Способ получения производных цефема или их фармацевтически приемлемых солей

 

Изобретение относится к гетероцилическим соединениям, в частности, к получению производных цефема формулы @ где при Z - S

R<SB POS="POST">0</SB> - группы формулы: N=CR<SB POS="POST">1</SB>-S-CR<SB POS="POST">2</SB>=C-C (=NOR<SB POS="POST">3</SB>)-CO-, N(O)=R<SB POS="POST">1</SB>-S-C=C-C(=NOR<SB POS="POST">4</SB>)=CO, N=CR<SB POS="POST">1</SB>-O-C=C-C(=NOR<SB POS="POST">4</SB>)-CO, или N=CNH<SB POS="POST">2</SB>-S-C=C-(=NOR<SB POS="POST">5</SB>)-CO, где R<SB POS="POST">1</SB> - аминоили галогенацетамидогруппа

R<SB POS="POST">2</SB>-Н, или галоген

R<SB POS="POST">4</SB> низший алкил, R<SB POS="POST">5</SB> - низший ацил, R<SB POS="POST">3</SB> - незамещенный низший С<SB POS="POST">1</SB>-С<SB POS="POST">6</SB>-алкил, или низший С<SB POS="POST">1</SB>-С<SB POS="POST">6</SB>-алкил, замещенный 1-3 атомами галоида, С<SB POS="POST">3</SB>-С<SB POS="POST">5</SB>-циклоалкильной группой, фенилом, гидроксилом, карбоксигруппой, С<SB POS="POST">1</SB>-С<SB POS="POST">6</SB>-алкоксигруппой, С<SB POS="POST">1</SB>-С<SB POS="POST">6</SB>-алкоксикарбонилом или карбамоилом С<SB POS="POST">2</SB>-С<SB POS="POST">6</SB>-алкенил, С<SB POS="POST">2</SB>-С<SB POS="POST">6</SB>-алкинил или С<SB POS="POST">3</SB>-С<SB POS="POST">5</SB>-циклоалкил

а<SP POS="POST">+</SP> - незамещенный или замещенный низшей С<SB POS="POST">1</SB>-С<SB POS="POST">6</SB>-алкильной, низшей С<SB POS="POST">1</SB>-с<SB POS="POST">6</SB>-алкоксильной группой, низшей С<SB POS="POST">1</SB>-С<SB POS="POST">6</SB>-алкоксикарбонильной группой, галогеном, тригалогено-С<SB POS="POST">1</SB>-С<SB POS="POST">6</SB>-алкилом, карбамоилом, С<SB POS="POST">1</SB>-С<SB POS="POST">6</SB>-алканоил, /амино/, нитро-, амино-, ди (С<SB POS="POST">1</SB>-С<SB POS="POST">6</SB>)-алкил)-амина С<SB POS="POST">1</SB>-С<SB POS="POST">6</SB>-алкилом, С<SB POS="POST">1</SB>-С<SB POS="POST">6</SB>-алкилтиогруппой, цианоморфолинометилом, гидроксииминометилом, гидроксилом, карбоксилом, циано-С<SB POS="POST">1</SB>-С<SB POS="POST">6</SB>-алкилом или бензолоксигруппой остаток имидазо (1,2-A) пиридиний-1-ила

остаток имидазо (1,2-B), пиридазиний-1-ила, незамещенный или замещенный С<SB POS="POST">1</SB>-С<SB POS="POST">6</SB>-алкилом, галогеном или С<SB POS="POST">1</SB>-С<SB POS="POST">6</SB>-алкоксигруппой

или незамещенный или замещенный

пьер дюамель

жан-пьер лекувметноD oF pRoDUcING 6-вRомо-3-метнYL-1-тRIметнYLSYLохY-1,3,5-нехатRIеNеFR - францияFR - франция

FR - франция

FR - францияИзобретение касается кремнийорганических веществ, в частности получения 6-бром-3-метил-1-триметилсилокси-1,3,5-гексатриена, применяемого в синтезе витамина A. Цель - создание нового полупродукта. Синтез ведут реакцией триметилбромсилана с 6-бром-3-метил-3,5-гексадиеналем в присутствии третичного амина в инертном органическом растворителе при 0-20°С. Выход 46,8%, т.кип. 92-95°С при 0,06 кПа. Использование нового вещества в синтезе ретиналя обеспечивает выход 23%.г.б.андионо.с.стенина547.245.07

хироси кимура

норитоси майс

хироси микиметноD oF pRoDUcING D-GLUсоSасснаRо

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН (19) (11) А3

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТ

"0""„3:, . -сн,лЕ

СООЕ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 4027322/23-04 (62) 3896500/23-04 (86) РСТ/JP 84/00212 (23.04.84) (22) 22.04.86 ,(23) 22.04.85 (46) 23.01.90. Бюл. N - 3 (71) Такеда Кемикал Индастриз, Лтд (JP) (72) Акио Иияке, Иасахиро Кондо и Иасахиро Фудзино (JP) (53) 547.869. 1.07(088.8) (56) The Iferk Index An Епсус1орей .а

of chemical drugs and biologicals.

10-th edition, 1983, р. 271.

Патент СССР У 667139, кл. С 07 D 501/06, 1974. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ПЕФЕИА ИЛИ ИХ ФАРИАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производнык цефема Аормулы где прй 2 — S, Ro — группа формулы:

М=СВ; $-.CR =С-C(=>OR )-СО8(0)=R; S-C=C-С(ЩИ@-С0, (51)5 С 07 D 501/46 // А 61 К 31/545

Х=СЦ1-О-С =С- С (=N08<„ j-СО i "л"

Х= С Н2 — 8 1-С-(= Ой )-СО-, где R — аминоили галогенацетамидогруппа, R — Н,или галоген; R4 †низш алкил; Ки — низший ацил, R1 — незамещенHblH низший С,-С -BJIKHJI HJIH HHSHIHH С -С алкил, замещенный 1-3 атомами галоида, С -С вЂ” циклоалкильной группой, фенилом, -циклоалкильной группой, Аенилом, гидроксилом, карбоксигруппой, С,-С4-алкоксигруппой, С<-С<,-алкоксикарбонилом или карбамоилом С -Гь-алкенил, С -Сь-алкинил или Сз-С5-циклоалкил, А - незамещенный или замещенный низшей Г<-Сб-алкильной, низшей С <-С -алкоксильной группой, низшей С<-Г алкоксикарбонильной группой, гало- С ,геном, тригалогено-С<-Сь-алкилом, карбамоилом, С„-С -алканоил -амино -, нитро-, амико-, ди(С,-Сq -алкил)—

-амино-С,-Сь-алкилом, С<-С6-алкилтиогруппой, цианоморфолинометилом, гидроксииминометилом, гидроксилом, карбоксилом, циано-С< †.Сь-алкилом или . бензилоксигруппой остаток имидазо(1,2-а)пиридиний-1-ила, остаток имидазо(1,2-Ъ)пиридазиний-1-ила, незамещенный или замещенный С<-Сб-алкилом, галогеном или Г<-Ñb-алкоксигруппой; или незамещенный или замещенный С<-С -алкилом остаток имидазо(1,5-а)пиридиний-2-ила, имидазо(2,1- 2

-Ь)тиазолий-7-ила, имидазо(1,2-а)хи- ф

-нолиний-1-ила, тиазоло-(3.2-а)бензимидазолий-1-ила, имидазо(1,2-а)пиримидиний-1-ила, имидазо(1,2-с)пиримидиний-1-ила или имидазо(2,1-Ь)-1,3, 4-тиадиазолин-7-ила, или при Z

1538898

° S — «"0«Rd — .группа N = CR,-S-С С-C(=NOR <) C0-, где R „и R « — указано выше, А+ — остаток имида зо (1, 2-а)пиридиний-1-ила, или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих антибактериапьной активностью. Цель— выявление новых соединений указанного класса, обладающих лучшей активностью. Получение ведут из соответ4ствующего 3-А -замещенного 7Р-амино-3-цефем-4-карбоксилата. При условии, что в случае наличия в замести4. ! " 9 теле A свободной амино-, 0H- и/или

СООН-группы, они могут быть в защиИзобретение относится к способу получения новых биологически активных химических соединений, в частности новых производных цефема или .их фармацевтически приемлемых солей, обладающих актибактериальной активностью, что предполагает возможность применения этих соединений в медицине.

Цель изобретения — получение новых производных цефема, обладающих улучшенной антибактериальной активностью, Ссылочные примеры 1-43 иллюстрируют получение исходных соединений, а примеры 1-112 — получение новых производных цефема или их солей.

Пример 1,(ссылочный). 7 — (2-(2-Хлорацетамидотиазол-4-ил)-2( (Z)-метоксииминоацетоамидо)-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-кар« боновая кислота.

В смеси 500 мл тетрагидрофурана и 500 мл суспендируют 157 г 7Р-амино-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту. К суспензии добавляют понемногу 141 r бикарбоната натрия при перемешивании. К лолу-: ченной смеси добавляют 150 г 2-(2-хлорацетамидотиазол-4.-ил)-2(Z)-метоксииминоацетилхлоргидрохлорида при

5 С за 20 мин при перемешивании и полученную смесь перемешивают далее в течение еще 1 ч.

После завершения реакции реакционную смесь доводят до рН 3.0 10%-ной соляной кислотой и дважды экстрагируют порциями по 1 л каждая смесью этилацетат — тетрагидрофуран (1:1).

Полученный экстракт сушат над безГ щенном виде, или его соли или его эфира и карбоновой кислоты формулы

Rq-0Í, где R o — указано выше, при

5 условии что в случае наличия в заместителе Ra свободной амино-, ОНи/или С00Н-группы они могут быть в защищенном виде, или ее солью, или ее реакционноспособным производным, и в случае наличия указанных групп защитные группы удаляют. Целевое соединение выделяют в свободном виде или в ниде фармацевтически приемлемой соли. 1 табл. водным сульфатом магния, а затем растворитель выпаривают при понижен.ном давлении до получения бесцветно„ го порошка, который тщательно растирают с 200 мл этилацетата и собира25 ют фильтрованием до получения 253 указанного соединения.

Вычислено, %: С 41,85, Н 3 51, N 12,20.

С о Н аоС1-1 1зОз8 е

Найдено, %: С 41,39, Н 3,57, N 11,94.

ИК-спектр ) ««д„ (KBr) см

1780, 1740, 1700: 1655, 1540; 14 10.

ЯМР-спектр (dg -Ш1СО), 8: 2, 20 (ЗН, с), 3,45 и 3,68 (2H, АВ, кв .Х =

18 Гц), 3,65 (2Н, с); 3,92 (ЗН, с), 4,38 (2Н, с), 4,79 и 5,09 (2Н, АВ кв, J = 1"- Гц), 5,18 (1Н, д, J

= 5 Гц), 5,85 (1Н, д.д), J = 5 и

8 Гц), 7 44 (1Н, с), 9 66 (1Н, д, 3 = 8 Гц), 12.85 (1Н, шир. с).

Г

Пример 2 (ссылочный). 7Р— (2- (2-Аминотиазол-4-ил)-2 (Z) -метоксииминоацетамидо1-3-(3-оксобутирилоксиметил) -3-цефем-4-карбо нов ая кислота.

В 500 мл смеси тетрагидрофуран— вода (1:1) растворяют 150 г 7 >-2— (2-(хлорацетамидотиазол-4-ил)-2(Z)—

-метоксииминоацетамидо -3-(3-оксобу50 тирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты. К полученному раствору добавляют 51 г натрий-N-метилдитиокарбамата и полученную смесь перемениваот при 20 С в течение 3 ч. К реак55 ционной смеси добавляют 200 мл этилацетата. Органический слой удаляют, а рН водного слоя доводят до 4 10%ной соляной кислотой для того. чтобы

5 15 осадить маслянистое вещество, которое экстрагируют 1 л смеси тетрагидрофуран — этилацетат (1: 1) . Затем водный слой экстрагируют 200 мл 1-бутанола. Экстракты объединяют и сушат над безводным сульфатом натрия, а растворитель выпаривают при пониженI ном давлении. К остатку добавляют

200 мл этилацетата и полученную смесь перемешивают. Осевшие кристаллы собирают фильтрованием до получения 90 r указанного соединения.

Вычислено, : С 42,19, Н 4,20;

N 13,55.

С„Н, И,0 8, Найдено, %: С 41,94; Н 4,119

N 13,59.

ИК-спектр 3 макс, (KBr), см

1770; 1710, 1620; 1520.

SIMP-спектр (об-DMCO), д: 2, 20 (ЗН, с); 3.43 и 3,65 (2Н, АВ кв, J = — 18 Гц); 3,63 (2Н, с), 3,68 (ЗН, с), 4,78 и 5,06 (2Н, АВ кв, J = 13 Гц)

5,14 (1Н, д, J = 5 Гц); 5,79 {IH дв.д J = 5 и 8 Гц), 6,73 (1Н, с), 7,17 (2Н, шир.с);9,55 (1Н,д,J=8 Гц).

Пример 3 (ссылочный). 7 — L2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2(Z)-этоксииминоацетамидо1-3-(3-оксобутирилоксиметнл)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

В 100 мл диметилформамида растворяют 23 г 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(Z)

-этоксииминоуксусной кислоты. К полученному раствору добавляют 15 r

1-оксибензотриазола и 20,6 г дициклогексилкарбодинмида и полученную смесь перемешивают при 20 С в течение 1,5 ч. Нерастворимую часть отфильтровывают. Этот фильтрат добавляют при охлаждении льдом к раствору

31 r 7 5-амино-3-(3-оксобутирилоксиметил)-.3-цефем-4-карбоновой кислоты и 28 мл триэтиламина в 100 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают при 20 С в течение 3 ч. К этой смеси добавляют 500 мл простого эфира, полученные осадки собирают фильтрованием, а затем растворяют в

100 мл воды. Полученный водный раствор доводят до рН 3,0 10 -ной соляной кислотой и дважды экстрагируют

200 мл порциями метилэтилкетона. По- лученный экстракт промывают и сушат над безводным сульфатом натрия.

Растворитель выпаривают при пониженном давлении до получения твердого продукта, который промывают этилаце38898 б татом до получения 31 г указанного соединения.

ИК-спектр 9 „а„, (КВк), см

-(5

1 780, 1720; 1660.

ЯМР-спектр (d g-DMCO), : 1, 20 (ЗН. т, J = 7,5 Гц), 2-25 (ЗН, с);

3,45-3,65 (4Н, м); 4,20 (2Н, кв, J — 7.5 Гц), 4,70 и 5,10 (2Н, AB кв, 10 J = 18 Гц); 5,25 (2Н, д, J = 5 Гц):

5 90 (1Н, дв. д, J 5 Гц), 6,90 (1H, с), 7,20-7,80 (2Н, шир. с); 9,80 (1Н, д, J = 7,5 Гц).

Пример 4 (ссылочный). 7 — (2- (2-Ами нот иа зол-4-ил) -2 (Z ) -пр опоксииминоацетамидо1-3-(3-оксобутирил оксиметил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

В 10 мл диметилформамида раство20 ряют 1,7 r 2-(2-аминотиазол -4-ил)-2(Z)-пропоксииминоуксусной кислоты. К полученному раствору добавляют

1,5 г 1-оксибензотриазола и 1 73 r дициклогексилкарбодиимида и получен25 ную смесь перемешивают при 20"С в течение 1,5 ч. Нерастворимую часть отфильтровывают, а полученный фильтрат добавляют к раствору 2,7 г 7 5-амино-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты и 3,2 мл триэтиламина в 10 мл диметилформамида.

Реакционную смесь перемешивают при

20 С в течение 3 ч, а затем добавляют 100 мл диэтилового эфира. Осевшее твердое вещество собирают фильтрованием и растворяют в 50 мл воды. рН полученного водного раствора доводят до 3,0, а затем трижды экстрагируют порциями по .50 мл 1-бутанола. Объединенный экстракт IIpoMblBBIoT водой и сушат над безводным сульфатом натрия °

Растворитель выпаривают при пониженном давлении до получения твердого продукта, который промывают этилацетатом до получения 1,7 г указанного соединения.

ИК-спектр 9яа с см: 1790;

1750; 1720; 1680, 1640; 1555.

ЯИР-спектр (d -РМСО), д : 0,91 (3H, т, J = 7 Гц), 1,4-1,85 (2Н, м).

2,18 (3H, с); 3,45 и 3,70 (2Н, AB кв, J = 16 Гц); 3,64 (2Н, с), 4,10 (2Н, т, J = 7 Гц); 4,76-5,08 (2Н, АВ кв, — 13 Гц), 5 04 (1Н, д, J = 4,5 Гц), 5 80 (1Н, дв. д, J = 4,5 Гц); 6,78 (1Н, с), 7,13 (2Н, шир.с), 9,70 (1Н, д,.Х=8 Гц).

1538898

ЯИР-спектр (с1 -РМСО) о : 0,87

50 (ЗН, т), 1,28 (8Н, шир. с), 2,20 (3H, с); 3,38 и 3,61 (2Н, АВ кв,J = 18 Гц)

3,63 (2Н, с); 4,06 (2Н, т,.Х:= 7 Гц);

4,77 и 5,05 (2Н, AB кв, J = 13 Гц);

5,10 (1Н, д., J = 4,5 Гц), 5,74 (1Н, двд, J=5и8Гц); 670 (1Н, с), 7,14 (2Н, шир. с), 9,48 (1Н, д, J . 3 Гц).

Пример. 5 (ссылочный). 7 г

- )2- (2-Аминотиаэ ол-4-ил) -2 (Z) -из опропоксииминоацетамидо1-3-,(3" ок собутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновая

5 кислота.

Исходя из 2-(2-аминотиазол-4-ил) -2(Z)-изопропоксииминоуксусной кислоты и 7Р-амино-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты

1 получают указанное в заглавии соединение согласно ссыпочному примеру 3.

ИК-спектр Я макс, (КВг), см .1780, 1745, 1720, 1670; 1620 1530.

ЯМР-спектр (дь-DMCO), О : 1,18 15 (6Н, д, J = 6 Гц), 2,20 (3H, с), 3,46 и 3,66 (2Н, АВ кв, J = 18 Гц), 3,64 (2Н, с); 4,93 и 5,21 (2Н, АВ кв, J =

13 Гц), 5.03 (1Н, д, Л = 4,5 Гц), 5,6-5,9 (1Н, м), 6,69 (1Н, с), 7,20 20 (2Н, шир.с); 9,46 (1Н, д, J .-- 8 Гц), Пример 6 (ссылочный). 7 - (2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2(Z)-бутоксиаминоацетамидо1-3-(3-оксобутирилоксиметнл)-3-цефем-4-карбоновая кис- 25 лота.

Исходя из 2-(2-аминотиазол-4-,ил)-2(Z}-бутоксииминоуксусной кислоты получают вышеуказанное соединение согласно ссылочному примеру 3.

ИК-спектр 1 макс (KBr), см

1780; 1750; 1720; 1660, 1 20.

ЯМР-спектр (dg-DNCO), о : 0,92 (3H. т, J = 7 Гц); 1,,1-1,8 (4Н, м), 2,22 (ЗН, с), . 3,44 и 3,65 (2H, АВ кв, 35

J = 17 Гц} » 3,63 (2Н, с); 4,08 (2H, т, J=7Гц);481и508(2Н,АВ,кв, J = 14 Гц), 5,14 (1Н, д, Л =4,5 Гц)

5,78 (1Н, дв. д J = 4,5 и 8 Гц), 6,69 (1Н, с), 9,48 (1Н, д, J = 8 Гц) ° 40

Н р и м е р 7 (ссылочный). 7Р- (2- (2-Аминотиазол-4-ил)-2 (Z) -бутоксииминоацетамидо1 -3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновая кисло" та. 45

Исходя из 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(Z)-гексилоксииминоуксусной кислоты получают укаэанное выше соединение по ссыпочному примеру 3.

Пример 8 (ссылочный). 7р— Г2- (2-Аминотиазол-4-ил) -2 (Z) -аллилоксииминоацетамидо)-3-(3-оксибутирилоксиметил)-3-,цефем-4-карбоновая кислота.

В 50 мл диметилформамида растворяют 13 r 2-(2-аминотиазол-4-ил)—

-2(Z)-аллилоксииминоуксусной кислоты. К этому раствору добавляют 8 г

1-оксибензотриазола и 10,3 г дициклогексилкарбодиимида и полученную смесь перемешивают при 20 С в течение 3 ч. Нерастворимую часть удаляют .фильтрованием, а полученный фильтрат добавляют при охлаждении льдом к растворенным в диметилформамиде (50 мл) 16 г 7 -амино-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты и 10 г триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают при 20 С в течение 3 ч, добавляют 500 мл ди этилового эфира, а затем удаляют

-эфирный слой, оставляя нерастворимую часть. Ее растворяют в 50 мл воды и рН водного раствора доводят до

3,0 получая указанное в заглавии соединение в неочищенном виде, затем растворяют в 500.мл смеси этилацетата и тетрагидрофурана (1:1), сушат над безводным сульфатом магния, обрабатывают активированным углем и удаляют растворителю, выпаривая при пониженном давлении до получения

25 r указанного в заглавии соединения в виде аморфного порошка.

ИК-спектр 9 „.a, (КВг), см

1780; 1720, 1660, 1620.

ЯМР-спектр (dq-DMCO), о: 2,20 (ЗН, с}, 3,45-3,66 (4Н, м), 4.,64 (2Н, д., J = 6 Гц); 4,80-5,10 (2Н, АВ кв, J = 18 Гц), 5.23 (2Н, д, J

= 9 Гц); 5.26 (2Н, д, J = 5 Гц); 5,90 (1Н, дв. д 5 и 9 Гц), 5,90-6,20 (1Н, м); 6,80 (1Н, с), 7,20-8,00 (2Н, шир.с), 9 83 (1Н, д, .Т = 9 Гц).

Пример 9 (ссылочный). 7 — 2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2(Z)-оксиэтоксинминоацетамидо -3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Исходя из 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(Е)-(2-оксиэтоксиимино)уксусной кислоты и 7 амино-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты получают указанное в заглавии соединение по ссылочному примеру 3, ИК-спектр 1) р дц, (КВГ), см е

1780; 1750; 1720; 1670; 1630; 1550 °

9 )5388

ЯМР-спектр (dg-DMCÎ) О : 2,20 (ЗН, с); 2,9-3,2 (2Н, м), 3,4-3,7 (2Н, м); 3,65 (ЗН, с); 4,32 (2Н, т, J = 6 Гц), 4 95 и 5,12 (2Н, АВ кв, J=1 Гц), 504 (1Н,д, J=6Гц);

5„6-5,9 (1Н, м); 6,70 (1Н, с); 7,20 (2Н, шир.с), 9,46 (1Н, д, J = 8 Гц).

Пример 10 (ссылочный). 7 - 2- (2-Аминотиазол-4-ил) -2 (Z) -циклопр о пилме ток сиимин о ац е т амидо3-3- (3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4--карбоновая кислота.

Исходя из 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(2)-циклопропилметоксииминоуксусной 15 кислоты и 7 -амино-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты получают указанное в заглавии соединение по ссылочному примеру 3.

ИК-спектр 1 ма, (KBr) см 20

1760; 1635, 1540; 1400, 1365, 1270, 1150.

ЯМР-спектр (йь-DMCO), Д : 0,1-0,6 (4Н, м), 0,7-1,5 (1Н, м), 2,20 (ЗН, с); 3,42 и 3,66 (2Н, АВ кв,J=18 Гц) 25

3.64 (2Н, с); 3,91 (2Н, д, J 7 Гц)

480и 508 (2Н, АВкв, J= 14 Гц), 5,15 (1Н, д, J = 5 Гц); 5.78 (1Н, дв. д, J = 5 и 8 Гц), 6,70 (1Н, с), 7.22 (2Н, шир. с) i 9.52 (1Н, д, J = 8. Гц) . 30

Пример 11 (ссылочный) . 7Р— (2- (2-Аминотиа зол-4-ил) -2 (Z ) -карбамоилметоксииминоацетамидо1-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

А. В 100 мл диметилформамида растворяют 24 г 2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2(Z)-карбамоилметоксииминоуксусной кислоты. К этому раствору добавляют 11,4 r 1-оксибензо- 40 триазола и 22 r дициклогексилкарбоди-имида и полученную смесь перемешивают при 20 С в течение 2 ч. Нерастворимую часть отфильтровывают, а затем полученный фильтрат добавляют о 45 при 0 С к 70 мл диметилформамида, в котором растворено 22 г 7Р-амино-3-(3-оксибутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты,и 21 мл триэтиламина. Реакционную смесь переме" о шивают при 20 С в течение 1 ч, и к ней добавляют 500 мл метилэтилкетона, 60 мл фосфорной кислоты и 1 л насыщенного солевого раствора. Полученную смесь перемешивают. Органический слой отбирают и промывают водой, затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. К остатку добав98

10 ляют 200 мл этилацетата, а затем выпавшую в осадок твердую часть собирают фильтрованием до получения 19 г

7 - 2-(2-хлорацетамидотриазол-4-ил)-2(Z)-карбамоилметоксииминоацетамидо1 -3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

ИК-спектр мака, (КВr), см

-(° t770; 1720; 1640; 1530.

В. В 150 мл воды растворяют 19 г

7 - (2-(2-хлорацетамидотиаэол-4-ил)-2(Z)-карбамоилметоксииминоацетамидо)-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, которую получают по и. А. К этому раствору добавляют 20 г натрийметилдитиокарбамата и 150 мл этилацетата. Полученную смесь перемешивают при 20 С в течение 8 ч, затем добавляют уксусную кислоту для установления рН

4,0. Затем отбирают водный слой, его концентрируют при пониженном давлении. Концентрат лиофилизируют. Полученный твердый материал растворяют в 100 мл воды, затем его экстрагируют смесью 100 мл тетрагидрофурана и

200 мл метилэтилкетона. Полученный экстракт сушат над безводным раствором магния, затем удаляют растворитель, выпаривая при пониженном давлении до получения 6,0 г указанного в заглавии соединения.

-1

ИК-спектр у мд„, (KBr), см

1 780; 1 720, 1660.

ЯМР-спектр (dy-DMCO), о: 2, 10 (ЗН, с); 3,40-3,65 (2Н, АВ кв, 18 Гц); 3,63 (2Н, с), 4,40 (2Н, с);

4.80 и 5,06 (2Н, АВ кв, J = 18 Гц);

5,16 (1Н, д, J = 5 Гц); 5,80 (1Н, дв. д, 3 = 5 и 8 Гц), 6,74 (1Н, с), 7,05-7,40 (4Н, м), 9,60 (1Н, д, Х =

= 8 Гц).

Пример 12 (ссылочный) . 7 — (2-(2-аминотиазол-4-ил)-2 (7)-бензоилоксииминоацетамидо)-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Исходя из 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(Z) -бензилоксииминоуксусной кисло-, ты получают указанное выше соединение аналогично ссылочному примеру 3.

-1

ИК-спектр öàêс, (КВг), см

1770, 1730. 1700; 1640, 1520.

ЯМР-спектр (d 6-ПМСО) 8: 2, 21 (ЗН, с), 3,2-3,8 (4Н, м), 4,82 и

5,12 (2Н, АВ кв, J = 13 Гц) ", 5,10 (1Н, д, J = 4,5 Гц), 5,18 (2Н, с);

5,84 (1Н, дв ° д J = 4,5 и 8 Гц);

1538898

7,22 (2Н, шир. с); 7,38 (5Н, с);

9,65 (1Н, д, J 8 Гц).

Пример 13 (ссыпочный). 7 5- (Я-(2-аминотиазол-4-ил)-2(Z)-(2-метоксиимино)-ацетамидо -3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновая кислота °

Исходя из 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(Z)-(2-метоксиэтоксиимино}уксусной кислоты получают укаэанное выше соединение по -ссылочному примеру 3.

ИК-спектр 9 иа, (КВг), см" .1770; 1750; 1670; 1630, iф40.

ЯМР-спектр (dg-DMCO), о : «2.20 (ЗН, с); 3,28 (ЗН, с), 3,4-3,7 (4Н, м), 4,19 (4Н, т, J = 7 Гц); 4,81 и

5,08 (2Н, АВ кв, J = 13 Гц); 5,77 (1Н, двд, J=45и8Гц); 673 (1Н, с), 7, 13 (2Н, шир, c); 9, 51 (1Н, д, 3 = 8Гц).

Пример 14 (ссылочный). 715— (2- (2-Аминотиазол-4-ил) -2 (Z) — (2-хлорэтоксиимино)-ацетамидо)-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4

-карбоновая кислота.

Из 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(Z)-(2-хлорэтоксиимино)-уксусной кислоты и 7 -амино-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты по ссылочному примеру 3 получают указанное выше соединение.

1 « -I

ИК-спектр 1ги сц<, (КВг),. см

1770; 1 705, 1660; 1630; 1520.

ЯМР-спектр (dg-DMCO), д: 2,20 (ЗН, с); 3,05 и 3,50 (2Н, AB кв,J

18 Гц); 3,60 (2Н, с} . 3,73-3,90

l(28, м), 4,20-4,50 (2Н, м); 4,76 и

5.06 (2Н, АВ кв, J = 14 Гц}; 5,16 (1Н, д, J = 5 Гц), 5,80 (1Н, дв.д, J=

= 5 и 8 Гц), 6,76 (1Н, c)., 7,20 (2Н, шир. с), 9,60 (1Н, д,З = 8 .Гц) .

Пример 15 (ссылочный). 7Р— j2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2(Z) †(2-фторэтоксиимино)-ацетамидо -3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Исходя из 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(Z)-(2-фторэтоксиимино)уксусной кислоты и 7 -амино-3-(3 -оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты по ссылочному примеру 3 получают указанное вы це соединение.

ИК-спектр у Noê, (KBr), cM

-<

1770; 1740, 1680; 1620; 1540.

ЯМР-спектр (Dg-DMCO), 8 : 2,20 (ЗН, с); 3,50-3,70 (2Н, м); 3,66 (2Н, c); 4,10-4,30 (1Н, м); 4,345

4,66 (ЗН, м), 4,80-5,03 (2Н, м),5 . .20 (1Н, д, 3 = 4 Гц). 5,86 (1Н, дв. д, J = 4,5 и 8 Гц); 6,80 (1Н, с), 7,13 (2Н, шир. с), 9,70 (1Н, д, 3 = 8 Гц) .

Пример 16 (ссыпочный). 2-Иетилтиоэтил-2- (2-аминотиазол-4-ил)—

-2 (Z) — (1-трет-буток сикарбонилпропо ксиимино)ацетат.

Смесь 10 r 2-метилтиоэтил-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(2) -оксииминоацетата, 10 г трет-бутил-2-бромобутирата и 7 г безводного карбоната калия в 250 мл ацетона выдерживают при 6070 С в течение 20 ч при перемешива- нии. Нерастворимую часть отфильтровывают и полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют н этилацетате, раствор промывают водой, затем насыщенным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Затем растворитель выпаривают до получения указанного выше соединения

25 в виде вязкой жидкости, которая при стоянии отверждается. Выход 12,6 r.

ЯМР-спектр (СОС1ь}, Д : 0,98 (ЗН, т, J = 7 Гц), 1,48 (9Н, с}, 1,65(2,15 (2Н, м); 2,18 (2Н, с); 2,82

30 !(2Н, т, J = 7 Гц); 4, 1-4,65 (ЗН, м)", 6,27 (2Н, шир. с); 6,72 (IH, с) .

Пример 17 (ссыпочный). 2— (2-Аминотиазол-4-ил}-2 (Z) — (1-трет-бутоксикарбонилпропоксиимино)уксус .ная кислота.

К смеси 100 мл ацетона и 25 мл воды добавляют 10 r сложноэфирного соединения, полученного в ссылочном примере 11, и 0,1 r молибдата аммоАО ния. К полученной смеси добавляют

10 мл .ЗОБ-ной перекиси водорода и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи.

После добавления водного раствора

45. сульфита натрия полученную смесь нейтрализуют, а затем экстрагируют

120 мл этилацетата. Органический слой разбавляют 170 мл ацетона и

170 мл воды, после .чего рН раствора

5О устанавливают 10-11 30Х-ным водным карбонатом калия и .перемешивают при

30-40 С в течение 2 ч.

После нейтрализации 1н. НС1 органический слой выделяют и экстрагируют

57-ным водным раствором хлористого натрия. Водные соли объединяют, подкисляют 1 í. НС1 и экстрагируют метилэтилкетоном. Органический слой промывают насыценным водным раствором

13

14

1538898

40 хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Затем растворитель выпаривают до получения 3,2 r указанного выше соединения в виде кристаллов.

Вычислено, %: С 42,14, Н 5,64;

N 11,15.

С „Н „И,О,8 3/гн О

Найдено,,: С 42,37, Н 6,02

N 11,40. Пример 18 (ссылочный).

2-Метилтиоэтил-2- (2-аминотиазол-4-ил)-2 (Z) — (1-трет-бутоксикарбонилбутоксиимино)ацетат.

Исходя из 2-метилтиоэтил-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(Z)-оксиимино-, ацетата и трет-бутил-2-бромовалерата аналогично ссылочному примеру 16 получают указанное выше соединение. 20

Т. пл. 102-105 С.

Вычислено, : С 48,90; Н 6,52, N 10,01.

С,у Н,тИ,О 58 °

Найдено, %: С 48,74, Н 6,46;

N 10,04.

Пример 19 (ссылочный). 2— (2-Аминотиазол-4-ил)-2 (Z) — (1-трет-бутоксикарбонилбутоксиимино)уксусная кислота.

Из сложноэфирного соединения, полученного в ссылочном примере 3, аналогично примеру 17 получают указанное выше соединение. Т. пл. 138139оС.

Вычислено, : С 45,27, Н 6,5f, N 11,31.

С щ 1I @ i N >OPS 3/2 Н ф

Найдено, : С 45,?6, Н 6,09;

N 11,15 °

Пример 20 (ссылочный). 7 — 1.2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2(Z)-(трет-бутоксикарбонилметоксиимино)ацетамидо1 -3-(3-оксобутирилоксиметил)—

-3-цефем-4-карбоновая кислота. 45

В 20 мл диметилформамида раство- ряют 6,0 r 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(2)-трет-бутоксикарбонилметоксииминоуксусной кислоты. К этому раствору добавляют 3,5 г f-оксибензотриазола и 4,4 г дициклогексилкарбодиимида и полученную смесь перемешивают при 20 С в течение 3 ч. Нерастворимую часть удаляют фильтрованием, а полученный фильтрат добавляют при охлаждении льдом к 20 мл диметилфор1 мамида, в котором растворено 6,2 r

7р-амино-.3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты и 4,0 г триэтиламина. Реакционный раствор перемешивают при 20 С в течение 8 ч.

К 200 мл диэтилового эфира добавляют реакционную смесь и удаляют эфирный слой. Остаток растворяют в 50 мл воды. Доводят рН водного раствора до

4 10%-ной соляной кислотой, что вызывает осаждение кристаллов. Эти кристаллы собирают фильтрованием, промывают водой, затем диэтиловым эфиром и сушат, после чего получают

10 r указанного в заглавии соединения.

ИК-спектр 9 ч g, (KBr), см- :

1790; 1730; 1710; 1660; 1530.

ЯМР-спектр (dg-DMCO) . 8: 1, 50 (9Н, с); 2,20 (ЗН, с); 3,40-3 60 (4Н, м); 4,40 (2Н, с); 4,80 и 5,10 (2Н, АВ кв, J = 14 Гц), 5,20 (1Н, д, J = 5 Гц), 5,80 (1Н, дв.д, J

5 и 8 Гц), 6,70 (1Н, с), 7,20-7,80 (2Н, шир. с); 9,30 (1Н, д, J = 8 Гц) .

Пример 21 (ссылочный). 7 ив (2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(Z) †(1-трет-бутоксикарбонилэтоксиимино)ацетамидо)-3-(3-оксобутирилоксиметил)—

-3-цефем-4-карбоновая кислота.

В 20 мл N,N-диметилформамида растворяют 3 г 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2{2) †(1-трет-бутоксикарбонилэтоксиимино)уксусной кислоты. К этому раствору добавляют 1,5 г 1-оксибензотриазола и 2,1 г дициклогексилкарбодиимида и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Нерастворимую часть отфильтровывают, а полученный фильтрат добавляют к суспензии 3,1 г 7Р-амино-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты и 2 r -.риэтиламина в 20 мл диметилформамида.

Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч.

Нерастворимую часть удаляют фильтрованием и добавляют 500 мл диэтилового эфира к полученному фильтрату.

Эфирный слой удаляют, остаток растворяют в воде, устанавливают рН полученной смеси 3-4 с помощь 1н, НС1 и экстрагируют метилэтилкетоном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток отверждается при добавлении гексана.

Полученный порошок собирают фильтро15

1538898

16 ванием до получения 3,9 г указанного выше соединения.

SIMP-спектр (de-DMCO), о : 0,88 и

0,95 (ЗН, 2 т, 1 = 7 Гц), 1,42 (9Н, с), 2,20 (ЗН, с); 3,44 и 3,68 (2Н, АВ кв, J = 18 Гц), 3,64 (2Н„ с), 4,5-4,7 (1Н, м). 4,80 и 5,11 (2Н, АВ кв, J = 14 Гц), 5 18 (IН, д, J =

4,5 Гц); 5 84 (1Н, дв. д, J = 4,5 Ip и 8 Гц), 6,77 (1Н, с); 7.18 (2Н, шир. с), 9,40 (1Н, д, J = 8 Гц), Пример 22 (ссылочный) . 7 5— (2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(Z)-(1-трет-бутоксикарбонилпропоксиимино)— ацетамидо)-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Исходя из 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(Z)-(1-трет-бутоксикарбонилпропоксиимино)уксусной кислоты, согласно 2р ссыпочному примеру 21 получают указанное выше соединение.

ЯМР-спектр {de DMCO)> .Ю: 0,90 и

0,93,.(ЗН, 2 д, 3 =;. 1,42 (9Н, : с); 1 45-1,9 (2Н, м), 2,20 (ЗН, с), 25

3,22 и 3,51 (2Н, AB кв, J = 18 Гц), 4,3-4,6 (1Н, м), 4,77 и 5.13 (2Н, АВ кв, J = 14 Гц)," 5.16 (1Н, д, 3

= 4,5 Гц); 5,75-5,95 (1Н, м) 6,77 (1Н, с), 9,46 (IH,. д, 3 = 8 Гц). 30

Пример 23 (ссылочный). 7 — (2-(2-Аминотиазол-4-ил)-?(Е)-(1-трет-бутоксикарбонилбутоксиимино)ацетамидо)"3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Исходя из 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(2)-(1-трет-бутоксикарбонилбуток сиимино)уксусной кислоты согласно ссылочному примеру 21 получают указанное выше соединение.

ЯМР-спектр (de-DMCO), Р : 0,91 и

0,92 (всего ЗН, каждый т, J = 7 Гц)„

1,42 (9Н, с), 1,2-1,9 (4Н„ м), 2,20 (ЗН,. с), 3,26 и 3,50 (2Н, АВ кв, J =

18 Гц) - 4,4-4,6 (1Н, м), 4,80 и

5,10 (2Н, АВ кв, 1 = 13 Гц), 5,18 (1Н, д, J = 4,5 Гц), 5,7-5,95 (IН, м), 6,78 (1Н, с), 9,44 (1Н, д, J

8 Гц).

Пример 24 {ссылочный) . 3-(3-Оксобутирилоксиметил)-7 (2-тритиламинотиазол-4-ил)-2(Z)-(1-метил-1-трет-бутоксикарбонилэтоксииминоацетамидо)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

В 20 мл диметилформамида растворяют 12 г 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2(Z)-(1-метил-1-трет-бутокси,карбонил)этоксииминоуксусной кислоты..

К этому раствору добавляют 3,5 r 1-оксибензотриазола и 4,4 r дициклогексилкарбодиимида и полученную смесь перемешивают при 20 С в течение 20 ч. .

Нерастворимую часть удаляют фильтрованием и полученный фильтрат добавляют при охлаждении к 20 мл диметилформамида, в котором растворено 6,2 г

7 -амино-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты и

4,0 r триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают при 20 С в течение 24 ч, после чего к ней добавляют 200 мл смеси диэтилового эфира и петролейного эфира (1:1). Эфирный слой удаляют. К остатку добавляют 50 мл воды, а затем устанавливают рН 4,0, что вызывает осаждение кристаллического порошка. Этот порошок отфильтровывают и промывают водой, затем диэтиловым эфиром, сушат до получения 13 r ука занного в заглавии соединения.

ИК-спектр 5> мд ;, (KBr), см

1780, 1730," 1700; 1630; 1530, 1150.

ЯМР-спектр (de-DMCO), 3 : 1,35 (15H, с), 2,25 (ЗН, с), 3,40-3,60 (4Н, м), 5,80 и 5,10 (2Н, АВ кв, J =

14 Гц), 5 25 (IH, д, 3 = 5 Гц).

5,80 (IН, дв. д, J = 5 и 8 Гц); 6.70 (1Н. с) . 7,20-6, 80 (2Н, шир. с);

7,30 (15Н, с), 9,30 (IH д, J = 8 Гц)

Пример 25 бссылочный), 7 — (2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2(Z)-(1-трет-бутоксикарбонил-1-метилэтоксиимино)ацетамидо)-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Исходя из 2-(2-аминотиазол-4-ил)—

-2(Z)-(1-трет-бутоксикарбонил-1-ме-тилэтоксиимино)уксусной кислоты аналогично ссылочному примеру 21 получают указанное в заглавии соединение.

ИК-спектр Я,ч<, (КВг). см : .1780, 1720; 1660; 1530.

ЯМР-спектр (de-DMC0), З : 1,42 (15Н, с): 2,20 (ЗН, с), 3,4-3,7 (4Н, м); 4, 70 и 5, 10 (2Н, АВ кв,J=14 Гц) .

5,19 (1Н, д, J = 4,5 Гц), 5,82 (IН, дв. д, J = 4,5 и 8 Гц), 6,73 (IН, с), 7,19 (2Н, шир. с); 9,29 (1Н, д, 1 — 8 Гц).

Пример 26 (ссылочный). 7 — (2-(2- Аминотиазол-4-ил)-2 (Z)-. (1-карбамоил-1-метилэтоксиимино)ацетамидо)-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Исходя из 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(Z)-(1-карбамоил-1-метилэтоксиими17

1538898

18 но)уксусной кислоты аналогично ссылочному примеру 3 получают указанное выше соединение.

ИК-спектр Я м а к, (KBr), см :

1770," 1730; 1670, 1610; 1540.

ЯМР-спектр (d -DMCO), 8: 1,39 и

1,42 (всего 6Н, каждый с), 2,25 (ЗН, с), 3, 11 и 3,72 (2Н, АВ кв, J =28 Гц), 3,60 (2Н, с), 4,80 и 5 12 (2Н, АВ кв, ið

J = 16 Гц); 4,92 (1Н, д, J = 5 Гц).

5,60 (1Н, дв. д, J = 5 и 8 Гц). 6,77 1 (2Н, м); 6 70 (1Н, с), 7 20 (2Н, шир. с); 9 38 (1Н, д, J = 8 Гц) °

Пример 27 (ссыпочный) . 7р- 15 — 1.2-(5-трет-Бутоксикарбониламино-1,2, 4-тиадиазол-3-ил)-2(Z)-метоксииминоацетамидо -3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

К 4 мл дихлорметана добавляют 20

302 мг 2-(5-трет-.бутоксикарбониламино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(Z)-метоксииминоуксусной кислоты, а затем добавляют 208 мг пентахлорида фосфора.

Полученную смесь перемешивают при 25 охлаждении льдом в течение 15 мин.

Затем растворитель выпаривают при пониженном давлении, к остатку добавляют гексан. Полученную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении и ос- 30 таток растворяют в дихлорметане. Полученный раствор добавляют к раствору

300 мг 7 -амино-3-(3-оксобутилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты и ,0,6 мл триэтиламина в 5 мл диметилацетамида и полученную смесь перемеI шивают IIpH охлаждении льдом в течение

30. мин. К реакционной смеси добавляют раствор 1 г фосфорной кислоты в 10 мл и полученную cMecb экстрагируют ме 40 тилэтилкетоном (10 мл). Полученный экстракт промывают водой и сушат над сульфатом магния. Затем растворитель выпаривают при пониженном давлении.

Этилацетат добавляют к остатку и растворитель выпаривают снова до получения 390 мг указанного выше соединения.

ИК-спектр Na c (КВг), см

2980, 2940, 1780; 1715, 1540; 1370, 1245; 1150; 1040; 855.

ЯИР-спектр,(de-DMCO), о : 1,56 (9Н, с); 2,20 (ЗН, с); 3,43 и 3,70 (2Н, АВ кв, J = 18 Гц), 3,65 (2Н, с), 4,00 (ЗН, с); 4,80 и 5,12 (2Н, AB кв, J = 12 Гц); 5 18 (1Н, д, J = 4,5 Гц);

5,88 (1Н, дв. д, Л = 9 и 4,5 Гц), 9,63 (1Н, д, J = 9 Гц).

Пример 28 (ссилочный). 7f>— (2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(Z)-этоксииминоацеталФдо.1-3"(3-ок.собутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

В 200 мл дихлорметана суспендируют 11 г 7 -амино-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты. К этой суспензии добавляют 14 г бистриметилсилил 1цетамида, полученную смесь перемешивают при комнатной

1 температуре до полного растворения и охлаждают в бане с ледяной водой.

К этому раствору добавляют 14 г 2†(5-амино-1,2.4-тиадиазол-3-ил)-2(Z)—

-этоксииминоацетилхлорида и полученную смесь перемешивают некоторое время, а затем к ней добавляют 6 r диметилацетамида. Всю смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение

60 мин, Дихлорметан выпаривают и остаток растворяют в метилэтилкетоне.

Этот раствор промывают водой и сушат.

Затем растворитель выпаривают и добавляют диэтиловый эфир к остатку, в результате чего получают тонкий осадок, который отфильтровывают, получая 12,5 г указанного выше соединения.

ИК-спектр 1 у а кс, (КВ г), см

-1

3300, 3000; 1780; 1720, 16?О, . 1520;

1410; 1260; 1150; 1040.

ЯКР— спектр (d ь — DNCÎ), : 1, 25 (3H, т, .Х = 7 Гц), 2,18 (ЗН, с);3,41 и 3,63 (2Н, АВ кв, J = 18 Гц), 3,62 (2Н, с); 4,18 (2Н, кв, J =. 7 Гц), 4,76 и 5,06 (2Н, АВ кв,: J = 13 Гц), 5.14 (1Н, д, 3 = 4,8 Гц), 5,82 (1Н, дв.д, J = 8 и 4,8 Гц), 8.00 (2Н, шир. с), 9,48 (1Н, дв.д J=B Гц) .

Пример 29 (ссылочный). 17р— (2- (5-Хлор-2-хлорацетамидотиаз ол-4- ил)-2(2)-метоксииминоацетамидоЯ-3- (3-оксобутирилоксиметил)-3-пефем-4-карбоновая кислота.

К 50 мл дихлорметана добавляют

2,39 r 2-(5-хлор-2-,хлорацетамидотиазол-4-ил)-2(Z)-метоксииминоуксусной кислоты и при охлаждении от -5 до

-8ОС добавляют 2,13 г пентахлорида фосфора. Полученную смесь перемешивают в течение 45 мин. К реакционной смеси добавляют 150 мл (порциями по

30 мл) гексана и темный маслянистый осадок выделяют и промывают гексаном до получения соответствующего неочи" щенного хлорида. Отдельно раствор

2,06 r 7р-амино-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кисло19

1538898

20 ты в 15 мл тетрагидрофурана добавля ют к раствору 2,06 г бикарбоната натрия в 15 мл воды, к полученной смеси добавляют полученный ранее хлорид, поддерживая при этом температуру 0-3 С. После этого полученную смесь перемешивают при температуре, не превышающей 5 С в течение 1 ч, а затем при комнатной температуре в те- 10 чение 1 ч. К реакционной смеси добавляют 50 мл метилэтилкетона и по-. лученную смесь подкисляют концентри.рованной соляной кислотой. Органический слой выделяют, а водный «жой 15 экстрагируют-метилэтилкетоном. Органический слой и экстракт объединяют и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель выпаривают при пониженном давлении до получения 20

2,94 г указанного выше соединения в виде светло-оранжевого порошка.

ЯИР-спектр (dg-ТИСО + CDClg)„ ««

2,23 (ЗН, с), 3,24-3,73,(2Н, м);

3,50 (2Н, с), 4,01 (ЗН, с)., 4,21 (2Н, 25 с); 4,91 и 5,18 (2Н, АВ кв, J =

13 Гц); 5,05 (1Н, д, « = 4,5 Гц), 5,88 (1Н, дв. д, J = 4,5 и 9 Гц), 643 (2Н, шир. с), 879 (1Н, д, 3 =.

= 9 Гц). 30 и 7- (2-Амино-5-хлортиазол-4-ил)—

-2 (Z) -метоксииминоацетагадо )-3- (3-ок собутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

В смеси 13 мл воды н 13 мл тетра гидрофурана растворяют 2,94 r 7 -(2-(5-хлор-2-хлорацетамидотиазол-4)-ил)-2(Z)-метоксииминоацетамидо)-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты. К этой смеси 0 добавляют 1, 15 r натрий-И-метилдитиокарбамата тремя порциями при перемешивании Рри комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляют этилацетат к реакционной смеси и слой этилацетата выделяют и сливают. Водный слой подкисляют концентрированной соляной кислотой и экстрагируют 200 мл метилэтилкетона. Полученный экстракт промывают водным раствором хлористого натрия и сушат над безводным суль50 фатом натрия. Затем растворитель выпаривают до получения 2,28 г указан-. ного выше соединения.

ЯМР-спектр (D«,-DNCÎ + СЭС1ь) 8

2,21 (ЗН ° с), 3.3-3,75 (2Н, м), 3,57 ь 55 (2H, с),; 3,90 (2Н, с); 4,81 и 5„09 (2Н, АВ кв, J = 13 Гц); 5,07 (1Н,,д, 7= 5Гц)," 5,77 (1Н, дв. д, J=

- 5 и 9 Гц); 7,10 (2Н, шир. с), 9,46 (1Н, д,3=9 Гц).

Пример 30 (ссылочный) . Метил-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил-3-оксидо)-2(Z)-этоксииминоацетат.

К охлажденному льдом раствору

18 г малеинового ангидрида в 300 мл метилхлорида добавляют 42 мл 30%-ной водной перекиси водорода и полученную смесь перемешива«от при 00С в

)течение 2 ч. К этому раствору добавI ляют 40 г метил-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2(Z) ýòîêñèèìèíoàöåòàòà

1 и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре .в течение 16 ч.

К этой смеси добавляют 300 мл 2 -ного водного раствора бикарбоната натрия. Органический слой выделяют и промывают двумя порциями по 300 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия и сушат,над безводным сульфатом магния. Затем растворитель выпаривают и остаток кристаллизуют„ из 95%-ного этанола до получения

20 r (выход 48 ) укаэанного выше соединения. Т. пл. 166-168« С.

Вычислено, %: С 37,33, Н 3,76;

N 13,06.

С „ Н,gClNgOgS

Найдено, : С 37,32, Н 3,56, N 12,88.

ИК-спектр " ««с а, (KBr), см «: l 740 1690; 1560; 1430; 1355. 1280, t 200.

ЖР-спектр (dg-DNCO), д : 1,28 (ЗН, м, J = 7 Гц); 3,78 (ЗН, с); 4,26 (2Н, кв, J = 7 Гц); 4,48 (2Н, с);

5,82 (1Н, шир. с), 7,62 (1Н, с).

Пример 31 (ссылочный). 2-(2-Хлорацетамидотиазол-4-ил-3-оксидо)-3(Z)-этоксииминоуксусная кислота.

В 131 мл этанола суспендируют

20 г метил-2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил-3-оксидо)-2(Z)-этоксииминоацетата. К этой суспензии по каплям добавляют 11,3 мл 35 -ного водного раствора гидроокиси натрия, поддерживая температуру внутри 15-20 С за счет охлаждения льдом.: Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 7 ч, а затем концентрируют. Остаток растворяют в 150 мл воды при охлаждении льдом, .рН раствора доводят до 3 концентри-; рованной соляной кислотой. Бесцвет:ный кристаллический осадок выделяют, собирают фильтрованием, промывают небольшим количеством холодной водьй

1538898

21

55 и сушат до получения 15,5 r (выход

81i. ) указанного выше соединения.

Т. пл. 154-156 С.

Высислено, 7,: С 35,13; Н 3,28, N 13,66.

СаН g(>C1N OgS

Найдено, 7,: С 35,10, Н 3,10, N 13,82.

ИК-спектр авакс, (KHr), см

1550; 1360, 1290> 1205.

ЯИР-спектр (Йь-DMCO), 8: 1,26 (3H, т, 3= 7Гц); 4.25 (2Н, кв, J=

= 7 Гц), 4,49 (2Н, с); 7,55 (1Н, с), 9, 19 (2Н, шир. с) .

Пример 32 (ссылочный) . 7Р-трет-Бутоксикарбониламино-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновая. кислота.

К 500 мл диметилсульфоксида добавляют 200 г 7 -амино-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты. К этому добавляют 200 г ди-трет-бутилкарбоната при комнатной температуре и полученную смесь перемешивают в течение 16 ч. К этой реакционной смеси добавляют 200 r льда, 2 л воды и 1 л этилацетата и полученную смесь перемешивают. После фазового разделения верхний слой сливают. К водному слою добавляют

1 л этилацетата и 129 r фосфорной кислоты прикапывают при перемешивании (рН 4). После тщательного перемешивания верхний слой выделяют и нижний слой экстрагируют 1 л этилацетата.. Органические слои объединяют, промывают двумя порциями по 2 л ледяной воды, а затем 1 л насыщенного водного хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом магния, а затем концентрируют. К остатку добавляют 100 мл метиленхлорида и полученную смесь концентрируют и сушат до получения 194 r (выход 747) указанного выше соединения в виде стеклообразного твердого продукта.

Вычислено, Ж: С 48,22; Н 5,47, N 6,62.

Сi HqgNgOgS i/2HgO

Найдено, : С 48,16, Н 5,30;

N 6,32. — (ИК-спектр 1 маис, (KBr), см

1780; 1720; 1520; 1370; 1320.

ЯМР-спектр (с1 -DMCO), с : 1,42 (9Н, с); 2,18 (ЗН, с), 3.,41 и 3,62

:(2Н, AB кв, J = 18 Гц), 3,62 (2Н, с)„

4,78 и 5,06 (2Н, AB кв,.J = 14 Гц), 1

5,03, 1Н, д, 1 = 5 Гц); 5,45 (1Н, дв.д,1=5и8Гц);783(1Н,д, J 8 Гц).

Пример 33 (ссылочный). 7 г.

-Формамидо-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

В 60 мл муравьиной кислоты растворяют 3,2 r 7 5-амико-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты и полученный раствор охлаждают до 0-5 С. При перемешивании

Ю прикапывают 20 мл уксусного ангидрида к полученному раствору за 30 мин.

Полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 мин, а затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, а остаток растворяют в метилэтилкетоне. Полученный раствор промывают водой и насьпценным водным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Затем растворитель выпа25 ривают при пониженном давлении и добавляют диизопропиловый эфир в смеси с гексаном к остатку, что приводит к отверждению. Твердую часть отфильтровывают до получения 3,1 г указанно30 го выше соединения в виде светложелтого порошка.

ИК-спектр Фмакс (КВг), см

-I

3380, 1780; 1720; 1660, 1635; 1510.

ЯМР-спектр (d <„-И1СО), 8: 2, 20 (ЗН, с) . 3,45 и 3,68 (2Н, АВ кв,,1= 18 Гц), 3,63 (2Н, с); 4,79 и 5 09 (2Н, АВ кв, J = 13 Гц), 5.,11 (1Н, д, J =4,5 Гц), 5,79 (1Н, дв. д, J=

4,5 и 8 Гц), 8,15 (1Н, шир. с): .

40 9,00 (1Н, д, J = 8 Гц).

Пример 34 (ссылочный) ° 2†(2-Амино-5-хлортиазол-4-ил)-2()— — (1-(трет-бутоксикарбонил)-1-метилэтоксиимино (уксусная кислота.

45 В 50 мл метанола растворяют 6 ° О г

2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(Е) — |i †(трет-бутоксикарбонил)-1-метилэтоксиимино 1-уксусной кислоты и 2,4 r N-хлорсукцинимида добавляют к раствору при

50 перемешивании при комнатной тЕмпературе. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение

6 ч, а затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате и полученный раствор промывают водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Затем растворитель вь 23

1538898 паривают при пониженном давлении до получения 5,5 г указанного выше соединения в виде светло-желтых кристаллов °

ИК-спектр «, (KBr), см

3325; 3200; 1720; 1635; 1540,, 1140.

ЛМР-спектр (CDC1y-d(„-DNCO), о

1,42 (9Н, с), 1,46 (6Н, с), 6,80—

7. 80 (ЗН, м} .

Пример 35 (ссылочный). 2-(2-Амико-5-бромтиазол-4-ил}-2(Z)-(трет-бутоксикарбоннлметоксиимино)уксусная кислота. !

|

Смесь 12 г 2-(2-аминотиазол-4-ил)-, -2(Z)-(трет-бутоксикарбонилметокси1 имино)уксусной кислоты и 9,54 r

N-бромсукцинимида в 100 мл метанола о перемешивают при 60 С в течение 2 ч.

Растворитель выпаривают при пони-. женном давлении и остаток разделяют

1 между 200 мл тетрагидрофурана и водной фазой, содержащей 200 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия и 50 мл 5%-ного водного раствора тиосульфата. Органическую фазу выделяют, дважды промывают порциями по 100 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют и остаток кристаллизуют из метанола до получения 8,48 r (выход 56%) указанного выше соединения в виде бесцетных кристаллов.

Т. пл.- 155-160 С (с разложением).

Вычислено, %.: С 34,75", Н 3,71, N 11 05.

С, Н (4 13rN50g Я

Найдено, %: С 34,60. Н 3,99;

N 10,76.

1, ИК-спектр макс (K8r)

1730, 1700; 1605; 1535. 1415, 1370.

ЯМР-спектр (d@-DNC0), 8 : 1,42 (9Н, с), 4 56 (2Н, с), 6, 6-8,0 (2Н, шир. с) .

Пример 36 (ссылочный). 2-(2-Лмино-5-хлортиазол-4-ил) -2 (Z)—

-(трет-бутоксикарбонилметоксиимино)уксусная кислота..

6 г 2-(2-аиинотиазол-4-ил)-2(Z)-(трет-бутоксикарбонилметоксиимино)уксусной кислоты и 3 .2 г и-хлорсукцинимида подвергают взаимодействию согласно ссыпочному примеру 35 и получают продукт, который отверждается при обработке гексаном до получения ,6,5 г указанного выше соединения в виде порошка.

ИК-спектр Я иакс,(KBr) см

1735; 1630; 1540, 1370, 1800; 1240.

ЯИР-спектр (dg-DÈCÎ), Р : 1,41 (9Н, с); 4 57 (2Н, с); 6 8 (2Н, шир. с).

Пример 37 (ссыпочный) . 2-(2-Хпорацетамидо-5-бромтиазол-4-ил)-2(Z)-метоксииминоуксусная кислота.

В 30 мл диметилформамида растворяют 13,9 г 2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2(Z)-метоксииминоуксусной кислоты. К этому раствору добавляют

10,8 г N-бромсукцинимида и полученную

15 смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч.

К реакционной смеси добавляют

300 мл воды, 100 мл этилацетата, 300 мл метилэтилкетона и 50 мл 5%-но20 ro водного раствора тиосульфата натрия, полученную смесь встряхивают.

Органический слой выделяют, промывао ют 100 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия, сушат над без25 водным сульфатом магния, затем кон центрируют. Остаток кристаллизуют из этилацетата до получения 13,5 г (выход 76%} указанного выше соединения.

V. пл. 176-180оС (с разложением).

30 Вычислено, %: С 26,94; Н 1,98

N 11,78. с

С Н ВгС1М Оф

Найдено, %: С 26,90, Н 2,09, N 11,52.

-(ИК-спектр фр ак (KBr) см

1720, 1670; 1535, 1315; 1280; 1260.

ЯМР-спектр (dg-ТИСО), : 3,95 (ЗН, с); 4,36 (2Н, с), 12,90 (1Н, с).

Пример 38 (ссылочный). 240

-(2-Хлорацетамидо-5-иодтиазол-4-ил)-2(2)-метоксииминоуксусная кислота.

К раствору 13,9 r 2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2(Z) ìåòîêñèèìèíîуксусной кислоты в 30 мл диметилацетамида добавляют 17.0 r N-иодсукцинимида, и полученную смесь перемешивают при 60 С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь обрабатывают, как в ссылочном примере 37, до получения

19,6 r (выход 97%) указанного выше соединения н виде бесцветных кристаллов. Т. пл. 190-195 С (с разложением).

Вычислено, %: С 23,81, Н 1,75;

N 10.41.

Найдено, %: С 23,60! H 2,05, N 10, 19.

ИК-спектр 3 мак, (КВг), см

1720: 1660, 1535, 1310, 1290, 1270.

26

1538898

ЯМР-спектр (dg -DMCO), д : 3, 96 (ЗН, с), 4,35 (2Н, с); 12,91 (1Н, шир. с) °

Пример 39 (ссылочный) . 7P— 12- (2-Амико-5-хлор ти а зол-4-.ил) -2 (Z)— 1-(трет-бутоксикарбонил)-1-метилэтилоксиимино)ацетамидо)-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновая кислота. 10

2-(2-Амино-5-хлортиазол-4-ил)2(Z) — t1-(трет-бутоксикарбонил) †1-метилэтоксиимино) уксусную кислоту подвергают взаимодействию с 715-амино-3-(3-оксобутирилоксиметил)-4-кар- 15 боновой кислотой так же, как и в ссылочном примере 3, до получения указанного выше соединения.

ИК-спектр 3 „,„„, (КВr), см

1780, 1720: 1660; 1530; 1140. 20

Пример 40 (ссылочный). 7j3— j2-(2-Амико-5-хлортиазол-4-ил)-?(Z)-(трет-бутоксикарбонилметоксиимино)ацетамидо -3-.(3-оксобутирилоксиметил)-25

-3-цефем-4-карбоновая кислота.

6 r 2-(2-Амино-5-хлортиаэол-4-ил)-2(Z)-(трет-бутоксикарбонилметоксиимино)уксусной кислоты, 3,8 г 1-окси-1Н-бензотриазолмоногидрата и 4,4 г дициклогексилкарбодиимида растворяют в диметилформамиде при охлаждении льдом. Эту смесь перемешивают при той же температуре в течение 5 мин, а . затем при комнатной температуре в течение 30 мин. К полученной смеси добавляют суспензию, состоящую иэ

5,61 г 7 -амина-3"(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, 7,5 мл триэтиламина и 20 мл диметил- 40 формамида, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение l6 ч.

К реакционной смеси добавляют

500 мл диэтилового эфира и верхний 45 слой удаляют декантированием. К нижнему слою добавляют. 300 мл диэтилового эфира и снова верхний слой удаляют декантированием. Нижний слой. перемешивают со 100 мл воды, 200 мл этилацетата и 200 мл метилэтилкетона, а рН устанавливают 2,5, Нерастворимую часть удаляют фильтрованием и органический слой выцеляют, дважды промывают порциями по 100 мл насыщен-55 ного водного раствора хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении до получения

10,! г (выход 987) указанного вьш|е соединения.

IIK-спектр Q,чакс» (IGIr)э

1780; 1740; 1620, 1530; 1445; 1370, 1310.

ЯМР-спектр (d6-DNCO). 8 : 1,44 (9Н, с); 2,10 (ЗН, с); 3,42 и 3.64 (2H, АВ кв, J = 18 Гц); 3,64 (2Н, с);

4,57 (2Н, с), 4,79 и 5.08 (2Н, АВ кв, J = 13 Гц), 5,14 (1Н, д,J=5 Гц), 5,84 (1Н, дв. д, 3 = 5 и 8 Гц ; 7-8 (2H, шир. с), 9,41 (1Н, д, J = 8 Гц) .

Пример 41 (ссылочный). 7J5— (2-(2-Амино-5-бромтиазол-4-ил)-2(Z)—

-(трет-бутоксикарбонилметоксиимино)ацетамидо1-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

2-(2-.Амино-5-бромтиазол-4-ил)—

-2(Z) †(трет-бутоксикарбонилметилоксиимино)уксусную кислоту и 7 5амино-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию и обрабатывают, как в ссылочном примере 40, до получения указанного выше соединения (выход

997.) .

ИК-спектр Q мокс, (KBr), см :

1780, 1650, 1620, 1530, 1450; 1370, 1310., ЯМР-спектр (с1ь -И1СО) . о : 1,44 (9Н, с), 2,20 (ЗН, с), 3,42 и 3,65 (2Н, АВ кв, J = 18 Гц), 3,64 (2Н, с), 4 58 (2Н, с); 4, 79 и 5 09 (2Н, АВ кв, J = 14 Гц), 5,13 (1Н, A, J

= 5 .Гц), 5.85 (1Н, дв. д, J = 5 и

8 Гц), 9,38 (1Н, д, J = 8 Гц).

Пример 42 (ссылочный). 7 — (2- (5-Амин о-1, 2, 4-тиадиа зол-3-ил)—

-2(Z)-(цианометоксиимино)ацетамидо —

-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Смесь 13 г 2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)уксусной кислоты, 10,7 г двуокиси селена и 200 мл диоксана нагревают в масляной бане при 90 С в течение 40 мин при перемешивании.

После охлаждения диоксан выпаривают.

К полученному остатку добавляют 150 мл этилацетата и после фильтрования этилацетат выпаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют 100 мл этанола и затем при перемешивании

3,6 r о-цианометилоксиамина. Лолученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин, а этанол выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в 150 мл этилацетата. Этилацетатный раствор

1538898

5

15, водный раствор гидроокиси натрия, а

20 затем экстрагируют четыре раза порпромывают один раз водой, а затем встряхивают со 100 мл 5_#_-ного водно< го раствора бикарбоната натрия. Вод ную фазу выделяют, покрывают 150 мл этилацетата и подкисляют фосфорной кислотой при интенсивном перемешивании. Этилацетат выпаривают при пониженном давлении, а остаток растворяют в 30 мл дихлорметана. К полученному раствору добавляют 2,2 r пентахлорида фосфора при охлаждении льдом, Спустя 20 мин перемешивания при комнатной температуре дихлорметан выпаривают. Остаток повторно растворяют в 5 мл дихлорметана и раствор сразу добавляют к раствору, состоящему из 3,1 r 7P-амино-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кис.лоты, 6 мл бистриметилсилилацетамида и 60 мл дихлорметана, и полученную . смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 30 мин ° Затем дихлорметан выпаривают, а остаток растворяют в 100 мл этилацетата. Полученный раствор промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния, а затем выпаривают этилацетат при пониженном давлении. К остатку добавляют

10 мл охлажденной льдом трифторуксусной кислоты и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной сме-! си добавляют 50 мл этилацетата и растворитель затем выпаривают при пониженном давлении. Остаток тщательно растирают с этилацетатом и нерастворимую часть собирают фильтрованием до получения 2 r неочищенного указанного выше соединения. Фильтрат концентрируют, остаток обрабатывают диэтиловым эфиром и нерастворимую часть собирают фильтрованием до получения

1,4 г указанного выше соединения.

ИК"спектр Э р,< с, (KBr), см :

1780; 1700; 1620; 1520; 1400, 1360, 1310; 1140, 1040.

ЯМР-спектр (d6-РМСО), 8 : 2,2 1 (ЗН, с); 3 44 и 3 68 (2Н, АВ кв, 3 =

18 Гц); 3,65 (2Н, с); 4,79 и 5,10 (2Н, АВ кв, J = 14 Гц), 5,11 (2Н, с); 5,17 (1Н, д, J = 4,8 Гц), 6,85 (1Н, дв. д, J = 4,8 и 8 Гц), 8,16 (2Н, шир. с), 9,74 (1Н, д, Л = 8 Гц) °

Пример 43 (ссылочный) . Производные имидазо(1,2-а)пиридина и имидазо(1,5-а)-пиридина получают в соответствии с известными способами например, Paudler W.W. and Bewitt Н,L

J. Org. Chem., (1965) „30, 4081, Paolini J.P. and Robins R.K, J. Org.

Chem., (1965), 30, 4085, Paolini J.P.

and Robins К. J.Hetегоcyclic Chem. (1965), 2, 53.

Получают следующие новые производные имидазо(1 2-а)пиридина.

6-Карбамоилимидазо(1,2-а)пиридин.

К 100 мл этанола добавляют 10 г б-аминоникотинамида, 11 г 407,-ного хлорацетальдегида и 12,5 г бикарбона га натрия и полученную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч. Этанол выпаривают,и к полученному остатку добавляют 100 мл воды. Доводят рН полученной смеси до 10, добавляя 1ОХ-ный циями по 50 мл смешанного растворителя тетрагидрофуран — этилацетат (1:1).

Полученные экстракты объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия "и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток перекристаллизовывают из смешанного растворителя метанол — диэтиловый эфир до получения 3,5 г указанного выше соединения в виде бесцветных иголок. Т,пл.

202-204 С.

ИК-спектр 9 накс (КВт), см :

3350; 3120, 1670, 1820; 1420; 1320.

ЯМР-спектр (dg-DNCO-DgO), 8

7 65 (ЗН, с); 8 03 (1Н, с); 9 10 (1Н, с). . 5-Метилтиоимидазо (1,2-а)пиридин.

В 100 мл диметилформамида суспендируют 5 r 5-хлоримидазо(1, 2-а)пиридина и 5 r натрийметантиолата и полученную смесь перемешивают при 20 С в течение 1 ч.,Растворитель выпаривают при пониженном давлении, а остаток растворяют в 200 мл дихлорметана. Полученную смесь промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом магния и очищают на хроматографической колонке с силикагелем до получения 3 r указанного выше соединения в виде масла.

ЯМР-спектр (CDClg ), 8: 2,55 (ЗН, с); 6,63 (1Н, д, J = 7 Гц); 7,707 (1Н, дв.д, J = 7 и 9 Гц), 7,43 (1Н, д, 3=9 Гц), 761 (2Н, с).

Ацетат-5-ацетамидоимидазо(1,2-а)пиридина.

В 200 мл 1н. гидроокиси натрия растворяют 10 г 5-аминоимидазо(1,21538898

-а)пиридингидробромида и полученную смесь экстрагируют 500 мл дихлорметана. Полученный экстракт выпаривают досуха, а остаток суспендируют в

50 мл уксусного ангидрида. Полученную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение

6 ч. Затем растворитель выпаривают при пониженном давлении, добавляют этилацетат к полученному остатку, в результате чего получают 3,6 r указанного выше соединения в виде кристаллов. Т. пл. 110-112ОС.

15

ЯИР-спектр (CDC1 ), д : 2, 33 (6Н, с), 6,73 (1Н, д, Т = 7 Гц); 7,05—

7,4 (2Н, м), 7.6-8.8 (ЗН, м).

6-Цианоимидазо(1,2-а)пиридин.

Смесь 2,6 r 6-карбамоилимидазо- 20 (1,2-а)пиридина и 30 мл оксихлорида фосфора нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение

16 ч. Избыток оксихлорида фосфора удаляют при пониженном давлении и 25 остаток выливают на лед. Полученную смесь нейтрализуют карбонатом натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и 30 сушат над безводным сульфатом магния.

Этот растворитель выпаривают при пониженном давлении до получения

2,0 r указанного выше соединения в виде бесцветных кристаллов.Т.пл.166167 ОС.

Вычислено, 7: С 67,13; Н 3.52;

N 29,35.

С НвН, Найдено, Х: С 67,37: Н 3,62. 40

N 28,99.

8-0ксиимидазо(1,2-а)пиридингидрохлорид.

В 80 мл концентрированной соляной кислоты растворяют 5 г 8-бензилокси- 45 имидазо(1,2-а)пиридина и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, а затем концентрируют. После добавления.i-бутанола воду удаляют азеотропной перегонкой, а остаток: кристаллизуют из диэтилового эфира до получения

3,8 г указанного выше соединения.

Т. пл. 153-156 С.

ИК-спектр 11 макс, (KBr), cM

-(1670; 1580; 1520: 1410, 1320, 1300.

SIMP-спектр (с1ф DHCO) о : 7 2 7 4 (2Н, м), 8,25 (1H, д), 8,3-8,5 (2Н, м).

8-Бензилоксиимидазо (1, 2-а) пиридин

2-Амино-3-бензилоксипиридин подI вергают взаимодействию с бромацетальдегидом в водном тетрагидрофуране в присутствии бикарбоната натрия, в результате чего получают указанное выше соединение. Т. пл. 97-98 С.

Вычислено, Ж: С 74,98, Н 5,39, N12,,49 °

С„Н „И о

Найдено, Х: С 74,86; Н 5,40, N 12,37.

ИК-спектр 4 макс, (KRr) см

1540; 1500. 1330, 1315; 1280, 1115.

ЯМР-спектр (CDC1y), 8: 5,31 (2Н, с), 6.3-6,8 (2Н, м), 7,?-7 8 (8Н, м).

8-Фторимидазо(1,2-а)пиридин.

2-Амино-3-фторпиридин (21,1 г) добавляют к раствору бромацетальдегида, полученному из 74 r бромацетальдегиддиэтилацеталя, 18,5 мл водного раствора бромистого водорода и 18,5 мл воды, и реакцию ведут в присутствии бикарбоната натрия в водном этанольном растворе, получая 12 г указанного выше соединения. T. кип. 91-100 С (1-1,5 мм рт.ст.), отверждается при комнатной температуре.

ЯМР-спектр (CDC1>), 8 : 6,53-7,33 (2Н,, м); 7,60-7,70 (2Н, м); 7 88

8,03 (1Н, м).

Пример 1. 7 - t7-(2-Аминотиазол-4-ил)-2(Z)-метоксииминоацетамидо.1-3- (.(имидазо(1,2-а)пиридиний-1-ил)метил1-3-цефем-4-карбоксилат

w Я

С CONH Ф Я

0СН

СООО

В раствор 0,94 г 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(Z)-метоксииминоуксусной кислоты и 0,64 r 1-оксибензотриазола в 20 мл диметилформамида добавляют

1,0 r дициклогексилкарбодиимида, полученную смесь перемешивают при

20 С в течение 2 ч. Нерастворимый осадок отфильтровывают и полученный фильтрат добавляют к ?О мл раствора в диметилформамиде 1,3 r 76-амино-3- ((имидазо(1, 2-а)пиридиний-1-ил)метился-3-цефем-4-карбоксилата. Полученную смесь перемешивают при 20 С о в течение 3 ч. Затем к смеси добавляют 200 мп диэтилового эфира и эфир31

1538898

32 ный слой удаляют. Остаток растворяют в 20 мл воды и обрабатывают на

ХАД-11 хроматографической колонке, используя в качестве элюента 10,-ный водный этанол. Фракции, содержащие целевое соединение, объединяют и концентрируют при пониженном давлении.

Остаток лиофилизируют до получе ния 0,25 г 7Р- (2-(2-аминотиазол-4-.

-ил)-2(Z)-метоксииминоацетамидо)-3- ((имидазо(1,.2-а)пиридиний-1-ил)метил1-3-цефем-4-карбоксилата.

Вычислено, %: С 43,74; Н 4,54, N 17,00.

С9{ Н<9N Q S 7/2НнО

Найдено, : С 44,00, Н 4,29;

N 17,23.

ИК-спектр 3 „ас, (КВг). см

1765; 1670; 1605. 1520; 1030.

ЯМР-спектр (de-ЭМСО), Д : 2,95 и

3,44 (2Н, АВ кв, J = 18 Гц); 3,80 (ЗН, с); 4,99 (1Н, д, J = 4 5 Гц);

5,27 и 5.74 (2Н, АВ кв, 3 = 14 Гц), 5„59 (1Н, дв. д, J = 4,5 и 8 Гц);

6 68 (1Н, с), 7 16 {2H, шир. с), 7,4-7,6 (1Н, м), 7,85-8,15 (1Н, м), 8,4-8,9 (2Н„м), 8,9 (1Н, д,J=7 Гц),"

9,46 (1Н, д, J = 8 Гц).

П .р и м е р 2. 7 - (2-(?-Хлорацетамидотиазол-4-ил-3-ок сидо) -2 (Z) -этоксииминоацетамидо -3- ({имидазо(1,2-а)пиридиний-1-ил)-метил7-3-цефем-41

-карбоксилат ! с сн,сснн Б

С00

К 50 мл метиленхлорида прибавляют

3,08 r 2-(хлорацетамидотиазол-4-ил-3-оксидо)-2(Z)-этоксииминоуксусной кислоты. Туда при охлаждении льдом прибавляют 2,08 r пятихлористого фосфора и перемешивают смесь 15 мин.

К реакционной смеси прибавляют

150 мл гексана, полученную смесь перемешивают еще 15 мин. Отфильтровывают выпавшие кристаллы и промывают их смесью метиленхпорид — гексан (1:3). чтобы получить соответствующий хлорангидрид кислоты в виде гидрохлорида.

При охлаждении льдом суспендируют

4,0 r 7 -амино-3- ГЗ-имидазо(1,2-а), пиридиний-1-ил) метил-3-цефем-4-кар боксилат трифторацетата в 30 мл диI метилформамида. К этой суспензии прибавляют 5,17 г динзопропилэтиламина и затем полученный выше хлорангидрид кислоты, смесь перемешивают 30 мин.

К смеси прибавляют 200 мл эфира и отфильтровывают полученный осадок, растворяют его в смеси 20 мл воды и

2 r бикарбоната натрия. Раствор хроматографируют на колонке с высокопористым полимером (HCI, GEZCHP20P, Мицубиси Кемикал Индастриз Лтд), колонку промывают водой и проводят элюирование 10 .-ным этанолом.

Лиофилизация фракций, содержащих

t целевой продукт, приводит к получению

2,9 r {выход 47 ) указанного выше

20 соединения.

Вычислено, : С 42,76; Н 4.19, N 14,55.

Сgq Н qqC1NpОтSq- ЗН О

Найдено, : С 43,05; Н 4,39, 25 N 14,26.

ИК-спектр 4 e a t (KRr), см

1770, 1610; 1525; 1470; 1380, 1350;

1310, 1270. 1200.

ЯМР-спектр (de-ПМСО), h 1,25

30 (ЗН, т, J = 7 Гц); 4,14 (2Н, к, 7 Гц) „4,08 и 4,32 (?Н, АВ к, Л =

18 Гц); 5,00 (31Н, д, J = 5 Гц);

5,38 (25, шир. с),,5.63) 1Н, д. д, J=5и8Гц), 718 (1Н, с), 750 (1Н, т, J =6 Гц); 6.88 (1Н, т, J =

7 Гц); 8,. 2-8 у 7 (3Н, м), 8, 99 (1Н, д, J 7 Гц).

Пример 3. 7 - (2-(2-Аминотиазол-4-ил-3-оксидо)-2(Z)-этокси40 иминоацетамидо(-3- ((имидазо(1,2-а)пиридиний-1-ил)-метил -3-цефем-4-карбоксилат

О" Д „,О ссФь.

В 20 мл воды растворяют 2,7 г 7ру — )2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил-3-эк сидо)-2-(Z)-этоксииминоацетамидо)-3-. — 1{имидазо(1,2-а)пиридиний-1-ил)метил)-3-цефем-4-карбоксилата и 1,0 r

55 натрий-N-метилдитиокарбамата, раствор 2 ч перемешивают при комнатной температуре.

K раствору прибавляют 20 мл этилацетата и после разделения фаз отбра33

1538898

34 сывают органический слой. Водный слой, промывают двумя порциями по 20 мл этилацетата и хроматографируют на колонке с MCI GEZCHP20P (Мицубиси Кемикал Индастриз, Лтд), колонку промы5 вают водой, элюирование проводят

107.-ным этанолом. Фракции, содержащие целевой продукт, концентрируют и концентрат хроматографируют на колонке с сефадексом (LH-20, Фармациа), используя воду в качестве проявляющего растворителя и элюента. Фракции, содержащие целевой продукт, концентрируют и лиофилизируют, получают 830 мг 15 (выход 357) указанного выше соединения.

Вычислено, 7,: С 44,21; Н 4,55;

N 16,41.

СqqHq< N О6$g ° ЗН О 20

Найдено, 7.: С 43,98, Н 4,29, N 16,20.

ИК-спектр о,„с (КВг), см :

1760; 1610, 1525; 1440; 1350, 1270.

1200. 25

ЯМР-спектр (d -DMCO), 8: :1, 22 (3H, т, J = 7 Гц); 3,02 и 3,41 (2Н, АВ к, 3 = 18 Гц) 4,17 (2Н, к, J =

7 Гц). 4,96 (1Н, д, J = 5 Гц);

5 39 (2Н, шир. с), 5 60 (1Н, д д, 30

3 = 5 и 8 Гц), 7,00 (1H, с), 7.50 (1Н, т, J = 7 Гц), 8,00 (1Н, т, J = — 7 Гц); 8,3-8,7 (ЗН, м); 8,97 (1Н, д, J = 7 Гц); 11,63 (1Н, д,J=8 Гц).

ЯИР-спектр (Dgp) д: 1,35 (т; 35

ЗН, J =; 3,20 и 3,55 (2Н, АВ к, J = 18 Гц); 4,33 (2Н, к, 1 = 7 Гц),.

5,20 (1Н, д, J = 5 Гц), 5,26 и 5,44 (1Н, АВ к, J = 14 Гц); 5 85 (1Н, д, J = 5 Гц); 7 12 (1Н, с); 742-762 40 (2Н, м); 7,85 (8,20) (ЗН, м), 8,73 (1Н, д, J = 7 Гц).

Пример 4. 2-(2-Хлорацетамидо-5-бромтиазол-4-ил)-2 (Z) -метоксииминоуксусную кислоту и 7 -амино-345

- имидазо(1,2-а)пиридиний-1-ияцметил-3-цефем-4-карбоксилата дифторацетат вводят в реакцию по методике примера 2. Полученный продукт вводят в реакцию с натрий-N-метилдитиокарбаматом по методике примера 3, получа- 5О ют 7 - .2-(2-амино-5-бромтиазол-4-ил)-2(Z)-токсииминоацетамидо)-3Цимидазо(1,2-а)пиридиний--1-ил)ме,тил -3-цефем-4-карбоксилат

НН, S Bt.

NOCH3 Соое

Вычислено, 7.: С 41,32; -Н 3,30, N 16,06.

С Н ИВгИ ОвБ Н О

Найдено, 7: С 41,32; Н 3,45, N t5 79.

ИК-спектр 4 макс (KBr), см

1765", 1610; 1530; 1450; 1380 1350, 1310.

ЯИР-спектр (dg-DMCO) 8: 2,98 и

3,43 (2Н, АВ к, J = 18 Гц); 3,80 (ЗН, с); 4,98 (1Н, д, J = 5 Гц); 5.27 и

5,48 (2Н, АВ к, J = 17 Гц), 5 60 (1Н, д. д, J =5и8 Гц); 7,36 (2Н, шир. с); 7,51 (1Н, т, .Х = 7 Гц), 800 (1Н, т, J = 8 Гц), 840 (1Н, шир. с), 8,49 (! Н, шир. с): 8,66 (1Н, д, J = 9 Гц), 8,94 (1Н, д, J = 6 Гц), 9,42 (iH, д, J = 8 Гц).

II р и м е р 5. 7 - (2-(2-Хлорацетамидо-5-иодтиазол-4-ил)-2 (Z)-,ìåòîêñèиминоаце тамидо) -3- (имидазо (1, 2-а) пиридиний-1-ил)метил-3-цефем-4-карбок" силат.

2-(2-Хлорацетамидо-5-иодтиазол-4- . .-ил)-2(Z)-метоксииминоуксусную кислоту и 7Р-амино-3-(имидазо(1,2-а)пи ридиний-1-ил)метил-3-цефем-4-карбоксилата дифторацетат вводят в реакцию по методике примера 2, а полученный продукт затем вводят в реакцию с натрий-N-метилдитиокарбаматом по методике примера 3, чтобы получить целевое соединение.

Вычислено, 7: С 38,36, Н 3,07, N 14,91 °

Cq) H „JNyOgSq. HqO

Найдено, 7,: С 38; 18; Н 3, 31;

N 14, 70.

ИК-спектр 1)ма, (КВг), см (°

1760; I670; 1610; 1530, 1380; 1360, 1310.

ЯИР-спектр (Й6-0МСО), 8 : 2,96 и

3,36 {2Н, АВ кв, J = 18 Гц); 3,82 (ЗН, с) 4,96 (1Н, д, J = 5 Гц);

5,26 и 5.47 (2Н, АВ кв, J = 14 Гц);

558 (1Н, двд, J = 5 и Я Гц); 732 (2Н, шир. с), 7,50 (1Н, т, J = 7 Гц);

801 (1Н, т, J = 8 Гц); 839 (1Н, шир. с); 8,50 (1Н, шир. с), 8,67 (1Н, д, J = 9 Гц); 8.93 (1Н, д, J = 6 Гц), 9,36 (1Н, д, J = 8 Гц).

Пример 6. 7 - (2-(2-Хлорацетамидотиазол-4-ил)-2(7.)-метоксииминоацетамидо1-3- ((имидазо(1,2-а)пиридиний-1-ил)метил)-цефем-4-карбоксилат .

)538898

36 с1си,соын S о со((н (М i

С О N СН, и ж с000

ОСН3

2- (2-Хлорацетамидотиазол-4-ил)—

,-2(Z)-метоксииминоуксусную кислоту и 7 -амино-3- (имидазо(1,2-а)пиридиний-1-ил3метил-3-цефем-4-карбоксилат дифторацетат вводят во взаимодейст| вие по методике примера 2, чтобы получить указанное выше соединение.

Вычислено., : С 44,13; Н 3,86;

N 15,66.

С qyHgp GIN-(OgSg 2Н О

Найдено, %: С 44,00; Н 3,59, N 15,39.

ИК-спектр Q мак с (КВг), см

1760; 1680; 1620. 1530; 1440; 1360.

ЯМР-спектр (йб-DMCO), д: 2,99 (1Н, АВ к х 1/2, J = 18 Гц), 3,94 (ЗН, с), 4,38 (2Н, с), 5,02 (1Н, д, 3=5 Гц), 5;25и 5,49 (1Н, АВ к, J

14 Гц); 6 50 (1Н, д, J = 5 и 8 Гц);

7,38 (1Н, с), 7,51 (1Н, т, J = 7 Гц);

8 00 (1H, т, J = 8 Гц); 8,3-8,6 (2H, м); 8,66 (1H, д, J = 9 Гц), 8.94 (1Н, д, 3 = 7 Гц), 9,56 (1Н, д,3=8 Гц).

Пример 7. 7Р I2-(2-Хлорацет) амидотиазол-4-ил) -2 (Z) -ме ток сииминоацетамидо -3- ((имидазо (1, 3-а) пиридиний-1-ил) метил -3-цефем-4-карбоксилат ! вводят.в реакцию с натрий-N-метилдитиокарбаматом по методике примера

3, чтобы получить 7((- 5-(2-аминотиазол-4-ил)-2(2)-метоксииминоацетамидо -3- ((имидазо(1,2-а)лиридиний-1-ил)метил(-3-цефем-4-карбоксилат, который является идентичным соединению, полученному в примере 1.

Пример 8. 7 - (2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2(Z)-этоксииминоацетамидо)-3- ((имидазо(1,2-а)пиридиний-1-ил)метил)-3-цефем-4-карбоксилат.

Вычислено, : С 45,43, Н 4,68, N 16,86.

С gqHg(N@OgSg 3H rP

Найдено, %: С 45.64, Н 4,26, N 16,78.

ИК-спектр макс (KBr), см

-! .

1770; 1610, 1530; 1200; 1030.

ЯИР-спектр (d(;-DMCO), Д : 1,19 (3Н, т, J = 7 Гц), 3,00 и 3,45 (2Н, АВ кв, 3 = 18 Гц), 4,06 (2H, кв, J = 7 Гц), 5,01 (1Н, д, 3 = 4,8 Гц),"

5,28 и 5,48 (2Н, AB кв, J = 14 Гц);

5,63 (1Н, дв. д, J = 4,8 и 8 Гц), 10 6,66 (1Н, с); 7,15 (1Н, шир. с);

740764 (1H, м), 7868,10 (1Н, м);

8,36-8,70 (ЗН, м). 8,88-9,00 (1Н, д, 3 = 7 Гц), 9.42 (1Н, д, 3 = 8 Гц).

Пример 9. 7Р- (2-(2-Аминотиазол-4-ил) -2 (Z) -аллилоксииминоацетамидо(-3- ((имидазо(1,2-а) пиридиний-1-ил)метил)-3-цефем-4-карбоксилат °

Вычислено, %: С 46,53, Н 4,59, N 16,52.

20 CqyHg(NqOgSa ЗП+

Найдено, : С 46,70, Н 4,41, N i 6, 75.

ИК-спектр )(м а(,с (КВг), см

1 770; 16 70, 161 0; 1 530, 1 390.

ЖР-спектр (Йь-DMCO-DgO), 8

3,00 и 3,50 (2Н, АВ кв, J = 18 Гц), 4,60 (2Н, д, J = 4,5 Гц); 5,05 (1H, д, 3 = 5 Гц), 5.23 (2Н, д, 3 = 15 Гц)>

5,40 (2Н, с), 5,70 (1Н, д, J=5 Гц), 6.,80-6, 10 (1Н, м) ", 6, 73 (1Н, с), 7,50-7,60 (1H, й), 7,80-8,10 (1Н, м), 8,30-8,46 (ЗН, м); 8,83 (lH, д, 3

6 Гц).

II р и м е р 10. 7Р- Ь- (2-Аминотиаз ол-4-ил) -2 (Z) -карбоксиметоксиими- ноацетамидоД-3-((имидазо (1, 2-а) пиридиний-1-ил)метился -3-цефем-4-карбоксилат, мононатриевая соль.

10 Вычислено, : С 40,56, Н 4,02;

N 15,05. С Н (И- О-(Я Ма 4HqO

Найдено, С 40,49, Н 3 75, N 15.22.

ИК-спектр макс, (KBr), см

1770; 1660; 1605; 1530.

ЯМР-спектр (d6 — ЭИСО-Н О), а

3,03 и 3,45 (2Н, АВ кв, 3 = 18 Гц);

4,30 (2Н, с); 5,03 (1Н, д, J=4,5 Гц),;

5,33 (2Н, с), 5,66 (iH, д,3=4,5 Гц),, 6,80 (1Н, с), 7,46-7.60 (1Н, м), 7,95-8,10 (1Н, м); 8,30-8,50 (ЗН, м).

8,86 (1Н, д, 3 = 6 Гц).

Пример 11. 7р-(2-(2-Амино55 тиазол-4-ил) -2 (Z) — (1-карбокси-1-метилэтоксиимино) ацетамидо -3- ((имидазо(1,2-а)пиридиний-1-ил)метил 1-3-цефем-4-карбоксилат, мононатриевая соль.

1538898

Вычислено, 7.: С 43,44 Н 54,56, N 14,78:

С H«N(O(S Na ЗН(О

Найдено, l: С 43,67; Н 4, 39", N 14,60.

ИК-спектр 1 маке, (КВг) см

1765; 1670; 1600, 1530.

ЯМР-спектр (dg-DMCO-Hr)O), 8: 1,50 (6Н, с), 3,10 и 3,455 (2Н, АВ кв, J= 10

18 Гц), 5.06 (1Н, д J = 5 Гц), 5,43 (2Н, с)", 5,75 (1Н, д, J = 5 Гц), 6 73 (1Н, с); 7,45-7,65 (1Н, м);

7,96-8,15 (1H, м); 8,40-8,55 (ÇH, м);

896 (1Н, д, J=8Гц). 15

Пример 12. 7Р- (2-(2-Аминотиазол-4-ил) -2 (Z) -метоксииминоацетамидо) -3- ((б-метилимидаэо(1,2-а) пиридиний-1-ил)метил) -3-цефем"4-карбоксилат. 20

Вычислено, Е: С 42,17, Н 5 15;

N 15,65.

Cqq Нq(NgOgSg 11/2НуО

Найдено, 7,: С 41,86; Н 4,21, N 15,46. 25

ИК-спектр „„„,, (KBr), см :

1756; 1610; 1535; 1035.

ЯМР-спектр (d -ПМСО). 8: 2,41 (3H, с); 2,95 и 3,43 (2Н, AH кв, J =

18 Гц); 3,78 (ÇH, с), 4,79 (1Н,д, 30

J = 4,5 Гц), 5,20 и 5,41 (?Н, АВ кв, J= 14 Гц), 5,54 (1Н, дв. д, J = 4,5 и 8 Гц); 6,8 (1Н, с); 7,14 (2Н, шир. с ° ), 7, 7-7, 96 (1Н, м); 8, 2-8, 65 (ÇH, м). 8,72 (1Н, шир ° с); 9,45 (1Н, д).

П р и. м е р 13. 7)- (2-(2-Аминотиаэол-4-ил)-3 (Z)-метоксииминоацетамидо -3- ((7-метилимидазо (1, 2-а) пириди-. ний-1-ил)метил) -3-цефем-4-карбокси 40 лат.

Вычислено, Х: С 44,74", Н 4,78, N 16,00.

C qq H q(И-(О д$д 7 /2H gO

Найдено, Х: С 44,72; Н 4,40, N 16,31.

ИК-спектр, „,„, (KBr), см

-(°

1770; 1660; 1615; 1535.

ЯМР-спектр (dg-DMCO), 8 : 2,52 (ЗН, с), 2,98 и 3,44 (2H, АВ кв, J

18 Гц); 3,80 (ÇH, с), 5,00 (1Н, д, J = 4,5 Гц), 5 20 и 5 37 (2Н, АВ кв, 3 = 14 Гц), 5,60 (1Н, дв. д, 1 = 4,5 и 8 Гц); 6,88 (1H, с); 7,12 (2Н,шир. с); 8,2-8,5 (1Н,м),8,1-8,5 (ÇH,м),8,8$> (1Н,д,J=7 Гц),9,45 (1Н,д, J = 8 Гц) .

Пример 14. 7 - (?-(2-Аминотиазол-4-ил) -2 (Z) -ме ток сииминоацетамидо 3-3- ((6-хлоримидазо (1, 2-а) пиридиний-1-ил)метил)-3-цеАем-4-карб оксилат.

Вычислено, 7,: С 40,68, Н 23;.

N I5,81.

С (Н (1,0,8,С1 HqO

Найдено, 7: С 40 63, Н 3 96;

N 15,92.

HK-спектр 4 мд„, (КВг), см

1765; 1660, 1610; 1520.

ЯМР-спектр (d j-DMCO), Д : 2,96 и

3,34 (2Н, АВ кв, J = 18 Гц); 3.,69 (3H, с), 4,98 (1Н, д, J = 4.5 Гц), 5,23 и 5.50 (2Н, АВ кв, J = 14 Гц);

560 (1H, дв. д, J = 45 и 8 Гц), 6,67 (1Н, с); 7,12 (2Н, лир. с);

8,0-8,2 (1Н, M), 8,34 (Н, шир. c), 8,58 (1Н, шир. с), 8,78 (1Н, д, — 10 Гц), 9,28 (1H, с); 9,45 (iH, д, .Т = 8 Гц).

Пример 15. 7/i- (?-(2-Аминотиазол-4-ил)-2(Z)-метоксииминоацетамидо 1-3- ((З-хлоримидаэо(1,2-а)пиридикий-1-илj-ìåòèët-3-цоем-4-карбоксилат °

Вычислено, 7,: С 39,53; Н 4,42

N 15,37.

С Ql Н (S N O S gC1 5Н дО

Найдено, Я: С 39,87, Н 3,90, N 15,61.

ИК-спектр 1(мдyc (КВг), см : 1770, 1670; 1615, 1525.

П!Р-спектр (c p-DMCO), О : 3,03 и 3.40 (2Н, АВ кв, J = 18 Гц); 3,80 (3H, с); 5,00 (1Н, д, 3 = 4,5 Гц);

5,35 и 5,50 (2Н, АВ кв, J = 14 Гц), 5,60 (1Н, дв. д, J.= 4,5 и 8 Гц)

6,68 (1Н, с); 7.12 (2Н, шир. с);7.57,78 (2Н, м); 7,95-8,25 (1Н, м), 8.65-8,85 (2H, м), 9,44 (1H, д, 8 Гц).

Пример 16. 7p- (? -(2-Аминотиазол-4-ил)-2(Z)-метоксииминоацетамидо)-3- ((б-карбамоилимидаэо(1,2-а)пиридиний-1-ил)метил -3-цефем-4-карбоксилат.

Вычислено, 7,: С 41,44; Н 4,58, N 17,57.

С gqHмNSO6Sg -1/2HqO

Найдено, 1: С 41,65, Н 4,36, N 17,66 °

ИК-спектр lj макс (КВг), см

1770; 1680; 1620; 1520.

ЯМР-спектр,(de DMCO DqO), Х: 2,90 и 3,43 (2Н, АВ кв, J = 18 Гц), 3,65 (3H, с); 4,93 (1Н, д, J = 4,5 Гц) .

6 40 (2Н, шир. с); 5 55 (1H, д, J

= 4,5 Гц), 6,60 (1Н, с); 8,15-8,50 (4H, м), 8,30 (1Н, с).

1538898

30

Пример 17. 7 -(?-(2-Аминотиазол-4-ил)-2(Z)-метоксииминоацетамидо1"3- ((З-метилимидо(1,2-а)пиридиний-1-ил)метился-3-цефем-4-карбоксилат.

Вычислено« % С 40«99, Н 5,32, N 15,21.

CqgН (N(OgSq. 13/2Н Р

Найдено, : С 40,98; Н 5«42, N 14,91,: t0

ИК«спектр 9 ка«с «(КВт) «

1770; 1660," 1620« 1530.

ЯИР-спектр (de-DMCO), Ю : 2,57 (ЗН, с), 294 и324 (2Н, ABкв, J=

18 Гц); 3,84 (ЗН, с), 5,00 (1Н, д, J 4,5 Гц), 5«23 и 5,48 (2H, AB

1 .кв,Л=14 Гц),5,60 (15 д.д, Л=4,5 и 8 Гц) °

6, 68 (1Н, с); 7, 14 (?H,шир. с); 7,4

7,7 (1Н, м), 7,75-8,18 (2Н, м}, 8 28 . (1Н, с) «8,41-8,85 (1Н, м); 9,43 20 (1Н, д, Л=8Гц).

П р и M е р 18. 7Q/2-(2-.Аминотиа з ол-4-ил ) -2 (Z ) -ме ток сииминоаце тамидо1-3- i(5 7-диметилимидазо (1, 2-а)— пиридиний-1-ил)метил1-3-цефем-4- 25

-карбоксилат.

Вычислено, .: С 45,02; Н 5,09, N 15,98.

СюНмЯ70682 Н О

Найдено, -: С 44,89; Н 4,69;

N 16,10. (°

ИК-спектр " иакс «(KBr) «см

1 765; 1660 «1605; 1520.

ЯИР-спектр (dg-DMSO), Ю: 2, 70 (3H, с); 2,71. (ÇH, с); 2,94 и 3,44 (2Н, AB кв,Л = 18 Гц); 3,78 (ЗН, с), 4,98 (1H, д, J = 4,5 Гц); 5,20 и

5,40 (2Н, AB кв, Л = 14 Гц); 5,60 (1H, дв. д, Л=4,5и8Гц); 567 (1Н, с); 7.13 (2Hi шир. с) .," 7«25 (1Н, 40 с); 8,12-8,4 (2Н, м) . 8,50 (1Н, с);

44 (1Н, д, J = 8 Гц).

Пример 19. 7Р- (2-(2-Аминоти а зол-4-ил) -2 (Z) -ме ток с ними ноа це тамидо) -3- ((" 5-ацетамидоимидазо (1, 2-а)пиридиний-1-ил)метил1-3-цефем-4-карбоксилат.

Вычислено, .: С 41,81, H 4,88, М 16,96.

Cq«,HggNgO(«8@ 5Н О

Найдено, : C 42,10; Н 4,63;

N 1i,46.

ИК-спектр ((((ака « (KBr)« см

1765, 1650, 1710; 1520; 1370; 1280, ЯМР-спектр (de DMCÎ) (! 2,30 (ЗН, с),,3,03 и 3,48 (2Н, AB кв, J = .18 Гц) 3,79 (ЗН, с)," 5,00 (1Н, д, J = 4,5 Гц); 5,36 (2Н, шир. с), 562 (1Н, двд, J=45и8Гц), (1Н, с), 7.12 (2Н, шир. с), ?,5-8,6 (5Н, м), 9,48 (1Н, д, Л = 8 Гц)

П Р и м е Р 20. 7Р-С2-(2-Аминотиазол 4 ил) 2(7.) метоксииминоацет амидо -3-1 (6-бромоимидазо (1,2-а) -пиридиний-1-ил) метил 1-3-цефем-4-карбоксилат.

Вычислено, .: С 40,13, Н 3,53;

N 15,60.

C(I8

Найдено« .: С 4030; Н 3,74, N 15,29.

ИК-спектр Q иаэс (KBr), см : 1765, 1670, 1610, 15?О.

SIMPñïåêòð (й -ВИСО), Я: 2,95 и

3,31 (2Н, АК кв, J = 18 Гц), 3,79 (ÇH, с); 4,98 (1Н, д, J = 4,5 Гц). 5,15.5 (2Н, м); 5,60 (iH, дв. д, Л

= 4,S Гц), 6,67 (1Н, с); 7,12 (?Н, шир. с), 8,04-8 «44 (2Н, м) . 8,488 81 (iH, м); 9 32 (1Н, с)«9 42 (2Н, д, J = 8 Гц).

Пример 21. 7Р-Е2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2 (Z) -метоксииминоацетамидо1-3-(8-метилимидазо (1, 2-а) пиридиний-1-ил -Ç-цефем-4-карбоксилат.

Вычислено, %:.С 44,74, Н 4,78;

N 16,60.

С Н а! М-(О фц "7 /2Н дО

Найдено, %: С 44,48; Н 4,43;

N 16,8S. о

ИК-спектр 9 „„ (КВг)« см

-! i780; 1665, 1540 °

ЯМР-спектр (d g-ПМСО) «8: 2, 80 (ЗН, с); 3,11 и 3,49 (2Н, АВ кв, J =

18 Гц); 3,80 (ÇH, с), 5,01 (1Н, д, J = 4,5 Гц); 5,43 (2Н, шир. с);

5,63 (tH, дв. д, J = 4,5 и 8 Гц)

6,9 (1Н, с), 7,15 (2Н, шир. с); 7, 37 (1Н, т, J = 7 Гц), 7,73 (1Н, д, Л =

7 Гц); 8,38 (1Н, д, J = 2 Гц), 8,58 (1Н, д, J =; 8,64-8,97 . (1Н, м); 9,48 (1Н, д, Л = 8 Гц).

Пример 22. 7 - (?-(2-Аминотиазол-4-ил) -2 (Z) -меток сииминоацетамидо -3- 5-метилимидазо (1, 2-а) -пиридиний-1-ил1-3-цефем-4-карбоксилат.

Вычислено, : С 43«62; Н 4,96, N 16,11.

С(дН «(N-(0 8((9/2Н «О

Найдено, .. "С 43,06, Н 4 73;

N. 16,13. (ИК-спектр „,а(,, (KBr) . см

1770;,1680; 1605. 1530.

ЯМР-спектр (de-DMCO) «8: 2, 77 (3H, с). 2,94 и 3,44 (2Н, АВ кв, J = — 18 Гц); 3,79 (ÇH, с), 4,99 (1H д, 41

1538898

35

Пример 28. 7 - (2-(?-Аминотиа зол-4-ил) -2 (Z) -ме токсииминоацет55 амидо1-3-1(имидазо(1 5-а)пиридинийЭ

-2-ил)метил -Ç-цефем-4-карбоксилат.

Вычислено, 7: С 43, 74, Н 4, 54, N 17,00.

С (Нл 1 1 уО Я 7 /2Н О

= 4,5 Гц); 5,37 и 5,50 (2Н, АВ кв, J = 14 Гц), 5,60 (1Н, дв. д, J =

=45 и 8 Гц). 68 (1Н, с); 7 15 (2Н, шир. с); 7, 25-7,50 (1Н, м), 7,7"

8,1 (1Н, м); 8,28-8,68 (3H, м); 9,45 (1Н, д, J =8 Гц).

Пример 23. 7Р-(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2 (Е) -метоксииминоацетамидо1-3- ((5-хлоримидазо(1,2-а)пиридиний-1-ил)метил I-3-цефем-4-карбок( силат.

Вычислено, Х: С 40,68, Н 4.23;

N 15,81.

С „Нц NyO@Sg С1 4HgO 15

Найдено, У,: C 40,78, Н 3,93

N 15.,91.

ИК-спектр g „о „, (КВг), см

1770; 1670; 1610; 1535,. 1510. ,, ЯМР-спектр (de-DMCO), 8 : 2,97 и 20

3,40 (2Н, кв, J = 18 Гц), 3,79 (3H, с), 4,90 (1Н, д, .J = 4,5 Гц); 5.37 и

15,54 (2Н, АВ кв, J = 14 Гц); 5,60 (1Н, дв. д, J = 4,5 и 8 Гц); 6,68 (1Н, с); 7. 14 (2Н, лир. с), 7.62- 25

8,18 (2Н, м); 8,4-8,96 (3H, м}, 9,46 (1Н, д, J = 8 Гц).

Пример 24. 7 - (2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2(Z)-метоксииминоацетамидо1-3- ((5-метоксиимидазо(1,2-a)- 30 пиридиний-1-ил)-метил -3-цефем-4-карбоксилат.

Вычислено, : С 54 56; Н 4,65;

N 16,16.

С ооН q(NgOeS д 7/2Н gO

Найдено, Х: С 43,63; Н 4,57;

N 1 6,22.

-l

ИК-спектр 1 макс, (KBr), см

1 765, 1650, 1620; 1 530.

ЯИР-спектр (de-DMCO), 8: 2, 96 и 40

3 45 (2Н, AB кв, J = 18 Гц); 380 (ЗН, с), 4,25 (3H, с), 4,95 (1Н, д, J = 4,5 Гц), 5,24 и 5,44 (2Н, АВ кв, J = 14 Гц}, 5,61 (1Н, дв.д,- J = 4,5 и 8 Гц), 6,68 (tH, с) ; 6,69-7,3 (ЭН, 45 м), 7,9-8,35 (ЗН, м); 8,4-8,62 (1Н, м), 9.46 (1Н. д, J = 8 Гц).

Пример 25. 7 )- Р-(2-Аминотиазол-4-ил)-2(Z)-метоксииминоацетамидо 1-3- f(5-метилтиоимидазо(1,2-а)пиридиний-1-ил)метил1-3-цефем-4-кар50 боксилат.

Вычислено, 7.: С 41,83; Н 4,63;

N 15.52.

CgqHq(NgOySg 4НаО

Найдено, I: С 41,91, Н 4,40;

N 15,20.

ИК-спектр Янакис, (КВг), см

-l

1770, 1660; 1620, 1530.

ЯМР-спектр (de-DMCO). d 2,83 (ЗН, с); 3,16 (2Н, АВ кв, J 18 Гц);

3,80 (ЗН,, с), 4,99 (1Н, д, J=4,5 Гц);

5,27 и 5,49 (2Н, АВ кв, J = 14 Гц).

5,61 (1Н, дв.д, J = 4,5 и 8 Гц);

6,68 (1Н, с); 7,14 (2Н, шир. с), 7,32-7..58 (1Н, м); 9,46 (1Н, д, J

= 8 Гц).

П р -и м е р 26. 7)-1.2-(2-Аминотиазол-4-ил) -2 (Z) -метоксииминоацетамидо)-3- (З-N, N-,äèìåòèëàìèíîìåòèëимида зо (1, 2-а) -пиридиний-1-ил) метил)-З-цефем-4-карбоксилат.

Вычислено, Х: С 44,85, Н 5 33;

N 17,43 °

С I l

Найдено, Х: С 45,04; Н 4,81, N 17,68.

ИК-спектр 1ма (КВг), см : 1770, 1660 1610; 1520.

SIMP-спектр (de DMCO), 8 : 2,90 (3H, с); 2,98 (ЗН, с); 3,84 (ЗН, с)

5,06 (2Н, шир. с), 5,19 (1Н, д, J

= 4,5 Гц), 5 65 (1Н, дв. д, J =

= 4,5 Гц), 6.72 (1Н, с), 7,16 (2Н, шир. с), 7 О 7 25 (1Н, м}; 7 27 7 52 (1Н, м): 7,6-7,72 (1Н, м); 7,93 (1Н, c); 8,82-9,00 (1Н, м), 9,53 (1Н, д, J = --8 Гц).

П, р и м е р 27. 7g-(2-(2-Аминотиа зол-4-ил) -2 (Z) -метоксииминоацетамидо) -3-((3-карбамоилимидазо (1,2-а)пиридиний-1-ил) метил )-3-цефем-4-карбоксилат.

Вычислено, Х: С 41,44; Н 4,58;

N 17,57.

С,еН aoNsOoSg И2Нq0

Найдено, Х:. С 41,54, Н 4,32

N 17 37.

-г

ИК-спектр 3р акс (КВг), см

1775. 1680, 1620; 1520.

ЯИР-спектр (de-ПИСО), 8 : 3,09 и

3,39 (2Н, АВ кв, J = 18 Гц), 3,80 (3H, с) . 5,01 (1Н, д, J = 4,5 Гц);

5,37 и 5,67 (2Н, АВ кв, .Х = 14 Гц), 6,9 (1Н, с), 7,14 (2Н, шир. с); 7,54"

7,76 (1Н, м); 7,92-8,28 (1Н, м), 8.78-9,00 (1Н, м); 9,16 (1Н, с), 946 (!Н, д, J =8 Гц); 9 76 (1Н, д, J = 7 Гц).

1538898

Найдено, %: С 43,79 Н 4,30, N 16,79.

ИК-спектр „а„,, (КВг), см

1770; 1660, 1615; 1515.

ЯМР-спектр (d g-1)ИСО) . 8: 3, 15 и

3,66 (2Н, АВ кв J = 18 Гц), 3,80 (ЗН, с); 5.03 (ФН, д, 3 = 4,5 Гц), 5 11 и 5,54 (2Н, АВ кв, J = 13 Гц), ,5 64 (1Н, дв. д, 3 = 4,5 и 8 Гц), 6.8 (1Н, с); 6,9-7,4 (4Н, м) 7.24 7,45 (1Н, м); 8,53 (1Н, с), 8,68

l(1H, д, J = 6 Гц), 9,43 (1Н, д, J = ,= 8 Гц), 10.03 (1Н, шир. с) .

Пример 29. 7Q f2-(2-Лмино тиаэол-4-ил)-2(Z)-этоксииминоацетамиoj -3- 1(б- хлороимидазо (1, 2-а) пириди ний-1 -ил) ме тил1-3-цеф ем-4-к ар б ок-! силат.

Вычислено, %: С 41,67; Н 4,45, ;N 15,46

CggHggN@O SaCI 4HqO

Найдено, Х: С 41,85," Н 4,09,;

N 15,69.

-(ИК-спектр аймак, (KBr), см

1760; 1660; 1615; 1520; 1380.

ЯМР-спектр (d g-DMCO), д,: 1 ., 19 (ЗН, т,- J = 7 Гц), 3,00 и 3,37 (2Н, АВ кв, J= 18 Гц); 4,06 (2Н, кн, J=

7 Гц), 5,01 (1Н, д, J = 4,5 Гц);

5.27 и 5,050 (2Н, АВ кв,1=14 Гц) 5 63 (1Н, дв. д, J = 4,5 и 8 Гц), б, 7 (1Н, с); 7, 16 (2Н, шир. с);,8. 0Й,19 (1Н, м); 8,26-8,44 (1Н, м),8,258,64 (1Н, м);, 8,66-8,86 (1Н, м), 943 (1Н, д, J = 8 Гц).

Пример 30. 7Р- (2-(2-Амино тиазол-4-ил)-2(Z) †(1-карбокси-1-метилэтоксиимино)ацетамидо,1-3- L(6-хло- роимидазо.(1,2-а)пиридиний-1-ил)-метил)-3-цефем-4-карбоксилат.

Вычислено, %: С 41,68; Н 4,45, Ы 15,47.

Cqg Н qp Н уО з8 g С1 4Н q0

Найдено, %: С 41,42, Н 4,67,"

М 15,42.

ИК-спектр g (КВг), см . 1760, 1610; 1520.

ЯМР-спектр (dg-DMCO), : 1, 38 (ЗН, с); 1,42 (ЗН, с); 301 (2Н, АВ кв, Х = 18 Гц), 4,97 (1Н, д, J =

: 4,8 Гц), 5,20-5,52 (2Н, м), 5,605,79 (1Н, м), 6,67 (1Н, с). 7,10 (2Н, шир. с); 7,96-8,16 (1H, м)

8,30-8,80 (ЗН, м), 9,32 (1Н, с), 11,45 (1Н, д, J = 9 Гц).

Пример 31. 7 - (2-(2-Аминотиа зол-4-ил) -2 (Z) — (1-кар бокс и-1-метилэтоксиимино)ацетамипо1-3- ((6-ме44 тилимидазо(1,2-а)пиридиний-1-ил -3-цефем-4-карбоксилат, мононатриеная соль.

Вычислено, %: С 43,29, Н 4,65;

N 14. I3.

Cq>H< N>O S Na 4H@O

Найдено, %: С 43,76; Н 4,55, N 13,59.

ИК-спектр м акс (КВг) . см

-(.

1770; 1600, 1600; 1525.

ЯМР-спектр (dь-DMCO), о : 1,43 (6Н, с); 2,43 (3H, с); 4,99 (1Н, д, J. —.— 4,5 Гц), 5,33 (2Н, шир. с), 5,66 (1Н, дн. д, J = 4,5 и 8 Гц), 6.70 (1Н, с) . 7, 13 (2Н, шир. с); 7,688,02 (1H, м), 8.06-8,6 (ЗН, м), 8,648,88 (1H, м); 11,54 (1Н, д, = 8 Гц).

Пример 32. 7+ j?-(2-Аминотиазол-4-ил)-2 (Z) — пропоксииминоацетамидо,1-3- ((имида зо (1, 2-а) пиридиний-1-ил) метил 1-3-цефем-4-карбоксилат.

Вычислено, 7.: С 45.02, Н 5,09;

25 N 15,98.

С„Н„Н,О,8, ° 4Н ф

Найдено, %: С 44,95; Н 4,66, N 15.80.

ИК-спектр,чд„ (КВг), см : 1775, 30 1650, 1610; 1530.

ЯМР-спектр (dg-DMCO), 8 : 0,86 (ЗН, т, J = 7 Гц), 1,36-1,80 (2Н, м);

2,97 и 3 37 (2Н, АВ к, 3 = 18 Гц), 3,96 (2Н, т, J = 7 Гц), 4,99 (1Н, д, J = 5 Гц); 5. 27 и 5,45 (2Н, АВ к, Л = 13 Гц). 5,61 (1Н, д.д, 1 = 5 и

8 Гц) ", 6,65 (1Н, с); 7, 13 (2Н, шир. с), 7.35-7,66 (1Н, м), 7,84-8,14 (1Н, 1Н, м) . 8,3-8,76 (ЗН, м), 8,8-9,05

40 (1H, M), 9,40 (1Н, д, J = 8 Гц) .

Пример 33. 7 - (2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2 (Z) — (2-фторэтоксиимино)—

-ацетамидо)-3- ((имидазо(1,2-а)пиридиний-1-ил)метил 1-3-.цефем-4-карбоксилат.

45 Вычислено, %: С 42,78, Н 4,57

N 15,87.

С gqHgpN OgSgF 4НдО

Найдено, %: С 43,57; Н 4.27, 4N 15,71.

ИК-спектр Я „дк (КВг), см

1760; 1610; 1525.

ЯИР-спектр (d -DMCO), 8 : 2,96 и 3,43 (2Н, АВ к, J = 18 Гц); 4,04,2 (1Н, м); 4,2-4,5 (2Н, м), 4,75,0 (1H, м); 5,00 (1Н, д, 15 Гц), 5,2-5,6 (2Н, м), 5.61 (1H, дд., = 4 и 8 Гц), 6,70 (1Н, с), 7,16 (2Н, шин. с) ; 7.4-7,7 (2Н, м), 7,8-8 2

1538898

46 (2Н, м), 8,3-8,8 (ЗН, м), 8,97 (1H. д, J=7 Гц). 9,50 (1Н, д,.1=8 Гц)

Пример 34. 7 - Р-(2-Аминотиазол-4-ил)-2(Z) (2-хлорэтоксиими-, но)ацетамидо -3- ((имидазо(1,2-а)пиридиний-1-ил)метился-3-цефем-4-карб оксилат.

Вычислено, : С 43,53 Н 4,15;

N 16,15.

Сqq Н ggNrOgS С1 5/2HgO

Найдено,,: С 43,25; Н 4,03;

N15,,94 °

ИК-спе ктр Я на кс (КВ г), см

1760, 1605, 1520.

ЯМР-спектр (d -DMCO), д: 2,98 и 3 43 (2Н, AB к, J = 18 Гц), 3 73,9 (2Н, м), 4, 1-4,4 (2Н, м), 5.,00 (1H, д, J = 5 Гц); 5,25 и 5,47 (2Н, AB к, J= 16 Гц); 5,62 (1Н, д.д, J=

= 5 и 8 Гц); 6,74 (1Н, с), 7,16 (2Н, шир. с); 74 76 (2Н, м), 7982 (2Н, м), 8,3-8,8 (ЗН, м); 8,93 (1H, д, J = 7 Гц), 945 (1Н, д, J8 Гц) °

Пример 35. 7 - f2-(2-Аминотиазол-4-ил) -2 (Z) -изопропоксииминоацетамидо1-3- ((имидазо (1, 2-а) пиридиний-1-ил) метил 1-3-цефем-4-карбоксилат.

Вычислено,,: С 43,11 Н 5.35;

N 15,30.

С Н g NqOgSg 11/2RqO

Найдено, : С 42,81, Н 4,86, N 15,00.

ИК-спектр 3 и а кс (КВг), см

1770; 1650; 1610; 1530.

ЯМР-спектр (d6-ПМСО), о : :1,18 (6Н, д, J =18 Гц); 5,00 (1Н, As

= 4,5 Гц); 5,28 и 5,48 (2Н, AB к, J = 13 Гц); 5,46 (1Н, д.д, J = 4,5 и 8 Гц), 6,4 (1Н, м), 7,13 (2Н, шир. с); 7376 (1Н, м), 788,15 (1Н, м); 8,28-8,75 (ЗН, м), 8,8-9,15 (1Н, м), 9,35 (1Н, д, J = 8 Гц).

Пример 36, 7 э- (2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2 (Z) — (2-оксиэтоксиимино)ацетамидо -3- ((имидаэо(1,2-а)пиридиний-1-ил)метил1-3-цефем-4-карбоксилат.

Вычислено, : С 42,92, Н 4,57;

И 15.93.

CqgHq< N„OgSg 4HqO

Найдено, : С 42,86, Н 4,54, N 15,70.

ИК-спектр ) иакс (KBr), см

1 7 70, 1 650, 1610, 1 530.

ЯМР-спектр (d -ПМСО), 8: 2- 97 ф ° j и 3 43 (2Н, АВ к, д = 18 Гц), 3,443,72 (2H; м); 4,02 (2Н, т,J=6 Гц)

4,50 (1H, шир. с); 4,98 (1Н, д, J

4,5 Гц) 5,26 и 5,46 (2Н, АВ к, .1 = 13 Гц), 5,60 (IH, д.д, J = 4,5 и 8 Гц), 6,67 (1Н, с), 7,15 (2Н, шир. с), 7,35-7,60 (1Н, м); 7,80—

8,12 (1Н, м), 8,30-8,76 (ЗН, м)

8 84 9 04 (1H, м)., 9 36 (1H, д, J =*

1О = 8.ц);

Пример 37. 7 - (2-(2-Аминотиаэол-4-ил)-2(7.)-цнклопропилметоксииминоацетамидо)-3- ((имидазо(1,2-а)пиридиний-1-нл)метил)-3-цефем-4-!

5 -карбоксилат.

Вычислено,,: С 42,93. Н 5,41, М 14,62.

С 4Н М 068 13/2Н О

Найдено, Х: С 43,09; Н 5.60, 20 N !4,74.

ИК-спектр Q макс (KBr) . см l 770," 1620; 1530.

ЯМР-спектр (dg-DMCO), 8: О,! -0,6 (4Н, м); 0,7-1,2 (1Н, м); 2,96 (1Н, 25 AB к, J = 18 Гц); 3,84 (2Н, д, J

14 Гц); 4,99 (1Н, д, J = 5 Гц), 5.28 и 5 46 (2Н, АВ к, J = 13 Гц), 5 62 (1Н, д. д, J = 5 и 8 Гц), 6 64 (1H, м); 7,12 (2Н, шир. с); 7.30=

30 7,60 (1H, м), 7,86-8,20 (2H, м), 8,208,80 (ЗН, м); 8.80-9,02 (1Н, м);

9,40 (1Н, д, J = 8 Гц).

Пример 38. 7 - (2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2(Z)-карбамоилметилоксииминоацетамидо !-3- ((имидазо(1,2-а)пиридиний-1-ил)метил -3-цефем-4-карбоксилат..

Вычислено, .: С 40,30; Н 4,77

N 17,09.

4p Cgq H q+gOgSq 11/2H 0

Найдено,,: С 40,54, "Н 4,15, N 17,09.

ИК-спектр 4 кака, (КВг), см :

1770, 1675; 1610; 1530.

ЯМР-спектр (dg DMCO), 3: 3,00 и

3,44 (2Н, АВ к, J = 18 -Гц); 4,36 (2Н, с); 5,02 (1H, д, J = 4,8 Гц) . 5,28 и 5,47 (2Н, АВ к, J = 14 Гц ), 5.66 (1Н, д.д, J = 4,8 и 8 Гц), 6,78 (1Н, с); 7, 70-7,60 (5H, м): 7,86-8, 10 (1H, м), 8,28-8,70 (ЗН, и); 8,86-9.00 (1Н, м), 9,70 (1Н, д, J = 8 Гц).

Л р и м е р 39. 7 >-Г2-(2-Аминотиа зол-4-ил) -3 (Z) — (?, 2, 2-трифтор э тилок55 сиимино)ацетамидо) -3- ((имидазо(1,2-а)пиридинчй-1-ил)-метил)-3-цефем-4-карбоксилат.

Вычислено, : С 41,58; Н 3,81;

N 15.43.

47

1538898

С Н щИ,O@SgF» ЗН О

Найдено, %: С 41,30, Н 3,99, И 15,25.

ИК-спектр 3 ча с (KBr), см :

1770, 1620 1530; 1380, 1280; 1060.

ЯИР"спектр (DgO), Я: 3,15 и 3,56 (2Н, АВ к, J 18 Гц), 5,20-5,50 (ЗН, м); 5,80 (1Н, д, J 4,5 Гц);

,6,93 (1Н, с); 7,40-7,60 (1Н, м), 10

7,90-8,20 (4Н, м); 8,66 (1Н, д, J = б Гц).

Пример 40. 7Р-(2-(2-Амино- тиазол-4-ил) -2 (Е) -этоксииминоацет- 15 амидо) "3- ((имидазо (1 2-а) пиридиний-1-.ил) метился-3-цефем-4-к ар бок сила т.

Вычислено, %.: С 43,42; Н 4,97

N 16,11.

С сН ИтО 8 д 9/2Н О 20

Найдено, %: С 43,72; Н 4,47, N 16,00.

ИК-спектр ),ч< с,KBr), см : 1760

1600, 1520; 1380.

ЯМР-спектр (dg-DMCO), о : 1,18 25 (ЗН, т, J = 7 Гц), 3,12 и 3,55 (2Н, АВ к, J = 18 Гц}, 4 05 (2Н„ к, J =

= 7: Гц).", 5,02 (1Н, д,,Х = 5 Гц), 5,07 и 5,53 (2Н, АВ к, J = 14 Гц}, 5„63 (1Н, д.д, J = 5 и 9 Гц); 6,67 30 (1Н, с),. 7,0-7.2 (5Н, м); 7,8-7,9 (1Н, м), 8 5-8,8 (2Н, м) . 9 37 (1Н, д, J=8Гц).

П р и и е р 41. 7 - (2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2(Е)-фторэтоксиимино—

35 ацетамидо) -3- ((хлоримидазо (1, 2-a)пиридиний-1-ил)метил)-3-цефем-4-карбоксилат.

Вычислено, %г С 41,68, Н 3,98;

N 15,47.

С р Н,9 N-,0,8,C1F 3HgO

Найдено, %: С 41,49, Н 4,26, М 15,31.

ИК-спектр,уиакс (KRr), см

1765; 1670, 161 О, 1530.

ЯИР-спектр (dq-DMCO), с 2,95 и 3,20 (2Н, АВ к, J = 18 Гц); 4,004„25 (1Н, м); 4,30-4,53 (2Н, м);

4,65-5,01 (2Н, м), 5,06 (1Н, д, 3 =

= 5 Гц); 5,30-5,55 (1Н, м), 5,66 (1Н, д.д, J = 4,5 и 8 Гц), 6,73 (1Н, 50 с), 7,20 (2Н, шир. с) „ 8,10 (1Н, д, J = 9 Гц), 8,30 (1Н, с); 8,60 (1Н, с); (1Н, д, Л = 9 Гц); 9,30 (1Н, с), 9,55 (1Н, д, J = 8 Гц).

Пример 42.. 7P- (2-(2-Аминотиазол-4-ип)-2(Z)-метоксииминоацетамидо)"3" ((имидазо(1,2-а)тиазолий-1"ил)метил3"3"цефем-4-карбоксилат.

Вычислено, %: С 39,80; Н 4,04, N 17,10.

С„Н„И,О,Я, ЗН,О

Найдено, %: С 39,65, Н 3,09;

N 16,73.

ИК-спек тр на ке (KB r)

1770, 1660; 1610. 1530.

ЯИР-спектр . (с1ь-DMCO), Р: 2, 90 и 3 26 (2Н, АВ к, J = 18 Гц), 3,76 (ЗН, с) 4,85 и 5,20 (2Н, АВ к, J l3 Гц); 5,66 (1Н, д.д, J = 5 и

8 Гц); 6,15 (1Н, д, J = 5 Гц), 6,70 (1H, с); 7, 20 (2Н, шир. с), 7,807,90 (2Н, м); 9,50 (1Н, д, J=8 Гц) .

Пример 43. 7Q (2-(2-Аминотиазол-4-ил)" 2 (Z)-метоксииминоацетамидо1 -3-.Г (2, 6-диме тилимида з о (1, 2-Ь ) —. (1, 3,4) тиадиазолий-7-ил) метил -3-цефем-4-карбоксилат.

Вычислено, %: С 38,15, Н 4,64, N 17.80.

С ооН q+>O Sq 9/2НаО

Найдено, %: С 38,18; Н 4,23, N 18,02.

ИК-спектр и акс (КВг), см

1770, 16?О, 1610; 1530.

ЯИР-спектр (dg-DMCO), 8 : 2,52 (ЗН, с), 2.78 (ЗН, с); 3,09 и 3,52 (2Н,. АВ к, J = 18 Гц); 3,84 (ЗН, с), 4,86 и 5,26 (2Н, АВ к, J = 5 и 8 Гц);

6,72 (1Н, с); 7,16 (2Н, лир. с), 8,39 (1Н, с)." 9,46 (1Н, д, Л = 8 Гц).

Пример 44. 7 - (2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2(Z) -метоксииминоацетамидо) -3- ((б-цианоимидазо(1,2-а)пиридиний-1-ил)метил)-3-цефем-4-карбоксилат.

Вычислено, %: С 42,03, Н 4,49, N 17,83.

C O„S 5Н О

Найдено, : С 42,28; Н 4,12

N 17,65.

ИК-спектр „„с (KBr), см

2250; 1770; 1670; 1610, 1530.

ЯМР-спектр (dg-DMCO), 8 : 2,97 (1/2 х 2Н, АВ к, J = 18 PjI); 3,79 (ЗН, с), 5,00 (1Н, д, J = 4,5 Гц), 5.27 и 5,53 (2Н, АВ к, J = 14 Гц), 5,61 (1Н, д.д, J = 4,5 и 8 Гц), 6,68 (1Н, с): 7,14 (2Н, шир. с); 8,25—

8,55 (2Н, м), 8,65-9,00 (2Н, м), 9,46. (1Н, oo, J = 8 Гц); 9,67 (1Н, с) .

Пример 45. 7 -Р-(2-Аминотиазол-4-ил)-2(Z)-бутоксииминоацетамидо.1-3- ((имидазо(1,2-a)пиридиний-1-ил)метилg-З-цоем-4-карбоксилат.

Вычислено, %: С 46,59; Н 5,21, N 15,85.

1538898

25

5р о

55

Cq4 IIqg N O Sq 7 /2НдО

Найдено, %: С 46,87; Н 5,10;

N 15,65.

ИК-спектр 1 и акс (KBr), см

1770; 1670; 1610; 1530.

ЯМР-спектр (d 6-DMCO), 8: 0,84 (ЗН, т, J = 7 Гц), 1,1-1,8 (4Н, м), 2,96 и 3,43 (2Н, АВ к, J = 17 Гц), 4,00 (2Н, т, J = 7 Гц), 4,98 (tH, д, !О

J = 4,5 Гц); 5,29 и 5,48 (2Н, AB к, J = 14 Гц); 5,50 (1Н, д.д, J = 4,5 и 8 Гц); 6.64 (2Н, с); 7,11 (2Н, шир. с), 7,4-7. б (1Н, м), 7,84-8, 1 (1Н, м), 7.35-7,78 (ÇH, м), 9,39 15 (1H д, J=8 Гц).

Пример 46. 7+ l2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2{Z)-гексилоксииминоацетамидо 1-3- ((имидазо(1,2-а)пиридиний-1-ил)метилj-3-цефем-4-карбокси- 20 лат.

Вычислено, %: С 49,67, Н 5,45, N 15,60.

С,Н, Н,0,8 5НаО

Найдено, %: С 49,53, Н 5,53, N 15,23.

ИК-спектр 1 макс (KBr), см

1 7 70, 1670; 1 610.

Я1Р-спектр (а6-ЛМСО), 8 : 0,78 (ЗН, т, J = 7 Гц); 1,0-1,7 (8Н, м), 2,92 и 3,43 (2Н, АВ к, J = 18 Гц);

3,98 (2Н, т, J = 7 Гц), 4,98 (1Н, д, J = 4 5 Гц), 5 25 и 5 44 (2Н, АВ к, 3 = 14 Гц); 5,60 (1Н, д. д, J = 4,5 и 8 Гц), 6,63 (1Н, с), 7,10 (2Н, шир. с); 7,36-7,60 {2Н, м); 7,80-8,! 0 (1Н, м), 8,30-8,64 (2Н, м); 8,548,76 (1Н, м); 8,84-9,00 (Н, м) ; 9, 38 (1Н, д, J =. 8 Гц).

Пример 47. 7 - (2-(2-Аминотиаз ол-4-ил) -2 (2) — 6 ен зилоксииминоацетамидо) -3- ((имидазо(1,2-а) пиридиний-1-ил)метил 1-3-3-цефем-4-карбоксилат.

Вычислено, %: С 49,69, Н 4,63, N 15,02.

С ет Н qyN yO@Sg- 7 /2Н 0

Найдено, %: С 49,77; Н 4,38;

N 14,92.

ИК-спектр а„ (КВг),. см :

1765; 1680; 1640; 1515.

SIMP-спектр (dg-DMCO) . Р: 2. 91 (1/2 х 2Н, АВ к, J = 18 Гц), 4,99 (1Н, д, J = 45 Гц); 5 09 (2Н, с), 5 26 и 5,48 (2Н, АВ к, J = 14 Гц);.

5,62 (1Н, д.д, J = 4,5 и 8 Гц); 6,67 (1H, с); 7,13 (2Н, шир. с); 7,00-7,66 (7Н, м); 7,78-8,2 (2Н, м); 8,308,78 (2Н, м), 8.82-9,04 (1Н, м)

9,55 (1Н, д, J = 8 Гц).

II р и м е р 48. 7 -12-(2-Аминотиазол-4-ил)-2(7.)-2-метоксиэтоксииминоацетамидо)-3- ((имидазо(1,2-а)пиридиний-1-ил)метилj-3-цефем-4-карбоксилат.

Вычислено, %: С 44,51, Н 4,87, N 15,80.

СазНазИтОьЯа 7 /2HqO

Найдено, %: С 44,67, Н 4,75;

N 5,25.

ИК-спектр Я а„ (KBr), см

-I

1775, 1670. 1610; 1530.

ЯИР-спектр (d s-DMCO), д : 3, 00 и

3,46 (2Н, АВ к, J = 18 Гц), 3,24 (ЗН, c); 4,13 (4Н, т, J = 7 Гц); 5,03 (1Н, д, J = 4,5 Гц), 5,29 и 5,47 (2Н, АВ к, J = 13 Гц); 5,64 (1Н, д.д, J=45и8Гц); 669 (1Н, с); 715

{2Н, шир. с); 7,38-7.64 (1H, м), 7,86-8,12 (1Н, м); 8,30-8,72 (ÇH, м), 8,82-9,04 (1Н, м); 9,43 (1Н, д, J =

8 Гц).

Пример 49. 7 - (2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2(Z)-пропаргилоксииминоацетамидо)-3-((имидазо(1,2-а)пиридиний-1-ил)метил)-3-цефем-4-карбокси лат °

Вычислено, %: С 46,00; Н 4,36;

N 16,33.

С Нig NqO Sg 7 /2НцО

Найдено, %: С 46,07; Н 4,51, N 16,18.

ИК-спектр v чака (КВг), см

-(1770; 1665; 1610; 1530.

ЯМР-спектр (dg-DMCO), о: 3,06 (1/2х 2Н, АВ k, J=18 Гц), 500 (1Н, д, J = 4,5 Гц), 5,22-5,56 (4Н, м); 5,64 (1Н, д.д, J = 4,5 и 8 Гц), 6, 74 (1Н, с), 7. 20 (2Н, шир. с), 7,50-7,64 (1Н, м); 7,86-8,10 (1Н, м), 8,34-8,60 (ÇH, м), 8,92 (1Н, д, J =

= б Гц); 9,58 (1H, .д, Т = 7 Гц).

Пример 50. 7 -!2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2(7)-пиклопентилоксииминоацетамидо) -3-1(имидазо(1,2-а)пиридиний-1-ил)метил) -3=3-цефем-4-карбксилат.

Вычислено, %: С 33.26", Н 5,20, 15,33.

Cps H g gNgOySq 4НаО

Найдено, %: С 33,49; Н 5,46;

15,15.

ИК-спектр Я мака (KBr), см

-1

1770; 1665; 1610; 1530.

ЯИР-спектр (dg,-ИИСО), д : 1,301,90 (8Н, м); 3,02 и 3,30 (2Ч, АВ к, 51

1538898

20

ИК-спектр Я макс (КВг), см :

1765, 1710; 1530 1620.

ЯМР-спектр (dg-DMCO), 8: 1, 34 (ЗН, т, J = 7 Гц), 3,00 и 3 45 (2Н, АВ к, J = 18 Гц), 3,82 (ЗН, с), 4,48 (2Н, к, J = 7 Гц), 5,08 (1Н, д, J = 4,5 Гц), 5,20-5,42 (2Н, м), 5 70 (1Н, д.д, J = 4,5 и 8 Гц):, 6,72 (1Н, с), 7. 10 (2Н, шир. с), 7., 80-8,0 (1Н, м); 8,34-8,60 (ÇH, м), 9,10-9,22 (1Н, м): 9,52 (1Н, д, J = 8 Гц).

Пример 53. 7Р-Е2-(2-Аминотиазол-4-ил) -2 (Z) -ме токсииминоацетамидо) -3 (6,8-дихлоримидазо (1,2-а)- пиридиний-1-ил) метил) -3-цефем-4-к арб55 оксилат, Вычислено, 7.: С 38,54; Н 3,85;

N 14,99.

CQ< Н и Nz0@C>a Н а0

3 18 Гц); 4,80 (1Н, м), 5,06 (1H, д, J = 4,5 Гц), 5,20-5,44 (2Н, м);

5,60 (1Н, д.д, J = 4,5 и 8 Гц), 6,68 (1H, с); 7,20 (2Н, шир. с); 7,46- 5

7.60 (1Н, м); 7,85-7,90 (1Н, м);

8,22-8,70 (ЗН, м); 8,90 (1Н, д, 7 Гц); 9,35 (1Н, д, .Т = 8 Гц).

Пример 51. 7>- (2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2(Z)-метоксииминоацет- 10 амидо)-3- ((б-нитроимидазо(1,2-а)пиридиннй-1-ил)метился-3-цефем-4-карб оксилат.

Вычислено, 7: С 41,18; Н 3,95, N 18,30. 15

C a i H <8 Ng0ySg ЗН О

Найдено, %: С 41,50; Н 4,09, Б 17,98.

ИК-спектр 1м,ц, .(КВг), см

1775, 1665; 1620; 1530.

ЯМР-спектр (с1 -DMCO), 3 : 3,02 и

3,50 (2Н, АВ к, J = 18 Гц) „3,80 (3H, с); 5,06 (1Н, д, J = 4,5 Гц) ", 5,30 и 5,50 (2Н, АВ к, J = 1 4 Гц);

5 58 (1Н д,д, J = 4,5 и 8 Гц), 6,70 (1Н, м); 7,16 (2Н, шир. с); 7,74-8,0 (2Н, м), 8, 56-8, 78 (2Н, м) g 9,48 (1Н, д, Л = 8 Гц); 9,96 (1Н, д, J =

=. 2 Гц).

Пример 52. 7 -(2-(2-Амино- 30 тиазол-4-ил)-2(Z)-метоксииминоацет, амидо) -3- ((8-этоксикарбонилимидазо(1,2-а)пиридиний-1-ил)-метил) -3-цефем-4-карбоксилат, Вычислено,. 7.: С 46, 38, Н 4, 38, N 15,78.

Сщ HqqNqO Sg 2Н О

Найдено, : С 46,25; H 4,61,, N 15,54.

Яаидено, /: С 38,66, Н 4,01, N 4,67.

ИК-спектр 3 м„,, (КВг), см

1760, 1660 1610, 1530.

ЯМР-спектр (d -DMCO), 8 : 2,94 и

3,46 (2Н, АВ к, J = 18 Гц) 3,80 (ЗН, с) 5,06 (1Н, д, Л= .4,5 Гц), 5,20 и

545 (2Н, АВ к, J = 14 Гц); 560 (1Н, д.д, J = 4,5 и 8 Гц), 6,66 (1Н, с); 7,14 (2Н, шир. с), 7,70 (1Н, с);

8,30-8 50 (2Н, м); 9,26 (1Н, с), 9 50 (1Н, д, J = 8 Гц).

Пример 54. 7 - (2-(2-Аминотна зол-4-ил ) -2 (2 ) -меток сиимино аце тамидо1-3; ((морфолинометилимидазо(1„2-а)-пиридиний-1-ил)-метился-3-цефем-4-карбоксилат.

Вычислено Я: C 43,88, Н 5,52;

N 15,74 °

Cq EIgg NgO Sg 11/2Н20

Найдено, Х: С 43, 50, Н 5, 03", Б 15,46.

-I

ИК-спектр 1 ма„ (KBr), см

1775, 1670, 1610, 1530.

ЯИР-спектр (d g-DMCO), Д: 2, 3-2. 55 (4Н, м); 3,01 и 3,45 (2Н, АВ к, J =

18 Гц); 3,64-4,05 (4Н, м); 3,80 (1H, с); 4,95 (1H, д, 3 = 4,5 Гц):

5,26-5,46 (2Н, АВ к, J = 14 Гц);

5,60 (1Н, д. д, J =4,5и8 Гц);

8,69 (1Н, с); 7,14 (2Н, шир. с), 7,40-7, 68 (2Н, м); 7, 92-8, 16 (1Н, м), 8,6-8,78 (1Н, м); 8,8-8,98 (1H, м), 9,44 (1Н, д, J = 8 Гц).

Пример 55. 7 - L?-(2-Аминотиазол-4-ил)-2(Е)-метоксииминоацетамидоД-3-1 (3-(оксииминометил)имидазо- (1,2-а)пиридиний-1-ил1метил — 3-цефем-4-карбоксилат.

Вычислено, 7.: С 42, 03, Н 4, 48, М 17,83.

CgqHqgNgOgSq 4ElqO

Найдено, %: С 41,99; Н 4,70, N 17,54.

ИК-спектр 9 маас (KBr), см

1770; 1690, 1670; 1610, 1520.

SIMP-спектр (dg-DMCO), 3: 3, 08 и

3,49 (2Н, АВ к, 3 = 18 Гц), 3,79 (3H, с), 4,99 (IH д, J = 5 Гц), 5,2.

5,8 (ÇH, м), 6,69 (1Н, с); 7,15 (2Н, шнр..с); 7,51-7,76 (2Н, м), 8,008,25 (2Н, M), 8.80-9,00 (1Н, м);9,17 (1Н, с); 9.47 (1Н, д, J = 9 Гц);

9,75 (1Н, д, J = 7 Гц).

Пример 56. 7Р (2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2 (2) -метоксииминоацетамидо1-3- 1(2-э токсикар бонилимида зо53

1538898

1О

45 (1,2-а)пиридиний-1-ил)метил)-З-цефем-4-карбоксилат °

Вычислено, : С 40,88, Н 4,92;

N 14,51.

Cq4Hq>Nq0у$ р 5НгО

Найдено,,: С 41,07, Н 4,56;

N 14,57.

ИК-спектр 1 наес (KBr), см

1770; 1670 1600; 1530.

ЯИР-спектр (с1ь-ПИСО), 3 : 1,39 (ЗН, т, J = 7 Гц), 2.96 и 3,37 (2Н, АВ к, J = 18 Гц), 3,78 (ЗН, с), 4,48 (2Н, к, J = 7 Гц); 4,99 (1Н, д, J = 4,5 Гц); 5,46-5,85 (ÇH, м);6,67 15 (1Н, с); 7 14 (2Н, шир. с), 7 5 7 75 (1Н, м); 8,00-8,28 (1Н, м) . 8,89,05 (1Н, м); 9,14 (1Н, с), 9,29,38 (1Н, м), 9,47 (1Н, д,3=9 Гц).

Пример 57. 7 - 2-(2-Амино 20 тиазол-4-ил) -2 (Z) -пропоксииминоацетамидо| -3- ((6-цианоимидазо (1, 2-а) пиридиний-1-ил) метил -3-цефем-4-карбоксила т.

Вычислено, : С 44,99; Н 5,03;

N 17,49, С 4 H pe (0qS q 5Í O

Найдено, l: С 45,06; Н 4,71, N 17,21.

ИК-спектр 9 н а„,(КВг), см: 2250, 30

1770; 1670, 1610; 1530.

ЯМР-спектр (с1 -0МСО), 3 : 0,86 (3H, т, J = 7 Гц). 1,35-1,80 (2Н, м)", 2,98 и 3,32 (2Н, АВ к, J =18 Гц);

3,96 (2Н, т, J = 7 Гц) ; 5.00 (1Н, д, 3 = 7 Гц); 525552 (2Н, АВ к, J = 14 Гц); 5.55-5,75 (1Н, м), 6,65

l(1H, с), 7,12 (1Í, шир. с)", 8,208,55 (2Н, м); 8,6-8,75 (1Н, м), 8,80-9,00 (1H, м) . 9,40 (1Н, д, J = 40

= 8 Гц); 9,74 (1Н, с).

Пример 58. 7 -Г2-(2-Аминотиазол-4-ил) -2 (Z)-метоксииминоацетамидо) -3- ((6-метилимидазо (1, 2-а)— пиридиний-1-ил)метил)-3-цефем-4-карбоксилат.

Вычислено, : С 41,37; Н 4,79, N 18,38.

Cg(H q N g 0sS q, 9/2Н 0

Найдено, : С 41;50; Н 4,86;

N 17,91.

ИК-спектр 9 нака (KBr), см

1770," 1670, 1630, 1550.

ЯМР-спектр (d 6-DMC0), 3: 2, 67 (ЗН, с) . 3,03 и 3,46 (2Н, АВ к, Л =

18 Гц); 3,79 (ÇH, с), 5.00 (1Н, д, J = 4,5 Гц), 5,25 и 5,50 (2Н, АВ к, J = 14 Гц); 5,61 (1Н, д.д, J=4,5 Гц),, 6,68 (1Н, с), 7, 15 (2Н, шир. с), 7,87 (1Н, д, J = 10 Гц); 8,55-8,74 (2Н, и), 9,19 (1Н, д, J = 10 Гц);

947 (1Н, д, J=8Гц?.

Пример 59. 7 -12-(2-Аминотиазол-4-ил)-2(7)-метоксииминоацетамидо -3- ((б-хлоримидазо(1,2-b)пиридаэиний-1-ил)метил|-3-цефем-4-карбоксилат.

Вычислено,,: С 39,84; Н 3,84, N 18,58.

С ц>Н <у N g05SqCI ЗН О

Найдено, : С 39 62 H 3,69, N 18,42.

ИК-спектр ч макс (КВг), см.

-(1780, 1670, 1610, 1530.

ЯМР-спектр (d -DMCO) Я2,97 и 3,43 (1Н, АВ к, J = 18 Гц); 3,77 (ЗН, с), 4,97 (1Н, д, J = 4,5 Гц), 5,32 и

5,54 (2Н, AR к, J 14 Гц), 5,60 (1H, дд,,У =; 6 66 (1Н, с),"

7,09 (2Н, шир. с), 8,13 (1Н, д, J

10 Гц); 8, 71-8,84 (2Н, м); 9, 349,54 (2Н, м) .

Пример 60. 7 - Г2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2(Z)-метоксииминоацетамидо1-3- ((б-метоксиимидаэо(1,2-b)пиридаэий-1-ил)метил -2-цефем-4-карбоксилат.

Вычислено, : С 40 32; Н 4,67, М 17,9!.

С (Н да И g0@S q 9/2Н 20

Найдено,, : С 40,34; Н 4,71;

N 17.42.

ИК-спектр 1) иаэс (Квг), см :

1775; 1670; 1630; 1510.

ЯМР-спектр (dc-BMCO) : 2,99 и

3,44 (2Н, АВ к, J = 18 Гц), 3,80 (ЗН, с); 4,06 (ЗН, с): 5,01 (1Н, д, J = 4,5 Гц); 5.21 и 5,49 (2Н, АВ, к, .Х = 14 Гц); 5,61 (1Н, д.д, J =

= 4,5 и 8 Гц), 6,70 (1Н, с); 7,15 (2Н, шир. с), 7 62 (1Н, д, .7 =10 Гц), 8,47-8,66 (2Н, м), 9,21 (1Н, д, J

10 Гц), 9.48 (1Н, д, J = 8 Гц).

Пример 61. 7 - j?-(2-Аминотиазол-4-ил)-2(Z)-этоксииминоацетамидо1-3- (б-метоксиимидаэо(1,2-Ъ)пиридаэий-1-ил)метил)-3-цефем-4-карбоксилат.

Вычислено, .: C 40,73, Н 4,97, N 17,27.

CpgH g Ng0gS2. 5Hq0

Найдено, : С 41,00, Н 4,52, N 17.62.

ИК-спектр ЭMRKc (КВг), см

-(1770, 1660, 1620; 1530.

SIMP-спектр (d DMCO), 5 : 1,19 (ЗН, т, J = 6 Гц), 2,99 и 3,44 (2Н, )538898 к, 7 18 Гц); 4,05 (ЗН, с), 4,06 (2H, K, J 6 Гц)", 4,99 (1Н, д, д=

- "4 5 Гц), 5 19 и 5 50 (2Н, АВ к, J 14 Гц); 5,62 (1Н, д.д, J 4,5 и

8 Гц); 6,65 (1Н, с); 7,14 (2Н, шир. c);

7,62 (1H, д, J = 10 Гц); 8.45-8,68 (2И, м)", 9,24 (1Н, д, J = 10 Гц);

9,43 (1Н, д, .Т = 8 Гц).

Пример 62. 7 - Р-(2-Аминотиа зол-4-ил) -2 (Z) -ме ток сиимино аце тамидо1-3- ((2-метилимидаэо (1, 2-а) пиридиний-1-ил)метил -3-цефем-4-карбоксилат.

Вычислено, %: О 44,06, Н 3,52,"

N 16.35.

C q

Найдено, %: С 44,50, Н 3,77;

N 17,01.

ИК-спектр ма«с (KBr) см : 20

-(1 770, i 660; 1610 1530.

ЯМР-спектр (d 6-ЭМСО), о: 2. 953,47 (2Н, AB д, Д = 18 Гц) „ 3,78 (3H, с)", 380 (ЗН, с). 5 08 (1H..„ä, J =

= 4,5 Гц) 5,44 (2Н, шир. с) ) 5,62 25 (1H, д.д, J = 4,5-8 Гц), 6„68 (1Н, с), 7,15 (2Н, шир. с), 7,55-8,15 (5Г, M) 9у448 (1H, д, Л = 8 Гц), I

П р и и е р 63. 7Р- Ь-(2-Лмнно- 30 тиа з ол-4-ил) -2 (Е) -ме ток сиимин оацетамидо -3- ({2-карбамоилимидаэо (i, 2-а)— пириди ний-1-ил ) ме тпл1 -3-цефем-4-кар боксилат.

Вычислено %: С 37,23; Н 5,25, 35

N 15,78.

С,И N,O, Я, 1 7/-I

Найдено,,» С 37,37: Н 5,43, N 15,29.

HK-спектр „ а„ (КВг), см : 17б5, 40

1750; 1690, 1610, 1530.

ЯМР-спектр (d@-ВМСО-Dq0). Я : 3,01 и 3,34 (2Н, AB к, J = 18 Гц), 3,80 (ЗН, с), 498 (1Н, д, J=5 Гц);

5,20-5,50 (2Н, м), 5,60 (1Н, д), 6,71 45 (1Н, с); 7.3-7,7 (2Н, м); ?,95-8,28 (1Н, м), 8,68-9,05 (2Н, м).

Пример 64. 7 -12-(2-Аминоти а э ол-4-ил) - 2 (Z )-мет ок сииминоаце тамидо -3- (3-этоксикарбонил-2-метилими50 даэо (1, 2-а) пиридиний-1-ил) метил)-3-цефем-4-карбоксилат.

Вычислено, %: С 45,31, Н 4,87;

N 14,80.

CggHqgN OATS@ 7 /2Н О

Найдено, %.: С 45,90, Н 4,65

N 14,73.

ИК-спектр Q а„ (KBr), см

--1, 1760; 1710, 1670, 1600.

ЯМР-спектр (Q-DMCO), Д: 1,41 (ЗН, т, J = 7 Гц), 2,88 (ЗН, с);3,18

{1/2х2Н, АВ к, 3 = 18 Гц), 3.78 (ЗН, с), 4,49 (2Н, к, .Х = 7 Гц); 4,95 (1Н, д, J = 4,5 Гц): 5,21 и 5,52 (2H, АВ к, J = 14 Гц), 5,50-5,78 (1Н, м)

6,67 (1H, с); 7,15 (2Н, шир. с), 7,587.,84 (1Н, м), 8,00-9,30 (1H, м), 9,10-9,30 (1Н, м); 9,35-9,60 (2Н, м).

Пример 65. 7 - (2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2(Z)-(1-карбамоил-1-ме-;

1. ,тилэтоксиимино)ацетамидо) -3-Г(имидазо(1,2-а)пиридиний-1-ил)метил -3-цефем-4-карбоксилат.

Вычислено, %: С 43,90, Н 4,91, N 17,06.

СдН И О Ва 4НаО

Найдено, %: С 43,94; Н 5,03, N 16,90.

ИК-спектр ч цахес (KBr), см

-I

1780 „1725, 1610, 1540.

ЯМР-спектр (d,-DMCO), Д: 1,36 (6Н„шир. с); 3,02 и 3,42 (2Н, АВ к, J =15Ãö), 501 (1Н, д, J=SГц);

5,2-5.,3 (2Н, м), 5.68 (1Н, д.д, J

5 и 8 Гц), 6,71 (1Н), 6,7-7,1 (2Н, м) . 7,21 (2Н, шир. с); 7,4-7,6 (1Н, м); 7,8-8, 1 (1Н, м); 8,3-8, 7 (ЗН, м), 8,8-9,0 (1H, м), 9,58 (1Н, д, Х =

= 8 Гц).

Пример 66. 7 -12-(2-Аминотиазол-4-ил)-2(Z)-этоксииминоацетамидо -3- ((б-карбамоилимидазо(1,2-а)пиридипий-1-ил)метил1-3-цефем-4-карбоксилат.

Вычислено, %; С 42,99, Н 4,70, N 17,44.

CqgHgqNgOgSq 4Hg0

Найдено, %: С 43,19, Н 4,41;

N 17,23.

ИК-спектр 3 м а с (KBr), см :

1770, 1680, 1610; 1535.

ЯМР.-спектр (dg-DMCO), О : 1,18 (ЗН, т, J = 7 Гц), 3.04 и 3,48 (2Н, АВ к, J = 16 Гц), 4,05. (2Н, к, J =

7 Гц), 5,02 (1Н, д, Л = 5 Гц), 5 30 и 5,52 (2Н, АВ к, J = 16 Гц);

S,64 (1Н, д.д, J = 5 и 8 Гц); 6,67 (1Н, с), 7,15 (2Н, шир. с); 7,5-8,2 (2Н, м), 8,2-8,9 (4H,, м); 9,44 (1H, д, J = ; 9 60 {tH, шир. с).

П,р и м е р 67. 7g-12-(2-Аминотиазол-4-ил)-2(/)-этоксииминоацетамидо1-3- ((б-цианоимидазо(1,2-а)пиридиний-1-ил)метил -3-цефем-4-карбоксилат.

Вычислено, %.: С 42,99 Н 4,70,,N 17,44.

1538898

35

С Н аоИ О ф д 511дО

Найдено, Х C 42,82; Н 4,39;

N 16,98. спектр 3 «(KRr)

-<

2250„ 1770, 1610 1530.

SIMP-спектр (d@-DMCO), Д : 1,18, (ЗН/ЗН, ч, J = 7 Гц), 2,99 и 3,44 (2Н, АВ к, J = 18 Гц), 4,05 (2Н, к, 3 = 7 Гц), 5,01 (1Н, д, 3 = 5 Гц), 10

5,28 и 5 53 (2Н, АВ к, J = 14 Гц), 5.64 (1Н, д.д, J = 5 и 8 Гц); 6.66 (1Н, с); 7,14 (2Н, шир. с), 8,2-9,0 (4Н, м); 9,42 (1Н, д, J = 8 Гц), 9,77 (1Н, шир. с). 15

Пример 68. 7 - L2-(2-Аминотиаэол-4-ил) -2 (Z) — (2-хлор этоксиимино)ацетамидо1-3- ((6-цианоимидазо (1,2-а)пиридиний-1-ил)метил)-3-цефем-4-карб оксилат. 20

Вычислено, Х.: С 42 50 Н 4 03;

N 17,24.

С эH

Найдено, Х: С 42 54; Н 3 93, И 16,97. 25

ИК-спектр вакс (КВг), см :

2250; 1 770; 1650. 1610; 1530.

ЯМР-спектр (de-DMCO), 8: 2,99 и

34? (2Н, АВ к, 3 = 18 Гц), 3639 (2Н, м), 4,1-4,4 (2Н, м), 5,12 и

5.27 (2Н, АВ к, 3 = 13 Гц); 5,64 (1Н, д.д, J = 5 и 8 Гц). 6,72 (1Н,с), 7,19 (2Н, шир. с); 8,?-9,0 (4Н, м), 9.50 (iH, д, .Х =; 9,78 (1Н, шир. с) .

Пример 69. 7 -(2-(2-Аминотиаэол-4-ил) -2 (Z) -метоксииминоацетамидо1-3- (8 "оксиимидазо (1, 2-а) пиридиний-1-ил) метил)-3-цеА ем-4-кар бок силат. 40

Вычислено, Х: С 39,55, Н 4,90;

И 16,38.

С,Н 19И,0 $ 6HgO

Найдено, Х: С 39,39, Н 5,22

N 14, 98. 45

ИК-спектр Q ца„ (КВг), см :

1 760, 1670, 1620, 1530, 1370.

ЯМР-спектр, (d@-DMCO), Д : 3, 13 и

3,49 (2Н, АВ к, 3 = 18 Гц), 3,79 (1Н, с); 5,02 (1Н, д, .Х = 5 Гц), 5,26 н 50

5,45 (2Н, АВ к, J = 13 Гц), 5.63 (1Н, д.д, J = 5 и 8 Гц), 6,70 (1Н, с).

7,13 (2Н, шир. с); 6,0-8,4 (6Н, м);

9,46 (1EI, д, J = 8 Гц).

Пример 70. 7Р- (?-(2-Аминотиазол-4-ил)-2(Z)-метоксииминоацет- . амидо)-3- ((8-бензилоксиимидазо(1,2-а)— пиридиний-1-ил)метил)-3-цефем-4-карбоксилат.

Вычислено, Х: С 47.99; H 4,86, N 13,99.

С q ь Н ggN gOgS q 9/2H О

Найдено, : . С 47,89; Н 4,60, N 13,99.

ИК-спектр, ф ца„, (KBr) см ": 1770;

1670; 1610; 1570; 1520.

ЯМР-спектр (de-DMCO), 5 2,93 и

3,31 (2H, АВ к, J = 18 Гц). 3,80 (ЗН, c); 4,96 (1Н, д, J = 5 Гц); 5.18 и

5 44 (2Н, АВ к, .Т = 13 Гц); 5 47 (2H, с), 5,59 (1Н, д.д, J = 5 и 8 Гц,"

6, 70 (1Н, с); 7, 13 (2Н, шир. с), 7,2-7,7 (7Н, м), 8,17 (111, д, 3

2 Гц), 8,50 (1Н, д, J = 7 Гц), 8,79 (1Н, д, 3 = 2 Гц), 9,34 (1Н, д, 3=8Гц).

Пример 71. 7 - P-(2-Аминотиазол-4-ил)-3(7)-метоксииминоацетамидо1-3- ((имидазо(1,2-а)хинолиний-1-ил)метился-3-цефем-4-карбоксилат.

Вычислено, Х,: С 45 31 Н 4,87, N 14,80.

Сц H 2iNg05Sg 11/2HqO

Найдено, %: С 45,32; H 4,64 ,И 14,71.

ИК-спектр Q цахес (KBl) см

1 7 70, 1670, 1 620; 1 550 . 1530, 1455.

ЯМР-спектр (de-DMCO) О: 3,05 и

3.50 (2Н, АВ к, J = 18 Гц); 3,80 (ЗН, с); 5,00 (1Н, д, J = 5 Гц) 5,37 и 5,58 (2Н, АВк, 0= 13Гц), 560 (1Н,д.д,3= 5и 8 Гц) »67 (1H,с),7,12 (2Н,шир.с), 7,4-8.8 (?Н,м)",9,18 (1Н, м);9,47(J=18 Гц);3.80 (ЗН,с) .5,00 (1Н,д,3=5 Гц),5,37 и 5,58 (2Н,АВ к, J = 13 Гц),5,60 (1H,д.д, J = 5 и

8 Гц); 6,67 (1H, с), 7,12 (2Н, шир.с);

7488 (7Н, м); 918 (1Н, м); 947 (1Н, д, 3 =8 Гц).

Пример 72. 7р-Г2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2(Z)-метоксииминоацет-.. амидо3-3- ((3-метилтиазоло(3,2-а)бензимидазолий-i èë)-метил)-3-цейем-карбоксилат.

Вычислено, Х: С 39,61, Н 5,12

N 13,47.

C q H @< N„O 5S g 8Н,О

Найдено, Х: C 39 56 Н 4,97, N 13,46.

ИК-спектр 3 иана (KBr), см

-f °

1770, 1670; 1625. 1530; 1480, 1440.

ЯМР-спектр (d -1)МСО), У: 2,85 (ЗН, с); 3,11 и 3,50 (2Н, АВ к, J = — 18 Гц), 5,04 (1Н, д, J = 5 Гц), 5.29 и 5,53 (2Н, АВ к, Л = 13 Гц), 5,67 (1Н, д.д, J=5 и8 Гц);6,70 (1Н, с), 7,12 (2Н, шир, с), 7,62 (1Н, с);

1538898

6,8-7,9 (2Н, м), 8,0-8,5 (2Н., м).;

9,50 (1Н, д, 3 = 8 Гц), Пример 73. 7 5- (?-(2-Аминотиазол-4-ил)-2(Z)-метоксииминоацетамидо)-3- (имидаэо(1,2-а)пиридиний"1-ип)метил1-3-цефем-4-карбоксилат.

Вычислено, : С 41,59, Н 4,36

N 19, 0.

С р Н

Найдено, Х: C 41,63, Н 4,26

N 19,13.

ИК-спектр . Ъ м акс (КВт), см

-I

1775; 1670, 1630; 1610, 1540.

ЯМР-спектр (d .- ПМСО), о: 3,12 и 15

3,54 (2Н, АВ к, .Х = 18 Гц), 3,79 (34, с), 5.0 (1Н, д, J = 4 5 Гц);

5.15 и 5,31 (2Н, АВ к, 3 = 13,5 Гц), 5,62 (1Н, д.д, J = 4,5 и 8 Гц), 6,68 (1Н, c), 7 14 (2H, reap. c), 7.6-7,8 (1Н, м), 8,36 (IH, д, J = 2,5 Гц), 8,89 (1Н, д, J 2,5 Гц), 9 00-9,18 (1Н, м), 9,30-9,55 (1Н, м), 9,43 (1Н, д, J = 8 Гц).

Пример 74. 7 - (2- (2-Аминотиаэол-4-ил)-.2(7.)-этоксииминоацетамидо -3- ((б-хлоримидаэо(1,2-Ь)пиридазиний-1-ил)метил j-3-цефем-4-карбоксилат.

Вычислено, %: С 40,79, Н 4,19, N 17,90.

С, Н „9С1Н, О,-Вр 7 /2Н ф

Найдено, Х: С 40,46, Н 3,94, N 17,54.

ИК-спектр ф и „ (KBr), см :

1780, 1770, 1670, 1610. 1530, ЯМР-спектр (dg-DMCO), д: 1,19 (ЗН, т, J = 7 Гц), 3,01 и 3,47 (2Н, АВк, J=18 Гц), 4,06 (2H, к, J= 40

= 7 Гц), 5,00 (1Н, д, J = 4,5 Гц) .

5,26 и 5,56 (2Н, АВ к, J = 14 Гц), 5.,64 (1Н, д.д, J = 4,5 и 8 Гц), 6, 67 (1Н, с); 7, 14 (2Н, шир. с), 8,17 (1Н, д, J = 10 Гц)," 8,78-8,90 45 (2Н, м) (9,44 (1Н, д, J = 8 Гц), 9,48 (1Н, д, 3 = 10 Гц).

Пример 75. 7 - (7.-(2-Аминотиазол-4-нл)-2(Z) -метоксииминоацетамидо)-3- ((5,7-диметилимидаэо(1,2- 50

-с)пиридиний-1-ил)метил1-3-цефем-4-карбоксилат.

Вычислено, Х: С 41,77, Н 5,10, N 17.71.

С„Н„И,О,$,. 5Н,О

Найдено, Х: С 41,87", Н 4,69;

N 17,24.

ИК-спектр ма с (КВг), см

1775; 1670; 1615; 1535.

SMP-спектр (d г;DMCO), д: 2,60 (3H, с), 2,90 (ÇH, с), 3, 26 (1/2х х2Н, АВ к, J = 18 Гц), 3,79 (ЗН, с), 4,97 (1Н, д. д, Л = 4,5 Гц), 5,11 и 5,36 (2Н, АВ к, J = 14 Гц),,5,58 (1H, д.д, J = 4,5 и 8 Гц), 6.67 (1Н, с); 7,12 (2Н, шир. с), 8,3-8,65 (3H, с), 9,43 (1Н, д, J = 8 Гц).

Пример 76 ° 71э- L2-(2-Амино.тиаэол-4-ил)-2(Е) — (2-фторзтоксиимино).— ацетамидо1-3- ((имидазо(1,5-а)пиридиний-2-ил)-метил1-3-цефем-4-карбоксилат.

Вычислено, Х: С 43 42 H 4,47, N 16,11.

СдеН доNi OqSqF 7 /2Н О

Найдено, Х: C 43,58, Н 4,29, N i5,85.

ИК-спектр 9,ца, (KBr), см . .

1770: 1660; 1610, 1535; 1390; 1360.

ЯМР-спектр (дь-DMCO}, о : 3,12 и 3 57 (2Н, AB к, J = 18 Гц); 4,04,2 (1Н, м), 4,2-4,5 (2Н, м), 4,74,9 (1Н, м), 5,04 (1Н, д, J = 5 Гц) .

553 и 551 (2Н, АВ к, Л =- 13 Гц);

5.,64 (1Н. д.д, J = 5 и 8 Гц), 6,71 (1Н, с); 6,9-7,2 (5H, м), 7,7-8,0 (1Н, м), 8 4 8 8 (2Н, м), 9 45 (1Н, д, =8 Гц).

Пример 77. 7ф- Ь-(2-Аминотиазол-4-ил)-2 (Z) ìåòîêcèèìèíîàöåò- амидо1-3- (3-карбокси-2-метилимидазо (1, 2-а) пиридиний-1-ил) метил -3-цефем-4-карбоксилат, мононатриевая соль.

Вычислено, Х: С 40,29, Н 4,70

N 14,29.

C qgHg() Ng0gS gNa 6Н О

Найдено, Х:, 40 66 Н 4,59, N 13,79.

ЯМР-спектр (с1ь-DMCO), Д: 2,86 (ЗН с), 2,87 и 3,31 (2Н, AB к, J

18 Гц), 3,78 (ÇH, с), 4,97 (1Н, д,,Х = 4,5 Гц), 5.2-5,48 (2Н, м)

5 70 (1H, м) 6 67 (1Н с) 6 12 (2Н, шиР. с); 7,3-7,56 (1Н, м), 7,76 8,00 (1Н, м), 8,,66 8,89 (1Н м); 9,48 (1Н, д, J = 8 Гц); 10,0810 24 (1Н, м) .

Пример 78. 7 -I.2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2(Z)-метоксииминоацетамидо1-3- ((2- карбоксиимидазо(1,2-а)пиридиний-1-ил)-метил)-3-цефем-4-карбоксилат, мононатриеная соль.

Вычислено, %: С 40.55; Н 4,02, N 15„05.

CggH р И тО т Бй Иа 4Н О

61

1538898

Найдено, %: С 40,59, Н 3,71 ;

N 14,57 °

ИК-спектр 9 ма с (KBr), см

1765, 1620, 1520.

ЯМР-спектр (de-РИСО) „ 8: 3,02 и

3,29 (2Н, АВ к, J = 18 Гц), 3,80 (ЗН, с);, 4,95 CIH, д, J = 4,5 Гц);

5,56 (IН, д.,д, J = 4,5 и 8 Гц);

607 и 6,25 (2Н, АВ к, J = 14 Гц); l0

6,67 (IН, с); 7.15 (2Н, шир. с);

7,3-7,6 (IН, м), 7,72-8,00 (IН, м);

8,44 (IН, с); 8,78-9,00 (2Н, м), 9,45 (IН, д, J = 8 Гц).

Пример 79. 7 -(2-(2-Амино- 15 тиазол-4-ил)-2 (Е) -метоксииминоацетамидо) -3- ((3-цианоимидазо (1, 2-а) пиридиний-1-ил)метил)-3-цефем-4-карбоксилат. . Вычислено, %: С 43,27; Н 4,29, 20

N 18,35.

С«Н, и О Р 2 4Н,Р

Найдено, 7,: С 43,63", Н 4,29 ;

N 18,16.

ИК-спектр 3 ио „ (КВг), см: 25

2245; I 770, 1660; 1610.

ЯМР-спектр (de -И1СО), 8: 3, 02 и 3,47 (2Н, АВ к, J = 18 Гц); 3,79 (3H, с), 4,99 (IH, д, J = 5 Гц), 5 20-5,79 (3H, м), 6,68 (IH, c); 30

7, 14 (2Н, шир ° с); 7 . 62-7,84 (1 Н, м);

8,10-8,45 (IН, м); 8,9-9,14 (2Н, м), 9,46 (IН, д, 3 = 8 Гц), 9,50 (IН,с).

Пример 80. 7 -Е2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2(Z)-этоксииминоацет35 амидо -3- ((3-цианоимидазо (1, 2-а)пиридиний-1-ил)метил 1-3-цефем-4-карбоксилат.

Вычислено, 7,: С 45,54, Н 4,32;

N 18.;47. 40

С25 Н2о N >05 S< ЗН20

Найдено, %: С 45,53, Н 4,44, N 17,76.

ИК-спектр 9 ма с (КВг), см .

2240; 1770; 1670; 1530, 1510.

ЯМР-спектр (de-ПМСО), 8: 1, 19 (3H, т, J =; 3,03 и 3,47 (2Н, АВ к, J = 18 Гц), 4 05 (2Н, к, .Т = 7 Гц), 5,00 (IH ä, 3 = 4,5 Гц)", 5,32 и 5,59 (2H, AB к, J =. 14 Гц); .564 (IH,д. д, J=4 5и8 Гц), 6,66 (IH, с), 7,14 (2Н, шир. с);

7,64-7.86 (IН, м)," 8,17-8,40 (IH,ì), 8,90-9,15 (2Н, м) ) 9,43 (IН, д, J =

= 8 Гц), 9,50 (IН, с).

55 Пример . 81. 7 - (2-(2-Аминотиаз ол-4-ил) -2 (Е)- (2-оксиэтоксиимино но) ацетамидо1-3- (6-цианоимидазо(1, 2-а) пиридиний-1-ил ) -метил)-3-цефем-4-карбоксилат.

Вычислено, %: С 43,04, Н 4,41,"

N 17.49.

С2. Н2оИдОз 82" 4Н20

Найдено, %: С 43,24, Н 3,64

N 16,86.

ИК-спектр 4 цц (KBr), см

2250; 1765, 1650, 1610.

ЯМР-спектр (de-ПМСО), О 2,97 и 3,14 (2Н, АВ к, J = 18 Гц): 3,94,2 (4Н, м); 5,01 (IН, д, J = 4,5 Гц) .

5,34 (2Н, шир. с), 5,62 (IН, д.д, J = 4,5 и 8 Гц); 6,68 (IH, с); 7,15 (2Н, шир. с),,8, 28-8, 58 (2Н, м);

8,6-9,00 (2Н, м); 9,38 (IН, д, з

= 8 Гц), 9,76 (IН, шир. с). !

Пример 8?. 7 - .2-(2-Аминотиазол-4-ил)-?(7)-метоксииминоацетамидо1-3- (З-цианометилимидазол(1,2-а)пиридиний-1-ил)метил)-3-цеАем-4-карбоксилат.

Вычислено, % : С 44,23, Н 4,51, N 17,93.

С23 Н 2ON о058 Я 4П 20

Найдено, %: С 44,16 Н 4,63

N 17,93.

ИК-спектр 9 м аде (КВг), см

2260, 1765, 1650; 1605.

ЯМР-спектр (d e-DMCO), 8: 3.01 и

3,45 (2Н, АВ к, J = 18 Гц), 3,79 (ЗН, с); 4, 70 (2Н, с), 4,99 (1Н, д, J = 4,5 Гц); 5.25 и 5,51 (2Н, АВ к, J = 14 Гц) ", 5,60 (IН, д. д, J = 4,5 и 8 Гц), 6,68 (IН, с), 7,15 (2Н, шир. с); 7,5-7,78 (IН, м); 7,958,25 (IН, м); 8.6-9,0-(ЗН, м); 9,45 (IН, д, Л= 8 Гц).

Пример 83. 7 - 9-(2-Аминотиазол-4-ил).-2(2)-метоксииминоацетамидо)-3- f(6 -карбоксиимидазо(1,2-а)— пиридиний-1-ил)метил)-3-цефем-4-карбоксилат, мононатриеван соль.

Вычислено, 7,: С 39,46; Н 4,21 ;

N 14,64.

СР2Н, g N>0qSg ° 5H 20

Найдено, 7,: С 39,39, Н 4,11, N 14,53.

ИК-спектр 1 м асс (КВг), см :

3400, 1765 1665, 1610 ; 1530; 1390 °

ЯМР-спектр (de-DMCO), 8: 2,53 (3H, с), 3,12 и 3,58 (IН, АВ к, J =*

16 Гц), 5,00 (I Н, д, J = 5 Гц), 5,1-5,4 (2Н, м), 5,71 (IН, д. д, 7 *

= 5 и 8 Гц); 6,57 (IН, с); 7,20 (2Н, шир. с), 8.0-8,7 (4Н, м), 9,26 (IН, д., Т = 8 Гц), 9,45 (IН, шир.с) 63

1538898

30

Пример 84. 7р-Г2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2(2)-(2-фторэтоксиимино) ацетамидоХ-3- Е(6- цианоимидазо(1,2-а)пиридиний-1-ил)метил -Ç-цефем-4-карбоксилат.

Вычислено, %: С 43,60," Н 4,14, N 17,68.

Cg H „gN)0gSg 7 /2Hg0

Найдено, %: С 43,42, Н 3,94, 10

N 17,42.

ИК-спектр м асс (KBr), см — (°

3400: 2250; 1 760; 1610; 1520.

ЯИР-спектр (дe-DNCO) .. 8: 2,99 и

3,62 (2Н, АВ к,,Х = 17 Гц), 4,0-4,2 15 (1Н, м); 4,2-4,6 (2Н, м); 4,7-5.0 (1Н, м); 5,02 (1Н, д, 3 = 5 Гц), 5,28 и 5,54 (2Н, АВ к, .Х = 15 Гц); 5,64 (1Н, д. д, J=5и8 Гц), 6,71 (1H, с) ", 7,17 (2Н, шир. с); 8,2-9,0 (4Н, 20 м); 9,52 (1Н, д, 3 = 8 Гц)," 9,77 (1Н, шир. с) .

Пример 85. 7 -(2-(2-Аминотиазол-й-ил)-2(7.)-метоксииминоацетамидо)-3- ((трихлорметилимидазо(1,2-а)— пиридиний)метил)-3-qeheM-4-карбоксилат. е

Вычислено, %: С 36,65; H 3,91, N 13,60.

С Н ц N@0 ps pcs 5HgO

Найдено, %: С 36„52;" Н 3.65 ;

N 13,35. (°

ИК-спектр мак (КВг), сН

3400; 1 755; 1605; 1520.

Пример 86. 7 - (2-(2-Аминотиа зол-4-ил) -2 (7) — (1-кар бок сиэтоксиимино)ацетамидо -3- ((имидазо(1,2-а)пиридиний-1-ил)метил 1-3-цефем-4-карбоксилат, мононатриевая соль.

Вычислено, %.:, 39 37; Н 4,60, N 13,97.

СуьНео1 т0(sgNa. 6На0

Найдено, %: С 39,65; Н 4,20;

11 1 3,30.

ИК спектр 3 м а кс (КВг) р см: 45 (, 1780, 1670; 1610; 1530".

ЯМР-спектр (с1ь-DNC0), g : :1,32 (3H, д, J = 7 Гц); 3,01 и 3,38 (2Н, АВ к, J =- 18 Гц), 4,25-4,56 (1H, м) .

4 96 и 5,00 (всего 1Н, каждый д, J

= 4,5 Гц), 5,2-5,5 (2Н, м),„ 5,555.84 (1Н, м); 6,72 и 6,78 (всего 1Н, 2 с), 7.12 (2Н, шир. с), 7 36-7,60 (1Н, м), 7,76-.8,10 (1H, м), 8,258,65 (ÇH, м) . 8,85-9,05 (1Н, м), 11,56 и 11,71 (всего 1Н, каждый д, J=8 Гц).

Пример 87. 7 (- (2-(2-Амино тиазол-4-ил)-2(Z)-(1- карбоксипропоксиимино) ацетамидо) -3- (имидазо(1,2-a)пиридиний-1-ил)метил )-3-цефем-4-карб оксилат, мононатриевая соль.

Вычислено, %: С 41,86, Н 4,54, N 14,24.

Сщ Н(дИ„О,Я, 9/2Н ф

Найдено, %: -С 41,67, Н 4,38, N 14,58.

ИК-спектр,ца„, (KBr), см

1780; 1765, 1670; 1600, 1530. ЯИР-спектр (dg-DMCO) 3 : 0,90 и

0,92 (всего ÇH, каждый д, J = 7 Гц) ;

1 50 1 95 (2Н, м) 3 02 (1/2х2Н, АВ к, 3 = 18 Гц); 4,00-4,34 (1Н, м)!

4,96 и 5 00 (всего 1Н, каждый д, 3 =

= 4,5 Гц), 5,18-5,75 (ЗН, м), 6,71 и

6,80 (всего 1Н, каждый с); 7,11 (2Н, шир. с)", 7,35-7.65 (1Н, м), 7,75-8,15 (1Н, м), 8,25-8,76 (ÇH, м), 8,809,10 (1H, м), 11,6-12,0 (1Н, м).

Пример 88. 7Р- j2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2(Z) †(1-карбоксибутоксиимино)ацетамидо)-3- ((имидазо(1,2-a)— пиридиний-1-ил)-метилJ-3-цефем-4-карбоксилат, мононатриевая соль.

Вычислено, %: С 42,19, Н 4,81, N 13,77.

СРбЦ, Н. 0 $ . Ц 0

Найдено, %: С 42,15, Н 4,63, N 13,61 °

ИК-спектр 1 макс

1770. 1670, 1610, 1530.

ЯИР-спектр (1ь-nMCO), 8: 0,74 и 0,82 (всего ÇH, каждый т, J=7 Гц);

1,1-1,9 (4Н, м); 2,97 и 3,30 (2Н, АВ к,,Х = 18 Гц), 4,1-4,42 (1Н, м), 4,95 и 5,00 (всего 1Н, каждый д, J =

= 5 Гц). 5,39 (2Н, шир. с): 5,6-5,7 (1Н, м); 6,70 и 6,77 (всего 1Н, каждый с), 7,.11 (2Н, шир. с), 7,35-7,60 (1Н, м); 7,75-8,06 (1Н, м), 8,3-8,7 (3H, м), 8,86-9,08 (1Н, м), 11,6211,90 (1Н, м).

Пример 89. 7 - 12-(2-Аминотиазол-4-ил)-2(Z)-(1-карбокси-1-метнлэтоксиимино)ацетамидо1-3-((6-метилимидазо(1,2-Ь)пиридиний-1-ил)метил)- .

-З-цефем-4-карбоксилат, мононатриевая соль.

Вычислено, .7.: С 40,45, H 4,67, И 15,73.

С 4Н<>NзnzSд,5НоО

Найдено, %: C 40,46; Н 4,21, N 15,33.

ИК-спектр Q макс (KBr) см

1770. 1610; 1530.

ЯИР-спектр (дь-ПИСО), О: 1,36 (3H, с) ", 1,41 (ÇH, с), 2,66 (ÇH, с), 65

66

I538898

3,04 и 3,22 (2Н, АВ к, J = 18 Гц)

4,98 д, J = 4,5 Гц), 5,?2-5;50 (2Н, м); 5,56-5,60 (2Н, м), 6,67 (1Н, с)", 7,13 (2Н, шир. с), 7,78 (1Н, д, J =

10 Гц), 8,5-8, 72 (2Н, м); 9 13 (1Н, д, J = 10 Гц); 11,50 (1Н, д, J =

= 8 Гц).

Пример 90. 7 - f2-(2"Аминотиазол-4-ил) -2 (Z) — (1-карбокси-1-ме- 10 тилзтоксиимино)ацетамидо)-3- Г(имид . азо(1,5-а)пиридиний-2-ил}метил -3-цефем-4-карбоксилат, мононатриевая соль.

Вычислено, Х: С 41,86; Н 4,54;

N 14,24.

С<,Н„И,О;8, 9/гН О

Найдено, Х:. С 42,08, Н 4,26,"

N 13,89. ЯМР-спектр (с4,-ВМСО), Р : 1,39 20 (ЗН, с) 1,42 (ЗН, с); 3,16 и 3,56 (2Н, АВк, J=18 Гц), 505 (1Н, д, J = 4, 5 Гц), 5, 15-5,60 (2Н, м} ", 5 65-5.,85 (1Н, м), 6,69(с);7.13 (2Н, шир. с), 7.8-7,9 (2Н, м); 8,2-8,5 (2Н, м) 8,55-8,81 (1Í, м), 10,04 (1Н, шир ° с), 11,92 (1Н, д,J=8 Гц) .

Пример 91. 7 - f2-(2-Аминотиазол-4-ил) -2 (Z) — (1-кар бок си-1-метилэтоксиимино)ацетамидо)-3-((6-циано" 3о имидазо(1,2-а)пиридиний-1-ил)метил)—

-З-цефем-4-карбоксилат, мононатриевая соль.

Вычислено, Х: С 41,55, Н 4,32, N 15,51. 35

С Ц ИЗО-, Б Иа 5Н20

Найдено, Х: С 41,47, Н 4,16;

N 15,30.

ИК-спектр ча (КВг), см

2250„ 1780; .1610; 1530.

ЯМР-спектр (Йь-ПМСО), 8 : 1,38 (ЗН, с), 1,42 (ЗН, с); 3,02 и 3,71 (2Н, АВ к,,Х = 18 Гц);. 4,99 (1Н, д, J = 5 Гц), 5,2-5,5 (2Н, м), 5,68 (1Н, д. д, Л=5и8Гц), 6,68.(1Н, с); 45

7,10 (2Н, шир. с), 8,2-8,8 (4Н, м), 9,81 (1Н, шир. с); 11,44 (1Н, д, J =

= 8 Гц).

Пример 92. 7 Ь-(2-Аминотиазол-4-ил)-2 (Z) — (1-карбокси-1-ме50 тилэтоксиимино)ацетамидо1-3- ((3-цианимидазо(1,2-а)пиридиний-1-ил)метил -З-цефем-4-карбоксилат, мононатриевая соль.

Вычислено, Х: С 41,55; Н 4,32", N 15,50.

C > H«N 0 S gNa 5Н20

Найдено, %: С 41,84, Н 4,14, М 15,39.

ИК-спектр ) макс (КВг), см .-2240, 1 765, 1 6 70; 1600; i 530 „

ЯМР-спектр (d b-ПМСО), Д : 1,40 (6Н, шир, с); 3,12 и 3,49 (2Н, АВ к, J = 18 Гц)," 501 (1Н, д, J = 45 Гц)

5,40 (2Н, шир. с), 5, 71 (1Н, д, J =

= 4,5 Гц), 6,73 (1H, с), 7,55-7,90

"(1Н, м), 8,00-8,80 (ЗН, м); 9,00 (1Н, с) .

Пример 93. 7р- (7-(?.-Амино-5-хлортиазол-4-ил)-2 (7) -меток сиимино ацетамидо1-3- ((имида зо (1, 2-а) пиридиний-1-ил ) ме тил )-3-ц ефем-4-к ар б ок сила т.

Вычислено Х: С 43, 1 9," Н 3,80", N 16,79.

С д(Н ц C1Ng0>S q 2НдО

Найдено, Х: С 43,16; Н 3,39;

N 15,50 °

ИК-спектр 3 ц a« (KBr}, см

3400, 1765; 1665, 1605, t520. 1450.

ЯМР-спектр (Иь-DNCO). 3 : 2,96 и

3,44 (2Н, АВ к, J = 18 Гц); 3,80 (ЗН, с); 4,97 (1H, д, .Т = 4,5 Гц);

5,2-5,5 (2Н, м), 5,61 (1Н, д.д, J

4,5 и 8 Гц); 7.32 (2Н, шир. с);

;7.5-9,0 (6Н, м); 9,44 (1Н, д,J=8 Гц).

Пример 94. 7 - Р-(2-Амино-5-хлортиазол-4-ил) -2 (Z) — (1-карбокси-1-метиэтоксиимино)ацетамидо1-3— ((имидазо(1,2-а)пиридиний-1-ил)-метил1-3-цефем-4-карбоксилат, мононатриевая соль.

Вычислено, Х: С 40,37, Н 4,09;

N 13,73.

Сgq Н AN>OqSqC1Na 4Н<0

Найдено, Х: С 40.52; Н 3,76, N 13,55.

ИК-спектр 4 „are (КВг), см

1765, 1600, 1520.

Пример 95. 7 - j2-(2-Аминотиазол -4-ил) -2 (Е) -этоксииминоацетамидо 1-3- ((имидазо (1, 2-а) пиридиний-1-ил)метил 1-3-цефем-4-карбоксилат-1 5-сульфоксид.

Вычислено, Х: С 43,61 Н 4,64;

N 16,18.

СeoH c ИчОь8д 7 /2НдО

Найдено, Х: С 43,67," Н 4,42 ;

N 15 98.

ИК-спектр 3 цахес (KRr), см :

1 780; 1670, 16?О, 1525; 1450, 1385

1350, 1280, 1200, 1040, 770.

ЯМР-спектр (a b-ЛМСО), д: 1, 22 (3Н, т, J = 7 Гц), 2,10 (2Н, к, J *

7 Гц), 4,86 (1Н, д, J = 5 Гц);

5,44 (2Н, шир. с), 5, 76 (1Н, д.д, J = 5 и 8 Гц), 6,80 (1Н, с), 7,16 (2Н, шир ° с); 7.52 (1Н, т, J=7 Гц), 68

)538898

7,99 (1Н, т, J = 7 Гц), 8,3-8,8 (ÇH, т, J 7 Гц); 8,96 (1Н, д, J=á Гц).

Пример 96. 7Р-12-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-формамидоацетамидо)-3- ((имидазо(1,2-а)пиридиний-1- ил)метил)-3-цефем-4-карбоксилат.

Вычислено, .: С 43,07; Н 4,65, N 16,74.

С д, Н ц Н.,О 8, 4Н,О

Найдено, : С 43,26; Н 4,36;

И 16,61.

ИК-спектр 1 д@„ (KBr), см : 1770, 1680," 15?О, 1450.

ЯМР-спектр (DyO + CDgCGCD ), о

3,05 и 3,43, 3,11 и 3,48 (всего 2Н, каждый AB к, J = 18 Гц), 5,03-5,07 (всего 1Н, каждый д, J = 5 Гц); 5,28 (2Н, шир. с); 5,44 (1H, с); 5,56. (всего 1Н каждый д, J = 5 Гц); 6,62, 6,64 (IH, каждый с)", 7,3-7,6 (1Н, м); 7,8-8,3 (4Н, м); 8,68 (1Н, д, J = 6 Гц).

Пример. 97. 7 -(2-(2-Ацетамидо-2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо1-3- ((имидазо(1,2-а)пиридиний-1-ил)— метил -З-цефем-4-.карбоксилат.

Вычислено, : С 44,07, Н 4,87, N 16. 35.

С дНу И,0,$д 4Hg0

Найдено, : С 44,22; Н 4,69, N 16,49. ! .

ИК-спектр 1) ма с (KBr}, см

1760; 1660 плечо, 1605; 1520; 1440.

ЯМР- спектр (Dä0), 8: 2,08 (ÇH;. с); 3 16 и 3,52, 3,12 и 3,50 (всего

2Н, каждый АВ к, J = 18 Гц), 5 10, 5.13 (всего 1Н, каждый д„5=5 Гц);

5„30 и 5.33 (всего 2Н каждый шир. с); 5,39 (1Н, с), 5,62 и 5,71 (всего

1Н, каждый д, 3 = 5 Гц); 6,68 и 6,70 (1Н,с), 7377(1H,м);7883 (4Н, м), 8,69 (1Н, д, J = 6 Гц).

Пример 98. ? у-трет-Бутоксикарбониламино-3- ((имидазо(1,2-а)пиридиний-1-ил)метил1-3-цефем-4-карбоксилат.

Вычислено, : С 51,49, Н 5,62, N 12,01.

СуоН q Nq0gS 2Н О

Найдено, l: C 51,60, Н 5,84;

N 12,10.

ИК-спектр щ, (KBr), см :

1765, 1710; 1610; 1525: i 365.

ЯМР-спектр (dь-ПМСО), 8 : 1,38 (9Н, с), 3,03 и 3,44 (2Н, АВ к, J

18 Гц); 4,91 (1Н, д, J = 5 Гц), " 5.31 (1Н, д. д, J = 5 и 8 Гц), 5,41 .(2Н,шир.с} 7,50 (1H т, J = 6 Гц);

7,77 (1Н „д, 8 Гц), 7,00 (1Н, т", J = 7 Гц) . 8,3-8,7 (ÇH, м), 9,00 (1Н, д, J = 6 Гц). ,Пример 99. 7р-1?-(2-Амино-5"хлортиазол-4-ил)-2(Х)"трет-буток.,сикарбонилметоксиимино)ацетамйдо1-3: — ((имидазо(1,2-а)пиридиний-1-ил)ме- тил1-3-цефем-4.-карбоксилат.

10 Вычислено, .: С 47.96, Н 4,50, N 15,06.

СЩ,Н С1И10 8 g 2Н 0

Найдено, : C 47,70; Н 4,88, N 14,77.

-1

15 ИК-спектр 3 мо (КВг), см

1760, 1670, 1610; 1530, 1440, 1370 ;

1310.

ЯМР-спектр (dry-DMC0), д: 1, 38 (.9Н, с), 2,90 (1Н, АВ к, х 1/2, J =

20 = 18 Гц), 4 48 (2Н, с); 4 97 (1Н, д, J = 5 Гц), 5,25 и 5,49 (2Н, АВ к, 3 14 Гц)", 5,58 (1Н, д. д, J = 5 и 9 Гц}: 7,34 (2Hj; 8,40 (1H, шир. с), 8,52 (1Н, шир. с); 8,70 (1Н, д, J =

= 9 Гц); 8,94 (1Н, д, Л = 6 Гц); 9.27 (1Н, д, 3 =8 Гц).

Пример 100. 7 - (2-(2-Амино-5-хлортиазол-4-ил) -2 (l ) — (карбоксиметоксиимино)ацетамидо) -3- ((имидазо30 (1,2-а)пиридиний-1-ил)метил1-3-цефем-4-карбоксилат, мононатриевая соль.

Вычислено, : С 39,55; Н 3,47, N 14,68

35 С Н 7 C>N Na0>S< ° ЗН О

Найдено, Х: С 39,26; Н 3,70, N 14,39.

ИК-спектр 3 иаэс (KBr), см

1760; 1610; 1530; 1400; 1360 1310. ц);, ЯМР-спектр (dq-ЭМСО), 8 : 3,02 (1Н АВ к х 1/2, J = 18 Гц), 4,32, (2Н, шир. с), 4,97 (1Н,.д, J = — 5 Гц), 5,38 (2Н, шир. с), 5,64 (1Н, д. д,.7=5и8Гц); 7,35 (2Н, 45 шир. с); 7 49 (1Н, т, J = 7 Гц);

7,98 -(1Н, т, J = 8 Гц), 8,3-8,7 (ÇH, м} 8,96 (1Н, д, J = 8 Гц)," 11,85 (1Н, д, J = 8 Гц).

Пример 101. 7 - t2-(?-Амино50 --5-бромти а зол-4-ил ) - 2 (Z) — (кар бок си. метоксиимино) ацетамидо1-3- ((имида зо(1, 2-а) пиридиний-1- ил) метил 1-3-цефем-4-карбоксилат, мононатриевая соль.т

Вычислено, : С 38,05, Н 3,05

N 14,12.

С Нг BrNqNa0qS q ?.Hrp

Найдено, : С 37,88, Н 3,31

N 14,00.

1538898

ИК-спектр Q „,с (КВг), см

1760, 1605; 1530; 1400, 1360; 1310.

ЯМР-спектр (йд0), : 3,06 и 3,55 (2Н, АВ к, J = 18 Гц), 5,22 (1Н, д, J = 5 Гц); 5,34 (2H, ши р. с), 5.87 (1H,д, Х=5Гц); 7,49 (1Н, т, J=

= 6 Гц); 8,05 (ЗН, шир. с) « 8,14 (1Н, шир. с); 8,69 (1Н, д, Х=б Гц) .

Пример 102. 7 -1..2-(2-Амино-5-бромтиаэол-4-ил)-2 (7.) -(карбоксиметоксиимино)ацетамидо -3- 1(6-хлорг имидазо (1, 2-а) пиридиний-1-ил) метил)-З-цефем-4-карбоксилат, мононатриевая соль. 15 . Вычислено, : С 36,25; Н 2,77, N i3,45, С Н gg Br C1Ng NaOq S q ° 2Н 0

Найдено, 7.: С 35 01, Н 2,99, N «.1 3, 16.

ИК-спектр Q öð (КВг), см

-1

1760; 1610; 1530; 1400; 1 60 1320.

ЯИР-спектр (dg-DMCO}, Д 3,02 и

3,39 (2Н, АВ к, J = 18 Гц); 4,22 (2Н, шир. с}, 4,96 (1Н, д, J = 5 Гц); 25

5,37 (2Н, шир. с)", 5,64 (1Н, д. д, J = 5 и 8 Гц), 7,37 (2Н, шир. с}, 8,07 (1H, д, Х = 9 Гц), 8,36 (1Н, шир. c}; 8, 52 (t H, нир. с); 8,64 (1Н, д, J = 10 Гц); 9,31 (1Н, шир. с); 30

11,85 (1Н, д, Х = 8 Гц).

Пример 103. 7 - (2-(2-Амино-5-хлортиазол-4-ил) -2 (Z) — (карбоксиметоксиимино)ацетам що)-3- 1(б-хлор-, имидазо(1 2-а)пиридиний-1-ил)метил Э 35

-З-цефем-4-карбоксилат, мононатриевая соль.

Вычислено, %: С 38,60; Н 2,95, N 14,33.

С Н < C1 @ N NaO $ 2Н qO

Найдено, : С 38,40; H 2,99;

М 14,06.

HK-спектр „„„ (KBr), см .-(i 770; i 680, i 620, 1520; 1440", 1320.

ЯИР-спектр (d -ПИСО} д: 2 04 4 и 3,30 (2Н, АВ к, J = 18 Гц): 4,2 (2Н, шир. с); 4,97 (1Н, д, J = 5 Гц),"

5,40 (2Н, шир. с), 5,66 (1Н,д.д,J=

= 5 и 8 Гц), 7,32 (2Н, шир. с);8,05 (1H, д, J = 6 Гц); 8,40 (1Н, д, J =

= 3 Гц)," 8,58 (1Н, д, .Х = 7 Гц)", 9,28 (1Н, шир. с); 9,77 (1H, д, Х =

6 Гц) °

Пример 104. 7 -трет-Бутоксикарбониламино-3- 1(6-цианоимидазо55 (1,2-а)пиридиний-1-ил)метился-З-цефем-4-карбоксилат.

Вычислено, %: С 5.1,32, Н 5 13

N 14,25 °

Cg< Hg< NQ>S ° 2Н 0

Найдено, 7,: С 51,09 Н 5,01, N 13,95.

ЯИР-спектр (с1 -DMCO), 3 : 1,38

{9Н, с), 294и 344 (2Н, АВк, 18 Гц), 4,90 (1Н, д, J = 5 Гц), 5,28 и 5,51 (2Н, АВ к, J = 14 Гц), 5,36 (1Н, д. д, J = 5 и 8 Гц), 7.71 (1Н, д, Х = 8 Гц). 8,32 (1Н, д, Х *

10 Гц), 8,50 (1Н, шир. с), 8,9 (1Н, шир. с), 8,88 (1Н, д, J = 10 Гц);

9,77 (1Н, с) .

П р и M е р 105. 7Р- 5-(2-Амино-5-хлортиазол-4-ил) -2 (Z) -метоксииминоацетамидо) -3- 1(9-фторимидаэо(1,2-а)пиридиний-1-ил}метил1 -3-цефем-4-карбоксилат.

ЯИР-спектр (D 0), Ю : 3.30 и 3,60 (2Н, АВ к, J = 18 Гц); 4,00 (ЗН, с);

5,22 (1Н, д,,Х = 4,5 Гц), 5,31 и 5.67 (2Н, АВ к, J = 15 Гц), 5,85 (1Н, д, = 4,5 Гц), 7,32-8,68 {5FI, м).

Л р и м е р 106. 7 Ь- Е2 -(2-Амино-5-хлортиазол-4-ил)-?(Z) ìåòîêñèèìèíîацетамидо)-3- имидазо(1,5-а)пиридиний-1-ил)метил -3-цефем-4-карбоксилат.

Вычислено, 7: С 42 53, Н 3 91, N 16,53.

С, Н„СХИ,ОБ,;5/2Н О

Найдено, %: С 42,33; Н 3,16, N 16.82.

ИК-спектр 9 иа е (КВг), см : 3370, 3100, 1768; 1665; 1610; 1535, 1018.

ЯИР-спектр (dg-ТИСО), Я : 3,21 (1Н, АВ х 1,2. J = 17 Гц), 3,79 (ЗН, с), 5,00 (1Н, д, J = 5 Гц):, 5,10 и

5,53 (2Н, АВ к, J = 13 Гц); 5,62 (1Н, д. д, J = 4,42 и 8,1 Гц), 7,00-8,77 (4Н, м}, 7,35 (2Н, шир. с), 9,42 (1Н, д, J = 8,5 Гц); 10,00 (1Н, шир. с).

Пример 107. 7 - L2-(2-Амино-5-хлортиазол-4-ил)-2(Z)-этоксииминоацетамидо -3- имидаэо(1,2-а)пиридиний-1-ил)метил)-3-цефем-4-карбоксилат.

Вычислено, : С 44,18, Н 4,04-, N 16,38.

CggH gpC1Ng0P q 211 Х

Найдено, %: С 44,04; Н 3,87;

N 16,13.

ИК-спектр 1 мо с (КВг), см

3400; 1 765; 1605; 1520.

ЯИР-спектр (d o-DMCÎ), Д : 1, 20 (ЗН, т, J = 7 Гц), 3,00 и 3,43 (2Н, АВ к,,Х = 17 Гц), 4,08 {2Н, м, J = — 7 Гц), 4,90 (1Н, д, J = 5 Гц);

5,2-5 6 (2Н, м,), 5 62 (1Н, д. д, J

1538898

30

= 5 и 8 Гц); 7,34 (2Н, шир. с), 7,47,6 (1Н, м); 7,9-8,1 (1Н, м); 8,48,8 (ЗН, м)", 8,8-9,0 (1Н, м); 9,40 (1Н,д,J=8Гц).

Пример 108. 7Р- (?-(2-Амино-5-хлортиазол-4-ил)-2 (Z) — (2-хлорэтоксиимино) ацетамидо) -3- ((имидазо (1, 2-а) пиридиний- i èë) метил)-3-цефем-4карбоксилат. !О

Вычислено, %: C 43,09, Н 3,93.

N 17.48.

С gpH (g Clg Мз Оь 8 ЗН 0

Найдено, %: С 42,89, Н 3,69;

ИК-спектр ) gg, (KBr), см

3400; 1760, 1610, 15?0.

ЯМР-спектр (йь-DNCO), 8: 3,00 и

3,46 (2Н, АВ к, 3 = 18 Гц); 3,6- 3,9 (2Н, м); 4,1-4,4 (2Н, м); 5 00 (1Н, 20 д, Л= 5Гд), 5,12и 5,27 (2Н, АВ к, .1 = 13 Гц); 5,60 (1Н, д. д, 3 = 5 и

8 Гц); 7, 25 (ЗН, шир. с); 7,4-7, 6 (1Н, м), 7,9-8,1 (1Н, м); 8 3-8,7 (3H, м) ; 8,8-9,0 (1Н, м); 9,38 (1,Н, 3 = 10 Гц).

Пример 109. 7Р- -(2-Аминооксазол-4-ил)-2(Z)-этоксииминоацетамидо)-3- ((имидазо(1,2-а)пиридиний-1-ил)метил)-Ç-цефем-4-карбоксилат.

Вычислено, %: С 45,99„ Н 4,91, N 17,06.

CqqElg(Ng0gS 7 /2Н20

Найдено, %: С 46,00; Н 4,60;

М 16,77 ° 35

HK-спектр 3 макс (КВг), см : 1765

1660; 1620; 1535, 1450; 1385;Ä 1360.

ЯМР-спектр (Йь-ацетон-D O), 8

1,37 (ÇH, м, J = 7 Гц); 3,18 и 3,63 (2Н, АВ к, J = 18 Гц); 4,42 (2Н, к, р0

J = 7 Гц), 5,23 (1Н, д, J = 5 Гц) „

5,47 (2Н, шир. с), 5,88 (1Н, д, 3 =

5 Гц), 7,58 (1Н, м, .з = 7 Гц); 7,98,5 (4Н, м); 8,86 (1Н, д, J -= 6 Гц) .

8,10 (1Н, с). 45

Пример 110, 7 - (2-(?-Амино-5-хлортиазол-4-ил)-2(Z)-этоксииминоацетамидо1-3- ((б-цианимидазо(1,2-а)— пиридиний-1-ил)метил)-3-цефем-4-карбоксилат. 50

Вычислено, %: C 43» Н 3,93;

N 17,48.

С,э» к С1Н 0,8, ЗН,0

Найдено, %: С 43,19, Н 3 69, N 17,39.

ИК-спектр ма„ (KBr), см

3350, 2250, 1760 1610; 1520, ЯМР-спектр (dg-DMCO), с): 1,20 .(ЗН, т, Л 7 Гц), 2,99 и 3,46 (2Н, .АВ к, 3 = 18 Гц). 4,07 (2Н, к, 3

7 Гц), 5,0.0 (1Н, д, .1 = 5 Гц), 530 и 5,53 (2Н, АВ к, J = 15 Гц), 5,64 (1Н, д. д, J=5и8 Гц), 7,33 (2Н, шир. с), 8,2-9,0 (4Н, м) р 9,11 (Н, д, J = 8 Гц), 9,78. (1Н, шир.с).

Пример. 111. 7 - L2 (2 -Амино-5-хлортиазол-4-ил)-2(E!)-карбокси-1-метилэтоксиимино)-ацетамидо) -3-) (6-цианоимидазо(1,2-а)пиридиний-1-ил)метил -Ç-цефем-4-карбоксилат, мононатриевая соль.

Вычислено, %: С 40,99; Н 3,71;

N 15,29.

CggHg()C1Ng 0q S д ° 7/2Н а0

Найдено, I: С 41,09, Н 3,62, N 15,12.

ИК-спектр у мп (KBr), см

2250, 1760, 1600; 1520." 1400.

ЯМР-спектр (d j;DMCO), 8 : 1,21 (6Н, шир. с); 2,05 и 2,45 (2Н, АВ к, 3=18Гц);498(1Н,д,2=5Гц);

5 2-5,7 (2Н, и), 5,73 (1Н, д. д, J = — 5 и 9 Гц), 7 30 (2Н, шир. с), 8 28 9 (4Н, м), 9 87 (1Н, шир. с); 11 45 (1Н, д, 3 = 9 Гц)е

П. р и м е р 112. 7 у- Ь-(2-Аминотиазол-4-ил)-2(2)-метоксииминоацетамидо -3- ((5-амино-3-карбокси-2-метилимидазо(1,2-а)пиридиний-1-ил)метил)-3-цефем-4-карбоксилат °

ИК-спектр Q N©„ (KBr), см : 1760;

-1 .

1670, 1610, 1530.

ЯМР-спектр (d@-DNCO-DgO), Р

2,34 (ЗН, с); 3,09 и 3,46 (2Н, AB к, J = 18 Гц), 3,80 (ÇH, с); 5,01 (1Н, д, J = 4,5 Гц), 5,14-5,70 (ЗН, м), 6,73 (1Н, с), 7.98-8,4 (2Н, м), 8,58,72 (1Н, м).

Проводят исследование антибактериальной активности соединений по изобретению.

Минимальная ингибирующая активность . (МИК) .

МИК испытуемых соединений определяли в соответствии с методом, использующим разжижение агаром. 1 мл водного раствора каждого из испытуемых соединений после соответствующего разбавления помещают в чашки Петри, затем добавляют по 9 мп trypticase соевого агара и перемешивают.

На каждую из агаровых пластинок вносят петлю бактериальной суспензии (около 10 клеток импытуемого микро3 организма/мл).

После инкубации при 37 С в течение 18 ч. определяют минимальную кон73

74

l538898 центрацию испытуемих соединений в среде, которая вызывает полное торможение роста испытуемого микроорганизма, которую принимают за минимальную

5 ингибирующую концентрацию.

В качестве испытуемого микроорганизма используют микроорганизм S

aureus FDA209P.

В качестве контрольного сравнительного соединения используют цефтазидим формулы

NH2, H H сохн СГ О я С(СН34 соон

Результаты испытаний приведены в таблице.

Соединения по изобретению в испытуемых дозах не проявляют признаков токсичности и относятся к категории 25 малотоксичных соединений, являясь при этом соединениями, обладающими усиленной антибактериальной активностью по сравнению с известными — цефалоспоринами. 30 сн; 3 "

СОО

Формула изобретения

Способ получения производных цефема общей формулы

35 (H р он р<®

СООО

40 где Z — - сера, Ro — группа формул

R1YSt н- - С-cо ОВ

50

Я 1

ОВц NHR5 где R(— амино- или галогенацетамидогруппа, Р.((— водород или галоген, R> — низший ацил, R — низший алкил;

R+ — незамещенний низший С, -Гьр

-алкил или низший Г(-С -ялкил, замещенный 1-3 атомами галоида, С -Сз-циклоалкильной группой, фенилом, гидроксилом, карбоксигруппой, С, -С (,-алкоксигруппой, С „-С<-алкоксикарбонилом или карбамоилом, С -Сь-алкенил, С -С6-алкинил или С -Сз-циклоалкил, А — незамещенный или замещенный низшей C(-Cb-алкильной группой, низшей С,-Cb-апкоксикарбонильной группой, галогенбм, тригалогено: -Г(-Гь-алкилом, карбамоилом С, -Сьалканоиламино, нитро-. амина-, ди(С(-Сq-алкил)амино-С(-Сь-алкилом, C(-Сь-алкилтиогруппой, циано-, морфолинометилом, гидроксииминометилом, гидроксидом, карбоксилом, циано-С,-Сь-алкилом или бензилоксигруппой остаток имидазо(1,2-а)пиридиний-1-ила, остаток имидазо(1,2-Ь)пиридазиний-1-ила, незамещенний или замещенный С(-С(-алкилом, галогеном, или

С, -Сб-алкоксигруппой, или незамеченный или замещенный

С,-Г(,-алкилом остаток имидазо(1,5-а)пиридиний-2-ила, имидазо(2.1-Ь)-тиазолий-7-ила .имидазо(1,2-а)хинолиний-1-ила, тиазоло-(3.2-а)бензимидазолий-1-ила, имидазо(1,2-а)пиримидиний-1-ила, имидазо(1,2-с)пиримидиний-1-ила или имидазо(2,1-Ъ)1,3,4-тиадиаэолиний-7-ила, или при Z = S 0 R -группа

Р $

К, - -с-соII

5 оц где R (и Rq имеют укаэанные значения, О

А — остаток имидаэо(1,2 -а)пиридиний-1-ила, или их фармацевтически приемлемых со1538898

76 ют взаимодействию с карбоновой кислотой общей формулы,лей„ отличающийся тем, что соединение формулы

Ro — ОН, где R имеет указанные значения при условии, что вслучае наличия в заместителе R свободной амино-,гидроксильной и/или

10 карбоксигруппы, они могут бьггь в защищенном виде, или ее солью, или ее реакционноспособным производным, и в случае наличия защищенных амино-, 15 гидроксильной и/или карбоксигруппы защитные группы удаляют, и целевое соединение выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли. ! где 2 и А имеют укаэанные значения при условии, что в случае наличия в заместителе А свободной амино-, гидроксильной и/или карбоксигруппы, они могут быть в защищенном виде, или его соль, или его эфир подверга, мкг/мл Испытуемое МИК, мкг/мл соединение по примеру

МИК, мкг/мл

Испытуемое сое"

Испытуемое соединение по примеру динение по приме ру

71

72

73

74

<0,1

<0,1

0,39

0,2

0,39

0,78

<0,1

0,78

0,2

<0,1

<0,1 1

3

<О, I (0,1

<0,1

0,39

<0,1

<0,39 с0,2

<0,1

<0,1

<0,1 (О, I

<0,1

<0,1

1,56

0,78

0,2

0,39

0,78

0,39

0,39

0,39

0,39

0,39

0,78

0,2

0,39

0,2

0,2

1,56

0 2

66

67

68

69

3;13

9

11

12

13

14

16

17

18

19

21

22

23 24

27

28

29

31

32

33

34

<0,1

<0,1

0,78

0,78

0,2

<0, T

0,1

0,39

0,39

0,39

0,39

0,78

0,2

<0,1

0,2

0,2

0,2

0,2

0,78

0,39

0,2

0,78

1,56

<0,1

<0,1

<0,1

0,2

37

38

39

41

42

44

46

47

48

49

51

52

53

54

57

58

59

61

79

81

82

83

84

86

87

88

91

93

94

96

97

101

102

103

106

107

108

109

111

112

Контроль (цефтезидим) 0,78

0,39

0,78

0,2

1,56

0,39

0,39

0,78

0,78

0,78

1,56

0,1

0,39

0.2

0,2

0,78

0,39

0,78

1,56

0,2

0,2

<0,1

<0,1

<0,1, 0,2

1,56

0,39