Способ получения хинолинтиоэфиров или их фармацевтически пригодных солей присоединения кислот

 

Изобретение касается холинтиоэфиров, в частности получения соединений общей ф-лы: @ , где R<SB POS="POST">1</SB>=C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">3</SB>-алкил, C<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">5</SB>-алкенил (или алкинил)

X<SB POS="POST">1</SB> и X<SB POS="POST">2</SB> (равны или различны) - H, галоген, при условии, что если R<SB POS="POST">1</SB> - этил, то по меньшей мере один из R<SB POS="POST">1</SB>, X<SB POS="POST">2</SB> и X<SB POS="POST">2</SB>≠H, или их фармацевтически пригодных солей присоединения кислот, обладающих анксиолитическим действием, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут введением группы R<SB POS="POST">1</SB> в соответствующий тиол с помощью R<SB POS="POST">1</SB> - X, где X - удаляемая группа, с последующим выделением целевого продукта или переводом его в нужную соль. Новые вещества в сравнении с известным хлордиазоэпоксидом значительно активнее, например, 3-амино-4-этилтио-7-хлорхолин гидрохлорид в 20 раз активнее при дозе 10 мг/кг и токсичности 465 мг/кг (для ЛД<SB POS="POST">50</SB>), при меньшем в 5 раз седативном эффекте. 6 табл.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н flATEHTV

М 1

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГННТ СССР (2)) 4355577/23-04 (22) 22.04.88 (31) ) 773/87 (32) 24. 04. 87 (33) HU (46) 23. 11.90. Бюл. !)- 43 (71) Эгиш Дьедьсердьяр (HU) (72) Йожеф Кнолл, Каталин Будаи, Эдит Береньи, Илдико 1)иклиа, Иартон Фекете, Габриелла Жилла, Берта Кнолл, Аттила 1)анди, Луиза Петец, Иштван Дьертиан и Иштван Гачальи (HU) (53) 574.781.785.07 (088.8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Иетоды эксперимента в органической химии. М.:

Химия, 1968, с. 585. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХИНОЛИНТИОЭФИРОВ ИЛИ ИХ ФАРИАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИГОДНЫХ

СОЛЕЙ ПРИСОЕДИНЕНИЯ КИСЛОТ (57) Изобретение касается холинтиоэфиров, в частности получения соединений общей ф-лы S-B х, ), ().

Изобретение относится к способу получения новых простых хинолинтиоэфиров или к их фармацевтически при годным солям присоединения кислот, обладающим ценными терапевтическими свойствами.

Цель изобретения — синтез новых соединений в ряду хинолинтиоэфиров, „„SU„„1609446 А 3 (Д1) С 07 D 215/38//A 61 К 31/47

2 где R(= С1-С3-алкил, С2 С5- КеН (или алкинил); Х „и Х (равны или различны) = Н, галоген, при условии, что если R< = этил, то по меньшей мере один из R<, Х и Х ф Н, или их фармацевтически пригодных солей присоединения кислот, обладающих анксиолитическим действием, что может быть использовано в медицине. Цель — создание новых, более активных веществ указанного класса. Синтез ведут введением группы К в соответствующий тиол с помощью Р. -Х, где Х вЂ” удаляемая группа, с последующим выделением целевого продукта или переводом его в нужную соль, Новые вещества в сравнении с известным хлордиазоэпоксидом значительно активнее, например, 3-амино-4-этилтио-7-хлорхолин гидрохлорид в 20 раз активнее при дозе 10 мг/кг и токсичности 465 мг/кг (для ЛД ) при меньшем в 5 раз седативном эффек-, те. 6 табл. ло своей активности превосходяших структурный аналог с той же активностью, Пример 1. 17 62 г (0,1 моль)

3-амино-4 — хинолинтиола растворяют в 50 мл 2)J . раствора гидроксида нат- рия, после чего при температуре ниже

40 С добавляют 21,29 г (0,15 моль) 1609446 метилиодида. Реакционную смесь перем ..шивают час при 40 С. Продукт экстрагируют хлороформом, осветляют активным углем и концентрируют. Полу5 чают 18,6 г 3-амино-4-метилтиохинолина. Вы1од 94,6Х. Т.пл. 96-98 С (из метанола) .

19 r (О, 1 моль) указанного основания растворяют в 150 мл этилацета- Ip та, после чего добавляют солянокислый этанол. Получают 21 r 3-амино-4- . метилтиохинолин гидрохлорида. Выход

95Х, т.пл. 228-2290С (разложение).

Пример ы 2-11, По аналогии: с f5 примером 1 получают следуюшие, пере:численные в табл.1, соединения.

Пример 12. 21,06 r (0,1 моль)

3-амино-7-хлор-4-хинолинтиола раст- 20 воряют в 100 мл 2Н раствора гидрокси да натрия. После добавки 23,3О r (0,125 моль) этилового эйира бензолсульфокислоты реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в те- 25 чение 2 ч.

Образовавшийся продукт экстрагируют хлороформом. Хлороформный раствор осветляют активным углем, высушивают и подкисляют солянокислым спиртом, Получают 24,0 r 3-амино-4-этилтио-7-хлорхинолин гидрохлорида. Выход 857. После кристаллизации из метанола продукт плавится при 212

216 С (разложение). Продукт идентичен полученному в примере 5 соединению.

Пример 13. 22,67 г (0,1 моль)

3-амино-4-метилтиохинолин гидрохлорида или 19,02 г (0,1 моль) соот- 40 ветствующего основания растворяют в 125 мл пиридина, после чего при

10-150С добавляют 10,7 r (0,105 моль) уксусного ангидрида. Когда желтая окраска раствора исчезнет, реакцион- 45 ную смесь выливают в 1000 мл воды.

Выделившиеся белые кристаллы отфильтровывают, Получают 20,9 г .3-ацетиламино-4-метилтиохинолийа. Выход

90Х. Т.пл. 137-138 С (из этилацетата), Пример ы 14-19. Ilo аналогии с примером 13 получают указанные в табл.2. соединения.

Пример 20. 21,06 r (0,1 моль)

3-амино-7-хлор-4-хинолинтиола раст55 воряют в 100 мл 2 М раствора гидроксида натрия, после чего побавляют

19,27 r (0,125 моль) диэтилсульфата.

Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют дихлорэтаном, Дихлорэтановый раствор высушивают, осветляют и выпаривают. Получают 20,2 г

3-амино-4-этилтио-7-хлорхинолина. Выход 85Х. После кристаллизации из метанола продукт плавится при 105-106 С.

11,9 г (0,05 моль) указанного основания обрабатывают 150 мл этилацетата. После добавки солянокислого этанола отфильтровывают выделившиеся кристаллы. Получают 13,0 r 3-амино4-этилтио-7-хлорхинолин гидрохлорида.

Выход 95Х, Т.пл. 212-216 С. Продукт идентичен полученному в примере 5 соединению.

Пример 21. По аналогии с примером 20 получают 3-амино-7-хлор-4метилтиохинолин гидрохлорид. Выход

80Х. Т.пл. 235 †2 С.

Пример 22. Описанным в примере 1 способом получают следуюшие соенения: 3-амино-4-этилтио-6-хлорхинолин гидрохлорид (выход 85Х, т.пл.

250-252 С); З-амино-4-этилтио-6,7диметоксихинолин гидрохлорид (выход

80Х т.пл. 210-212 С).

Фармакологический спектр действия предлагаемых в изобретении новых соединений общей формулы I доказывается, руководствуясь тест-испытаниями типичного представителя. В качестве тест-соединения используется 3-амино4-этилтио-7-хлорхинолин гидрохлорид (далее называется соединение А).

Острая токсичность. Определяется на CFY-крысах с весом тела 100-160 r.

Используют по 10 крыс на каждую подопытную группу. Соединение А вводится в объеме 10 мл/кг орально. Животных перед началом опыта в течение

16 ч не кормят. Каждую дозу вводят группе крыс, состоящей. из 50Х самцов и 50% самок животных..Регистрируют происшедшую в течение 48 ч гибель.

ЛД 0-значения определяют с.помошью метода Litchfield и Milcoxon; JIggp= — 465 мг/кг перорально.

Определение корреляций между анксиолитическим и седативным действием.

Измерение анксиолитического действия тест-соединения основано на том принципе, что наблюдают проявляемую в конфликтной ситуации активность тестсоединения. Осуществляется награди- тельная реакция, после чего эту наступившую реакцию оттесняют благодаря

-5 160 наказанию. Анксиолитическое действие измеряется на основании определения, вызванного за счет тест-соединения увеличения реакции наказания. В качестве меры седативного действия служит вызванное тест-соединением уменьшение реакции ненаказания.

Подопытных крыс лишают корма в течение 96 ч; в течение этого периода времени, однако, животные получают питьевую воду для выживания. В течение четырехдневного периода отсутствия корма животные выпивают около

7 мл воды, причем прием воды крысами, которые получают сухой корм,возрастает до 35 мл/дн. Это означает, что если питьевая труба электрически связана с образующей дно клетки решеткой и животным, которое пытается пить, систематически подвергают удару электрическим током, то крысу, которая не может принимать корм без питья, максимально заставляют устранять препятствие на пути. Указанный тест представляет собой очень чувствительный метод определения анксиолитического действия.

Самцов СРУ-крыс (вес тела 230—

250 r) постоянно держат на стандартных кормовых гранулах; животные получают водопроводную воду для выживания, Животных в виде групп, состоящих из 10 крыс каждая, держат в течение 2 нед при стандартных условиях окружающей среды (при 22-24 С) вплоть до начала испытания. Содержащихся отдельно в клетках крыс лишают корма в течение 96 ч, с начала испытания животные получают водопроводную воду для выживания.

После испытаний отбирают тех животных, у которых в период голодания уменьшение веса тела составляет не более, чем 80 г.

Уменьшение веса тела используемых в вышеуказанном тесте 550 СРУ самцов крыс составляет в среднем 66 г.

Другая точка зрения в. выборе животных в том, что животные после периода голодания визуально обладают хорошим физическим состоянием и должны показывать нормальную активность. Из-за неудовлетворительного физического состояния нужно исключать менее чем

10Х животных.

Для испытания используют коробку (39х27х12 см), которая изготовлена из прозрачного плексигласа и снабже9446 б на решетчатым дном (для кормовых гранул) и трубой для питьевой воды.

Решетчатое дно, труба для питьевой воды и электрический стимулятор (l3tBss 48) электрически связаны с цепью тока, в интервалы времени 20 с осуществляются длительностью )О с электрические удары током. Параметры тока (100 В, 25 Ом, 7,5 с, 5 Гц) эмпирически выбираются так, что электрические удары током в случае очень голодных крыс уменьшают принятие воды на одну треть по сравнению с контрольным значением (безнаказуемое значение).

После 96-часового периода лишения корма животных переправляют на час в устройство. Очень голодные крысы

20 спустя длительный период голодания. в первый час съедают 5-6 г кормовых гранул. Поглощение воды очень голод- . ными крысами измеряется в первый час периода кормления, в ненаказуемой

25 группе крыс прием воды составляет

6-7 мл. При воздействии наказания прием воды снижается до величины ниже 3 мл.

Тест-соединение вводится перентерально в дозе 0,5 мл/100 г веса тела.

Из-за длительного периода лишения корма мы воздерживались от орального введения биологически активного вещества.

Для статического анализа служит

Student "t"-тест. Анксиолитическое действие определяется на наказываемых, а седативная активность — на ненаказываемых животных.

40 Корреляция между анксиолитическими и седативными действиями хлордиазоэпоксида (действие на ненаказуемое и наказуемое поведение в

"конфликтном тесте ) представлена в

45 табл.3.

Хлордиазоэпоксид оказывает характеристическое анксиолитическое действие в дозе О,1 мг/кг подкожно,причем седативная доза составляет

50 10 мг кг °

Так как хлордиазоэпоксид оказывает свое действие как воздействующий на бензодиазепиновые рецепторы агонист, анксиолитическое действие этого биологически активного вещества антагонизируется за счет обозначаемых как "R 0-15-1788" селективных антагонистов бензодиазепиновых рецепторов.

1609446

Антагонизирование анксиолитиче скогс действия хлордиазоэпоксида благодаря

"R015-1788" в "конфликтном тесте" представлено в табл.4.

Анксиалитическая активность соединения А на ненаказуемое и наказуемое

11 поведение в конфликтном тесте дана в табл.5,В этом тесте соединение Апоказывает примерно в 20 раз усиленное анксиолитическое действие, чем хлордиазоэпоксид.

Антагонизирование анксиолитической, активности соединения A за счет антагонистов "К 0-15-1788" в "конйлитном 15 тесте" показано в табл,6.

Найдено, что соотношение седативных и анксиолитических доз для хлордиазоэпоксида составляет 10:0,1

100 (см. табл.3), причем в случае соединения А это соотношение составляет 2,5:0,005 = 500 (см. табл.5).

Определение связывания соединения А с бензодиазепиновыми рецепта- 25 рами. Ин витра связывание соединения

А, по сравнению с хпордиазоэпоксидом, определяется на препаратах мозговых мембран крыс. Кору головного мозга самцов СУУ гомогенизируют в

0,32 М сахарозе при применении снабженного тефлоновой ступкой стеклянного гомогенизатора. Ядро (Nulcleus) уплбтняют (сжигают) в течение 15 мин при 1000g. Надосадачную жидкость центрифугируют при 40000g в течение

15 мин. Осадок после центрифугировайия гомогенизируют в 5 мМ трис-цитратном буфере (рН=7,1) с помощью

Политрона Р 10 и лизируют при 0 С в течение 15 мин. Смесь центри4угируют при 40000g в течение 15 мин, осадок после центрифугирования обрабатывают в 50 мМ трис-цитратном буфере (рН = 7,1) и оставляют на ночь 45 при -20 С. После размораживания и

О центрифугирования (при 40000н, в течение 15 мин) осадок после центриоугирования промывают трижды 50 мМ трис-IJHTpaTHbIM буфером (рН 7,1). Та50 ким образом, полученный осадок после центрифугирования обрабатывают в объемном соотношении 1:30 указанным буфером.

Лиганд: 2 нМ Н-Диазепам (удель9 ная активность 86 Ci (миллимоль). Ин55 о кубация: при 0-4 С, в течение часа, в 50 м1! трис-цитратном бункере (рН

7,1). Конечный объем 0,25 мл.

Последняя концентрация белка примерно 0,5 мг/мл.

Связывание прерывают путем разбавления холодным бубером, и смесь быстро фильтруют через Ьильтровальную бумагу GF/Á Ватман. Для вытеснения биологически активное вещество используется в 6 различных концентрациях, причем осуществляют по 3 параллели.

Опыты повторяют дважды. Соединение

А растворяется в концентрированной уксусной кислоте и в дистиллированной воде и далее 10 М раствор разбавляется инкубационным буфером.Раствор .холостой пробы происходит ука— занным образом, но без биологически активного вещества.

Хлордиазоэпаксид и соединение А вытесняют Н-Диазепам из рецепторов

Э зависящим от концентраций образом.

ТС -значения для обоих биологически активных веществ попадают в одинаковый концентрационный интервал.

Принимая во внимание то, что холостая проба в концентрациях ниже

-4

10 моль не вытесняет маркированный

Ф изотопом Диазепам, можно исключить оказываемое на соединение А действие уксусной кислоты.

Действие соединения А на электрогенные и вызываемые лекарственными средствами судороги ° Соединение А не предотвращает вызванную при оральной дозе вплоть до 200 мг/кг пентаметазалом, отрихнином и пикротоксином суорогу и показывает на крысах против вызванной электрошоком судороги только очень слабое защитное действие.

Инъекцированная в количестве

120 мг/кг подкожно доза пентаметазола на передних и задних конечностях крыс вызывает судорогообразные вывихи, и погибают IOOX животных. В случае, если животным до инъецирования 120 мг/кг подкожной дозы пентаметазола вводят в дозе 10 мг/кг диазепам или фенобарбитал натрия, то судороги облегчаются, животные остаются жить и не умирает ни одна таким. образом предварительно обработанных крыс, В противоположность этому,осуществленная с помощью 200 мг/кг соединения А предварительная обработка не облегчает силы вызванных за счет пентаметазола судорог, и ни одна крыса не переживает опыт, . Соединение А в дозе 200 мг/кг не оказывает никакого влияния на анти1609446

10 конвульсивное действие диазепама (10 мг/кг).

Вызванные стрихнином (2,5 мг/кг подкожно) смертельные судороги антагонизируются отчасти благодаря

5 дозе 50 мг/кг фенобарбитала натрия и дозе 10 мг/кг диаэепама (размер гибели составляет 407 в сравнении с

807), в противоположность этому соединение А такке в дозе 200 мг/кг оказывается полностью неактивным.

Вызванные пикротоксином (10 мг/кг подкожно) смертельные судороги легко антагонизируются дозой фенобарбитала натрия 50 мг/кг (размер гибели

807). В противоположность этому, у предварительно обработанных диазепамом или соединением А крыс действие судорог остается неизменным.

На вызванные электрошоком смертельные судороги легко влияют благодаря дозе 200 мг/кг соединения А (707 животных умирают), причем осуществляемая с помощью дозы 30-50 мг/кг бено- 25 барбитала натрия предварительная обработка полностью защищает крыс от электрогенных судорог, а диазепам спасает жизнь 807 животных.

Из указанного следует, что сог- Зр ласно испытаниям на животных соединение А — сильное и селективное анксиолитическое биологически активное вешество. Анксиолитическое действие вероятно связано с бензодиазепиновыми рецепторами. В процессе клинического применения, однако, соединение А в противоположность бензодиазепинам практически лишено седативных и антиконвульсивиых действий. 4р

Предметом изобретения являются фармацевтические препараты, которые в качестве биологически активного вещества содержит по меньшей мере соеЪ

45 динение общей формулы I или его йармацевтически пригодную соль присое-. динения кислоты и пригодные инертные, твердые или жидкие фармацевтические . но сит ели.

Биологически активное веществб можно приготовлять в. пригодной для орально го. (например, таблетки, покрытые оболочкой таблетки, драже, мягкие и твердые желатинавые капсулы, растворы, эмульстгs или суспензии), парентерального (например, инъенируемые растворы) или ректального (например, свечи) введения форме.

Предлагаемые согласно изобретениЭ фармацевтические препараты можно приготовлять по известным способам путем смешения биологически активного вещес т в а с п ри годными инертными, т вердыnm или жидкими, органическими или неорганическими, фармацевтическими носит елями.

При приготовлении таблеток, покрытых оболочкой таблеток, драже и твер- дых желатиновых капсул в качестве носителей (основ) можно применять, например, лактозу, кукурузный крахмал,картофельный крахмал, тальк, карбонат магния, стеарат магния, карбонат кальция, стеариновую кислоту и се соли и т.д. Иягкие желатиновые капсулы могут содержать в качестве носителей, .например, растительные масла, жиры, воски или многоатомные спирты пригодной консистенции. При приготовлении растворов и сиропов в качестве носителей могут найти применение, например, вода, многоатомные спирты, полиэтиленгликоль,сахароза или глюкоза.

Инъецируемые растворы могут содержать в качестве носителей, например, воду, спирты, многоатомные спирты, глицерин или растительные масла ° При приготовлении свечей в качестве носителей можно использовать, например,масла, воски, жиры и многоатомные спирты пригодной консистенции.

Предлагаемые в изобретении фармацевтические препараты могут содержать обычные вспомогательные вещества (например, смачиватели, диспергаторы, консерванты, эмульгаторы,красители, подслащивакппие вещества, ароматизирующие вещества, соли для изменения осмотического давления, буферы и т.д.) и/или другие фармацевтические активные вещества.

Соединения общей формулы I могут предпочтительно вводиться в виде таблеток или капсул орально. Таблетки и капсулы с содержанием биологически активного вещества 2,5-50 мг оказались предпочтительными. Суточная доза соединений общей формулы I может изменяться в широких пределах и зависит от многих факторов (например, активность биологически активного вещества, состояние и возраст пациентов, тяжесть заболевания и т.д.).

Суточная оральная доза составляет в общем примерно 1-300 мг, причем суточная парентеральная доза в общем

1609446 ет этил, то по меньшей мере один из радикалов К1, Х и Х отличен от водорода, 5 или их фармацевтически пригодных солей присоединения кислот, о т л и— ч а ю шийся тем, что 3-амино-4хинолинтиол общей формулы, 1

1 МН2

S-В1 где Х 1 и Х имеют укаэанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

R1- Xý где R имеет указанные значения;

Х означает удаляемую группу, с выделением целевого продукта или с переводом полученных продуктов в их фармацевтически пригодные соли.

Х и Хе

Таблица 1

Соединейне о

Выход,X T.ïë., С

Пример

3-Амино-4-(и-пропилтио)хинолин ° HCI

3-Амино-4-бенэилтиохинолин НС1

3-Амино-7-хлор-4-метилтиохино- лин. НС1

3-Амино-4-э тилтио-7-хлорхинолин НС1

3-Амино-7"хлор-4-изопропилтиохинолин.НС1

80 168-1 70

85 214-215

84 235-237

80 214-216

78 232-233 (разложение) 7 3-Амино-7-хлор-4-(н-пропилтио) хинолин НС1

86 209-210 (разложение) 3-Амино-4-аллилтио-7-.хлорхинолин НС1

3-Амико-7-хлор-4-проп аргилтиохинолин НС1

3-Амино-4-бензнлтио-7-хлорхинолин НС1

3-Амино-7-хлор-4-(4-хлор-бенэил тио)хрнолин.НС1

85 215 (разложение) находится в пределах примерно 0,5

150 мг. Указанные интервалы только информативного характера, Фактическая доза может быть также .выше или ниже указанных пределов и всегда определяется врачом. ф о р м у л а и з <. б. р е т е н и я

Способ получения хинолинтиоэфиров общей формулы

t х где К1 — С1-СЗ-алк л, С,-С5--алкенил, С -С -алкинил;! могут быть одинаковыми или разными и обозначают водород или галоген при условии, что если R означа82 210-212

84 222-223

80 228- 230

14

I 6".9 446

Таблица 2

Т. пл., С

Пример

Со един ени е

Выход, 7

14 v 3-Ацетиламино-7-хлор-4 — метилтио— хинолин

15 3-Ацетиламино-4-этилтиохинолин

16 3-Ацетиламино-4-этилтио-7-хлорхинолин

17 3-Ацетиламино-4-(н-пропилтио)88 168-1 70

91 141-153

90 163-165

92 103-105 хинолин

3 — Ацетиламино-7-хлор-4 †изопропилтиохинолин

3-Ацетиламино-7-хлор †-пропаргилтиохинолин

89 144-147

92 1 75-1 76

Таблица 3

Опыт Доза, мг/кг

Прием воды, мл

Ненаказуемое поведение

Наказуемое поведение

5,8+0,32 (1О)

, 1+0,56 (1D)

5;8+0,42 (10)

6,2+0,3 (10)

7,4+0,77 (10)

5,4+0,68 (10)

5,2to 72 (10)

5,4+0,62 (15)

1,8+0,30""(1О) + р 0,05;

+ pc0,001, Хлордиазоэпоксид вводится за 30 мин до начала опыта подкожно. Число животных указано в скобках.

Таблица 4

178

/кг ость

П р и м е ч а н и е. Хлордиазозноксид вводится подкожно, а вещество

R О 15-1788 — интраперитонеально за 30 дн до начала опыта (число животных указано в скобках):

1 О

2 005

3 0,1

4 0,25

5 0 5

6 1

7 2,5

8 5

9 10

1 . О

2 0,1

3 0,1

4 0,1

5 0,1

О

О

2,810,44

4,!+0,59

3,9 0,43

2,8+0, 49

2,8+0,44 (10)

3,5+0,47 (15) . 4,1+0,31 (30)

З,МО,62 (10)

3,1+0,54 (10)

2, 7+0,58 (10)

4,1+0,39" (1О)

2,4+О, 31 (10)

1,6+0,26 (10) (10) (30) 1:2, р(0,05 (10) 2 3, нs (15) 2:4, п.s (15) 2:5, р<0,05

16 9446

Таблица5

Прием воды, мл

Опыт Доза, мг/кг

Ненаказуемое Наказуемое поведение поведение

7,2+0,84 (10)

6,3 0,46 (10)

6,4+0,33 (30)

7,9+0,58 (10)

7,7+0,45 (10)

4,9+0,91 (15) < р < 0,001.

Соединение А вводится за 30 мин до начала опыта. Число животных указано в скобках.

Т а б л и ц а 6

Прием воды,мл, в наказуемом Значимость состоянии

Опыт

Доза

Соединение .А, R О мкг/кг 35-1788, мг/кг

2, 7+О, 35 (2 1)

4,2+0,37 Л9>

3, 1+0,69 (8)

2,4+О, 39 (9) 2, р<0,01

2: 3, рсО 05

2 : 4, p(0,01

П р и м е ч а н и е. Соединение А вводится подкожно, а вещество Р. О 15-1788-интраперитонеально за 30 мин до начала опыта.

Число животных указано в скобках.

Составитель Г.Жукова

Техред M.Õoäàíè÷

Редактор В.Данко

Корректор Н.Король Заказ 3627 Тираж 331 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101

2

1 0

2 2,5

3 5

4 25

5 0,25

6 2,5

5

О О

2, 7+О, 35 (21)

2, 2+О, 32 (20)

3,8 0,19 (80)

3,7+0,44 (15)

3,0+0,27 (30)

1,94.0,35 (10)