Производные цефалоспорина в виде син-изомеров, проявляющие антибактериальную активность

 

ИЗОБРЕТЕНИЕ КАСАЕТСЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНОВ, В ЧАСТНОСТИ СИН-ИЗОМЕРОВ СОЕДИНЕНИЙ ОБЩЕЙ Ф-ЛЫ N=C(NH<SB POS="POST">2</SB>)-S-A=C-C(=N-OCH<SB POS="POST">3</SB>)-C(O)NH- @ , где а) N=1 или 2

A- -CH*98 или -N*98

R-OH

б) N=2

A- -CH*98 или -N*98

R-карбомоил

в) N=2

A- -N*98

R-CH<SB POS="POST">3</SB>, HOCH<SB POS="POST">2</SB>, проявляющих антибактериальную активность, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых активных и малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ведут из соответствующей цефемкарбоновой кислоты, которую переводят в целевой продукт обработкой сначала, например, N-метил-N-(триметилсилил)-трифторацетамидом, затем иодтриметилсиланом и далее 4-окси-1,4-метиленпиперидином. Новые вещества более эффективны и менее токсичны, чем известные антибиотики, и оказывают действие на широкий спектр микроорганизмов - грамположительных и грамотрицательных. 2 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК : п(дл у а, 1.Л (ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н А ВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГННТ СССР

; (21) 4027640/23-04 (62) 4010465/23-04 (22) 16.06.86 (23) 13.01.86 (31) 3181/85 (32) 14.01.85 (зз) л (46) 07.11.89. Бюл. У 41 (71) Эйсай Ко., Лтд (JP) (72) Хироси Ямаути, Исао Сугияма, Исао Саито, Сейитиро Номото, Такаси

Камня, Есимаса Матида и Сигето Неги (JP) (53) 547.869.1.07(088.8) (Se) Европейский патент М 0062321, кл. С 07 D 501/46, опублик. 1982.

Выложенная заявка ФРГ 9 3316798, кл. С 07 D 501/46, опублик. 1984; (54) ПРОИЗВОДНЬЕ ЦЕФАЛОСПОРИНА В

ВИДЕ СИН-ИЗОМЕРОВ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНУ10 АКТИВНОСТЬ (57) Изобретение касается производИзобретение относится к новым производным цефалоспорина в виде синизомеров, которые проявляют антибактериальную активность и могут найти применение в медицине в качестве лекарственных средств °

Целью изобретения является создание новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, обладающих антибактериальным действием против более широкого спектра как грамотрицательных, так и грамположительных микроорганизмов при низкой токсичности.

„„SU„„1520064 А 1I (51)4 С 07 D 501/46, А 61 К 31/545

2 ных цефалоспоринов, в частности синизомеров соединений общей ф-лы

N=c(NHg&s А=с-с(= -Осн3)-с(0(мн — т т-3 1

0 м — ск сн1 — ън ж ф-R где а/ n = 1 или 2; А--СН или

-NC; R = ÎH, б) n = 2; A — -СН C

-N ; R — карбамоил; в) n 2; А—

-N < R — СН, НОСК, проявляющих антибактериальную активность, что может быть использовано в медицине. Цель создание новых активных и малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ведут из соответствующей I цефем-карбоновой кислоты, которую переводят в целевой продукт обработкой сначала, например, N-метил-N-(триметилсилил)-трифторацетамидом, затем иодтриметилсиланом и далее 4-окси-1,4-метиленпиперидином. Новые вещества более эффективны и менее токсичны, чем С, известные антибиотики, и оказывают действие на широкий спектр микроорганизмов — грамположительных и грамотрицательных. 2 табл.

Мив

Пример 1. 7p- t(Z)-2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацет:амидо(-3-(4-окси-1,4-метилен-l-пиперидинио)метил-3-цефем-4-карбоксилат и

N — С вЂ” CON H 8 Я -сц,-мя.он

О 7 9

О-СН СООО

7p+(g)-2- (2-Аминотиазол-4-ил)-2 метоксииминоацетамидо -2-ацетокс иметил-3-цефем-4-карбоновую кислоту (240 мг) суспендируют в хлористом метилене (4 мл), после чего добав1520064. Я вЂ” „— С вЂ” CON!-1

J .ì

Н,М $ М Д 4 - СН,-NQ-OH

О-Щ СООТГ

7р- $(Z) -2- (5-Амино-1, 2, 4-тиадиазол-3-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновую кислоту (319 мг) суспендируют в хлористом метилене (4 мл), после чего добавляют N-метил-Н-(трнметилсилил)трифторацетамид (877 мкл).

Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч.

После охлаждения льдом добавляют йодтриметилсилан (268 мкл),. и полу45

"5 ляют N-метил-Н-(триметилсилил)трифтор аце т амид (33 О мкл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. После охлаждения льдом в раствор добавляют йодтриметилсилан (200 мкл), н полученную смесь перемешивают при ком-. натной температуре в течение 15 мин.

Реакционную смесь концентрируют в вакууме„ и в результате получают силилированное производное 7р- ((Е)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-йодметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты. 15

Это силилированное производное растворяют в ацетонитриле (3 мл)„ после чего добавляют тетрагидрофуран (60 мкл). В полученный таким образом раствор вводят 4-окси-1,4-метиленпиперидин (72 Mr) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем в реакционную смесь добавляют метанол (0,3 мл) и перемешивают в течение 15 мин. Полученный осадок извлекают путем фильтрации и затем промывают ацетонитрилом. Этот осадок растворяют в 30%-ном этаноле. После концентрирования в вакууме остаточный продукт концентрирования растворяют в смеси растворителей ацетонвода в соотношении 7:1. Полученный раствор очищают в хроматографической колонке с силикагелем (элюент: смешанный растворнтель ацетон-вода в соотношении 9:1 и 7:1), и в результате получают желаемый продукт (36 мг).

Пример 2. 7p- ((Z) "2-(5-Амико-1, 2, 4-тиадиа зол-3-ил) -2-ме токси40 иминоацетамидо)-3-(4-окси-1,4-метилен-1-пиперидинио)метил-3-цефем-4-карбокснлат ченную смесь перемешивают в течение 15 мин.Реакционную смесь концентрируют в вакууме, и в результате получают желаемое силилированное производное и†((Е)-2-(5-амико-1,2, 4-тиадиазол-3-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-йодметил-3-цефем-4карбоновой кислоты.

Это силилированное производное растворяют в ацетонитриле (3,6 мл).

К полученному таким образом раствору добавляют 4-окси-1,4-метиленпиперидин (71 мг) и смесь перемешивают в течение 2 ч при охлаждении льдом. Затем в реакционную смесь добавляют метанол (0,3 мл) и перемешивают в течение 15 мин. Полученный осадок извлекают путем фильтрации и затем промывают ацетонитрилом.

Этот осадок растворяют в 30%-ном этаноле. После концентрирования в вакууме остаточный продукт концентрирования растворяют в смеси растворителей ацетон-вода в соотношении

7:1. Полученный раствор очишают в хроматографической колонке, наполненной силикагелем (элюент: ацетонвода в соотношении 7:1 и 5:1), и в результате получают желаемый продукт (29 мг).

П р и м е .р 3. 7р- ((Е)-2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацет- амидо) -3-(4-. окси-1-хинуклидинио)метил-3-цефем-4-карбоксилат

1! -С вЂ” СОМН

Щ-1 Я -ОЯ

0 снЗ с00

7р-1(Е)-2- (2-Аминотиаэол-4-ил)2-меток сиимино ацетамидо -2-аце ток с иметил-3-цефем-4-карбоновую кислоту (977 мг) суспендируют в хлористом метилене (16 мл), после чего добавляют N-метил-N-(триметилсилил) три" фторацетамид (1350 мкл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. После охлаждения льдом добавляют йодтриметилсилан (810 мкл), и полученную смесь перемешивают в течение 15 мин.

Реакционную смесь концентрируют в вакууме, в результате получают силилированное производное 7р- (Е)-2(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-йодметил-3-цефем-4карбоновой кислоты.

Это силилированное производное растворяют в ацетонитриле (12 мл), после чего добавляют тетрагидрофу1520064

15 ран (240 мкл). К полученному таким образом раствору добавляют 4-оксихинуклидин (300 мг) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение полутора часов

Затем в реакционную смесь добавляют метанол (1,2 мл) и перемешивают в течение 15 мин. Образовавшийся осадок извлекают путем фильтрации и затем промывают ацетонитрилом. Этот осадок растворяют в 30%-ном этаноле. После концентрирования в вакууме остаток концентрирования растворяют в смешанном растворителе ацетон-вода в соотношении 7:1. Образующийся раствор очищают в хроматографической колонке с силикагелем (элюент: смешанный растворитель ацетон-вода в соотношении 7:1), и в результате получают желаемый продукт (38 мг).

Пример 4. 7р- ((Е)-2-(5-Амино" 1, 2, 4-тиадиа зол-3-ил)-2-меток си-. нминоацетамидо1-3-(4-окси-1-хинуклидинио)метил-3-цефем-4-карбоксилат

I м -с — cow s

q,1 "" A g cH — OH

О-СНЗ Со о о

7р- ({Е) -2- (5-Амино-1, 2, 4-тиадиазол-3-ил)-2-метоксииминоацетамидо)3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоно, вую кислоту (486 мг) суспендируют в хлористом метилене (9 мл), после чего добавляют N-метил-N-(триметилсилил)трифторацетамид (980 мкл). Полученную смесь перемешивают .при комнатной температуре в течение 1 ч.

После охлаждения льдом добавляют йодтриметилсилан (410 мкл), и полученную смесь перемешивают в течение

15 мин. Полученную реакционную смесь концентрируют прн пониженном давлении и в результате получают силилированное производное 7р- ({Е)-2-(5амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-метоксииминоацетамидоj-3-йодметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

Это силилированное производное растворяют в ацетонитриле (6 мл), после чего добавляется тетрагидрофуран (130 мкл). К полученному раствору добавляют 4-гидрохинуклидин (150 мг), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем в реакционную смесь вводят метанол {0,6 мл) и перемешивают в течение 15 мин. Об25

55 разующийся осадок извлекают путем фильтрации и затем промывают ацето— нитрилом. Этот осадок растворяют в

30%-ном этаноле. После концентрирования в вакууме остаточный продукт концентрирования очищают в хроматографической колонке с силикагелем (элюент: смешанный растворитель ацетон-вода в соотношении 9:1), и в результате получают желаемый продукт (13 мг).

Пример 5. 7р ({Е}-2- (2-Аминотиазол-4-ил}-2-метоксии :иноацетамидо)-3-(4-карбамоил †1 †хинук нио)метил-3-цефем-4-карбоксилат

С вЂ” C0NH

И вЂ” к. -с -,-.yQ- и !1, О-СН СОО е

7p- f(Z) -2- (2-Аминотиазол-4-ил}2-метоксииминоацетамидо)-3-ацетоксиметил — 3-цефем-4-карбоновую кислоту (240 мг) суспендируют в хлористом метилене (4 мл), после чего добавляют N-метил-М-(триметилсилил}трнфторацетамид (330 мкл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. После охлаждения льдом добавляют йодтриметилсилан (200 MKë) и полученную смесь перемешивают в течение 15 мин.

Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме и в результате получают силилированное производное 7р({Е)-2"(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-йодметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

Это силилированное производное растворяют в ацетонитриле (3 мл), после чего вводят тетрагидрофуран (60 мкл). В полученный раствор BBQдят 4-карбамоилхинуклидин (98 мг} . и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч.

В реакционную смесь вводят метанол (0 3 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин.

Полученный осадок извлекают путем фильтрации и затем промывают ацетонитрилом. Этот осадок растворяют в

30%-ном этаноле. После концентрирования в вакууме остаточный продукт концентрирования растворяют в смешанном растворителе ацетон-вода в соотношении 7:l. Полученный таким образом раствор очищают в хроматографической колонке с силнкагелем (элюент: смешанный растворитель аце1520064 тон-вода в соотношении 7:1), и в результате получают желаемый продукт (53 мг).

Пример 6. 7p — ((Z) 2-(5-Амино-1, 2, 4-тиадиаз ол-3-и и) — 2-ме то ксииминоаце тамидо 1 — 3- (4-к а рб амоил-1— хинуклидинио) метил-3-цефем-4-карбоксилат

1 — -С-CONl- Я

Щ „Од — 1 СН;К ф-С01 1 и 0CH

СООо7 р- ((7) -2- (5-Амино-1, 2, 4-тиадиазол-3-ил)-2-метоксииминоацетамидо1—

3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновую кислоту (790 мг) суспендируют в хлористом метилене (10 мл), после чего добавляют N-метил-N-(триметилсилил) трифторацетамид (2,1 мл). Попученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. После охлаждения льдом добавляют йодтриметилсилан (660 мкл), и полученную смесь перемешивают в течение

15 мин. Реакционную смесь концентрируют в вакууМе, и в результате получают силилированное производное 7рt(7)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3— ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-йодметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

Это силилированное производное растворяют H ацетонитриле (9 мл), после чего добавляют 4-карбамоил— хинуклидин (240 мг). Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при охлаждении льдом. Затем в реакционную смесь вводят метанол (0,6 мл) и перемешивают в течение 15 мин. Полученный осадок извлекают путем фильтрации и промывают ацетонитрилом.

Этот осадок растворяют в 307-ном этаноле. После концентрирования при пониженном давлении остаточный продукт концентрирования растворяют в смешанном растворителе ацетон-вода в соотношении 7:1. Раствор очищают в хроматографической колонке с силикагелем (элюент: смешанный растворитель ацетон-вода в соотношении

7:1 и 5:1), и в результате получают желаемый продукт (326 мг).

Пример 7. 7p-(Z)-2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-метоксииминоацетамидо-3-(4-оксиметил-1-хи— нуклидинио)метил-3-цефем — 4-карбоксилат N Ñ â€ CO

Л N г — Г1 ++

НУ S «, O S СН -й®-СН,011

О СН3 СООО

Аналогично примерам 1 — 6 получают силилированное производное 7р-(Z)-2(5-амино-l,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-метоксииминоацетамидо-3-йодметил-3цефем-4-карбоновой кислоты из 7о †(7)2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2метоксииминоацетамидо †3 †ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (460 мг), М-метил-N-(триметилсилил) трифторцетамида (640 мкл) и йодтри" метилсилана (390 мкл) . Это силилированное производное химически взаимо,цействует с 4-оксиметилхинуклидином (142 мг), и в результате получают желаемый продукт (8 мг)..

Пример 8. 7р ((Х)-2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3 — ил)-2-метоксииминоацетамидо) -3-(4-метил-1 -хинуклидинио)-метил †-цефем — карбоксилат м — 1 — с — сомн

Х. 1Ч 1 О

Ну Ь " 04 — и снгнЯСн, СОО -.> ! пара.-11етоксибензил 7p-((Z) 2- (5амино-1, 2, 4-тиадиаз оп-3-ил) -2-метокс и ими но а це там идо $ -3 — йо дм е т ил-3-цефем-4-карбоксилат (700 мг) растворяют в смешанном растворителе этилацетата (50 мл) и метанола (1 мл}.

После охлаждения льдом к этому раствору добавляют этилацетатный раствор (2,8 мл) 4-метилхинуклидина (114 мг), и смесь перемешивают в течение 15 мин.

Полученный осадок извлекают путем фильтрации, затем его промывают этилацетатом и получают йодид пара-метоксибензил 7Р- ((Z)-2-(5-амино-1, 2,4тиадиаз ол — 3-ил) -2-мето ксииминоацета— мидо) -3- 4-метил-1-хинуклидинио) метил-3-цефем-4-карбоксилата (770 мг) .

Это соединение (770 мг) суспендируют в хлористом метилене (8 мл).

После охлаждения льдом к раствору добавляют анизол (510 мкл) и трифторуксусную кислоту (730 мкл) . Смесь перемешивают в течение 4 ч, после чего ее дополнительно перемешивают в течение 2,5 ч при комнатной температуре. Полученный реакционныи раствор по каплям вводят в диизопропиловый простой эфир (30 мл) и образующийся осацок извлекают путем фильтрации. Осадок растворяют в воде (5 мл). Величину рН раствора доводят до 5 0 путем добавления бикарбоната натрия, Смесь подвергают хроматографическому разделению с обратимой фазой в колонке, наполненной си1520064

1О ликагелем (элюен T: рас твор вода-5Жный метанол) с целью ее очистки, и получают желаемый продукт (27 мг).

Пример 9, 7 p- ((l ) -2 — (5-Амино-1, 2, 4-тиадиа зол-3-ил) -2 — метоксииминоацетамидо1 — 3-(4-карбамоил — 1-хинуклидино ) -ме тил — 3-цефем-4 -к а р бок с илат ! ч С-COSH S !

Н Ф " !" 04- N+cv -жЯ-сомн, .000

СОО

Смесь, состоящую из 2-(5-амино1,2,4-тиадиазол-3 — ил) †(Е)-2-метоксииминоуксусной кислоты (46 мг), 1-окси-1Н-бензотриазолгидрата (35 мг}, N,N -дициклогексилкарбодиимида и !

» (52 мг) N,N-диметилформамида (1 мл), перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, затем эту смесь фильтруют и фильтрат охлаждают до

0 С. Полученный раствор вводят в охлажденный льдом раствор гидрохлорида 7р-амино-3-(4-карбамоил — 1-хинуклидинио)метил-3-цефем-4-карбоновой 25 кислоты (100 мг), N,N-диметилформамида (2 мл) и N,N-диметиланилина (72 мкл). После перемешивания смешанного раствора при комнатной температуре в течение 14 ч реакционную 30 смесь фильтруют и фильтрат вводят по каплям в диэтиловый эфир (100 мл) при одновременном перемешивании смеси. Выпавший осадок фильтруют и промывают диэтиловым эфиром. К промытому осадку добавляют воду (10 мл)

35 и нерастворимое вещество отфильтровывают. Полученный фильтрат очищают путем хроматографического разделения с обратимой фазой в колонке, 40 наполненной силикагелем, и в резуль-тате получают желаемый продукт (3 мг).

Пример 10. 7(3- ((Е)-2-(5Амино-1 2 4-тиадиазол-3-ил)-2-ме9 9 45 токсииминоацетамидо) -3- (4-карбамоил-1-хинуклидинио)метил-3-цефем-4карбоксилат

ы- с — со н s, 1,! II — — +

НР В- N — g - CH NQ

ОСН9 COOQ

Гидрохлорид 7р-амино-3-(4-карбамоил-1-хинуклидинио) — метил-3-цефем4-карбоксилата (2 г) растворяют в

>5 смешанном растворе ацето HTpHJI — Bo да (i:1) (40 мл) и в раствор вводят триэтиламин (2,08 мл}, Полученный раствор охлаждают льдом и в него вводят 2-(5-амино-1, 2, 4-тиадив зол3-ил) — (i;) -2-метаксииминоацетилхлорид (2,55 г), и смесь перемешивают в течение 50 мин 9 В этанол (200 мл) вводят данный реакционныи раствор, выпавшее в осадок твердое вещество фильтруют9 твердый продукт промывают этанолом и изопропиловым эфиром, и в результате получают желаемый продукт (450 мг) .

П р и м е о l . 7 - f(Z)-2-(5-Амино — 1, 2, 4-тиа зол-3 — ил) -2-метоксииминоацетамидо) -3- (4-карбамоил-1-хинуклидинио) метил-3-цефем-4-карбоксилат

М С СОЫ1-1 S

H2N S Н р СН2 Мж С01ЯН2

О 3 c00e

ОСН

7 -Амино — 3- (4-карбамоил-1-хинуклидинио)-метил-3-цефем-4-карбоксилат перхлорат (300 мг) суспендируют в воде (1,5 мл). К суспензии добавляют ацетат натрия тригидрат (437 мл) и метанол (9 мл), К полученному продукту затем добавляют

2-(5 — амино-1,?94-тиадиазол-3-ил)-2метоксииминоацетилхлорид гидрохлорид (180 мг) при 28 С. По окончании реакции через 1 ч реакционный продукт охлаждают льдом, чтобы получить кристаллическую массу, которую разделяют фильтрацией. Массу промывают метанолом и диизопропиловым эфиром соответственно, чтобы получить названный продукт (189 мг).

Пример 12, 71 - dZ)-2-(5Амико-1, 2, 4-тиадна зол-3-ил) -2-меток сииминоацетамидо) -3- (4-карбамоил-1-хинуклидинио) метил-3-цефем4-к ар 6 ок с ила т

Ы, С вЂ” СОЯH S

Л NII нР 9 н, н -н,Э-сн,-нЯ-сонн,.

О CH3 соое

7 р-Амин о-3- (4-к а рб амо ил-1-хинуклидинио) метил-3-цефем-4-карбоксилат (750 мг) смешивают с водой (5 мл), метанолом (30 мл), ацетатом натрия тригидратом (560 мг) и 2(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2метоксииминоацетилхлорид гидрохлоридом (79б мг).

Полученную смесь подвергают рес акции в течение 2 ч при 28 С, охлаждают льдом и оставляют на ночь .

Образовавшуюся кристаллическую массу подвергают фильтрации, затем промывают метанолом и диэтиловым эфиром соответственно, получая названный

1520064

Таблица 1 (4Н, м), 3,20-4,40 (м), 4,08 (1Н, д, т - 6 Гц), 5,94 (lH, (1Н, c) .

ЗН, 2,.30

1765

»-) i

6 Гц), д, т

5,43

7,09

1775 с), 6 Гц) (3Hi (м), 4,18

5,98 (1H, (м), 4,10

5, 96 (1Н, (4М, м), 3,30-4,00 (1Н, д, I-6гц), (6Н, м), 3,40-4,00

{1Н, р, Т = 6 Гц), 2,32

5,43 д, с), 6 Гц), (ЗН, 2,20

1765 ду

5,44 (1Н, с) (6Н, м), 3, 30-4, 00 (1Н, д, I = 6 Гц), (6Н, м), 3,30-4,00 (IH, д, I =- 6 Гц), 7,10 с), 6 Гц) (3Hi (м), 4,)8

5,97 (1Í, (м), 4,10

5,97 (1Н, 2,20

5,43

1765 д, I (ЗН, с), д, Т6Гц), 2,30

1770

7,12 (lÍ, с) продукт (275 мл) . Фильтрат концентрируют с последующим прого- . ном полученной фазы на хроматографической колонке с силикагелем по5 лучая дополнительно 200 мг названного продукта, как вторая порция.

Предлагаемые соединения обладают сильным антибактериальным действием как против грамположительных, так и против грамотрицательных бактерий.

Пределы их острых токсичностей (при внутривенной инъекции в органах мы-шей) составляют более 3 г/кг.

При использовании этих соедине15 ний в качестве антибактериальных композиций их доза ввода в организм должна составлять 2 — 300 мг/кг/день, или предпочтительно 10-100 мг/кг/день.

Антибактериальную композицию можно вводить в организм через рот (орально) в форме порошка, гранул, капсул, таблеток, и т.д., или парентерально в форме растворов, свечей и т.д. Эти композиции могут быть при- 25 готовлены с использованием эффективного количества соединения, отвечающего иэобретению, и фармацевтически пригодных носителей.

Данные спектральных параметров цефалоспориновых соединений, полученных по примерам 1-12, приведены

1 в табл. 1; результаты изучения антибактериальной активности, выраженные в величинах NIC (минимальных ингибирующих концентраций), представлены в табл. 2.

Предлагаемые производные цефалоспорина являются более эффективными, чем известные цефалоспориновые антибиотики, и представляют интерес для создания новых антибактериальных препаратов широкого спектра действия.

Формула изобретения

Производные цефалоспорина общей формулы ж-1»- С-COW S

A»...А

И И Ь < 3 N CH2,— -(СИь) » ОСН3 0 С00Е в виде син-изомеров, где при и = 1 или 2, А — -СН или -И, R —- ок с иг руппа; или прип 2, А--СН или N, R — карбамоил; нли при и 2, А — -5, R - -метил или оксиметнл, проявляющие антибактериальную активность, 1520064!

Продолжение табл. 1

2 30 (6Н м) 3,15-4,00 (м) 4 16 (ЗН, с), 5,43 (1Н, д, I 6 Гц), 5,97 (1H, д, Т. = 6 Гц)

l,96 (6Н, м), 3,20-4,30 (м), 4,19 (ЗН, с), 5,44 (1Н, д, I - 6 Гц), 5,99 (1Н, д, I - 6 Гц)

1,14 (ЗН, с), 1,94 (6Н, м), 3,30-4,20 (м), 4, 20 (ЗН, с), 5,47 (18 д, I 6 Гц), 6,01 (1Н, д, I-6Гц) 6,9,10,11,12 !775

1770

1765

Таблица 2

ИТС, мкг/мл

Соединение

Staphylococ

cus aureuS

209-P

Citrobecter

freundii

ЕС-30"

Escberichia Pseudomones Serretie

cali NZHJ eeruginosa mercescens

EP-01 ES-75

Pseudomonas maltophilia

ЕО40О4

Staphylococcus aureus

83!106"

3,13

3,13

100

0il

0,2

1;56

1,56

0,2

0,2

100

0i l

3,13

100

l 00

100

П р и м е ч а н н е. " а- Лактамазупродуцирупщая бактерия.

Составитель

Техред п,Сердокова КоРРектоР В.ГирнЯк

Редактор Н. Гунько

Заказ 6720/27 Тираж 352 Подписное

BHHHIIH Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Óæãîðîä, ул. Гагарина,101

Пример

2

4

6,9-12

8

1!ефотаксил

Цефотиам

Йефазолнн

0,8

0,8

0,8

1,56

I 56

3,13

1,56

0 8

0,05

0,1

0 05

О,!

0,05

О,l

О, 1

0,05

1,56

0,8

1,56

0,8

1,56

0,4

0,8

0,8

0,1

0,2

0 1

0,2

0,05

0,2

0,2

0,2

12,5

6,25

6,25 !

2,5

3,13

3,13

l,56

0,l

0,!

О,!

0,1

О,l

О,l

О,l

0,05