Производные 2-амино-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, обладающие салуретическим действием

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к сульфамил-4-хлорбенэоил)-амино}-1,2,3,4- тетрагидроизохинолину (I) или 1-метил-2-

СОК)3 СОВЕТСКИХ

CC (!ИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕН<ЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

О М-НН2

N NHC0 O С1

R1 $02ИН

C)

R 0

- 0Р со-х з (21) 4613894/04 (62) 4613229/04 (22) 24.04.89 (23) 30.12.88 (31) 6132/87 (32) 30.12,87 (33) HU (46) 15.01.92. Бюл. М 2 (71) Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети Термекек Дьяра PT (HU) (72) Эндре Паноши, Деже Корбонитш, Эржебет Молнар, Ида Свобода, Ласло Харшинг, Дьердь Шимон, Вера Гергели. Петер Кермеци, Шандор Вираг и Каталин Мармароши(НО) (53) 547.781.785.07 (088.8) . (56) Машковский М.Д. Лекарственные средства, ч. 1, М.: Медицина. 1986. с. 478.

Изобретение относится к новым производным 2-амино-1,2,3,4-тетрагидроиэохино.".ина общей формулы 1 где R> — водород или метильная группа, обладающие салуретическим действием.

Известен салуретик гипотиазид.

Цель изобретения — получение нового соединения s ряду тетрагидроизохинолина, обладающего более высоким салуретичвским действием, меньшей токсичностью и более высоким терапевтическим индексом.

Я2 „1705287 А1 (м)з С 07 О 217/08; А 61 К 31/47 (54) ПРОИЗВОДНЫЕ 2-АМИН0-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОИЗОХИНОЛИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ САЛУРЕТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ

{57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к 2((3 сульфамил-4-хлорбенэоил)-амино)-1,2,3,4тетрагидроизохинолину (!) или 1-метил-2((3 -сульфамил-4-хлорбенэоил)-амино)-1,2, (3,4- тетрагидроизохинолину (11), обладающим салуретическим действием, Цель — выявление более активных соединений.

Получение ведут реакцией соответствующего 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина с сульфомоилбензенхлоридом. Выход. ф; т.пл, С; брутто-ф-ла для соединения I: 84: 225-228;

С16Н16С1йзОз$; для соединения II: 74 8; 227229; С!тН1вС!йзОз$, LDso 1400 мг/кг.

1 табл.

Поставленная цель достигается соединением формулы I, получаемым взаимодействием соединения общей формулы И где R> — водород или метильная группа, с производным карбоновой кислоты общей формулы II I:

1705287 гдЕ Х вЂ” хлср -ОН -ОСН2СМ, -OCH3, -ОС2Н5

-ОСООСН3 или -ОСООС2Н5.

R2 и R3 — водород или вместе группа

-СНМ(СН3)2, и от полученных соединений отщепляют за- 5 щитную группу в основной среде.

Пример 1, 43 3 г 2-амино-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-гидрохлорида и 24,5 г карбоната кальция перемешивают в течение 30 мин в 400 мл приготовленной в отно- 10 шении 2:1 смеси из диоксана и воды. К суспензии при перемешивании при комнатной температуре добавляют небольшими частями 59,5 г 4-хлор-3-сульфамил-бенэоилхлорида. Через 2 ч разбавляют реакцион- 15 ную смесь 300 мл воды. Осаждающиеся кристаллы отсасывают, промывают водой, затем 0,5 н соляной кислотой и потом снова водой, В форме белых кристаллов получают

71,9 г -84 ) 2 (3 -сульфамил-4-хлор-бенэо- 20 ил)-амино}-1,2,3,4- тетрагидроизохинолина, который после переосаждения в основной среде имеет точку плавления при 225228 С.

Вычислено,ф,: С 52,53, Н 4,41; N 11.49; 25

С19,69; 5 8,77.

С16Н16С!М3035, Найдено,ф,: С 52,26; Н 4,41; N 11,32; Cl

9.86; S 8,90.

П ри ме р 2. Берут 28,1 г1-метил-2-ам«- 30 но-1,2,3.4-тетрагидроизохинолина, 17,5 г карбоната кальция, 43,2 г 4-хлор-3-сульфамил-бенэоилхлорида и 350 мл упомянутой смеси диоксана и воды, действуют аналогично приме1оу 1. Получают 48.3 г (74,8 ) 35

1-метил-2 (3 -сульфамил-4-хлор-бензоил)вмино)-1,2,3,4-тетрагидроиэохинолина, который после переосаждения в основной среде разлагается при 227-229 С, Вычислено, g: С 53,75; Н 4,78; N 11,06; 40

Cl 9,33; S 8,44, С12Н 16 С! М3033

Найдено,g: С 53,86; Н 4,66; N 1!,17; С!

9,41; S 8,48, Получе ние ис нодн ы х ве ществ 45 а) Раствор 21,5 г 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроиэохинолингидрохлорида в 50 мл воды при 75 C е T;÷åíèå 1 ч смешивают по каплям с раствором 8,22 г нитрита натрия в

25 мл воды, Реакционную смесь перемеши- 50 ввют при 75 С 2 ч, затем охлаждают и экстрагируют 6х30 мл хлороформа.

ОрганичеСкуЮ фазу промывают 50 мл воды, сушат и выпаривают в вакууме. Получают в форме коричневого масла 19,2 г (937ь) 1-ме- 55 тил-2-нитрозо-1,2,3.4-тетрагидроизохинолина, который без дальнейшей очистки применяют в следующей стадии.

6) Полученное на предыдущей стадии нитрозосоединенив растворяют в 32 мл леАяной уксусной кислоты и при Охлаждении ледяной водой и перемешивании добавляют по каплям в суспензию 31,9 г цинковой пыли в 30 мл воды. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при охлаждении ледяной водой и 2 ч без охлаждения, затем нагревают до 85 С и фильтруют. Остающийся на фильтре цинк промывают Зх20 мл кипящего водного раствора 5 -ной соляной кислоты.

Фильтрат доводят до щелочного состояния при помощи 40ф,-ного натрового щелока и затем экстрагируют 4х100 мл хлороформа.

Органическую фазу промывают водой, сушат и выпаривают в вакууме. В качестве коричневого масла получают 18 г (1007ь) 1метил-2-амино-1,2,3,4- тетрагидроиэохинолина, который беэ очистки применяют дальше.

Пример 3. Работают по описанному в примере 1 способу с тем отличием, что реакцию осуществляют в 400 мл приготов-. ленной в отношении 2:1 смеси иэ иэопропанола и воды. Получают 70,1 г (82ф>)

2((3 -сульфамил-4-хлор-бензоил)амино)1,2, 1

3,4-тетрагидроизохинояина, который после переосаждения в основной среде имеет точку плавления при 226-228 С.

Пример 4. В раствор 22,6 r 2-амино1.2,3,4-тетрагидроиэохинолина в 400 мл диОксана добавляют раствор 12,7 г безводного карбоната натрия в 200 мл воды. При охлаждении холодной водой и при перемешивании реакционную смесь смешивают по каплям с раствором 68 г 4-хлор-3-((N-диметиламино-метилиден)-сульфамил)-бензоилхлорида в 400 мл диоксана, причем температуру поддерживают при 15-20 С. По окончании добавки смесь перемешивают при

20 С еще 2 ч и затем фильтруют. Фильтрат разбавляют 2 л воды, осажденные кристаллы отсасывают, промывают водой и сушат при 80ОС. Сырой продукт (63 г) перемешиваот в 430 Mfl 2 í HBTpoBofo щелока при 50 С в течение 8 ч. Раствор осветляют активным углем, фильтруют и устанавливают величину рН фильграта при охлаждении и перемешивании с помощью 2 н саяной кислоты до 6.

Осажденный осадок отсасывают, промывают водой и сушат при 80 С. Получают 43,9 г (60 $) 2-((3 -сульфамил-4-хлор-бенэоил)амино)-1,2,3,4-тет рагидроиэохинолина, который имеет точку плавления при

225-227 С.

Получение исходного вещества.

К суспенэии 14,5 г 4-хлор-3$(N-диметиоаминометилиден)-сульфамил)-бензойной кислоты в 50 мл хлористого тионила добавляют две капли диметилформамида. Реак1705287 ционную смесь кипятят при перемешивании 2 ч, затем фильтруют и фильтрат выпаривают в вакууме. В форме снежно-белых кристаллов получаю-. l2,7 г (82 ) 4-хлор-3((N-диметиламино метилиден)сульфамил) 5

-бензоилхлорида, который имеет точку плавления при 149 С. После перекристаллизации из бенэола точка плавления составляет 154-155 С.

Вычислено,g: С 38.84; Н 3.26, N 9,06; CI 10

22,93; S 10,37.

C юН 1г Clat 20 35

Найдено, g: С 38,28; Н 3,07; N 8,94; Ci

23,1С; S 10,58.

Пример 5. К суспензия 8,27 г 2-ами- 15 но-1,".,3,4-тетрагидроизохинолина в 25 мл пиридина добавляют 17,25 г 4-хлор-3-((М-диметиламино-метил д сульфамил)-бенэоилхлорида. Реакцион:, о смесь нагревают приблизительно до 60-70 C. причем образу- 20 ется желтый оастгср. который оставляют на ночь, На другой дснь раствор смешивают с

200 мл воды. Осаждается желтая смола, которая через несколько минут перемешивания разлагается до порошка песочного 25 цвета. Продукт отсасывают. промывают водой и затем счшат. Сырой продукт подвергают гидролизу описанным в примере 5 способом с 143 мл 2 и натрового щелока.

Получают 15,4 г (757() 2-{(3 -сульфамил-4- 30 хлор-бензоил)-амино)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, который имеет точку плавления при 225-227 С.

Пример 6. Работают по описанному в примере 3 способу, но превращение про- 35 изводят в 350 мл приго овленной в отношении 2:1 смеси из этанола и воды.

Исследование салуретического действия на крысах.

Для Screer,-исследования отобрали 40 крыс мужского пола LAT Г CFY со средним весом 240 г. Животные получали стандартный корм для крыс. За 16 ч до начала опыта кормление прекращали, однако не ограничивали прием жидкости Для подтвержде- 45 ния мочегонного действия испольэовали известный метод, Животных помещали в клетки для исследования обмена веществ, Мочу собирали от 0 до 6 ч и от 0 до 24 ч.

Контрольные животные получали через желудочный зонд 25 мл/кг физиологического раствора хлористого натрия. Исследуемые соединения вводили в таком же количестве физиологического раствора хлористого натрия при дозе 5 кг/кг. Через 6 ч животные получали через желудочный зонд столько же физиологического раствора хлористого натрия, сколько было выделено в первые 6 ч мочи. Определяли выделенное за 0-6 ч и за

7-24 ч количество мочи, концентрацию Na u

К в моче и отношение выделенной за соответствующий период мочи, Кроме обработанной физиологическим раствором хлористого натрия контрольной группы исследовали также сравнительную группу, обработанную гипотиазидом.

Действие полученных соединений, назначенных при однократной дозе 5 мг/кг, нв выделение воды, Na и К у крыс в периоды 0-6 и 0-24 ч в процентах по отношению к необработанным контрольным животным и на отношение N3/K представлено в таблице, Значения LDgo соединений по примерам 1 и 2 при внутривенозном введении мышам больше 1400 мгlкг, Значение IDM для гипотиазида равно

884 мг/кг. Была определена кривая доза-активность для полученных соединенийна крысах. согласно которой ED составляет

0,15 мг/кг. Значение EDx гипотиазида составляет 0,5 мгlкг.

На основании этих данных следует, что терапевтический индекс предлагаемых соединений составляет 9300, в то время как для гипотиазида он составляет 1800, Формула изобретения

Производные 2-амино-1,2.3,4-тетрагидроизохинолина общей формулы I о „,-NH-со © с 1 2 где R1 — водород или метильная группа, обладающие салуретическим действием.

1705287

Составитель Г. Жукова

Редактор М. Циткинэ Техред М.Моргентэл Корректор M. Демчик

Заказ 1S8 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035. Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент, г. Ужгород, ул. Гагарина. 101