Способ получения производных хинолиндиона

 

Изобретение касается получения производных хинолиндиона, в частности соединений общей ф-лы CR<SB POS="POST">2</SB> = CH - C(O) - NR<SB POS="POST">1</SB> - C = C - C(O) - CH<SB POS="POST">2</SB> - X - CH<SB POS="POST">2</SB>, где R<SB POS="POST">1</SB>-H или C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">3</SB>-алкил

R<SB POS="POST">2</SB> (независимо) = R<SB POS="POST">1</SB>, X-метиленовая группа, обладающих жаропонижающим, обезболивающим и противовоспалительным действием, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединений ф-л CH<SB POS="POST">2</SB> - C(O) - CHY<SB POS="POST">1</SB> - C(O) - CH<SB POS="POST">2</SB> - X

R<SB POS="POST">3</SB> - O - C(O) - CHY<SB POS="POST">2</SB> - C = N, где Y<SB POS="POST">1</SB> = H или вместе с атомом водорода соседней "CH"-группы группа ф-лы (R<SB POS="POST">3</SB>)<SB POS="POST">2</SB>N - CR<SB POS="POST">2</SB>*98

R<SB POS="POST">3</SB>-C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">5</SB>-алкил (независимый)

Y<SB POS="POST">2</SB> = H или вместе с атомом водорода соседней "CH"-группы группа ф-лы R<SB POS="POST">3</SB> - O - CR<SB POS="POST">2</SB>*98

R<SB POS="POST">2</SB> и R<SB POS="POST">3</SB> указаны выше, Y<SB POS="POST">1</SB> = H или Y<SB POS="POST">1</SB> вместе с атомом водорода соседней "CH"-группы группа ф-лы (R<SB POS="POST">3</SB>)<SB POS="POST">2</SB> - N - CR<SB POS="POST">2</SB>*98, где R<SB POS="POST">2</SB> и R<SB POS="POST">3</SB> указаны выше. Затем полученный продукт обрабатывают амином ф-лы NH<SB POS="POST">2</SB>R<SB POS="POST">4</SB>, где R<SB POS="POST">4</SB> = R<SB POS="POST">1</SB>, гидролизуют и декарбоксилируют. Новые вещества малотоксичны и более активны, чем известные. 4 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

K ПАТЕНТУ (21) 4613665/04 (22) 10,03.89 (31) P 3808136.9 (32) 11,03.88 (33) DE (46) 30.06.91, Бюл, М 24 (71) Др, Карл Томэ ГмбХ (DE) (72) Эрих Мюллер, Иозеф Никль, Армин Хекель и Гюнтер Энгельхардт (DE) (53) 547,781.785.07(088.8) (56) Общая органическая химия /Под ред, Н.

К. Кочеткова. М.: Химия, 1985, т. 8, с, 101. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ХИНОЛИНДИОНА (57) Изобретение касается получения производных хинолиндиона, в «астности соединений общей ф-лы 0Rj=CH-С(О)ЙЙ1 — =С вЂ” С(0} — СН2 — Х вЂ” QH2, где R1 — Н или

Cl — C3 àëêèë; R2 (независимо)=В|, Х вЂ” метилеИзобретение относится к способам получения новых производных хинолиндионов, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Цель изобретения — синтез новых соединений в ряду производных хинолиндиона, по своим жаропонижающим, обезболивающим и противовоспалительным свойствам превосходящих структурный аналог, обладающий теми же свойствами.

Пример 1. 1-Фенил-7,8-дигидро2,5(1H,GH)-хинолиндион, а) Сложный этиловый эфир 1-фенил-7,8дигидро-2,5(1Н,6Н)-хинолиндион-3-карбоновой кислоты, !

Ж „1660581 А3 (я) С 07 D 215 / 22 // А 61 К 31/47 новая группа, обладающих жаропонижающим, обезболивающим и противовоспалительным действием, что может быть использовано в медицине, Цель — создание новых более активных веществ указанного класса Синтез ведут реакцией соединений ф-л С Н2 — C(0) — СНУ1 — С(О) — CHz — X; В3 — О—

С(О) — СНУ2 — С=П, где Y1 — Н или вместе с атомом водорода соседней СН-группы-группа ф-лы (йз)2М-CRzi; Вз — С1 — СБ-алкил(независимый); Yz — Н или вместе с атомом водорода соседней СН-грруппы — группа ф-лы В3 — О—

CRz(; 82 и R3указаны выше, когда Y1 — Н, или

Yz — Н, когда У1 вместе с атомом водорода соседней СН-группы — группа ф-лы (R3)z — N—

СВ2,где К; и R3 указаны выше. Затем полученный продукт обрабатывают амином ф-лы NHzR4, где R4-R>, гидролизуют и декарбоксилируют. Новые вещества малотоксичны и более активны, чем известные. 4 табл.

43 г (0,2 моль) 2-фениламинометилен- О циклогексан-ф,З-диона растворяют при {

80 С в 150 мл,сухого диметилформамида. {Л

После добавки 29,2 г сложного этилового эфира циануксусной кислоты каплями прибавляют, в теченце 10 мин раствор 20 г (1,78х0,2 моль) ги,рроокиси калия в 200 мл . абсолютного этанола, причем реакционная смесь нагревается дро начала кипения. При (д) этом образовавшийся промежуточный тетрагидрокумаринон взаимодействует с первичным амином, отщепляемым в результате реакции диона с эфиром циануксусной кислоты. Затем дополнительно перемешивают в течение 5 мин при 80 С, охлаждают до

15 С, вливают в 1000 мл воды и добавлени1660581

5 I0

40 ем концентрированной соляной кислоты устанавливают значение рН ",О. Выдерживают в течение ночи и получают розовые кристаллы., которые отсасывают и высушив а ют.

T. пл. 254 С (разложение), выход 36,9 r (59,3% от теор.). б) 1е..ил r,8 р 2,5(1Н,6Н)нолиндион-3-карбоновая кислота.

61,7 г (0,2 моль) сложного этилового эфира 1-фенил-7,8-дигидро-2,5(1Н,GH)-хинолиндион-3-карбоновой кислоты в 750 мл

6н, соляной кислоты в течение 43 ч перемешивают при комнатной температуре, Белый кристаллизат отсасывают от немного флуоресцирующего раствора и высушивают, Т, пл, > 270 С, выход 52,2 г (92,1% от теор.), в) 1-Фенил-7,8-дигидро-2,5(1H GH)-хинолиндион.

К 33,0 г (0,12 моль) 1-фeнил-7,8-дигидро2,5(1Н,GH)-хинолиндион-3-карбоновой кислоты добавляют порошковую медь и декарбоксилируют при 1400С в среде хинолина. К реакционной смеси прибавляют 800 . мл петролейного эфира и выделившийся серо-бурый продукт реакции отсасывают и подвергают хроматографии на колонне с силикагелем, используя в качестве элюента сложный этилОвый эфир уксусной кислОты.

Т. пл, 147 — 149,2 С, выход 21,3 г (76,6% от теор.).

Пример 2, 1-(4-Хлорфенил)-7,8-дигидро-2,5(1 Н,GH)-хинолиндион, Продукт получают аналогично примеру

1 путем этерификации 2-(4-хлорфенил)-аминометилен-циклогексан-1,3-диона и последующего омыления и декарбоксилирования полученного таким образом сложного этилового эфира 1-(4-хлорфенил)-7,8-дигидро2,5(1Н,6H)-хинолиндион-3-карбоновой кислоты.

Т. пл. 196-199,5 С, выход 60,4% от теор.

Пример 3, 1 — (4-Метилфенил)-7,8-дигидро-2,5(1 Н,GH)-хи нол и ндион

Продукт получают аналогично примеру

1 путем этерификации 2-(4-метилфенил)аминометилен-циклогексан-1,3-диона и по" следующего омыления и декарбоксилирования полученного таким образом сложного этилового эфира 1-(4-метилфенил)-7,8-дигидро-2,5(1Н,6Н)-хинолин дион-3-карбоиовой кислоты, Т, пл. 192-194 С, выход 53,3% от теор.

il р и и е р 4. 1-(4-Метоксифенил)-7,8-дигидро-2,5(1H,GÍ)-хинолиндион, Продукт получают аналогично примеру

1 путем зтерификации 2-(4-метоксифенил)аминометилен-циклогексан-1,3-диона и последующегО омыления и декарбоксилирования полученного таким образом сложного этилового эфира 1-(4-метоксифенил)-7,8-дигидро-2,5(1 Н,6Н)-хинол индион-3-карбоновой кислоты.

Т, пл. 164-166 С, выход 28,6% от теор.

Пример 5, 1-(2-Метоксиэтил)-7,8-дигидро-2,5(1 Н, G H)-хи нол индиан. а) Сложный этиловый эфир 7,8-дигидро5-оксо-(6Н)-кумарин-3-карбоновой кислоты.

33,6 r (0,3 моль) 97%-ного 1,3-циклогександиона растворяют в 500 мл диметилформамида и, охлаждая льдом, прибавляют

33,7 r (0,3 моль) трет-бутилата калия. Затем в течение 20 мин добавляют 50,75 r (0,3 моль) сложного этилового эфира этоксиметиленциануксусной кислоты, растворенного в 100 мл диметилформамида, причем температуру поддерживают между

15 и 20 С, Этот раствор в течение ночи перемешивают при .комнатной температуре, затем подают на смесь 750 r льда и 320 мл

2н. соляной кислоты и в течение 20 мин перемешивают, Затем экстрагируют 5 раз

100 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты. Органическую фазу 5 раз промывают насыщенным раствором хлорида натрия и сгущают.

Выход 65,9 г (93% от теор), б) Сложный этиловый эфир 1-(2-метоксиэтил)-7,8-дигидро-2,5(1Н,6Н)-хинолинди-он-3-карбоновой кислоты.

23,6 г (0,1 моль) сложного этилового эфира 7,8-дигидро-5-оксо-(5H)-кумарин-3-карбоновой кислоты растворяют в 40 мл этанола и при комнатной температуре каплями прибавляют 7,5 г (0,1 моль) 2-метоксиэтиламина, растворенного в 20 мл этанола.

Выделяется осадок, который в течение дальнейших 2 ч перемешивают, Реакционную смесь сгущают, осадок отсасывают, растворяют в 500 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты и фильтруют на колонне с силикагелем, Выход 14,3 r масла (48% от теор,), в) 1-(2-М ето к с иэтил)-7,8-ди гидро2,5(1Н,GH) — хинолиндион.

21,9 r (0,375 моль) тонкопорошкового хлорида натрия суспендируют в 2,7 мл воды и 60 мл диметилсульфоксида. Затем порциями добавляют 11,0 r (0,375 моль) сложного этилового эфира 1-(2-метоксиэтил)-7,8-дигидро-2,5(1Н,GH)-хинолиндион-3-кар бонов» ой кислоты. Реакционную смесь в течение 6 ч перемешивают в горячей (190 С) масляной бане. По окончании выделения двуокиси углерода суспензию подают на 300 г льда.

Затем раствор трижды экстрагируют 150 мл хлороформа. Органические фазы 5 раз промывают 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и

1660581 упаривают на ротационном испарителе. Затем хроматографируют на колонне с силикагелем (растворитель. сложный этиловый эфир уксусной кислоты — метанол в соотношении 15;1).

Т. пл. 119 — 121 С, выход 3.0 г (36% от теор,), Аналогично примерам 1-5 получают также следующие соединения:

1-(2-0ксиэтил)-4-метил-7,8-дигидро-2,5 (1Н,6Н)-хинолиндион, т, пл. 111 — 112 С;

1-(2-Метоксиэтил)-4-метил-7,8-дигидро-2,5(1Н,6Н)-хинолиндион, т, пл. 105-107 С;

1-Изоп ро пил-4-метил-7,8-ди гидро-2,5 (1 Н,6Н)-хинолиндион, т. пл. 89,5-90,5 С;

1-н-Бутил-4-метил-7,8-ди гидро-2,5(1Н, 6Н)-хинолиндион, т. пл,.58,5 — 60 С;

1-Метил-4-три фто рметил-7,8-ди гидро2,5(1Н,6Н)-хинолиндион, т. пл. 98 — 99 С;

4-Этил-7,8-ди гидро-2,5(1 Н,6Н)-хи н ол индиан, т. пл. 218 — 220 С;

1-Метил-4-этил-7,8-ди гидро-2,5(1 Н,6Н)

-хинолиндион, т. пл. 102 — 103 С:

4-Фенил-7,8-ди гидро-2,5(1 Н,6Н)-хинолиндион, т. пл. 278-281 С;

1-Метил-4-фенил-7,8-ди гидро-2,5(1 Н, 6Н}-хинолиндион, т. пл. 164 — 165 С;

1-Этил-4-метил-7,8-дигидро-2.5(1 Н,6Н)

-хинолиндион, т, пл, 97-98 С;

1-Пропил-4-метил-7,8-ди гидро-2,5(1 Н, 6Н)-хинолиндион, т. пл. 108 — 109 С;

1-Изоп ропил-4-метил-7,8-ди гидро-2,5 (1Н,6H)-хинолиндион, т. пл. 89,5 — 90,5 С;

4-Этил-1-метил-7,8-ди гидро-2,5(1 Н,6Н)

-хинолиндион, т, пл. 102 — 103 С;

1,4-Диэтил-7,8-ди гидро-2,5(1 Н,6Н)-хи— нолиндион, т. пл, 65-70 С;

1-(2-0 ксиэтил)-7,8-ди гидро-2,5(1 Н,6Н)хинолиндион, т. пл. 145 — 148 С;

1-(З-Метоксипропил)-7,8-дигидро-2,5 (1Н,6H)-хинолиндион, т, пл. 98 — 102 С;

1-Пропил-7,8-дигидро-2,5-(1Н,6H)-хинолиндион, т. пл. 69 — 70 С;

1-Изопропил-7,8-дигидро-2,5(1Н,6Н)хинолиндион, т. пл, 110-112 С;

1-Бутил-7,8-ди гидро-2,5(1 Н,6Н)-хинолиндион, т. пл, 64 — 70 С;

1-(2-Метил пропил)-7,8-ди гидро-2,5(1 Н, 6Н)-хинолиндион, масло, значение Rf=0,65 (силикагельные пластинки марки SIL G/UV

254 фирмы Махерей-Нагель, растворитель: хлороформ — этанол в соотношении 19;1);

1-Тетрагидрофурфурил-7.8-дигидро-2, 5(1Н,6H)-хинолиндион, масло, значение

Rf=0,58 (силикагельные пластинки марки

ЯИ G/ОЧ фирмы Махерей-Нагель, растворитель: хлороформ — этанол в соотношении

19:1);

1-Цикл огексил-7,8-ди гидро-2,5(1 Н,6Н)

-хинолиндион, т. пл. 162 — 163 С;

1-Аллил-7,8-дигидро-2,5(1 Н,6Н)-хинолиндион, т. пл. 115-117 С;

1-Пропаргил-7,8-дигидро-2,5(1k,6Н)-хи-- нолиндион, т. пл, 208-210 С;

1-Метоксикарбонилметил-7,8-дигидро-2,5(1Н,6Н}-хинолиндион, т. пл. 129 — 130 С;

1-Карбоксиметил-7,8-ди гидро-2,5(1 Н, 6Н)-хинолиндион, т, пл. 238 — 240 С (разложение);

1-Метил-7,8-дигидро-2,5(1 Н,6Н)-хинол— индион, т. пл. 92-94 С;

4-Метил-7,8-дигидро- 2,5(1Н,6H)-хинолиндион, т, пл. 98-99 С.

1. Исследование действия против боли от воспаления у крыс осуществляли методом Рандалла и Селитто. Испытуемые вещества вводили с помощью желудочного зонда крысам-самцам весом 100-130 г в растертом в 1 -ной метилцеллюлозе (1,0 мл/100 r животного) виде по истечении 90 и 135 мин соответственно после подкожного введения дрожжей, По истечении 90 и 45 мин соответственно после введения различных доз измеряли порог боли. По анализу линейной регрессии определяли эффективную дозу

ЭДьо, т. е, дозу, которая обеспечивает повышение порога боли на 50, В табл. 1 приведены результаты опыта.

Сравнение данных табл. 1 свидетельствует о лучшей активности полученных соединений А — Б по сравнению с известными

Х вЂ” Z, 2. Испытание действия против тепловой боли у мыши осуществляли методом Чена и

Бекмана. Мышам-самцам со средним весом

20 г с помощью желудочного зонда давали испытуемые вещества в растертом в 1 -ной метилцеллюлозе (0,1 мл/10 г животного) виде, По установленному после введения веществ в различных дозах продлению индивидуального реакционного времени определяли путем анализа линейной регрессии эффективную дозу ЭДюо, т. е, дозу, приводящую к удвоению времени реакции.

В табл, 2 даны результаты опыта.

Сравнение данных табл, 2 свидетельствует о лучшей активности полученных соединений по сравнению с известными.

3, Испытание действия против механически вызванной боли осуществляли методом Хаффнера, заключающимся в приложении клеммы к хвосту, Мышам-самцам весом 19 и 24 r давали испытуемые вещества в растертом в 1 -ной метилцеллюлозе (0,1 Mll/10 г животного) виде с Iloмощью желудочного зонда. После аппликации каждые 30 мин определяли число мышей, у которых отсутствовала реакция на приложение клеммы;

1660581

"«N-ÑÊ,», Кз где Rz имеет указанное значение;

10 Вз — С1 — С -алкил, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

К О вЂ” Со-СН-Ся

1 где йэ — укаэанное значение;

Уг — вместе с водородом соседней СНгруппы означает группу формулы

В30

С=, r

2 где Rz и Вз имеют укаэанные значения, когда

25 Y> — водород, или Уг — водород, когда У1 вместе с водородом соседней СН-группы означает группу формулы

В з-.

Кз где R и Вз имеют указанные значения, и получаемое при этом соединение общей формулы R О

35 ll

R,ÎÎÑ

Q М. где R1 и R2 — водород, Ui-Сз — алкил;

Х вЂ” метиленовая группа, 40 отл и ч а ю щи и с я тем, что соединение общей формулы

По процентам животных, которые при различных дозах не проявляли болевой реакции, рассчитывали эффективную дозу

ЭДщ.

В табл. 3 представлены результаты опы. та.

Сравнение данных табл. 3 свидетельствует о лучшей активности полученных соединений по сравнению с известными.

4. Испытание действия на температуру тела осуществляли на нормотермических крысах весом 120 — 140 г. Испытуемые вещества давали в растертом в 1 -ной метилцеллюлозе (1,0 мл/100 r животного) аиде с помощью желудочного зонда. По установленному после введения веществ в различных дозах понижению температуры в прямой кишке путем анализа линейной регрессии рассчитывали дозу ЭД->,s с, t.e. дозу, вызывающую понижение температуры тела на 1,5 С.

В табл, 4 даны результаты опыта, Сравнение данных табл. 4 свидетельствует о лучшей активности полученных соединений по сравнению с известными.

Новые соединения формулы (1) относятся к категории малотоксичных веществ.

Формула изобретения

Способ получения производных хинолиндиона общей формулы

Ц2 О

0 где Х имеет указанное значение;

Y> — водород или вместе с водородом соседней СН-группы означает группу общей формулы

0 р где Rz, Вз и Х имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с амином общей формулы н, гN R4

H где R4=R1, с последующим гидролизом и де карбоксилированием, 1660581

Таблица 1

Таблица 2

Таблица 3

Таблица 4

Составитель Г. Жукова

Техред M. Моргентал

Корректор Т.Малец

Редактор А. Orap

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101

Заказ 1859 Тираж 249 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб;, 4/5