Соли сополимера малеиновой кислоты с циклооктен-4- карбоновой кислотой, обладающие противовирусными свойствами

 

Изобретение относится к биологически активным высокомолекулярным химическим соединениям, в частности к солям со полимера малеиновой кислоты с циклооктен-4-карбоновой кислотой Q где п 25-27, среднечисленная молекулярная масса Мп 8500-8770, где X Na, К, обладающие противовирусными -свойствами . 1 табл. ш с

СОЮЗ СОВЕТСКИХ социАлистических

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР навин р т рд. р; ц,н", у;.g

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

СН вЂ” СН+и

О

I с С С хо

О ОХ О ОХ (21) 4716668/05 (22) 10,07,89 (46) 23.11.91. Бюл. ¹ 43 (71) Институт нефтехимического синтеза им.

А.B.Òîï÷èåâà, Всесоюзный научно-исследовательский и проектный институт мономеров и Львовский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии (72) Л.И.Иорданская, Л.Л.Стоцкая, Ю.В.Улогова, С.Д.Алексеева, B.Н.Гурышев, Л,Ю.Губайдулин, С.Л.Кренев, М,M,Êîçëoâñêèé и

И,А. В иноград (53) 672,744,342(088. 8) (56) Авторское свидетельство СССР

¹ 900599, кл, С 01 D 1/00, 1982.

Чижов Н.П., Строганов В,Н. Физиологически активные вещества. — Киев: Наукова думка, 1981, с,3-9, Изобретение относится к биологически активным высокомолекулярным химическим соединениям, в частности к солям сополимера малеиновой кислоты циклооктен-4-карбоновой кислотой, обладающими противовирусными свойствами..

Целью изобретения является создание новых биологически активных полимерных соединений, обладающих повышенной противовирусной активностью при меньшей токсичности.

Сополимеры малеиновой кислоты и циклооктен-4-карбоновой кислоты представляют собой аморфные порошки белого цвета, хорошо растворимые в воде (растворимость в воде составляет не менее 150 r/ë). Соединения растворимы также в физиологическом растворе, этан оле, „„SU„„169 У 88 А1 (s>)s С 08 F 222/06, А 61 К 31/765 (54) СОЛИ СОПОЛИМЕРА МАЛЕИНОВОЙ

КИСЛОТЫ С ЦИКЛООКТЕН-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТОЙ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОВИРУСНЫМИ СВОЙСТВАМИ (57) Изобретение относится к биологически активным высокомолекулярным химическим соединениям, в частности к солям сополимера малеиновой кислоты с циклооктен-4-карбоновой кислотой где и = 25 — 27, среднечисленная молекулярная масса Mn = 8500 8770, где Х Na, К, обладающие противовирусными .свойствами. 1 табл. диметилсульфоксиде, нерастворимы в углеводородах, диэтиловом эфире, хлороформе.

При нагревании указанные сополимеры разлагаются без плавления в области температур 100-120 С.

Синтез сополимеров осуществляют в две стадии; радикальная чередующаяся сополимеризация метилового эфира циклооктен-4-карбоновой кислоты с малеиновцм ангидридом; гидролиз сополимера метилового эфира циклооктен-4-карбоновой кислоты с малеиновым ангидридом кипячением в водном растворе щелочи в соответствии с уравнениями

1I692988 (— )„н о (p (и —;т3„ о о =с - -,."»< «"н,,с,, ., - сО (Я ) од>» 0 0>. О 0x

Радикальную сополимеризацию по уравнению (1) проводят в вакууме при 6070 С в присутствии перекиси бензоила в качестве инициатора. Соотношение мономеров в реакционной смеси изменяют от 3;1 до 1:3, сохраняя при этом суммарную концентрацию постоянной л равной 3 моль/л.

Концентрация инициатора в реа ционной

tMGcM 0,02 моль/Jl, раствооитель — диоксан, Ни один .лз манамеров в условиях реакции не образует гомополимерав, Состав и структуру полученных сополимеров подтверждают методом элементного анализа, а также с помощью ИК- и ПМРспектроскопии. снятых соответственно нв приборах Specord М-80 и TesIa-60.

Продукты радикальной сополимеризацли метиловаго эфира циклооктен-4-карбоновой кислоты с малеиновым ангидридом

llo данным элементного анализа име от эквимолярный состав независимо от условий реакции и характеризуются следующими частотами поглощения в ИК-спектрах, см

1730, 1800, 1870 — валентные колебания связей -С=О ангидридных циклов, 1275 — 1050— валентные колебания связей -С-О-С сложноэфирных групп, л следующими химическими сдвигами в ПМР-спектрах (ацетонов, 36"С) м.д.; 2,2 — 2,4 — сигналы протонов, находящихся в а -положении к сложноэфирной rpynne, 3,0-3,7 — сигналы протонов, находящихся в а -положени, к ангидридным циклам. Интегральные интенсив. ости сигHBIIQB протонов соатветству ют эквимолярному составу сополимера, Гидролиз по уравнению (2) осуществляют кипячением соголимера в водном растворе щелочи до полного растворения (0,5 — 1;0 ч). Поскольку в условиях щелочного гидролиза наряду с превращением звеньев малеиноваго ангидрида в соли малеиновой кислоты происходит и омыление сло>кноэфирных групп сополимера в карбоксильные, количество щелочи берут из расчета: 3 моль щелочи на 1 моль звена сополимера.

Полученные соли выделяют методом лиофильной сушки и досушивают в вакууме при

60ОC до постоянной массы.

Продукты, получаемые гидролизом исходного сополимера па реакции (2), характеризуются наличием следующих частот поглощения в ИК-спектрах, 3500-3400-- широкая паласа поглощения ОН-связи COOI5

15 групп, 1590, 1400 в полосы,характерныедля валентных колебаний ионизированных СОО

-групп и следующими сигналами в ПМРспектрах: 2,7-3,4 — сигналы протонов в аположении к СООН-группам.

П ример1.

1. Сополимеризация малеинового ангидрида с метиловым эфиром циклооктен-4карбоновай кислоты.

В стеклянную ампулу объемом 30 мл загружают 2,52 г метилового эфира циклооктен-4-карбоновой кислоты (0,015 моль), 1,47 г малеинового ангидрида (0,015 моль) и

0,0484 г перекиси бензоила (0,02 10 2 моль), добавляют 6,3 мл диоксана. Реакционную смесь дегазируют на вакуумной установке попеременным замораживанием и размораживанием и откачиванием выделившегося растворенного воздуха до остаточного

20 давления 10 мм рт.ст. Ампулу отпаивают и термостатируют при 65ОС в течение 19 ч.

После окончания сополимеризации ампулу вскрывают и ее содержимое выливают в 100 мл охлажденного диэтилового эфира, Вы25 павший осадок отфильтровывают, растворяют в диоксане и вновь высаживают в эфир, Отфильтрованный осадок помещают в аппарат Сокслета без дополнительной очистки сополимера эфиром от непрореаги30 рававших мономеров и затем сушат в вакууме при 60 С до постоянной массы, Выход саполимера 26 мас.%, Мп =. 8700, Элементный анализ:

35 Вычислено, %: С 63,7; H 6,7.

Найдено, %: С 62,8; Н 6,5.

2, Гидролиз сополимера водным раствором NaOH, Полученный сополимер 1 г (0,0038 моль

40 в расчете на звено саполимера) помещают в колбу, снабженную обратным холодильником и магнитной мешалкой и добавляют

0,4 r NaOH (0,01 моль), растворенного в 100 мл воды, Реакционную смесь при интенсив45 ном перемешивании доводят до кипения и кипятят 0,5 ч до полного растворения сополимера в воде. Полученную соль выделяют из раствора путем лиофильной сушки и досушивают в вакууме до постоянной массы

50 при 60 С. Выход 1,23 г (98 мас.%), Элементный анализ:

Вычислена, %: С 46,4; Н 4,46.

Найдено, %; С 45,8: Н 4,23.

Пример 2. Условия сополимеризации

55 аналогичны условиям. приведенным в примере 1. Получено 1,1 г сополимера (28,6%).

Мп = 8770.

Элементный анализ.

Вычислено, %. С 63,7; Н 6,7.

Найдена %. С 63Л. 1 65

1б92988 сн сн-3-„

1 I

Ос

С

ХО

О OX О ОХ

20 ьПротивовирусная активность

Время ввегения в часах,по (-) и после (+) заражения

Воза, мгl кг токсинность, ЛДво> мг/кг

Соединение

Выживае- Защищен- Р ность, ь ность, NS СОЛЬ СОЛОЛИ мера ИОК-НА 1 230

40 0,01

-24, +48

-24

+4, +24, +48, 24, +48

-24

-4, +24, +48, 200 гоо

ioo го

0,05

0,05

+7-2, +96

33

3о о,05

3о

+72, +96

К-соль сополимера

80K-.iiÀ 1100

О,O1

-24, +48

-24, -4, +24, +48, -2h, -4 +24, +43, -24, +48

-24, +48

-24

-4, +24, +48, 200

1ОО

i 00

0,05

30

+72, +96

+72, +96

0,01

О,ol

0,05

33

33

37

2О0 гоо

180

0,05

35

+72, +96

Контроль вируса

Составитель Т. Куркина

Техред M.Ìoðãåèòàë Корректор А, Осауленко

Редактор Н. Рогулич

Заказ 4048 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва;, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г, Ужгород, ул.Гагарина, 101

Условия гидролиэа аналогичны условиям, приведенным в примере 1, но вместо

NaOH используют КОН. Загружают 1 г сополимера (0,0038 моль) и 0,56 r NaOH (0,01 моль). Получают 1,4 г (96 ).

Элементный анализ:

Вычислено, %: С40,6; Н 3,9.

Найдено, : С 39,9; Н 3,6, Пример 3. Условия сополимеризации аналогичны условиям, приведенным в примере 1, соотношение мономеров в исходной реакционной смеси равно 1;2 (избыток малеинового ангидрида). Гидролиз проводят в водном растворе КОН. Условия гидролиза аналогичны описанным в примере 1, Загружают 1 г сополимера (0,0038 моль) и 0,56 г

КОН. Получают 1,42 г (97 мас.%). Мл = 8500.

Элементный анализ:

Вычислено, %: С 40,6; Н 4,39.

Найдено, %: С 40,1; Н 3,7.

Испытания противовирусной активности солей сополимера циклооктен-4-карбоновой кислоты с малеиновым ангидридом проводили при экспериментальной инфекции, вызванной вирусом клещевого энцефалита, штамм Абсеттаров. Животных заражали внутрибрюшинно в дозе 100 ЛД5о на мышь, вызвав при этом гибель 88 контрольных нелеченных животных. Препараты применяли внутрибрюшинно по

5 двукратным (за 24 ч до заражения и спустя

48 ч после него) и многократным(ежедневно в течение 6 дней, начиная примерно за 24 ч до заражения) лечебно-профилактическим схемам.

10 Результаты, полученные при испытании предлагаемых соединений на противовирусную активность, представлены в таблице.

Формула изобретения

15 Соли сополимера малеиновой кислоты с циклооктен-4-карбоновой кислотой формулы где n = 25 — 27, среднечисленная мол. м. Ml, =

=8500-8770;

25 Х-Na или К, обладающие противовирусными свойствами.