3-(морфолинокарбонилметилтио)-1,2,4-триазино [5,6-b] индол, повышающий устойчивость к гиперкапнической гипоксии

Авторы патента:

C07D487/04 - орто-конденсированные системы (карбапенамы, например тиенамицины C07D477/00)

A61K31/53 - содержащие шестичленные кольца с тремя атомами азота в качестве гетероатомов, например хлоразанил, меламин (меларсопрол A61K 31/555)

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности 3-(морфолинокарбонилметилтио)-1,2,4- триазино[5,6-b]индола, повышающего устойчивость к гиперкапнической гипоксии, и может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных и менее токсичных соединений указанного класса. Синтез ведут взаимодействием 3-меркапто-1,2,4-триазино[5,6-b]индола с морфолинокарбонилметилхлоридом в присутствии NaOH в среде воды. Выход 91%, т. пл. 247^oC (обугл.), брутто-формула C₁₅H₁₅ON₅S. Новое соединение при токсичности ЛД₅₀ >20 г/кг (при введении в желудок) при однократном предварительном введении непосредственно перед или за 30 мин до воздействия в дозе 25 - 50 мг/кг обеспечивает 100%-ную выживаемость против ЛД₅₀ 12,5 г/кг, 60 - 70%-ной выживаемости для известного соединения при тех же условиях. 4 табл.

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям (БАС) из ряда производных триазиноиндолов, конкретно к 3-(морфолинокарбонилметилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индолу формулы I повышающему устойчивость к гиперкапнической гипоксии. Цель изобретения новое производное 1,2,4-триазино[5,6-b]индола, обладающее более высокой активностью и меньшей токсичностью, чем известный структурный аналог подобного действия 3-(2-аминоэтилтио)-1,2,4- триазино[5,6-b] индол (соединение II). Следующие примеры иллюстрируют способ получения нового соединения и его биологическую активность. П р и м е р 1. К раствору 16,18 г (0,08 моль) 3-меркапто-1,2,4-триазино[5,6-b]индола в 88 мл 1н. раствора NaOH прибавляют при интенсивном перемешивании раствор 14,39 г (0,088 моль) морфолинокарбонилметилхлорида в 15 мл воды. После прибавления 1/3 раствора наблюдают выпадение желтого осадка продукта реакции. Реакционную смесь перемешивают в течение двух часов, на следующий день осадок отфильтровывают, промывают охлажденной водой (2х30 мл) и ацетоном (25 мл), после чего сушат при 70^oC. Получают 24 г (91%) 3-(морфолинокарбонилметилтио)- 1,2,4-триазино[5,6-b] индола. Вещество очищают перекристаллизацией из смеси ДМФА изобутанол (1:1,62 мл/г, выход при перекристаллизации 83%), т.пл. 247^oC (обугл.). Вещество однородно по данным ТСХ на силуфоле UV-254; R_f 0,59, элюент ацетон-бензол ( 3:2). Строение вещества подтверждается данными элементного анализа УФ-, ИК- и масс-спектров. Найдено, C 54,52; H 4,51; N 21,21; S 9,90. C₁₅H₁₅ON₅S. Вычислено, С 54,70; H 4,59; N 21,26; S 9,74. УФ-спектр в этаноле, _макс, нм (lg ): 220 (4,32); 265 (4,48); 344 (4,04). ИК-спектр, n, см^-1): 1650 (C=0), 580, 750 (C-S). Масс-спектр, Z/l (I,): 329; M⁺ (0,28); 243 (20); 242 (10); 215 (4,9); 203 (4,9); 202 (9,4); 174 (4,8); 169 (5,2); 146 (3,6); 114 (8,4); 87 (5,8); 86 (6,1); 72 (29); 58 (11); 57 (23); 56 (17); 45 (7,2); 44 (100); 43 (23); 42 (22). П р и м е р 2. Влияние соединения I на выживаемость животных при острой гиперкапнической гипоксии. Опыты проведены на белых мышах с массой тела 20 25 г. Соединение I вводили в брюшную полость в дозе 50 мг/кг в виде водной эмульсии, стабилизированной твином-80. Контрольным животным вводили физиологический раствор в том же объеме. Через 60 мин животных помещали в герметически закрытые эксикаторы емкостью 8 л по 20 мышей в каждый. Эффективность оценивали по ТЛ₅₀ периоду продолжительности жизни 50% животных, по выживаемости животных. Количество животных в группах 10 штук. Результаты представлены в табл. 1 в сравнении с эффективностью соединения - аналога (II). Как следует из представленных в табл. 1 данных, описываемое соединение обладает способностью увеличивать в 3 раза ТЛ₅₀ и на 40% выживаемость животных по сравнению с контролем, т.е. оно обладает противогипоксическими свойствами, более выраженными, чем соединение II, наиболее эффективное соединение, обладающее данным видом активности. П р и м е р 3. Выбор оптимальных доз соединения I. Описываемое соединение I вводили в дозах 12,5; 25 и 50 мг/кг предварительно за 60 мин до помещения животных в гермокамеру. Эффективность оценивали по выживаемости в условиях гиперкапнической гипоксии. Результаты представлены в табл. 2 в сравнении с эффектом вещества-аналога. Таким образом, новое соединение в дозах 25 и 50 мг/кг оказывается равно эффективным, увеличивая выживаемость до 90% П р и м е р 4. Выбор оптимального времени введения соединения I при гиперкапнической гипоксии. Описываемое соединение вводили аналогично примеру 3, в дозах 25 или 50 мг/кг. Животных помещали в гермокамеру непосредственно сразу после введения БАС (1 серия опытов), через 30 мин (2 серия) или через 1 ч после введения БАС (3 серия). Эффективность БАС оценивали по выживаемости животных в сравнении с контролем и веществом-аналогом (II). Результаты опытов приведены в табл. 3. Таким образом, описываемое соединение более эффективно, обеспечивает выживаемость в 100% случаев при предварительном однократном введении в диапазоне доз 25 50 мг/кг в интервале до 30 мин до воздействия гиперкапнической гипоксии (помещения в гермокамеру). Предварительное введение соединения I с проявлением наибольшей биологической активности в период 0 30 мин перед началом ее проявления является наиболее предпочтительным в определенных ситуациях. т.е. эффективная доза соединения I в два раза меньше, чем доза соединения II, которое в аналогичных условиях менее эффективно. П р и м е р 5. Определение токсичности и широты терапевтического индекса (ТИ) соединения I. Исследование токсичности нового соединения проводили в опытах на белых мышах с массой тела 20 25 г, белых крысах с массой тела 250 280 г. Вещество вводили в желудок или брюшную полость в виде водной эмульсии, стабилизированной твином-80. Наблюдение за животными осуществляли в течение 10 дней после введения БАС в диапазоне доз от 2 до 20 г/кг, поскольку дозы вещества, обеспечивающие выживаемость животных в 100% случаев (25 50 мг/кг), оказались нетоксичными. При введении соединения I в желудок гибели животных не наблюдали, при введении в брюшную полость имела место гибель отдельных животных, что не позволяет определить ЛД₅₀. Таким образом, описываемое соединение является практически нетоксичным соединением, в отличие от вещества-аналога II, ЛД₅₀ которого при введении в желудок составляет 12,5 г/кг, при введении в брюшную полость близка к 4 г/кг. Широту терапевтического действия (терапевтический индекс (ТИ) определяли соотношением величины ЛД₅₀ и ЕД₅₀ (эффективной дозы). Исходя из полученных данных, ТИ соединения I превышает 800, в то время как эта величина для вещества- аналога составляет 250. Результаты приведены в табл. 4. Таким образом, описываемое биологически активное соединение (БАС) при однократном предварительном введении непосредственно перед или за 30 мин до воздействия в дозе 25 50 мг/кг обеспечивает выживаемость в 100% случаев при 100%-ной гибели в контроле. Новое соединение повышает устойчивость к гиперкапнической гипоксии более эффективно, чем вещество-аналог II, при однократном введении и на том же уровне, что при повторном введении (100% выживаемость).

Формула изобретения

3-(Морфолинокарбонилметилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индол формулы

повышающий устойчивость к гиперкапнической гипоксии.

РИСУНКИ

Рисунок 1

Способ получения производных карбапенема // 1577699

Способ получения карбацефалоспориновых соединений // 1575940

Способ получения производных 3-амино-4-арилпиридазино [4,3- @ ]индолов // 1556079

Дигидрохлорид 3-(2-диметиламиноэтилтио)-8-метокси-1,2,4- триазино [5,6-b]индола, повышающий устойчивость к гипертермии // 1552605

3-(2-аминоэтилтио)-1,2,4-триазино [5,6-b]индол, повышающий устойчивость к гиперкапнической гипоксии // 1547281

Малат 8-метокси-3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино [5,6- b]индола, обладающий противогипоксической активностью // 1547280

Изобретение относится к органической химии, предлагается новое соединение малат 8-метокси-3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола, обладающий антигипоксической активностью

Дигидрохлорид 3-(2-диметиламиноэтилтио)-8-метил-1,2,4- триазино [5,6-b]индола, повышающий устойчивость к гипертермии // 1547279

Изобретение относится к производным триазиноиндола, в частности к гидрохлориду 3-[2-диметиламиноэтилтио] -8-метил-1,2,4-триазино[5,6-b] индола, повышающему устойчивость к гипертермии, и может быть использовано в медицине

Способ получения производных пирроло [1,2-а]-азепинона или их фармацевтически приемлемых солей // 1537139

Способ получения производных пиразолпиримидина // 1528322

Антибактериальное средство // 1585944

Изобретение относится к медицине и касается антибактериального средства

Способ получения замещенных 3-фенил-7н-тиазоло[3,2-в] [1,2, 4] триазин-7-онов // 1579462

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению замещенных 3-фенил-7H-тиазоло[3,2-B][1,2,4]триазин-7-онов общей ф-лы @ где R 1 - прямой или разветвленный C 1 - C 4-алкил R 2 - H или C 1 - C 3-алкил R 3 - H, прямой или разветвленный C 1 - C 4-алкил или оксиметил, которые могут использоваться в медицине

Способ получения производных резазурина или резоруфина в виде таутомеров // 1574173

Производные адамантана, проявляющие противовирусную активность // 1568481

Способ получения производных пиримидо[5,4- @ ] [1,4] оксазина или их кислотно-аддитивных солей // 1567123

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных пиримидо [5,4-B][1,4] оксазина ф-лы 1 N=C(R<SB POS="POST">1</SB>)-N=C(R<SB POS="POST">2</SB>)-C=C-N(R<SB POS="POST">4</SB>)-C(O)-C(R<SB POS="POST">3</SB>)-O, где R<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил R<SB POS="POST">2</SB> - атом галогена или группа - NR<SB POS="POST">5</SB>R<SB POS="POST">6</SB>, а R<SB POS="POST">5</SB> - H и R<SB POS="POST">6</SB> - C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, замещенный гидроксилом, 4- хлорфенилом или морфолинилом, или R<SB POS="POST">5</SB>-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил или бензил и R<SB POS="POST">6</SB> - C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-гидроксиалкил или группа- NR<SB POS="POST">5</SB>R<SB POS="POST">6</SB> означает морфолинил, или пиперазинил, замещенный (C<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил)оксикарбонилом, R<SB POS="POST">3</SB> - Н или C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил R<SB POS="POST">4</SB>-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, монозамещенный оксогруппой, цианогруппой аминокарбонилом, (C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>) алкилоксикарбонилом или морфолинилкарбонилом, или их кислотноаддитивных солей, которые оказывают действие на сердечнососудистую систему и могут найти применение в медицине

Способ получения производных пиримидо (5-4 @ )-(1,4) оксазина или их аддитивных солей с кислотами // 1567122

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных пиримидо /5-4B/-/1,4/-оксазина ф-лы 1 N=C(R<SB POS="POST">1</SB>)-N=C(R<SB POS="POST">2</SB>)-C=C-NH-C(O)-C(R<SB POS="POST">3</SB>)(R<SB POS="POST">4</SB>)-O, где R<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил R<SB POS="POST">2</SB> - группа ф-лы NR<SB POS="POST">5</SB>R<SB POS="POST">6</SB>, где R<SB POS="POST">5</SB> = H, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, R<SB POS="POST">6</SB>-аминогруппа, незамещенный или замещенный алкильный /C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>/ радикал, у которого заместителями могут быть гидроксил, меркаптогруппа, аминокарбонил, фурил, фенокси или бензильная, или морофолинильная группы, незамещенные или замещенные алкилом /C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>/, или R<SB POS="POST">5</SB>-бензил, R<SB POS="POST">6</SB>-гидроксиалкил /C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>/, или NR<SB POS="POST">5</SB>R<SB POS="POST">6</SB> может представлять собой пиперазинил, замещенный алк(C<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>)оксикарбонилом или оксиалкилом (C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>) R<SB POS="POST">3</SB> и R<SB POS="POST">4</SB> - одинаковые или различные и независимо друг от друга обозначают H или алкил C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, или их аддитивных солей с кислотами, которые обладают способностью повышать сократительную силу сердечной мышцы

3-(2-аминоэтилтио)-1,2,4-триазино [5,6-b]индол, повышающий устойчивость к гиперкапнической гипоксии // 1547281

Средство для местного лечения глазной гипертензии и глаукомы и способ его получения // 2100020