Способ получения соединений цефалоспорина

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению соединений цефалоспорина формулы I @ где R<SP POS="POST">1</SP> - аминогруппа

один из R<SP POS="POST">2</SP> и R<SP POS="POST">3</SP> - низший C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкилтио, низший C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкокси, низший C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, аминогруппа или атом галогена, а другой из R<SP POS="POST">2</SP> и R<SP POS="POST">3</SP> - H или аминогруппа, которые обладают активностью против грамположительных и грамотрицательных бактерий, а также против микроорганизмов, продуциирующих β-лактамазу. Цель - разработка способа получения новых более активных соединений. Получение ведут реакцией соединений формул II и III @ (II) @ (III), где R<SP POS="POST">4</SP> - аминогруппа, возможно замещенная тритилом

R<SP POS="POST">5</SP> и R<SP POS="POST">6</SP> имеют значения, указанные для R<SP POS="POST">2</SP> и R<SP POS="POST">3</SP> и дополнительно низший ациламино, такой как формиламино, и в случае, когда R<SP POS="POST">4</SP> - защищенная тритилом аминогруппа и R<SP POS="POST">5</SP> и/или R<SP POS="POST">6</SP> являются низшими ациламиногруппами, удаляют аминозащищающую группу. 3 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

СОО

Н

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4202778/23-04

;(22) 15,0о.87

- (31) 140988/86 (32) 16.06.86 (33) JP (46) 07.02.90. Бюл. ¹ 5 (71) Танабе Сейяку Ко, Лтд (JP) (72) Тоенари Оине, Мицуеси Вагацума и Тотаро Ямагути (JP) (53) 547.869.1.07(088.8) (56) Европейский патент № 101265, кл. С 07 D 501/24, опублик. 1984. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИИ ЦЕФАЛОСПОРИНА (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению соединений цефалоспорина фор-лы I

1,, н -сонн Т :Д .н, к, о СОО Вз

Н где К вЂ . аминогруппа; один иэ R H Кэ

: низший С<-Cq-алкилтио, низший С,-С, алкокси, низший С -С .-алкил, аминогруппа или атом галогена, а другой

Изобретение относится к способу попучения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, в частности к способу получения соединений цефалоспорина формулы Т

„„SU„„1542417 АЗ (51) 5 С 07 D 501/46//A 61 К 31/545 из К и Кэ -Н или аминогруппа, которые обладают активностью против грамположительных и грамотрицательных бактерий, а также против микроорганизмов, продуциирующих (3-лактамазу. Цель разработка способа получения новых более активных соединений. Получение ведут реакцией соединений ф-лы II u

III, где К вЂ” аминогруппа, возможно эамещенная тритилом; R5. и R< имеют значения, укаэанные для К и R --„ „и дополнительно низший ациламино, такой как формиламино, и в случае,когда К, — защищенная тритилом аминогруппа и R и/или R < являются низшими ациламиногруппами, удаляют аминазащищающую группу. 3 табл.

Х

В;< С " 0 3 I.III

$ С(010Н NH.

Н21 i R5

СН Я Im) с00

1542417 где К, — аминогруппа, один из низший С,-С -алкилтио, низший С1-С4алкокси, низший С„-С4-алкил, аминогруппа или атом галогена, а другой из R< и R > — атом водорода или аминогруппа, обладающих активностью против грамположительных и грамотрицательных бактерий, а также против микроорганизмов, продуцирующих -лакта- 10 мазу.

Цель изобретения — получение новых соединений цефалоспоринового ряда, обладающих улучшенной антибактериальной активностью. 15

Пример 1. (1) 2,2 r дигидра-. та (Е) -2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)

2-$//3S (-2-оксопирролидин-3-нл)окснимино уксусной кислоты растворяют в смеси 9,5 мл диметилацетамида и 20

14,5 мл метиленхлорида.

° о

Смесь охлаждают до -20 С. По кап" лям в смесь при перемешивании при температуре от -15 до "20 С добавляют

2,45 г оксихлорида фосфора. Смесь пеО 25 ремешивают при -5 С в течение 10 мин, о а затем охлаждают до -35 С (полученный в результате раствор в дальнейшем именуется как "раствор А").

С другой стороны 1,92 г дигидрата йодгидрата 7 р -амино-3-1(З-амино-5-. метокси"1-пиридинио метил)-3-цефем-4карбоксилата суспендируют в 19 мл этанола и в суспенэию при перемешивании добавляют 12 мл воды. Смесь ох" 35 лаждают до -20 С и в нее по каплям о добавляют 8,8 мл триэтиламина.Смесь о перемешивают при -20 С до тех пор, пока она не становится прозрачным раствором, а затем охлаждают до -35 С. В 40 о него добавляют полученный "раствор А" и смесь энергично перемешивают. Смесь перемешивают при температуре в области от -15 до -20 С в течение 10 мин, о а затем в нее по каплям добавляют 45

20 мл 6Н,раствора серной кислоты. Выпавшие в осадок кристаллы собирают, промывают водой и сушат, в результате чего получают 2,7 г 7 - g /Z/ -2(2" тритиламинотиазол-4-ил)-2 (//ЭЯ (-2- 50 оксопирролидин-3-ил)оксиимино1ацетамидо -3- ((3-амино-5-метокси-1-пиридинио)метил1-3-цефем-4-карбоксилата. (2) Полученный продукт растворяют в 20 мл 88Х-ной муравьиной кислоты и

55 перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. Нерастворимые материалы отделяют фильтрацией, а фильтрат выпаривают до сухого состояния при пониженном давлении. В остаток добавляют простой эфир. Полученный в результате порошок собирают фильтрацией, растворяют в 50 мл воды и пропускают через колонну, упакованную неионной смолой для адсорби.рования (которая производится фирмой

Митсубиши Кемикэл Индастриз Лтд под торговым наименованием "Диаион

СХП-20П", в дальнейшем она именуется СХП-20П).

Фракции, содержащие целевой продукт, собирают и выпаривают до сухого состояния при пониженном давлении, в результате чего получают

1,5 r 7)3- (/Z/ -2-(2-аминотиаэол-4ил)-2- L//3 (-2-оксопирролидин-3-ид) оксиимино) ацетамидо -3- ((3-амино-5метокси-1-пиридинио)метил)-3-цефем4-карбоксилата.

Т.пл. 180-195ОС (разложение).

ЯМР(D O+CP COOD) S 2,0-2,7 (2Н, мультиплет1, 3,20 (!н, дублет, 18 Гц) 3,2-3,6 (2Н, мультиплет), 3,63 (1Н, дублет, I=18 Гц), 3,88 (3H, синглет), 5 03 (1Н, триплет, I=7 Гц), 5,07 (1Н, дублет, I=14 Гц), 5,22 (1Н, дублет, I 6 Гц), 5,37 (18, дублет, 14 Гц), 5,77 (1Н, дублет, I=5 Гц)

7,00 (1Н, синглет), 7,10 (lН, широкий синглет).

П р и м е, р ы 2-3. Соответствующие исходные соединения обрабатывают по той же схеме, что была описана в примере 1 (1), в результате чего получают следующие соединения. (2-1) 7 - f/2/ -2-(2-тритиламинотиаэол-4-ил)-2-t//ЗБ(-2-оксопирролидин-3-ил}оксиимино| ацетамидо1-3-.((2метилтио-1-пиридинио)метил1-3-цефем4-карбоксилат.

ИК,4 " (см ), 1775, 1675 °

ЯИР (DMCO-d6 ), Р: 2, 1-2, 5 (2Н, мультиплет), 3, 12 (ЗН, синглет), 2, 7—

3,4 (4Н, мультиплет), 4,60 (1Н, триплет, I=7 Гц), 5,00 (1Н, дублет, I=

5 Гц}, 5,4-5,9 (3H, мультиплет),, 6,60 (1Н, синглет), 7,2 (15H) 7,6—

8,0 (1Н, мультиплет), 8,1-8,4 (1Н, мультиплет), 8,6 — 8,9 (2Н, мультиплет), 9,3-9,6 (1Н, мультиплет).

I (3-1) 7 - f/Å/-2- (2-тритиламинотиазол-4-ил)-2- (//ЗЯ(-2-оксопирролидин-3-ил) оксиимино ацетамидо -3- ((31542417 амино — 1 — ПирщЛинио) метил1 3-цефем-4карбоксилат, T.ïë. 180-195 С (разложение).

ИК, ) макс (см ): 1 780, 695

Я11Р (DMCO-d< ) Я: 2, 1.-2,4 (2Н, мультиплет), 2,9-3,3 (4Н, мультиплет), 4,8-5, 3 (ЗН, мультиплет), 5,05 (I H, дублет, I=5 Гц), 5, 5-5, 7 (I Н, муль- 10 типлет), 6, 59 (I Н, синглет), 7, 1 6 (15H, синглет), 7,45-7,60 (IН, мультиплет), 7,75-7,8 (IН, мультчплет), 7,9-8,2 (2Н, мультиплет).

Соответствующие исходные соедине- 15 ния обрабатывают при помощи той же процедуры, что была описана в примере 1, в результате чего получают следующие соединения. (2 2) Щ (/Z/ 2-(2-аминотиазол-4- 20 ил) 2- (//38 (2-оксопирролидин-3-ил) оксиимино)ацетамидо) -3- (2-метилтио1-пиридинио)метил)-3-цефем-4-карбоксилат.

ИК 1 с (см ) ° 1780, 1690.

Я1П»(11дО), 3 : 2,0-6,7 (2Н, мульти плет), 2,76 (ÇH, синглет), 3,1-3,6 (4Н, мультиплет), 4,96 (IH, триплет, I=7 Гц), 5,13 (IН, дублет, I=5 Гц), З0

5,18 (IН, дублет, I=15 Гц), 5,65 (IH, дублет, I= 15 (IH дублет, I = 5 Гц), 6,83 (IH синглет), 7,4

7,8 (2Н, мультиплет), 8,0-8,3 (1Н, мультиплет), 8,53 (IН, дублет, = 35 — 7 Гц). (3-2) 7 -(/Z/-2-(2-аминотиазол-4ил) -2- t//3 (-2-ок сопирролидин-3-ил) оксиимино1ацетамидо -3-((3-амино-1-пиридинио)метил -З-цефем-4-карбоксилат.

Н йо Л

ИК и макс (cM ): I 0. 1690»

1660.

ЯМР ® 0 Жз О+СРз СОаЩ» h 2,2-2, 7 (2Н, муль типлет), 3, 2-3, 5 (2Н, муль- 4g типлет), 3,21 (IН, дублет, I=18 Гц),,3,67 (IН, дублет, I=IS Гц), 4,95 (IН, триплет, I 7 Гц), 5,11 (1Н, дублет, I = 15 Гц), 5, 21 (I Н, дублет, I=5 Гц), 5 55 (I H, дублет, I 15 Ги), 5 82 (IH, . дублет, I= 5 Гц), 6,95 (IН, синглет)

7,5-7,6 (2Н, мультиплет), 7, 9-8,2 (2Н, мультиплет).

Пример ы 4-23. Соответствующие исходные соединения обрабатывают по той же схеме, что была описана в .примере 1, в результате чего получают соединения, приведенные в табл.1.

II р и м е р 24. Смесь 260 мг 7f3(2)-2-(2-аминотиазол-4-ил)2- (//38 (-2-оксопирролидин-3-ил)оксииггигго) ацетамидо-3- ((3 — формиламино-5-метокси-1-пиридинио)метил) — 3-цефем-4карбоксилата и 6 мл 57-ной хлористоводородной кислоты перемешивают при

40 С в течение 45 мин. Смесь охлаждают и рН обеспечивают на уровне

4,8 при помощи анионообменной смолы (которая производится фирмой Ром и

Хасс Ко., США, под торговым наименованием "Амберлит ИРА — 93", а в дальнеТйгем она сокращенно обозначается

ИРА-93). Смолу отделяют фильтрацией и фильтрат пропускают через колонну, упакованную материалом СХП-20П. Колонну промывают водой и элюируют

30К.-ным водным раствором метанола.

Фракции, содержащие целевой продукт, собирают и выпаривают до сухого состояния при пониженном давлении. В ос-. таток добавляют ацетон. Полученныйв результате порошок собирают филь-. трацией, в результате чего получают г ., 102 мг 7р- л (Е ) -2- (2-амино тиазол-4ил) -2- (//ЗЯ (-2-оксопирролидин-3-ил) оисимино1 аде т амина 3-3- f(3-амино-3метокси-1-пиридинио)метил)-3-цефем4-карбоксилата.

T.ïë. 180-195 С (разложение).

ЯМР (D<0+CF> GOOD), о : 2,0-2, 7 (2Н, м); 3,20 (IН, д, I=180 Hz), 3,2-3,6 (2Н, м), 3,63 (IН, д, I=IS Hz), 3,88 (3H, c), 5,03 (IH, т, I=7 Hz), 5,07 (1H, д, I=14 Hz), 5,22 (IН, д, .I=

=5 Hz), 5,37 (IН, д, I=14 Hz), 5,77 (IН, д, I=5 Hz), 7,00 (IН, с), 7 10 (IН, шир.с), 7,80 (2Н, шир.с).

Получение исходных соединений.

1. 9,5 г иодида натрия растворяют в 3,7 мл воды при 75-80 С и в раствор добавляют 4,8 r 3-формиламино5-метоксипиридина и 3,8 г 7-формиламиноцефалоспорановой кислоты. о

Смесь перемешивают при 80 С в течение 30 мин ° Смесь выпаривают до сухого состояния при пониженном давлении, а в остаток добавляют ацетон.

Полученный в результате порошок собирают фильтрацией и этот порошок растворяют в 15 мл метанола. В раствор добавляют 10 мл 25Е-ного раствора хлористого водорода в метаноле. Смесь перемешивают при комнатной темпера 1542417 туре в течение 30 мин, а затем выпаривают до сухого состояния при пониженном давлении. Остаток растворяют в 10 мл воды, рН раствора обеспечивают на уровне 3,0 при помощи 107-ного водного раствора гидрата окиси натрия при охлаждении.В смесь добавляют 4,0 г йодида натрия и смесь перемешивают. Осажденные кристаллы 10 собирают фильтрацией, промывают водой и сушат, в результате чего получают

2,8 r дигидрата йодгидрата 7Q-ами ко-3-1(З-амино-5-метокси-1-пиридинио)метил)-3-цефем-4-карбоксилата. 15

T.ïë. 174-179 С (разложение).

Приводимое соединение получают при помощи обработки соответствующего соединения по той же схеме, что . была описана. 20 йодтидрат 7Р-амине-3- ((2-метилтио-1-пиридинио)метил -3-цефем-4карбоксилата..

ИК,1 " (см ): 3400, 3300 1780, SIYP (1,0+СГ,СО,П), 3: 2,80 (ÇH, синглет), 3,48 (2Йр синглет), 5,16 (1Н, дублет, I=5 Гц), 5,29 (1H, дублет, I=5 Гц), 5,45 (1Н, дублет, I=

=16 Гц), 5,63 (1Н, дублет, I=16 Гц), 7,57 (1Н, дублет, дублет, дублет, ?=7,6,1 Гц), 7,78 (1Н, дублет, =8 Гц), 8,19 (1Н, дублет, дублет, дублет, I=8 7,1 Гц), 8,54 (1Н, двойной дублет, I=6 1 Гц) ° 35

2. 20 r йодида натрия растворяют в 8 мп горячей воды. В раствор добавляют 8,13 r 3-формамидопиридина и 8 r

7-формиламиноцефалоспорановой кислоты, а затем весь раствор перемешива- 40 ют при 80 С в течение 30 мин. После охлаждения в раствор добавляют 50 мл о метанола, а затем при 15 С добавляют 22,2 r концентрированной хлористоводородной кислоты. Смесь перемеши- -45 вают при 35 С в течение 30 мин. После охлаждения нерастворимые материалы отделяют фильтрацией, рН фильтрата обеспечивают на уровне 4 при помощи пиридина. Осажденный материал 50 собирают фильтрацией и сушат, в результате чего получают 6,14 r йодгидрата 7 -амино-3- ((3-амико-1-пиридинио)метил -З-цефем-4-карбоксилата.

T.пл.,160-180 С (разложение). 55

ИК,4м3„ке"(см ): 3400, 3300, 3200, 1790, 1630.

HYP (1 0+С,С0,11), 3 : 3,40 (1H, дублет, I-=15 Гц), 3,73 (1H, дублет, Е=15 Гц), 5,20 (lE1, дублет, I=15 Гц), .

5,68 (1Н, дублет, I=15 Гц), 5,2-5,4 (2Н, мультиплет), 7,5-7,7 (2Н, мультиплет), 7,9-8,2 (2Н, мультиплет).

Соединения формулы Т обладают сильной противомикробной активностью против грамположительных и грамотри— цательных батерий, включающих самые разнообразные микроорганизмы, принад-. лежащие семействам Staphylococcus, Escherichia, Salmonella, Klebsiella, Proteus, Citrobacter, Entегоbacter и Serratia. Соединения формулы I обладают также сильной противомикробной активностью против бактерий, принадлежащих семействам Pseudomonas„

Shigella u Entегоcoccus.

Например, при исследовании минимальной ингибирующей концентрации (МИК) испытуемого соединения с использованием метода разбавления стандартных агаровых пластинок (который основан на стандартном методе Японского общества по Хемотерапии), с использованием агара Мюллера-Хинтона в качестве среды АМХр фирма Ниссуи)р противомикробная активность 7 - j(Z)2-(2-аминотиазол-4-ил)2"- //ÇS(-2-оксопирролидин-3-ил)оксиимино1 ацетамидо1-3- (з-амина-5-метокси-1-пирнди— нио)метил)-3-цефем-4-карбоксилата, против Staphylococcus aureus 252R, Proteus morganii 6501, Proteus гe tgeri 6259 и Entегоbacter cloacae

TV-680 была не менее, чем примерно в 4 раза выше по сравнению с противомикробной активностью 7 - g(Z)-2(2-аминотиазол-4-ил)-2-t//ÇS(2-оксопирролидин-3-нл)оксиимино) ацетамидо 3- ((1-пиридинио)метил)-3-цефем-4карбоксилата, который был предложен в Европейском Патенте Мр 101265, Противомикробная активность вышеупомянутого соединения, являющегося предметом изобретения, против Staphylococcus aureus Teraj ima, Escherichia coli NIEU JC-2, Salmonella typhimurium, Proteus vulgaris IID-874, Proteus inconstans 6764, Citrobacter .

freunolii ТЬ-12 и Serratia marcescens 7006 была также примерно в 2 раза вышее, чем противомикробная активность соединения из Европейского .Патента. Кроме того, когда 507-ную минимальную ингибирующую концентрацию против клинически изолированных штаммов анализировали при помощи

Из приведенных результатов видно, что соединения по изобретению много активнее, чем соединения по Европейскому патенту. а) Активность против грамположительных бактерий:

Соединения настоящего изобретения (испытуемые соединения 1-6) в 4 раза сильнее, чем соединение 8 по Европейскому патенту в части активности против микроорганизма А, а соединения

2-7 в 4 раза или более сильнее в части активности против микроорганизме- В, б) Активность против грамотрицательных бактерий:

Соединения по изобретению (испытуемые соединения 1-7) в два раза или более сильнее, чем соединение 8 (Европейский патент) в части активности против микроорганизмов С-Н, и практически в 4 раза и более сильнее, чем соединение 8 в части активности против микроорганизма Н. в) Активность против микроорганиз мов, продуцирующих Р-лактамазу:

Соединения по изобретению (испытуемые соединения 1 — 7) в два раза и более сильнее, чем известное соединение 8 в части активности против микроорганизмов 1-К и почти в восемь раз и более сильнее соединение 8 против микроорганизма К.

Соединения по изобретению в испытуемых дозах признаков токсичности не проявляют и их можно отнести к категории малотоксичных.

Формула изобретения, Способ получения соединений цефалоспорина общей формулы

15424 той же процедуры, что была упомянута выше, противомикробная активность

7 — I(Z)-2-(2 — уаминотиазол-4-ил)-2, /38(-2-оксопирролидин-3-ил)оксиими5 но) ацетамидо1-3-((3-амина-о-метокси1-пиридинио)метил) -3-цефем-4-карбоксилата, являющегося предметом настоящего изобретения, против Staphylococcus aureus (бактерии, стойкие про- )p тив метициллина, 19 штаммов), Citrobacter freundii (20 штаммов), Entегоbacter sp. (20 штаммов), Serratia

marcescens (20 штаммов) была примерно в 2-4 раза выше по сравнению с противомикробной активностью вышеупомянутого соединения из Европейского

Патента.

Кроме того, соединения формулы I характеризуются тем, что они обладают сильными защитными эффектами против инфекционных заболеваний, вызванных различными бактериями, которые включают Staphylococcus aureus u

Pseudomonas aeruginosa. Соединения 25 формулы I характеризуются также сильной противомикробной активностью в живом организме вследствие их высокой абсорбируемости или большей продолжительности эффектов в живой Bp ткани. Например, каждое испытуемое соединение применяют внутримышечным способом мьппам, которые были предварительно заражены внутрибрюшинным способом бактериями в достаточной

35 степени, чтобы все необработанные мыши погибли в течение 24 ч, а затем его 50Х-ную эффективную дозу (ЕД z<) оценивали. через 7 дней после заражения методом проб на основе коэффи- 40 циента выживания мыши. В этих экспериментах защитные эффекты 7P- ((Z)-2(2-минотиазол-4-ил)-2-(//3S(-2-оксопирролидин-3-ил) оксиимнно) ацетамндо)—

3- ((амино-5-метокси-1-пиридинио) ме- 45 тил)-3-цефем-4-карбоксилата, являющегося предметом настоящего изобретения, против Staphylococcus aureus. Смита (диффузионного типа), Staphylococcus

aureus 712 и Pseudomonas aerugin. 5p

Т-408 были соответственно в примере

6,2 и 3,5 раза выше по сравнению с защитными эффектами вышеупомянутого соединения, предложенного в Европейском Патенте 11 - 101 265, 55

Кроме тот о, соединения (1) обладают высокой стабильностью против микроорганизмов, продуцирующих Р-лак- тамазу, например, против (-лактамаз, 17 10 продуцированных организмами Escherichia coli Y3I-1410 РГН-823 или Prote-us vulgaris ГН 76/С-1, Соединения формулы I обладают также низкой токсичностью.

Результаты сравнительных испытаний.

Антибактериальная активность in п го.

Минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) нижеперечисленных испытуемых соединений определяли стандартным методом на пластине в растворе агара.

В табл. 2 приведены исгытуемые соединения формулы I, 12

1542417

Rç — с — сООн

О

25

Таблица l

Свойства производных цефалоспорина формулы 1

С-CONH +

8N< +ill х СНN

2 г

СОО Rç (S о

Свойства

11ри- Соединение мер формулы 1

R =-3-Нн

2.

=2-СН Э

T.ïë. 178-185 С (разложение) ямр (в,о), о:

2,0-2,7 (211, м), 2, 51 (ЗН, с), 2,9-3,6 (4Н, м), 4,95 (1Н, т, I=7Hz), 5,13 (1Н, д, I=5Hz), 5,18 (1H, д, I=15Hz), 5,52 (1Н, д, I-15Hz), 5,73 (1Н, .g, I=5Hz), 6,81 (1H, с), 7 2 7 6 (RH м), 7 90 (1Н, м) ямр (в о), 5 :

2, 1-2, 9 (2Н, м), 2, 64 (3H, с), 3,0-3,9 (4Н, м), 5,03 (1H, т, I 7Hz) 5, 25 (1H, д, I=15Hz ), 5,28 (1Н, д, I=5HZ), 5,60 (1Н, R =3-Яснэ

Г =Н 3 о

1 н где R(— аминогруппа; один из К и К вЂ” HH311!HI(С -С и з 1 Ф алкилтио, низшии С -С 1-BJIE окси, низший С<-С -алкил, 10 аминогруппа или атоь11галоб гена, а другой из Р.< и R+ водород или аминогруппа, о т л и ч а ю щ и й-с я тем, что реакционно-способное производное 15 оксииминоуксусной кислоты общей формулы где КФ вЂ” аминогруппаэ во Ожно защищенная тритилом, подвергают конденсации с 7-аминоцефалоспорином общей формулы

S 2, (pg/ 5 сОО Вб гДе ОДин из R5 и R низший С(C BJIKHJITHo низ шин С (С алк окси, низший С„-С -алкил, а аминогруппа, низший ациламино, такой, как формиламино, или галоген, а другой

5 б или низшая ациламиногруппа, такая, как формиламино, и в случае, когда R — защищенная TpHTHJIQM аминогруппа, H R g H/HJIH R 5 JIBJIJIIOTCJI (JIBJIJI ется) низшими ациламиногруппами, удаляют аминозащищающую группу.!

1542417

Продолжение табл. l

1 2

6 Р =3-NH й 3=4 СНз

7 2 =3-%1

R =5-$СН

8 R =3-NH

R =5-Br

3 д, I=)5Hz), 5,82 (1Н, ц, I=5Hz), 6,90 (IH, с), 7,7-8,0 (1Н, м), 8184 (!Н„м), 858 7 (1Н, м), 8,82 (1H, c)

Т ° пл. 180-190 С (разложение)

IMP (Р 0),B: 2,0-2, 7 (2Н, мультиплет) 2, 29 (ÇH, синглет), 2,93, 7 (4Н, мультиплет), 4, 97 (! Н, триплет, I=S Гц), 4,9-5, 5 (2Н, мультиплет,-.I 8 Гц), 4,9-5 5 (2Н, мультиплет), 5,19 (1Н, дублет, I=6 Гц), 5,75 ()H, дублет, I=5 Гц), 6,83 (1Н, синглет), 7,43 (1Н, дублет, Х6 Гц), 7,92 ()Н, дублет, I=6 Гц), 8,60 (1Н, синглет)

Т.пл, 180-190 С (разложение)

SIMP (DzO CF>COzD), R: 2,1-2,7 (2H, мультиплет ), 2, 56 (ЗН, синглет), 3, 35 (.1Н, дублет, I=)8 Гц), 3,3-3, 7 (2Н, мультиплет), 3, 75 (1H, дублет, I=)8 Гц), 5, 13 (1Н, триплет, I— = 9 Гц), 5,20 (1Н, дублет, I=15 Гц), 5,32 (1Н, дублет, I=5 Гц), 5,62 (IH, дублет, I=)5 Гц), 5,88 (1Н, дублет, I=5 Гц), 7, 16

- () Н, синглет), 7,45 (IH, синглет), 7,96 (2Н, широкий синглет)

Т.пл. 177-185 С (разложение) о

ЯМР (D O-CF CO D), 3: 2, 1-2,9 (2Н, мультиплет), 3, 38 (1Н, дуб- лет, I=)8 Гц), 3,4-3, 7 (2Н, мультиплет), 3,80 (I H, дублет, I=18 Гц), 5, 16 (1Н, триплет, I=9 Гц), 5,25 (1Н, дублет, I=15 Гц), 5, 36 (1Н, дублет, I=5 Гц), 5, 70 (1Н, дублет, I=15 Гц), 5,92 (1Н, дублет, I=5 Гц), 7,20 ()Н, синглет), 7,90 ()Н, дублет, I=2 Гц), 8, 2-8, 4 (2Н, мультиплет)

Т. пл. 185-200 С (разложение)

ЯМР (РдО+СР СИ), g: 2, 3-2, 8 (2Н, мультиплет), 2, 95 (ЗН, синглет ) .

3,4-3,8 (2Н, мультиплет), 3, 35 . (1Н, дублет, I=15 Гц), 3,83 ()H, дублет, I=15 Гц), 5, ) 8 (1Н, дублет, I=)5 Гц), 5,22 ()H, триплет, I=7 Гц), 5,25 (1Н, дублет, =15 Гц), 5,45 (1Н, дублет, I=5 Гц), 6,02 ()H дублет, I=5 Гц), 6,95 (1Н, синглет), 7,68 (1H, дублет, I=5 Гц), 8,28 (1Н, синглет), 8,28 .(!Н, дублет, =5 Гц) 16

1542417

Продолжение табл.!

10 R =2-СН

R =5 NH

1 2

К -3 NH

R. =5-NH

12 Р2=3 НН2ю

R =5-С1

13 К .=З-F, R =Н

14 R =-4-SCIL

В =H

Т.пл. 170-178 С (разложение)

ЯМР (П О), о : 2,0-2,85 (2Н, мультиплет), 2, 61 (ЗН, синглет), 3,03, 7 (4Н, мультиплет), 5, 03 (1Н, триплет, Т=6 Гц), 5, 15 (1Н, дублет, I=15 Гц), 5,25 (1Н, дублет, I=5 Гц), 5,45 (1Н, дублет, I=15 Гц), 5,84 (1Н, дублет, I=5 Гц), 6,93 (1Н, синглет), 7, 4-7, 7 (2Н, мул ьтиплет), 8,08 (!Н, мультиплет)

Продукт постепенно начинает разлагаться при 175 С о

ЯИР(Т1 О+СО. СН) ц : 2, 1-2,6 (2Н, мультиплет), 3, 02 (1Н, дублет, I=18 Гц), 3,47 (1Н, дублет, I=18 Гц), 3,1-3,5 (2Н, мультиплет), 4, 81 (1Н, дублет, I=14 Гц), 4,88 (1И, триплет, I=

=7 Гц), 5,09 (1Н, дублет, I=5 Гц), 5,12 (1Н, дублет, I=14 Гц), 5,67 (1Н, дублет, I=5 Гц), 6,81 (1И, синглет), 6,67 (1Н, триплет, I=

=2 Гц), 7,40 (2Н, дублет, I=2 Гц)

Т.пл, 160-170 С (разложение)

HK макс (cM

ЯМР (Э О+СП СИ), о: 2, 10-2,60 (2Н, мультиплет), 3,20-3,50 (2Н, мультиплет), 3, 08 — 3, 75 (2Н, мультиплет), 4, 90 (1Н, триплет, I=9 Гц), 4, 805, 50 (2Н, мультиплет), 5, 13 (1H, дублет, I=5 Гц), 5,72 (1Н, дублет, I=5 Гц), 6,86 (1Н, синглет), 7,52-7,61 (1Н, мультиплет), 8, 18-8, 25 (2H, мультиплет)

Т,пл, 175-190ОС (разложение)

5_#_P (D 0), о: 2,0-2,6 (2Н, мультиплет), 3, 2-3,8 (4Н, мультиплет), 4,93 (1Н, триплет, I=7 Гц), 5,17 (1Н, дублет, I=5 Гц), 5,28 (1Н, дублет, I=15 Гц), 5,57 (1Н, дублет, I=15 Гц), 5,73 (1Н, дублет, 1=5 Гц), 6, 89 (1Н, синглет), 7,8-9,0 (4Н, мультиплет)

SNP (D<0) Р : 2,0-2,7 (2Н, мультиплет), 2,49 (ЗН, синглет), 3,0-3,8 (4Н, мультиплет), 4,89 (1Н, триплет, I = 5,00 (1Р, дублет, I=15 Гц), 5,08 (1Н, дублет,Т = 5 l 1), l8

1542417

Продолжение табл. 1

1 2

15 R =4-СН,-, Р =Н

16 R =2-СНэ R =Н

К =3-сн

R =Н

18 R =3-СН Сн, R =Н

19 R =4-СН СНэ

R =Н

Ъ.

5,43 (1H, дублет, I = 15 Гц) > 5,64 (1Н, дублет Е = 5 Гц), 6,88 (1Н, синглет), 7,47 (2Н, дублет, I = 7 Гц), 8,22 (2Н, дублет,I = 7 Гц)

ЯМР (Г О), 3 : 2,0-2,8 (2H, мульти.плет), 2,60 (ЗН, синглет), 3,1-3,6 (2Н, мультиплет), 3,15 (1H, дублет, 17 Гц), 3,62 (1Н, дублет,I = 17 Гц), 4,92 (1Н, триплет, I = 7 Гц), 5,21 (1Н, дублет,I = 5 Гц), 5,27 (1Н, дублет, Т = 15 ГГцц)), 5 43 (IH, дублет, Т= 15 Гц), 5,76 (1Н, дублет, Т = — 5 Гц), 6,84 (1Н, синглет), 7,73 (2H, дублет, I = 6 Гц), 8,60 (2Н, дублет, Е = 6 Гц) .

ЯИР (D О).,8: 2,1-2,7 (2Н, мультиплет), 2, 73 (ЗН, синглет), 3, 1-3, 6 (4Н, муль тилле т), 4, 90 (1 Н, триплет, I 7 Гц), 5, 11 (1Н, дублет, I =

=5 Гц), 5,17 (1Н, дублет, I=15 Гц), 5,42 (IH, дублет, Т=15 Гц), 5 69 (1Н, дублет, Е=5 Гц), 6, 78 (1Н, синглет), 7,5-7,8 (2Н, мультиплет), 8,0-8, 3 (1Н, мультиплет) 8,52 (1Н, широкий дублет, I--6 Гц) .

ЯИР (D>0), о: 2, 0-2, 6 (2H, мультйплет), 2, 45 (ÇH, синглет), 3, 0-3, 7 (4Н, мультиплет), 4,90 (1Н, триплет, Т=7 Гц), 5,13 (1Н, дублет, I=5 Гц), 5,42 ()H, дублет, Т=16 Гц), 5 70 (1Н, дублет, I=5 Гц), 6,80 (1Н, синглет), 7,6-7,9 (1Н, мультиплет), 8,0-8,3 ()F, мультиплет), 8,4-8,7 . (2Н, мультиплет).

ЯМР (Е О), g: l,27 (ÇH, триплет, I =7 Гц), 2,1-2,6 (2Н, мультиплет), 2,83 (2Н, квартет,I = 7 Гц), 3,1—

3, 6 (4Н, муль типлет), 4, 95 (1 Н, триплет, Е= 7 Гц), 4, 9 — 5, 6 (2Н, мультиплет), 5,18 (1Н, дублет, Т=5 Гц), 5,73 (Н, дублет, I=5 Гц), 6,82 (1Н, синглет), 7,79 (1Н, двойной дублет, I=8,5 Гц), 8,22 (1Н, дублет, I=8 Гц), 8,59 (1Н, дублет, I=5 Гц), 8,63 (1Н, синглет).

ЯМР (Р О) 3:1,28 (ЗН, триплет, I=8 .Гц), 2,1-2,6 (2Н, мультиплет), 2,88 (2Н, квартет, I=B Гц), 3,1-3,6 (4Н, мультиплет), 4,95 (1Н, триплет, I=8 Гц), 4,,9-5,6 (2Н, мультиплет), и 5,18 (1H, дублет, I=5 1 ц), 5,72 (1H, дублет, I=5 Гц), 6,80 (1Н, синглет), 7,70 (2Н, дублет, Т=8,5 Гц), 8,59 (2Н, дублет, I=S Гц).

1542417

Продолженн. табл.l н йол

ИК, макс (см ): 1780, 1690, 1610

ЯМР, (D O) P: 1,40 (ЗН, триплет, Т=З Гц), 2,1-2,6 (2H, мультиплет), 3, 0-3, 5 (6Н, мультиплет), 4, 92 (1Н, дублет, T=7 Гц), 5,08 (1Н, дублет, I=5 Гц), 5,13 (1Н, триплет, I=15 Гп), 5,54 (!Н, дублет, I=15 Гц), 5,70 (1Н, дублет, Т=5 Гц), 6,80 (1Н, синглет), 7,35-7,6 (1H, мультиплет), 7,69 (1Н, дублет, I=7 Гц), 7„958,2 ()Н, мультиплет), 8,50 (1H, дублет,. T=6 Гц).

К, ",(см ): 1775, 1690, 1610

ЯМР (D O+CF CO D), Р: 2, 1-2, 6 (2H, мультиплет), 3, 2-3, 7 (4Н, мультиплет), 4, 95 (1Н, триплет, I=S Гц), 5,0-5,6 (2H, мультиплет), 5,15 (1Н, дублет, I=5 Гц), 5,70 (1Н, СН СН

R =Н

21 R =4-NH

2 у

R =Н

3 дублет,. I=5 Гц), 6,96 (1H, синглет), 7, 7-7, 9 (2Н, муль типлет), 8,3-8,6 (2Н, мультиплет) ИК,, (см ): 1775, 1690, 1610

ЯМР (D О), о : 2,0-2,6 (2Н, мультиплет), 3, 1-3, 5 (4Н, мультиплет), 4,95 (1Н, триплет, Т=8 Гц), 5,14 (1Н, дублет, I=16 Гц), 5,74 (1H, дублет, I=5 Гц) > 6,83 (1Н, синлет), 7,8-8,1 (1H, мультиплет), 8:3-8,9 (1Н, мультиплет), 8,7-8,9 (1Н, мультиплет), 9,04 (1Н, дублет, I=2 Гц )

ИК,,(см ): 1775, 1685, 1605

ЯМР (Г О) | : 2,2-3,0 (2Н, мультиплет), 3,1-4,1 (4Н, мультиплет), 4,16 (ЗН, синглет), 5,17 (1H, триплет, I=7 Гц), 5,40 (1Н, триплет, 1=17 Гц), 5,42 (1Н, дублет, I=5 Гц), 5,70 (1Н, дублет, I=17 Гц), 5,95 (1H, дублет, Т=5 Гц), 7 01 (1H, синглет), 7,8-8,3 (2Н, мультиплет), 8,5-8,7 (ТН, мультиплет),8,7-8„9 (1H, мультиплет) .

22 Е2 =З-С1 ) R.=Н 3

23 Р =3-ОСН

R =Н J

11 р и м е ч а н и е: Соединение формулы 1 имеет (Z)-конфигурации. (S) означает, что атом углерода имеет (S)-конфигурацинэ.

1542417

Таблица 2

Испытуемые соединения формулы 1

NBA 11 и 1 -сну

R3 ($) о

Испытуемое соединение

Соединение формулы 1 Pi g 5

Испытуемые микроорганизмы:

Грамположительные бактерии

А: Staphylococcus aureus 209 P IC-1

В: Entегоcoccus faecalis (S. faecalis)CN-478

Грамотрицательные бактерии.

С: Escherichia coii NIHI IC-2

D: Salmonella typhimurium

Е: Proteus vulgaris IID-874

F: Proteus inconstans 6764

G: Serratia marcescens 7006

Н: Pseudomonas aeruginosa 4098

Микроорганизм, продуцирующий лактамаэу

I: Staphylococcus aureus 252 R

J: Proteus vulgaris GN 76/С-1

К: Proteus morganii 6501

2

4

6

8 (соединение по EP

Ф 101265) З-НН, 2-СН, 2-SCHWA

3-NH

3-ННг

3-НН, 4-СгН, 3-СЕ20Н

5-0CHq

3-ЯН я

Н

5-Вг

4-ЯСН

5-ИН, Н

23

24!

542417 таблица 3

Минимальная ингибирующая концентрация (МИК), !цгр/ип

Испытуемое

Испытуеиы!! соединение микроорганизм

Т Г

1 ° Т ° Т

° 7 1 1* T 1 °

Составитель Н.Капитанова

Редактор В.Бугренкова Техред Л.Олийнык Корректор T.,ÌàJIåö

Заказ 292 Тираж 326 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раун!ская наб., д. 4/5

Ф! ll

Производственно-издательский комбинат Патент, г.ужгород, ул. Гагарина,101

1 0,78

2 0,78

3 0,78

4 0,78

5,, 0,78

6 0,78

7 I,56

3,13

12,5, 12,5

6,25

3,13

12,5 !

2,5

О,I

Oi l

0,!

0,2

«0,05

О,l

0,1

0,39

О,I

0,1

0,2

<О, 05

0,2

0,1

0,39

O,l

0,1

0,2

0,2

0,1

0,2

Oil

0,39

0,39 0,05

0,39 0) 05

0,39 0,1

О,39 0>05

0,2 «0,05

0,78 с0,05

0,39 0,1

1,56 0,2

О, 78 6,25

0,39 12,5

0,78 25

0,39 25

0,39 25

0,39 50

0,39

3,13 100

0,2

0,2

0,78

0,78

0,2

0,78 0 39 !,56

1,56

0,78

0,78

3,13

3,13

i,56

3,13