на колонке с высокопористым полимером (NGI GEI. CHP20P), колонку промывают водой и проводят элюирование 10%-ным этанолом. Фракции, содержащие целевой продукт, концентрируют и концентрат хроматографируют на колонке с Сефадексом (ЬН-20, Фармациа), используя воду в качестве элюента.

Элюат концентрируют и лиофилизируют, получают указанное соединение.

Вычислено, %: С 44,07; Н 4,87;

N 16,35, С2Р7 N О S г 4Н О.

Найдено, %: С 44,22 Н 4,69;

N 16,49.

ИК-спектр (КВг ) „„ „ с, см : 1760, 1660 плечо, 1605, 1520, 1440.

ЯМР-спектр (Д O),ä . 2, 08 (ЗН, с)

3, 16 и 3,52, 3, 12 и 3,50 (всего 2Н, каждый АВ кв, J=18 Гц); 5, 10, 5, 13 (всего 1Н, каждый д, J=5 Гц); 5,30, 5,33 (всего 2Н, каждый ш. с); 5,39 (iH, с); 5,62, 5,71 (всего 1Н, каждый д, J=5 Гц); 6,68, 6,70 (1Н, c). 7,37,7 (1Н, м); 7,8-8,3 (4Н, м); 8,69 (1Н, д, J=6 Гц).

П р и и е р 97. 7р-трет-Бутоксикар бониламино-3- (ииидаз о 1, 2-à j пиридиний-1-ил)метил)-3-цефем-4-карбоксилат !

Ю (СН )>COCONH +

О

CH

СОО

Растворяют в смеси 50 ил ацетонитрила и 50 мл воды, 20 r 7p-трет-бутоксикарбониламино-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, 20 r имидазо 1,2-а)пиридина и

1О г йодида натрия, раствор перемешивают 2 ч при 70 С.

После этого прибавляют 200 мл этилацетата к раствору. Смесь перемешивают и дают отстояться..Верхнийслой удаляют декантацией. К нижнему слою прибавляют 200 мл этилацетата и повторяют описанную. выше процедуру.

Нижний слой (водный) хроматографируют, используя 150 r силикагеля. Колонку промывают 1 л ацетата, а затем

1,8 л смеси ацетона и воды 8: 1, а

1595341

58 элюирование проводят смесью ацетона и воды 3: 1. Фракции, содержащие целевой продукт, концентрируют и лиофилизируют, получают 8,0 r (4 1 . выхода) указанного соединения.

Вычислено, ; С 51,49; Н 5,62;

N 12,01.

С2оН2Р40 8 2Н20

Найдено, : С 51,60; Н 5,84;

N 12,10.

ИК-спектр (КВг) 1„,®„с, см : 1765, 1710, 1610, 1525, 1365.

ЯМР-спектр (dg — ДМСО),А 1,38 (9Н, с); 3,03 и 3,44 (2Н, Айкв, =18 Гц); 4, 91 (1Н, д, J=5 Гц); 5, 31 (1Н, дд, J=5 и 8 Гц); 5,41 (2Н, ш. с); 7,50 (1Н, т, Л=б Гц); 7,77 (1Н, д, 8 Гц); 8,00 (1H, т J=7 Гц); 8, 38, 7 (ЗН, м); 9, 00 (1Н, д, J=á Гц) .

Пример 98. 7 -Амино-3-1(ими, дазо 1, 2-а)пиридиний-1-ил) метил -3цефем-4-карбоксилат трифторацетат

О+ 25 нг

СОО

° СГдСООН

При охлаждении льдом суспендируют

2 r 7р-трет-бутоксикарбониламино-3j (имидазо (1, 2-а) пир идиний-1-ил) -метил}-3-цефем-4-карбоксилат в 20 мл

35 метиленхлорида, прибавляют 20 мл трифторуксусной кислоты к суспензии.

Смесь перемешивают 30 мин.

Затем отгоняют растворитель при 4п пониженном давлении и прибавляют к остатку 100 мл эфира, смесь перемешивают. Отфильтровывают образовавшийся осадок, промывают двумя порциями по

20 мл эфира и 20 мл н-гексана, сушат. 45

Получают 1, 15 г (выход 60 ) соединения в виде светло-желтого порошка.

Вычислено, : С 38,14; Н 3,80;

N 11,12.

С Н,g NgOgS, СР СООН" 2Нг О.

Найдено, : С 37,74; H 3,60;

N 10,83.

ИК-спектр (KBr) g „„, см : 1780, 1675, 1525, 1380, 1200.

ЯМР-спектр (d — ДМСО), А 3,37 и 3,62 (2Н, АВ кв, J=18 Гц); 5,16 (2Н, ш. с); 5,47 (2Н, ш. c); 5,47 (2Н, ш. с); 7,58 (1Н, т, J=á Гц); 7,88,6 (4Н, м); 9,00 (1Н, д, J=7 Гц).

Пример 99. 7р-Г2-(2-Хлорацетамидотиазол-4-ил-3-оксидо) -2-(Z)этоксииминоацетамидо )-3-((имидазо (1,2-а)пиридиний-1-ил)метил 1-3-цефем4-карбоксилат

ClC (j C0NIl Щ

СОО

ОС2НЬ

Вычислено, i С 42, 76; Н 4, 19>

N 14,55.

С 2 1Н С1М 70 yS ЗН20.

Найдено, I: С 43 05; Н 4,39;

N 14,26.

ИК-спектр (KBr) 4 дкс см - : 1770, 1610 1525э 1470э 1380ю 1350ю 13101

1270, 1200.

ЯМР-спектр (с1 — ДМСО), А 1,25 (3H, т, J=7 Гц); 4, 14 (2Н, кв, J 7 Гц);

4,08 и 4,32 (2Н, АВ кв, J 18 Гц);

5,00 (1Н, д, J=5 Гц); 5,38 (2Н, ш. с), 5,63 (1Н, дд, J=5 и 8 Гц); 7, 18 (1Н, с); 7,50 (1Н, т, J=á Гц); 7,88 (1Н, т, Д7 Гц); 8,2-8ю7 (ЗНю м); 8,99 (1Н, д, .Х=7 Гц) .

Пример 100. 7р-(2-(2-Аминотиазол-4-ил-3-оксидо)-2-(Е) -этоксииминоацетамидо )-3-1(имидазо Г1, 2-а)пиридиний-1-ил) метил ) -3-цефем-4-кар б оксилат

1ЧН, 8 ® Д саян г

СН,И

0 О

0С,Н, В 20 мл воды растворяют 2,7 г 7р 2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил-3-оксидо)-2-(Z)-этоксииминоацетамидо )-31 (имидазо (1, 2-а )пиридиний-1-ил) метил )

-3-цефем-4-карбоксйлата и 1,0 r натрий-Ь-метилцитиокарбамата, раствор

2 ч перемешивают при комнатной температуре.К раствору прибавляют 20 мл этил- ацетата и после разделения фаз отбрасывают органический слой. Водный слой промывают двумя порциями по

20 мл этилацетата и хроматографируют на колонке с MCI GEL СНР 20Р, колонку промывают водой, элюирование проводят 10 -ным этанолом. Фракции, содержащие целевой продукт, концентрируют и концентрат хроматографируют на колонке с Сефадексом, используя воду в качестве проявляющего растворителя

СОО

1595341 ео и элюента. Фракции, содержащие целевой продукт, концентрируют и лиофилиэируют. Получают 830 мг (выход 35%), соединения.

Вычислено, %: С 44,2 1; Н 4,55;

N 16,41.

С,,П „,М,О, Я, . ЗН, О.

Найдено, %: С 43,98; Н 4,29;

N 16,20.

ИК-спектр (КВг)сl„, „, см : 1760, 1610, 1525, 1440, 1380, 1350, 1270, 1200.

ЯМР-спектр (dg - ДМСО),4 ; 1,22 (3H, т, 5=*7 Гц); 3,02 и 3,41 (2Н, АВкв, J=17 Гц); 4, 17 (2Н, кв, J=

=7 Гц); 4, 96 (1H д, J=5 Гц); 5, 39 (2Н, ш. с); 5,60 (1Н, дд, J=5 и 8 Гц);

7,00 (1H, с); 7,50 (1Н, т, J=á Гц);

8,00 (1Н, т, J=7 I );ó 8,3-8,7 (ÇH, 20 м); 8,97 (1Н, д, J=7 Гц);11,63 (1Н, д, J=8 Гц).

ЯМР-спектр (;. О), У: 1, 35 (т, ÇH, J=7 Гц); 3,20 и 3,55 (2Н, АВ кв, J=I8 Гц); 4,33 (2Н, кв, J=7 Гц); 5,20 >5 (1Н, д, J 5 Гц); 5,26 и 5,44 (2Н, АВ кв, J=14 Гц); 5,85 (1Н, д, J=5 Гц);

7,12 (1Н, с) 7,42-7,62 (1Н, м);

7,85-8,20 (ÇH, м); 8,73 (1Н, д, J

=7 Гц) . 30

Пример 101. 7р-Амино-3-1(имидазо(1,2-а)пиридиний-1-ил)метил)-3цефем-4-карбоксилат

О+

СН,Ж

СОО

Проводят реакцию между 7р-амино-3 . 40 (3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4карбоновой кислотой и имидазо(.1,2-а) пиридином по методике, описанной в примере 42, чтобы получить указанное соединение. 45

ИК-спектр (KRr) y „„, см - : 1760, 1610, 1535 °

ЯМР-спектр (dg — ДМСО-ДС1),8: 3,,35 и 3,64 (2Н, АВк ° 3=18 Гц); 4,94-5,55 (4Н, м); 7,42-7,67 (1Н, м); 7,80- 5р

8,50 (4Н, м)g 8,85-9,05 (1H, м).

Пример 102; 7р-Формамидо-31(имидаэо(1,2-а пиридиний-1-ил)метил)З-цефем-4.-карбоксилат

О+ нсомн

О

СОО

Вычислено, %;

15,06, C H, 3Ñ 1 N 70 .ф

Найдено, %: С

N 14,77.

С 47,96; Н 4,501

2 2Н О.

47,00; Н 4,88;

Проводят взаимодействие между 7 формамидо-3-(3-оксобутирилоксиметил)3-цефем-4-карбоновой кислоты и имидазо(1,2-а пиридином по методике примера 42, чтобы получить укаэанное соединение.

Вычислено, %: С 48,?3;.Н 4,60;

N 14,21.

С» П +" 0+8 2ПтО.

Найдено, %: С 47,02; Н 4,63;

N 13,85.

HK-спектр (КВг) „,„„,, см - : 1770, 1670, 1600, 1520.

ЯМР-спектр (dg — ДМСО), А 3,01 и

3,46 (2Н, АВ кв, J=17 Гц); 4,96 (1H, д, J=5 Гц); 5,30 и 5,48 (2Н, АВ кв, J=15 Гц) е 5,60 (1Н, дд, J=5 и 8 Гц);

7,4-7,66 (1H, м); 7,84-8,20 (2Н, м);

8,34-8,80 (ÇH, м); 8,85-9,20 (2Н, м) .

Пример 103. 7р-(2-(2-Амино5-хлортиаэол-4-ил) -2-(Z)-трет-бутоксикарбонилметоксиимино)-ацетамидо 3-1(имидазо(1,2-а пирцциний-1-ил).ме-. тил )-3-цефем-4-карбоксилат

Э Л сомн

С )Ч . СН Н

0

СОО

ОСН2СООС(СН,), Перемешивают при 70оС в течение

90 мин смесь 3,0 г 75-(2-(2-амино-5хлортиазол-4-ил) -2-((-" ) -(трет-бутоксикарбонилметоксиимино)-ацетамицо 3-(3-оксобутирилоксиметил) -3-цефем4-ко боновой кислоты, 3,0 r имицазо (1,2-а)пиридина и 3,0 r йодипа натрия в 20 мл 50%-ного водного ацетонитрила.

После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь хроматографируют на колонке с 50 r силикагеля. Колонку промывают 0,2 л ацетона, а затем 1 л смеси ацетона и воды 20:1. Фракции, содержащие целевой продукт, концентрируют и хроматографируют концентрат на колонке с Сефадексом ЬН-20, используя воду в качестве элюента. Фракции, содержащие целевой продукт, концентрируют и лиофилизируют остаток, чтобы получить целевое соединение °

1595341

ИК-спектр . (KBr) dwaic см -1: 1760, 1670, 1610, 1530, 1440, 1370, 1310 °

ЯМР-спектр (1(— ДМСО),a . 1,38 (9Н, с); 2,90 (1Н,. АВ кв х 1/2, J=

=18 Гц); 4,48 (2Н, с); 4,97 (1Н, д, J=5 Гц); 5,25 и 5,49 (2Н, АВ кв, J=

=14 Гц); 5,58 (1H, дд, J=5 и 8 Гц);

7,34 (2Н, ш. с); 7,52 (1Н, т J=S Гц);

8,00 (1Н, т, J=8 Гц); 8,40 (1Н, ш. с); р

8,52 (1H, ш. с); 8»70 (1Н» д» J=9 Гц) »

8,94 (1Н, д, J=á Гц); 9,27 (1Н, д, J=8 Гц).

Пример 104. 7р-(2-(2-Амино-5хлортиазол-4-ил)-2-(Z) †(карбоксимето- 15 ксиимино) -ацетамидо)-3 1(имидазо (1» 2-а> пиридиний -1-ил) метил j-3-цефем-4-карбоксилат мононатриевая соль

ЯН2 $ С1 Э

Я сод . (- зо

С СН Я !

1 О

СОО

ОСН COON

К 10 MJI трифторукс снои KHcJIQTb1 25 прибавляют 0,28 r 7P-(2-(2-амино-5хлортиазол-4-ил)-2-(Z)-трет-бутоксикарбонилметоксиимино)-ацетамидо)-31(имидазоt1,2-а)пиридиний-1-ил)метил 3-цефем-4-карбоксилата и перемешивают

30 смесь 1 ч при комнатной температуре.

Реакционную смесь концентрируют и, растворяют остаток в смеси 2 г бикарбоната натрия в 15 мл воды, а затем хроматографируют на колонке с MCI

GEL CHP20P. Колонку промывают 0,8 л воды и затем элюируют продукт

7,5 -ным этанолом в воде. Концентрируют фракции, содержащие целевой продукт,и лиофилизируют остаток, чтобы получить указанное соединение.

Вычислено, : С 39,55; Н 3,47;

N 14,68.

С И,,С1И7МаО.г8 г ЗН О

Найдено, : С 39,26; Н 3,70;

N 14,39.

ИК-спектр (КВг) 1„,ц„.» см : 1760»

1610, 1530, 1400, 1360, 1310.

ЯМР-спектр (d g — ЛМСО)»о". 3,02

jiH, AB кв х 1/2, J=18 Гц); 4,22 (2Н, ш. с); 4,97 (1Н, д, J=5 Гц); 5,38 (2Н, ш. с); 5,64 (1Н, дд, 2=5 и 8 Гц);

7,35 (2Н, ш. с); 7,49 (1Н, т, J=7 Гц);

7,98 (1H, т, J=8 Гц); 8,3-8,7 (ЗН, м);

8»96 (iH» д» J=8 Гц)» 11»85 (1Н» д, J=8 Гц) . 55

Пример 105. 7 -(?-(2-Амико-5бромтиазол-4-ил)-2-(Z)-карбоксиметоксиимино)-ацетамидо)-3-((имидазо

СН2И

СОО

1, 2-а )пиридиний-1-ил) метил)-3-цефем-карбоксилат мононатриевая соль

NH2 S Вг ф-Х, саин

С г

N

ОСН COONa

Проводят взаимодействие 7р-(2-(2амино-5-бромтиазол-4-ил)-2-(Z>-третбутоксикарбонилметоксиимино)-ацетамидо -3-(3-оксибутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты и имидазо(1,2-а1пиридина по методике примера 40, чтобы получить 7р-(2-(2-амино5-бромтиазол-4-ил)-2-(1)-(трет-бутоксикарбонилметоксиимино)-ацетамидо1-3-{(имидазо (1»2-а)пиридиний-1ил)метил -3-цефем-4-карбоксилат.

ТСХ (ацетонитрил-вода 6: 1, Силикагель Арт. 5715, Мерк), Rg 0,15.

Обрабатывают полученный 7/1-(2-(2-.. амино-5-бромтиазол-4-ил)-2-(Z)-третбутоксикарбонилметоксиимино)-ацетамидо)-3-1(имидазо-(1»2-a)пиридиний-1ил) метил -3-цефем-4-карбоксилат по методике примера 108, чтобы получить указанное соединение.

Вычислено, : С 38,05; Н 3,05;

N 14,12.

С„Н,7 Вг.",.7- и О,я, 2Н,О.

Найдено, : С 37 88; Н 3 31;

N 14,00.

ИК-спектр (KRr) g « » см е 1760»

1605, 1530, 1400, 1360, 1310.

ЯМР-спектр (Д»О), У: 3, 06 и 3, 55 (2Н, АВ кв,,Х=18 Гц); 5,22 (1Н, д, J=5 Гц); 5,34 (2Н, ш. с); 5,87 (1H, д, J=5 Гц); 7, 49 (1Н, т, J=á Гц);

8,05 (ЗН, ш. с); 8,14 (1Н, ш. с);

8,69 (1Н, д, J=á Гц) .

Пример 106. 7Р-C2 (2-Амино-5бромтиазол-4-ил)-2-(7,)-(карбоксиметоксиимино)-ацетамид< )-3-1 (6-хлоримидазо(1,2-а)пиридиний-1-ил)метил)-3цефем-4-карбоксилат мононатриевая соль

1 1 Н Ь Вг Ы

A- coax r to

О

N СОО

ОСК СООМа

Проводят взаимодействие 7р-(2-(2амино-5-бромтиазол-4-ил)-2-(Z)-(третбутоксикарбонилметоксиимино)-ацетамидоД-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-це.фем-4-карбоксилата .и б-хлоримидазо

1595341

64

63 (1,2-а)пиридином, чтобы получить 7/ j2-.(2-амино-5-бромтиазол-4-ил)-2-(Е)(трет-бутоксикарбонилметоксиимино)ацетамидо )-3- ((6-хлоримидазо 1, 2-а 1 пиридиний-1-ил) метил j-3-цефем-4".карбоксилат.

ТСХ (ацетонитрил-вода 6:1, Силикагель Арт. 5715, Мерк) „Rg О, 19.

Обрабатывают полученный 7 -Г2-(2амино-5-бромтиазол-4-ил)-2-(Е)-(третбутоксикарбонилметоксиимино)-ацетамидо1-3- 1(6-хлоримидазо j1, 2-а)пиридиний-1-ил) метил 1-3-цефем-4-кар боксилат трифторуксусной кислотой по методике 15 примера 108, чтобы получить указанное соединение.

Вычислено, %: С 36,25; Н 2,77;

N 13,45.

G<

Найдено, %: С 36,01; H 2,99;

N 13,16.

ИК-спектр (KBI) 4„„„с, см ": 1760, 1610 1520, 1400, 1360, 1320.

ЯМР-спектр (d g — ДМСО),6 3,02 и

1 Э Ф 9

3, 39 (2Н, АВ кв, J=18 Гц); 4, 22 (2Н, ш. с); .4,96 (1Н, д, 3=5 Гц); 5,37 (2Н, ш. с); 5,64 (1Н, дд, J=5 и 8 Гц);

7,37 (2Н, ш. с); 8,07 (1Н, д, J=9 Гц);

8,36(1Н inc)8,52(1Н ill c)

8,64 (1Н, д. J=10 Гц), 9,31 (1Н, ш. с); 11, 85 (1Н, д, 3=8 Гц) .

Пример 107. 7р-.(2-(2-Амин,о5-хлортиазол-4-ил) -2-(К) -(карбоксиметоксиимино) -ацетамидо )-3-1 (6-хлор- 35 имидазо(1,2-а 1пиридиний-1-ил)метил)3-цефем-4-карбоксилат мононатриевая соль

40 -Л сомн (Ф . С1 г о

N соо

ОСН СООМа

Растворяют 2 г 78-12-(2-амино-5хлортиазол-4-ил)-2-(Е)-трет-бутоксикарбонилметоксиимино)-ацетамидо3-3(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4карбоновой кислоты в 20 мл трифторуксусной кислоты. Раствор перемешивают при комнатной температуре 1 ч, а затем выпаривают досуха при пониженном давлении, чтобы получить сырую

7ф- 2-(2-амино-5-бромтиазол-4-ил)-2(Z)-(карбоксиметоксиимино)-ацетамидо)-.

i5

3-(3-оксобутирилоксиметил) -3-цефем-

4-карбоновую кислоту.

ТСХ (ацетонитрил-вода 4:1, Силикагель Арт ° 5715, Мерк), Rg 0,62.

Смешивают все количество 76-f2-(2амино-5-хлортиазол-4-ил) -2-(/) -(карбоксиметоксипмино) -ацетамидо1-3-(3оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, 2,5 г 6-хлоримидазоГ1,2«а1пиридина и 2 r йодида натрия с 20 мл 50%-ного водного ацетонитрила. Смесь нагревают при 70 С в течение 90 мин при перемешивании, затем

l охлаждают до комнатной температуры.

К реакционной смеси прибавляют 2 r бикарбоната натрия, смесь хроматографируют на колонке с 50 r силикагеля.

Колонку промывают 0,3 л ацетона, а затем 0,5 л смеси ацетона и воды 8:1, после чего элюируют продукт смесью ацетона и воды 5:2. Концентрируют фракции, содержащие целевой продукт, помещают остаток на колонку с Сефадексом ЬН-20 и элюируют водой. Фракции, содержащие целевое соединение, лиофилизируют, чтобы получить указанное соединение.

Вычислено, %: С 38,60; Н 2,95;

N 14,33.

С Н к С1 Н,NaO„S i 2EI I0

Найдено, %: С 38,40; Н 2 99;

N 14,06.

ИК-спектр (КВг) „„, см - : 1770, 1680, 1620, 1520, 1440, 1320.

ЯМР-спектр (й g — ДМСО), А 2,04 и

3,40 (2Н, АВкв, J=18 Гц); 4,25 (2Н, ш. с); 4,97 (1Н, д, J=5 Гц); 5,40 (2Н, ш. с); 5,66 (1Н, дд, J=5 и 8 Гц);

7,31 (2Н, ш. с); 8,05 (1Н, д, J=6 Гц);

8,40 (1Н, д, Л=З Гц); 8,58 (1Н, д, J=7 Гц); 9,28 (1Н, ш. с)g 9,77 (1Н, д, 5=6 Гц).

Пример 108. 7 -(2-(2-Амико-5бромтиазол-4-ил)-2-()-метоксииминоацетамидо )-3-$ (имидазо (1, 2-а )пиридиний-1-ил) метил 1-3-цефем-4-кар бо" ксилат

S Br О+ -Х, сонн

С сну N

О ррЕ осн, К раствору 0,40 г 7р-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(Z)-метоксииминоацетамидо )-3-1(имидазо (1, 2-а)пиридиний1-ил) метил -3-цефем-4-карбоксилата в 4 мп диметилформамида, 0,28 г

N-бромсукцинимица прибавляют при охлаждении льдом, смесь перемешивают при той же самой температуре 2 ч.

1595341

Реакционную смесь перемешивают с

100 мл диэтилового эфира и верхний слой удаляют декантацией. К остатку прибавляют 50 мл диэтилового эфира.

Отфильтровывают нерастворимые вещества, снова растворяют в смеси 2 мп воды и 2 мл ацетонитрила и помещают на колонку с 50 г силикагеля. Колонку промывают 200 мл ацетона и 500 мл смеси ацетона и воды 20:i последовательно, а затем элюируют продукт смесью ацетонитрила и воды 3: 1.

Фракции, содержащие целевой продукт, концентрируют, а остаток хроматогра-. фируют на колонке с Сефадексом ЕН-20 водой. Элюент.лиофилизируют, чтобы получить указанное соединение.

Вычислено, %: С 41,32; Н 3,30;

N 16,06. 20

С11Н13 В N70SS1 Нр.

Найдено, %: С 41,32; Н 3,45;

N 15,79.

ИК-спектр (КВг) Q см : 1765, 1610, 1530, 1450, 1380, 1350, 1310.

ЯМР-спектр (d — ДМСО), А 2,98 и 3,43 (2Н, АУ@в, J 18 Гц); 3,80 (ЗН, с); 4,98 (IH, д, J=5 Гц); 5,27 и 5,48 (2Н, Аф св,,Х=14 Гц); 5,60 (I Н, дд, J=5 и 8 Гц); 7, 36 (2Н, ш. 30

c) 7,51 (IН, т J=7 Гц); 8,00 (IH, т, J=8;. 8,40 (IН, ш. с); 8,49 (IН, ш. с); 8,66 (IН, д, J 9 Гц);

8,94 (IН, д, J=6 Гц); 9,42 (IН, д, J=8 Гц).

Пример 109. 7Р-(2-(2-Амино4-йодтиазол-4-ил)-2-(Z)-метоксииминоацетамидо )-3- 1(имидазо(1,2-а)пиридиний-1-ил)метил )-3-цефем-4-карбоксилат 40

О+

N осн .

Растворяют в 4 мл диметилйормамида 0,40 r 7 -(2-(2-аминотиазол-4-ил)2-(Z)-метоксииминоацетамидо)-3- ((ими-50 даз о (1, 2-а )пиридиний-1-ил) метил 3 -3цефем-4-карбоксилата. Прибавляют туда 0,45 г М-йодсукцинимида и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 1 ч.

Затем реакционную смесь обрабатывают по методике примера 113, чтобы получить указанное соединение.

66

Вычислено, %: С 38,36; Н 3,07;

N 14,91.

С,н 1я 082 Н о, Найдено, %: С 38, 18; Н 3,31;

N 14,70.

ИК-спектр (KBr) 4 см - : 1760, 1670, 1610, 1530, 1380, 1360, 1310.

ЯМР-спектр (d; — ДМСО),Ф: 2,96 и

3,36 (2Н, AB кн, J=18 Гц); 3,82 (ЗН, с); 4,96 (IН, д, J 5 Гц); 5,26 и 5,47 (2Н, АВ кв, J=14 Гц); 5,58 (I Н, дд, J=5 и 8 Гц); 7,32 (2Н, ш. с); 7,50 (IН, т, J 7 Гц); 8,01 (IН, т, =8 Гц); 8, 39 (I H ш. с) >р 8, 50 (18, m. с); 8,67 (IН, д. J=9 Гц); 8,93 (IН, д, J=6 Гц); 9, 36 (I H, д, J=R Гц) .

Пример 110. 7р -(2-(2-Хлорацетамидотиазол-4-ил) -2-(Z) -метоксииминоацетамидо l-3- ((имидазо 1, 2-а пиридиыий-1-ил)метил}-3-цефем-4-карбо,. ксилат

С1С I (2с ох и Лъ S .,, Л. сожц r

С +g 1 CH27 о м сооО осн

Вычислено, %: С 44ю13; Н 3,86ю

N 15,66.

С 23Н, С1И О I,S z 2Н g0.

Найдено, %: С 44, 00; Н 3 ю 59;

N 15,39.

ИК-спектр (KI3r) 1ма кс см; 1760

1680, 1620, 1530, 1440, 1360.

ЯмР-спектр (ci —,1ДсО), У: 2, 99 (IН, АВ кв х 1/2, J=18 I n) 3 3>94 с) 4,38 (2Н, с); 5,02 (IН, д, .Х=

=5 Гц); 5,25 и 5,49 (2H, АВкв, =14 Гц); 5,60 (IН, дд, Х=5 и 8 Гц);

7,38 (IН, с); 7э51 (IН, т, I=7 Гц) ю

8,00 (IH, т, J=8 Гц); 8,3-8,6 (2Н, м);

8, 66 (I Н, д, J=9 Гц); 8, 94 (I H

Д=7 Гц); 9,56 (IH д, J=8 Гц) . р и м e p 1 1 1 ° 7/3- 2-(2-Хлора цетамид отиаз ол-4-ил) -2- (Z) -ме ток сииминоацетамццо „ 3-((имидазо Е1 2-а) пиридинйй-I-ил)метил)-З-,цефем-4-карбоксилат вводят с натрий-N-метилдитиокарбаматом по методике примера 105, чтобы получить 7 -Р-(2-аминотиазол4-ил)-2-(Z)-метоксииминоацетамццо)3-((имидазо 1,2-а)лиридиний-I-ил)метил )-3 -цефем-4-карбоксилат, который является идентичным соединению, полученному в примере 1.

Пример 112. 7р-трет-Бутоксикарбониламино-3- (6-цианоимщ;азо (, 1, 2-а пиридиний-1-ил) метил )-3-цефем4-карбоксилат

68

1595341 Н -

40

0>

CN

1с с-G-coNH ) — СН

О

2N

СООС) Проводят реакцию между 2г 7р-третбутоксикарбониламино-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты и 1,0 r б-цианоимидазо(1,2-а| пиридина по методике примера 102, чтобы получить указанное соединение.

Вычислено, 7: С 5 1,32; Н 5, 13;

N 14,25. 15

С Н,,И 0 8 2Н Р.

Найдено, Х: С S1 09; Н 5,01;

N 13,95.

ИК-спектр (KBr)4 „„ щ, см-1: 2230, 1760, 1710, 1640, 1610, 1530, 1390, 20 1365.

ЯМР-спектр.(с1 — ДМСО),Й 1,38 . (9Н, с); 2,94 и 3,44 (2Н, АВкв, 3=

=18 Гц); 4,90 (1Н, д, J=5 Гц); 5,28 и 5,51 (2Н, АВкв, J=14 Гц); 5,36 (1Н, дд, J=5 и 8 Гц); 7,71 (1H, д, Л=Я Гц);

8,32 (1Н, д,,7=10 Гц); 8,50 (1Н, m. с); 8,69 (1Н, m. с); 8,88 (1H, д, J=10 Гц); 9, 77 (1Н, с) .

Пример 113. 7р,-Амино-3- ((б- 30 цианоимидазо (1, 2-а 1пирндиний-1-ил) метил )-3-цефем-4-карбоксилат дитрифторацетат ® си д, 2CF COOH

COOS

Аналогично примеру 1.03 вводят в реакцию 0,30 r 7P-трет-бутоксикарбониламино-З-((б-цианоимндазо(1,2-а) пиридиний-1-ил)метил j-3-цефем-4-карбоксилата с 5 мл трифтаруксусной кислоты, чтобы получить указанное соединение.

ИК-спектр (KÂr)4„„ц,с, см -"; 2230, 1780, 1680, 1645, 1530, 1390.

ЯМР-спектр (d g — ДМСО),Й 3,28 и

3,56 (2Н, АВ кв, J=18 Гц); 4,2-5,2 (2Н, ш. с); 5,02 (1Н, д, J=.5 Гц);

5, 10 (1Н, д, J=S Гц); 5,47 (1Н, ш. с); 8,26-8,60 (4Н, м)," 9, 76 (1Н, с) .

Пример 114. 7р-(2-(2-Амино5-хлортиазол-4-ил)-2-(Z)-метоксиими- .

55 ноацетамидо -3- ((8-фторимидазо (1, 2-а) пиридиний-1-ил) метил )-3-цефем-4-карбоксилат

NH Б С.1 S

О

CH N

N СООО F

ОСН, П о методике примера 42 получают указанное соединение.

ЯМР-спектр (Я О),А 3,30 и 3,60 (2Н, АВкв, J=17 Гц); 4,00 (ЗН, с);

5,22 (1Н, д, J=4,5 Гц); 5,31 и 5,67 (2Н, АВкв, J=15 Гц); 5,85 (1Н, д, J=4,5 Гц); 7,32-8„68 (5H, м).

Пример 115. 7р-(2-(2-Амино-5хлортиазол-4-ил)-2-(7)-метоксииминоацетамидо)-3-1(имидазо 1,2-а3пиридиний-1-нл)метил)-3-цефем-4-карбоксилат

NH Cl . СОМН О+

СНР

СООО

О

ОСН., По методике прймера 42 получают указанное соединение.

Вычислено, X: С 42,53; Н 3,91;

N 16,53.

С 1Н,) С1И70 Б 5/2Н20.

Найдено, 7.: С 42,33; Н 3,16;

N 16,82.

ИК спектр (KBr) 4 „, см . 3375, 3100, 1768, 1665, 1610, 1535, 1018.

ЯМР-спектр. (й < — ДМСО), А 3, 21 ,(1Н, АВкв х 1/2, J=17 Гц); 3,79 (ЗН, с); 5,00 (1H, д, .Х=5 Гц); 5,10 и 5,53 (2Н, АВкв, J=13 Гц); 5,62 (1Н, дд, J=4,2 и 8, 1 Гц); 7,00-8,77 (4Н, м);

7,35 (2Н, ш. с); 9,42 (1H, zr„, J=

=8,5 Гц); 10,00 (1Н, m. с) .

Пример 116. 7р-(2-(2-Амино5-хлортиазол-4-ил) -2-(/) -этоксииминоацетамидо|-3- 1(имидазо 1, 2-a j пириди-. ний-1-ил)метил)-3-цефем-3-карбоксилат

NH S Cl

И вЂ” 2 сомн

С g- СН5

ll О

-N СООО ос,н,Исходя из 2-(5-хлор-2-хпорацетамидотиазол-4-ил)-2-(Z)-этоксииминоуксусной кислоты, получают 7Р Г2-(2амино-5-хлортиазол-4-ил)-2-(Z)-эток-. сииминоацетамидо)"3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту, 1595341

ИК-спектр.(КВг) „,„„,9 см : 3300, 1770, 1700, 1620, 1530.

ЯМР-спектр (с1 — ДМСО),d : 1,27 (ДН, т, J=7 Гц); 2,20 (ЗН, с); 3,33,8 (2Н, м); 3,62 (2Н, с); 4, 17 (2Н, кв, J=7 Гц); 4,83 и 5,09 (2Н, АВкв, 3=12 Гц); 5,13 (1Н, д, Л=б Гц); 5,81 (1Н, дд, J=5 и 8 Гц); 6,63 (1Н, m. с); 7, 24 (2Н, ш. с); 9, 50 (1Н, д, 10

J=8 Гц) .

Проводят реакцию 7р-f2-(2-амино-4хлортиазол-4-ил)-2-(2)-этоксииминоацетамидо J-3-(3-оксобутирилоксиметил)3-цефем-4-карбоновой кислоты и имидазо (1,2-а )пиридина по методике примера 42, чтобы получить указанное соединение.

Вычислено, %: С 44, 18;.Н 4,04;

И 16,39. 20

С а Н С1я7ОХЯ2?НХО

Найдено, %: С 44,04; Н 3,87;

N 16, 13.

ИК-спектр (KBr) 4 „„, см - : 3400, 1765, 1605, 1520.

ЯМР-спектр (d(— ДМСО), А 1,20 (ЗН, т, J=7 Гц); 3,00 и 3,43 (2Н, АВ в, J=17 Гц); 4,08 (2Н, кв, J=7 Гц);

4999 (1Н, д, 3=5 Гц); 5,2-5,6 (2Н, м); 5,62 (1Н, дд, J=5 и 8 Гц); 7,34 30 (2Н, m. с); 7,4-7,6 (1Н, м); 7,9-8,1 (1Н, м); 8488 (ЗН, м); 8890 (1Н, м); 9,40 (1Н, д, J=8 Гц) .

Пример 117. 7р-(?-(2-Амино5-хлортиаз ол-4-ил) -2- (Z) — (2-хлор э ток- 35 сиимино) -ацетамидо J-3- ((имидазо

1 1,2-а|пиридиний-1-ил)-метил -3-цеАем-4-карбоксилат С1 е! т S

О+

1- . СОЫН Г- . 40

С и О . - CHN

N СООе

О СН2СН2С1

Проводят реакцию взаимодействия

2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-(Е)(2-хлорэтоксиимино)-уксусной кислоты и N-хлорсукцимида, чтобы получить 2(2-хлорацетамидо-5-хлортиазол-4-ил)2-(Z)-(2-хлорэтоксиимино)-уксусную

50 кислоту.

ИК-спектр (KBr) 4„ „, см - : 1720, 1650, 1530.

Проводят реакцию взаимодействия

2-(2-хлорацетамидо-5-хлортиазол-4-ил)-.

i5

2-(Z)-(2-хлорэтоксиимино)-уксусной кислоты с 7 -амино-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислотой, чтобы получить 7 -С2-(2-амино5-хлортиаэол-4-ил)-2-(Z)-(2-хлорэтоксиимино)-ацетамидо)-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем -4-карбоновую кислоту.

ИК-спектр (KBr) y см - : 3300, 1765, 1700, 1615, 1525 °

Проводят реакцию взаимодействия

7 -(2-(2-амино-5-хлортиазол-4-ил)2-(Z)-(2-хлорэтоксиимино)-ацетами1 до)-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-це-! AeM-4-карбоновой кислоты и имидаэо (1,2-а)пиридина по методике приме-.. ра 42, чтобы получить указанное соединение.

Вычислено, %: С 43,09; Н 3,93, N 17,48.

С П С:4М ОХБм ЗН О.

Найдено, %: 0 42,89; Н 3,69;

И 17,21.

ИК-спектР (Kar) „„„„, 9 см- : 34009

1760, 16 10, 1520 .

ЯМР-спектр (й(— ДМСО)9 А 3,00 и 3,46 (2Н, АВкв, J=18 ГЦ); 3,6-3,9 (2Н, м); 4, 1-4,4 (2Н, м); 5,00 (1Н, д, J=5 Гц); 5,.12 и 5,27 (2Н, АВкв, J=13 Гц); 5,60 (1Н, дд, J=5 и 8 Гц)

7,26 (2Н, ш. с); 7,4-7,6 (1Н, м);

7, 9-8, 1 (1Н, м); 8, 3-8, 7 (ЗН, м);

8,8-9,0 (1H9 м); 9,38 (1Н, д, J=8 Гц).

Пример 118. 7В- 2-(2-Аминооксазол-4-ил)-2-(Z)-этоксииминоацетамид о -3- 1(имида зо pi, 2-а 1пиридиний1-ил) метил|-3-цефем-4-карбоксилат

®

, 2 cowi

С 0 СНЪ

N — 0C2Í СОО р

K суспензии 8,25 r 2-(2-хлорацетамидо о к с а з ол-4-ил) -2- (Z) -э то к сиимин оуксусной кислоты в 60 мл дихлормета" на прибавляют при охлаждении до

-30 С 6,23 r пятихлористого фосфора.

Смесь 5 мин перемешивают при этой температуре и при охлаждении льдом в течение 30 мин. К реакционной смеси прибавляют 100 мл гексана и отфильтровывают выпавший осадок, чтобы получить хлорангидрид соответствую щей кислоты. Этот хлорангидрид прибавляют .к раствору 8, 1 г 7р-аминоцефалоспорановой кислоты и 14,8 мп

N,0-бис-триметилсилилацетамица в дихлорметане при охлаждении льдом и перемешивают смесь 1 ч. Затем реак", ционную смесь выпивают в 200 мп льда и воды и после 10 мин перемешивания устанавливают РН 2 добавлением бикар71

1595341

72 боната натрия, смесь экстрагируют

300 мл метилэтилкетона. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния и отгоняют растворитель. Получают 6,7 r сырой 7(5-$2-(2-хлорацетамидооксазол4-ил)-2-(4)-этоксииминоацетам що)цефалоспорановой кислоты., ИК-спектр (KBr} „„, см -": 1780, 1730, 1625, 1520, 1380.

ЯМР-спектр (a - ацетон-Д 0),d . 1,32 (3H, т» Х=7 Гц)ь 2 04 (ÇH, с) 3,44 и 3,70 (2Н, АВкв, J=18 Гц); 4,38 (2Н, с); 4,40 (2Н, кв, J=7 Гц); 4,82 и

)5,60 (2Н, J=13 Гц) . 5,20 (1Н, д, J .=5Гц); 588 (1Н, д, J5и7Гц);

8ю42 (1Н, с}.

Перемешивают при комнатной температуре 3 ч раствор 6,5 г 7/3-L2-(2хлорацетамидооксазол-4-ил)-2-(Z)—

„20 этоксииминоацетамидо)цефалоспорановой кислоты, 3,16 г натрий-И-метилдитиокарбамата и 1,0 г бикарбоната натрия в 50 -ном водном тетрагидрофуране °

Реакционную смесь встряхивают со 25

100 мл этилацетата и отделяют водную фазу, дважды промывают каждый раз по.

100 мл этилацетата, а затем хроматографируют на колонке с МСХ СЕ1, СНР20Р водным этанолом. Элюат, содержащий целевое соединение, лиофилизируют,, чтобы получить 2,8 г натрий-7р-(2аминооксазол-4-ил)-2-()-этоксииминоацетамидо)цефалоспораната.

Вычислено, : С 39,92; Н 4,34;

N 13,69.

C 7Н„NÕО SNa 2Н О

Найдено, С 39 76; Н 4,? 1;

N 13,64.

ИК-спектр (KBr) „, н,, см: 1760, 40

1660, 1620, 1510, 1400.

ЯМР-спектр (с1 -ацетон-Д. О),d . 1,40 . (ЗН, т, J=7 Гц); 2, 14 (ЗН, с); 3,38 и 3,71 (2Н, АВкв, J=18 Гц}; 4,46 (2Н, кв, J=7 Гц); 4,88 и 5,08 (2Н, АВкв,J =13 Гц); 5,24 {1Н, д, J=5 Гц);

5,92 (1Н, д, J=5 Гц); 8, 14 (1H, с) .

Смесь 1,0 r натрий 7 -12-(2-амннооксазол-4-ил)-2-(Z)-эт ксииминоацетамидо)цефалоспораната, 2 г имидазо

1"1,2-а )пиридина и 2 г йодида натрия в 20 мл 50%-ного водного ацетонитрила нагревают при 70 С в течение 4 ч, и реакционную смесь хроматографируют

На колонке с 50 r силикагеля,, Hcno bзуя в качестве элюента 500 мл смеси ацетона и воды 8:1, а затем смеси ацетона и воды 3:1. Элюат, содержащий целевое соединение, концентрируют и остаток хроматографируют на колонке МСТ СЕ1. СНР20Р водой, а затем водным этанолом. Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и лиофилизируют остаток, чтобы, получить указанное соединение.

Вычислено, .: С 45,99; Н 4,9 1;

N 17,06.

СггН g,N OgS 7/?Н О.

Найдено, : С 46,00 Н 4,80;

N 16,77, ИК-спектр (KBr) q „ 1765, 1660, 1620, 1535, 1450, 1385, 1360.

ЯМР-спектр (й -ацетон-g>0)l: 1,37 (ЗН, т, J=7 Гц); 3, 18 и 3,63 (2Н, АВкв, J=18 Гц); 4,42 (2Н, кв, J=7 Гц);

5,23 (1H, д, J=5 Гц); 5,47 (2Н, ш. с); 5,88 (1Н, д, J=5 1 );ð 7,58 (1Н, т, J 7 Гц); 7,9-8,5 (4Н, м); 8,86 (1Н, д, J=6 Гц); 8, 10 (1Н, с) .

If р и м е р 119. 7р-(2-(2-Амино-5хлортиазол-4-ил) -2-(Z) -этоксииминоацетамидо1-3-1(б-цианоимидазо(1,2-а1 пиридиний-1-ил)метил)-3-цефем-4-карбоксилат

2

® саян

CN

С СН, О

N COOS

0 С211, Проводят взаимодействие соединения, полученного в примере 116, и 6-цианоимидазо(1,2-а)пиридина по методике примера 42, чтобы получить указанное соединение.

Вычислено, : С 43,09;..Н 3,93;

N 17,48.

С 311г САМЗОК81 3,1го

Найдено, .: С 43,19; Н 3,69;

N 17,39.

ИК-спектр (KBr) 4< q, см : 3350, 2250, 1760, 1610, 1520.

ЯМР-спектр (d q — ДМСО), А 1,20 (3H, т, J=7 Гц); 2,99 и 3,46 (2Н, АВкв, Л"18 Гц); 4Ä07 (2Н, кв, 5=7 Гц);

5,00 (1Н, д, J=5 Гц); 5,30 и 5,53 (2Н, АВкв, J=15 Гц); 5;64 (1H, дд, J=5 и 8 Гц); 7,33 (2Н, ш. с); 8,29,0 (4Н, м); 9,41 (1H, д, J=8 Гц)у

9,78 (1Н, ш. с) .

Пример 120. 7р-(2-(2-Амино5-хлортиазол-4-ил-(Z) -(i-карбокси-1метипэтоксиимино) -ацетамидо 1-3- 1(6цианоимидазо (1, 2-а)пиридиний-1-ил) метил -3-цефем-4-карбоксилат мононатриевая соль

1595341

М1 С1 9

СОЯЦ CN

С СН

Ц Q

N СОО 5

ОС(СН ) Сооыа

По методике примера 84 получают указанное соединение.

Вычислено, %: С 40,99; H 3,71;

И 15,29.

СО Пго С1Ng О т Б г. 7/2Н20

Найдено, : С 41, 09; Н 3, 62;

N 15,12.

ИК-спектр (KBr) макс см : 2250 15

1760, 1600, 1520, 1400.

ЯМР-спектр (d(- ДМСО), У: 1, 21 (бН, ш. с); 2,05 и 2,45 (2Н, АВкв, J=18 Гц); 4, 98 (1Н, д, J=5 Гц);

5, 2-5, 7 (2Н, м); 5, 73 (1Н,,пд, J=5 20 и 9 Гц); 7,30 (2Н, ш. с); 8,2-8,9 (4Н, м); 9,87 (1Н, ш. с); 11,45 (1Н,,д, J=9 Гц) .

Пример 121. 7р- 2-(2-Амино 25 тиазол-4-ил)-2-(I)-метоксииминоацетамидо 1-3- ((5-амино-3-карбокси -2-метилимидазо 1, 2-а пиридиний-1-ил) ме" тил -3-цефем-4-карбоксилат

NH HOOC N Н 30

М СО сну

И

СОО

OCRç

7p-t 2-Аминотиаэол-4-ил) -2-(Z) -Me35 токсииминоацетамипо 1-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту вводят в реакцию с 5-амико-3карбокси-2-метилимидаэо(1 2-а)пириЭ

40 дином по методике примера 42, чтобы получить указанное соединение.

ИК-спектр (KBr)) „, см : 1760, 1670, 1610, 1530. п ктр (d (, — Л 1СО-ДгО),Р: 2,34 45 (ЗН, с); 3,09 и 3,46 (2Н, АВкв, J=.

=18 Гц); 3,80 (ЗН, с); 5,01 (1Н, д, Д=

=4,5 Гц); 5,14-5,70 (3H» 6,73 (1Н, с); 7,98-8,4 (2Н, м); 8,5-8,72 (1Н, м) .

Пример 122 ° Получение дигидрохлорида 7р-(7-(2-аминотиазол-4-ил)2-(Z)-метоксииминоацетамидо g-3-((имидазоГ1,2-а1пирициний-1-ил)метил)-3цефем-4-карбоксилата.

В 10 мл 2 н. соляной кислоты растворяют 0,5 г 78- (2-(2-аминотиа-. ë-4ил)-2-(Z)-метоксииминоацетамидо)-3 (имида з î Р1, 2-а ампир идиний-1-ил) ме тил 3-цефем-4-карбоксилата. Раствор подвергают хроматографии на колонке

XAg-2, используя в качестве элюента смесь 10 .-ного этанола и 0,01 н. соляной кислоты. Фракции, содержащие названное вещество, объединяют и упаривают под уменьшенным давлением, остаток подвергают лиофильной сушке, получая 0,4 r указанного соединения.

Вычислено, %: С 39,38; Н 4,25;

N 15, 31.

С21Н19Nтп5S1 ?НС1 ЗН20

Найдено, : С 39,51; Н 4,07;

N 15,22.

Для проведения испытаний по изучению антибактериального действия произвольно быпи выбраны соединения полученные в соответствии с примерами

1-19, 21-25, 30-40, 42-53, 55-60, 62-74, 77-86, 89, 91-96, 99-101, 104-105, 109-114 и 119-122.

Минимальную ингибирующую концентрацию испытуемых соединений определяли методом агарного разбавления, для чего по 1,0 мл водного раствора соединения,после соответствующих разбавлений помещали в чашку Петри, добавляли в нее 9,0 мл Trypticase soy агара и перемешивали содержимое. На каждую из агаровых пластинок наносили бактериальную суспензию (около.

10 CFU/ìë) испытуемого микроорганизма.

После выдержки в течение 18 ч при 37 С определяли минимальную коно центрацию испытуемых соединений, которая вызвала полное торможение роста микроорганизмов, и принимали ее эа минимальную ингибирующую концентрацию.

Антибактериальная активность (выраженная в виде минимальной ингибирующей концентрации) испытуемых соединений приведена в таблице.

Испытуемый микроорганизм — S.aureus FDA 209P.

В проведенных сравнительных испытаниях в качестве контрольного соединения использовали цефтазидим формулы 2 н н —, созн - в, N С000

ОС(СНД)2

СООН

75!

595341

Р,NH

СН,А

С00е

30

В МН г 4

Ц N (o)„

RNH

2 7

СООИ где R

4 и = или К или .RКак видно иэ приведенных данных по изучению MIC, предлагаемые соединения отличаются высокой антибактериальной активностью по сравнению с известным соединением аналогичного

5 строения.

Таким образом, предлагаемые соединения являются перспективными для создания новых высокоэффективных антибактериальных препаратов.

Формула изобретения

Способ получения производных цефема общей формулы I где R — водород, формил, галогенацетил, низший алкоксикарбо- 25 нил или группа общей формулы

r в виде син-изомера, где R — низший алкил, низший циклоалкил, низший алкенил, низший алкинил или низший алкил, замещенный от одного до трех атомов галогена карбоксилом, гицроксилом, алкоксилом, низшим циклоалкилом, карбамоилом, фенилом, циано- 40 группой или низшей алкоксикарбонильной группой; - группа общей формулы водород или хлорацетамидогруппа; водород или галоген;

Оили 1;

2-аминооксазол-4-ил, группа общей формулы

R -СН вЂ” СО%1К формил или ацетил;

R — 2-аминотиазол-4-ил или .5амино-1,2,4-тиадиазол-3-ип

У или с-.

-1

Э

А — незамещенный или от моно- до трехзамещенный метилом, метокси-, низшим алкоксикарбонилом, галогеном, тригалоидметилом, карбамоилом, ацет- .. амидом, нитро-, амико-, диметиламинометилом, метилтио-, циано-, морфолинометилом, гидроксииминометилом, гидроксилом, карбоксилом, цианометилом или бензоилоксигруппой имидазо(1,2-a)пиридиний1-ил или А@ — незамещенный или монозамещенный метилом, галогеном или метоксигруппой имидаэо(1,2-Ь1пиридаэиний-.

1-ил, или А® — незамещенный, или моно-, или дизамещенный метилом имидазо(1,5-а)пиридиний-2-ил,, имидазо(?,1-Ь 3. тиазолий-7-ил, имидаэо(1,2-a| хинолиний-1-ил, тиазоло (3

3, 2-а)бензимидаэолий-1-ил, имидазо (1,2-а)пиримидиний1-ил, имидаэо (1, 2-с)пиримидиний-1-ил или имидаэо (2, 1-Ь1 „1,3,4j тиадиазолий-7-ил

1 или, в случае, когда э амест ит ели R и/или А@ содержат свободную карбоксильную группу или группы, их солей с щелочными металлами, или, в случае, когда заместители R и/или А® содержат аминогруппу или группы, или их аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами, о т л и— ч а ю шийся тем, что соединение общей формулы II

1 где R имеет указа. нные значения, при условии, когда заместитель R имеет свободную амино-, гидроксильную или карбоксильную группу, они могут быть в защищенной форме;

R — гидрокси-, ацетокси- или

З-оксобутирилоксигруппа, 77

1595341

R3 — СО—

N — OR

Испытуемое соединение

Испытуемое MIC, соединение мкг/мп

МТС, мкг/мп

Испытуемое NIC соединение мкг/мп

<0,1

<0,1

<0,1

0,78

0,78

0,2

<0,1

0,39

0,39

2

4

6

8

10

0,39

0,2 (0,1

<0,1

<О 1

<0,1

<0,1

<О,1

1,56

0,78

42

43

44

46

47

48

49

0,2

0,2

0,7Я

0,39

0,2

0,78

1,56

<0,1

<0,1

<0,1

18

19

21

22

23

24

31

32 или его замещенный силиловый эАир подвергают взаимодействию с соединением формулы ТТТ

А, где А является свободным основанием, 5 соответствующим четвертичному аммониевому остатку А, в котором свободные

9 амино-, гидроксильная и/или карбоксильная группы могут быть в защищен- 10 ной Аорме, в инертном растворителе, и когда R> — гидроксильная группа при о

В температуре -40...+40 C в присутствии алкил-о-фениленфосАата или о-фениленфосфата, иликогда К -ацетокси- или

3-оксобутирилоксигруппа, при температуре 20-80 C и при использовании соединения общей Аормулы (ТТ) в виде свободной кислоты в присутствии йодида щелочного металла, и в случае наличия защищенных амино- гидроксильной

)) и/или карбоксильной группы или групп, защитную группу или группы удаляют с получением целевого продукта, в котором 7. означает -S-, или его окисляют с получением целевого продукта, в котором Z означает -S-, и целевой

6 продукт выделяют в свободном виде или в виде его соли с щелочным металлом, 30 когда заместители R и/или А содержат свободную карбоксильную группу или группы, или в виде его аддитивной соли с неорганической или органической кислотой, когда заместители R и/или А содержат аминогруппу или группы.

Приоритет по признакам

23.04.84 при R — группа общей формулы

z R,jR 3,R jА®и 2 имеют укаэанные значения;

01.03.85 при R — водород, формил, галогенацетил, низкий алкоксикарбонил, группа общей формулы или группа общей формулы

R,— 0Н вЂ” COI

NHRО+ и R1j R5j R, А и Z имеют укаэанные значения;

22.04.85 при R — группа общей фор" мулы и Р,,1Тз, 1, А и Е имеют указанные значения.

15 5341

Продолжение таблицы

Составитель З.Латыпова

Техред М.Ходанич, Корректор C, Некмар

Редактор П.Гунько

Заказ 2840 Тираж 324 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, )К-35, Раушская наб., д. 4/5

П1 оиэводственно-издательский комбинат "Патент,", г.ужгород,, ул. Гагарина,101

11

12

13

14

16

17

59

62

63

64

66

67

68

69

71

72

73

74

77

78

79

81

82

83

0,39

0,39

0,78 о,г

<О,1

0,2 п,2

0,39

0,78

О, 78

0,2

0,39

0,2

0,2

1,56

0,2

<0,1

0„39

0,2

0 39

0„78

0Ä39

0,78

0,39

0,78

0Ä2

1,56

0,39

0,39

0,78

33

34

36

37

38

39

86

87

91

92

93

94

96

99

1ОО

1О1

104

109

111

112

113

114 l 19

1?1

0,2

<п,1

<0,1 (n,1 (О 1

0,39

<0,1

0,78

0,78

1,56

0,1

0,39

0,39 п,1

<0,1 (0,1 о?. (0,1

0,2

0,78

0,2

0,78

0,39

0,78

1,56

<0,1

<0,1

О,1

О,78

0,2

52

53.

56

57

58

122

123

124

126

127

128

129

1З1

132

Оэ39

0,78

0,39

0,39

0,39

0,39

0,39

0,39 о,г

1,56

<О, i

<о, i

<0,1

0,39

0,2

1,56

0,39