Способ получения производных бистетрагидроизохинолин-n- сульфонимидов или их солей с щелочным металлом

Авторы патента:

C07D217/08 - с гетероатомом, непосредственно связанным с атомом азота кольца

A61P11/06 - антиастматические средства

A61K31/4725 - содержащие дополнительно гетероциклические кольца

Способ получения проиэводных , бис-(тетрагидроизохиноотH-N-pульфон )-имцдов формулы I где R - водород, метил; . R - водород, бром, хлор, нитро, метил, трифторметил, метокси; 1 водород, хлор, метил при условии, что если R. - хлор, то К - хлор, метил, трифторметил , метокси и если IR.- метил, то R - метил. или их солей с щелочным металлом, о тли ч ающ и и с я.тем, что тетрагидроизохинолины формулы III Хч где значения X и У указаны внше, подвергёиот взаимодействию с ди (хлорсульфон)-имидом в присутствии триэтиламина. Приоритет по признакам: -; 14.04.80 в соединении формулы I X - водород, бром, хлор; У - бензаминосульфониЛобщей 11 Blv где R водород, метил; R - водород, бром, хлор, нитро, метил, трифторметил, метокси; . R, - водород, хлор, метил при условии, если R г. - хлор, то R хлор , метил, трифторметил, если R.метил , то R - метил. 13.06.80 в соединении формулы I X - водород, метил, бром, хлор; о: У - бензамйносульфонил общей формула ii Г) Вь 2 R , где R - водород, метил; R - водород, бром, хлор, нитро, метил, трифторметил, метокси; Rft - водород,хлор, метил при условии, если R - хлор, то R хлор , метил, трифторметил, метокси, если R - .метил, то R - метил.

СОКИ СОВЕТСНИХ

oaNOI . РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

IlO. ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ, ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

jгде R

4 (21) 3277099/23-04 (22) 13-.04.81 (31) 1400211 ;159340 (32) 14 .04 80; 13.06.80 (33) США, (46) 07. 05. 83 . Бюл. 9 17.

: (72) фадиа Эльфехаил Али (США) (71) СМит Клайн Корпорейшн (США) (53) 547.833.4.07(088.8) (56) 1. Paul Кащ Chand, Kapoor: Pra tibha, Kapoor К. Uerma Ка31пйех D. . Chemistry of imidobis (sulfuvll сЬ1огЫе). I. Nature of adducts

:.wi th Lewis bases ХпЫаЫ J. Chemistry 1975, 13 (11), 1184.

:(54) CPOCOS ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ . БИС- (ТЕ 1 РАГИДРОИЗОХИНОЛИЦ-К-СУЛЬФОН}ИМИДОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ С ЩЕЛОЧНЫМ МЕ 1 АЛЛОМ. .(57). Способ получения производных,бис-(тетрагидроизохинолин-N-сульфон)-имидов формулы I где Х вЂ” водород, метил, бром,.хлор;.

У -.бензаминосульфонил общей формулЫ II . водород:, метил; водород, бром, хлор, .нитро, метил, трифторметил, метокси; водород, хлор, метил при условии, что если Е - хлор, то К„ вЂ” хлор, метил, трифторметил, метокси и если

R - метил, то R вЂ” метил,,Я0„„1017169 А

З(5П С 07 D 217/08// A 61 К 31/47 или их солей с щелочным металлом, отличающийся.тем, что тетрагидроизохинолины формулы III

Х где значения Х и У указаны выше, подвергают взаимодействию с: дн(хлорсульфон) -имидом в присутствии тризтиламина.

Приоритет по признакам:

14.04.80 в соединении формулы 1

Х " водород, бром, хлор;

У - бензаминосульфоннл общей формулы II Ж

Ç1 м-g(), 4 где R - водород, метил;

R - водород, бром, хлор, ннтро, 1 метил, трифторметил, метокси .R вЂ” водород, хлор, метил при условии, если R - хлор, то йхлор, метил, трифторметил, если Иметил, то R - медлил.

13.06.80 в соединении формулы I

Х - водород, метил, бром, хлор;

У - бензаминосульфонил общей формулы IJ н -и- е, Ъ

32 где R - водород, метил;

R - водород, бром, хлор, нитро, 4„ метил, трнфторметил, метокси; R< - водород, хлор, метил при условии, если R< - хлор, то R хлор, метил, трифторметил, метокси,. если R â€,метил, то й,, " метил.

1017169

Изобретение относится к способу получения новых производных бис.(тетрагидроизохинолин-N-.ñóëüôoí)вЂ” имидов или их солей с щелочным металлом вЂ” новых соединений обладаю1

5 щих биологической активностью, которые могут найти применение в медицине.

Известен способ получения имидодисульфамидных соединений путем взаимодействия хинолина, 8-оксихинолина, пиридина с имидазо-бис-сульфурилхлоридом при комнатной температуре в ацетонитриле 1).

Цель изобретения вЂ” способ получения новых производных бис-(тетрагидроизохинолин-N-сульфон)-имидов или их солей с щелочным металлом, обладающих интересными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается 20 описываемым способом получения производных бис-(тетрагидроизохинолинN-сульфон)-имидов формулы

25! Мо, Ê где Х вЂ” водород, метил, бром, хлор;

У вЂ” бенэоламиносульфонил общей формулы II:

31 М- о, Я2 В

35 где R вЂ” водород, метил;

R вЂ” водород, бром, хлор, нитро, метил, трифторметил., метокси; 40

R вЂ” водород, хлор, метил, при условии, что если R < вЂ” хлор, то R вЂ” хлор, метил, трифторметил если Rg вЂ” метил, то R 1 вЂ” метил, метокси и если R вЂ” метил, то R вЂ” ме 2. тил или их солей с щелочным металлом, заключающимся в том, что тетрагидроизохинолин формулы III,.

ЫУ где Х и У указаны выше, вводят во 55 взаимодействие с ди-(хлорсульфон)вЂ” имидом в присутствии триэтиламина.

Пример 1. Получение ди(хлорсульфон)-имида.

Смесь 166 г (1,42 моль) хлорсуль-. 60 фокислоты и 202 г (1,42 моль) хлорсульфонилиэоцианата нагревают с обратнЫм холодильником (110 С) в масляной бане до полного прекращения выделения углекислого газа. Неочи- 65 щенный продукт перегоняют в вакууме, получают ди- (хлорсульфон) -имид, т.кип. (1,5 мм) 100 С.

Получение 2-ацетил-1, 2, 3, 4-тетрагидроизохинолина.

Смесь 100 г (0,75 моль) 1,1,3,4тетрагидроиэохинолина и 150 мл уксус,ного ангидрида перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, затем концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаточную жидкость растворяют в хлористом метилене и добавляют твердый карбонат калия для нейтрализации. Избыток карбоната калия удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении, получают 2-ацетил1,2,3,4-тетрагидроизохинолин в виде желтой жидкости.

Получение 2-ацетил-7-хлорсульфон1, 2,3,4-тетрагидроиэохинолина.

К раствору 140 г (0,8 моль) 2ацетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина в 150 мл безводного хлористого метилена при постоянном перемешивании при вЂ” 15 С добавляют по каплям 300 мл (4, 5 моль) хлорсульфокислоты. По окончании добавления хлорсульфокислоты реакционную смесь продолжают о перемешивать в течение 1 ч при -15 С, а затем нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до 10 С, а затем осторожно выливают в 3 л льда. Неочищенный продукт реакции экстрагируют хлористым метиленом (2x150 мл), сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат упаривают досуха при пониженном давлении, получают 2-ацетил-7-хлоросульфонил-1,2, 3,4-тетрагидроизохинолин в виде вязкого желтого масла.

Получение 2-ацетил-7-(3-хлоробензоламиносульфон)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина.

Смесь 102 г (О, 37 моль) 2-ацетил7-хлоросульфон-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, 47,6 г (0,37 моль) 3хлороанилина, 94,0 г триэтиламина и 420 мл безводного ацетона нагревают в течение 4,5 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, получают в остатке масло. Nacло растворяют в хлористом метилене, промывают разбавленной соляной кислотой и водой. Затем раствор хлористого метилена экстрагируют 10%-ным водным раствором гидрата окиси натрия и водой. Смешанные гидрат окиси натрия и воду промывают диэтиловым эфиром, а затем подкисляют 3 н. соляной кислотой, получая неочищенный продукт в виде смолистого твердого вещества. Неочищенный продукт растворяют с изопропанолом, получают 2ацетил-7-(3-хлоробензоламиносуль1017169 фонил1 -1,2, 3,4-тетрагидроизохинолин с т. пл. 150-152 С.

Получение 7-,(3-хлоробензоламиносульфон)-1,2,3,4-тетрагидрохинолинхлоргидрата.

Смесь 43,3 r (О 118 моль) 2-аце тил-7-(3-хлоробензоламиносульфон)вЂ”

1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, 575 мл 3 н. соляной кислоты и 60 мл

4- бутанола нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь . концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают теплым изопропанолом, выделяют 7-(3-хлоробензоламиносульфонил)-1,2,3,4-тетрагчдрохинолин-хлоргидрат в виде белова- 35 того твердого вещества с т.пл. 215217 С

Получение N,N-ди17-(3-хлорбензоламиносульфон)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин дисульфонимида. 20

К 8,05 г (0,038 моль) дихлоросульфонимида в 150 мл безводного ацетонитрила при -40ОС добавляют по каплям 11,4 г (0.,113 моль) безводного триэтиламина. Поднимают температуру реакционной смеси до 0 С и о медленно добавляют к ней 27,0 r .(0,075 моль) 7-(3-хлорбензоламиносульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинхлоргидрата, в 9,9 г(0,098 моль) триэтиламина и 200 мл ацетонитрила.

Полученную смесь перемешивают при

20 С в течение примерно 16 ч. Затем концентрируют при пониженном давлении при температуре ниже 35ОС. Остаток распределяют между этилацетатом и разбавленной соляной кислотой.

Этилацетатную фракцию отделяют, сушат над безводным сульфатом натр1 я и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Неочищен- 40 ный продукт- перекристаллизовывают из метанола, получают N,N-ди(7-(3хлоробензоламиносульфонил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолил)дисульфонилимид с т.пл. 184.-185,5ОС. 45

Найдено, В: С 45,75; Н 3,80;

N 8,95; Я 16,29

Вычислено, Ъ: С 45,80; Н 3,71;

N 8,90, S 16,30

Следуя способам примера 1, соответствующим образом эамещенные тетрагидроизохинолины вводят во взаимодействие с ди-,(хлоросульфон)вЂ” имидом и выделяют соединения, указанные в таблице. Соответствующие тетрагидроизохинолины получают посредством реакции подходящего анилинового производного с .2-ацетил-7хлоросульфон-1,2,3,4-тетрагидроизо- . хинолином с последующим деацилированием.

Пример 2. Получение 2-ацетил-7-хлор-б-хлоросульфонил-1,2,3,4тетрагидроизохинолина.

Раствор 2,0 r (0,01 моль) 2-ацетил-7-хлоро-1,2, 3,4-тетрагидроизо- 65

Соеди-нение, В Н

17 Н х

7-Br

18 Н 3-Br Н

19 Н 4-ВН З-СН, 7-С 1

20 СН 4 С1 Н

21 Н 4-СНЭ 3-С1

22 Н 3-Br Н

7-С 1

7-С 1 хинолина в 15 мл безводного хлороформа добавляют по каппям к 20 мл хлоросульфокислоты при 20 С. Реакционную смесь перемешивают при температуре в течение 24 ч, затем нагревают с обратным холодильником при

60 С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают, выливают на лед (1 л) и зкстрагируют хлористым метиленом.

Органическую фазу отделяют, высушивают безводным сульфатом магния, фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении.

Получение 2-ацетил-7=хлоро-6-(3хлоробензоламнносульфонил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолина.

Смесь 1,5 г (1,6 моль). 2-ацетил7-хлоро-.б-хлоросульфонил-1,2,3,4тетрагидроизохинолина, 0,21 г (1,6 моль) З-хлоранилина, несколько капель лиридина и 5 мл безводного ацетона нагревают с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, выделяют масляный остаток, который затем растворяют в хлористом метилене. Органический раствор отделяют и промывают водой, разбавленной соляной кислотой, и водой. Органический раствор затем экстрагируют 10Ъ-.ным водным раствором гидрата окиси натрия и водой.

Смешанный раствор гидрата окиси натрия и воды затем промывают диэтилоBblM эфиром и подкисляют 3 н,соляной кислотой. Неочищенный продукт растворяют в хлористом метилене, высушивают над безводным сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении.

Получение N,N-ди(7-хлоро-б-(3хлоробензоламиносульфонил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолил дисульфонимида.

2-Ацетил.-7-хлоро-ь-(3-хлоробензоламиносульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин превращают в. N,N-ди l7хлоро-б-(3-хлоробензоламиносульфон)вЂ”

1,2,3,4-тетрагидроизохинолил3дисульфонимид согласно способам, описанным в примере 1.

Соединения формулы III, которые могут быть получены при использовании аналогичных реакций, приведены ниже.

1017169

Пример 3. Получение 2-ацетил-7-хлоро-8-хлоросульфонил-1,2,3, 4-тетрагидроизохинолина.

К суспензии 16,0 г (0,32 моль) гидрата натрия (503-ная масляная

5 дисперсия, промытая гек саном) и

250 мл безводного диметилформамида в атмосфере газообразного аргона добавляют по каплям 50 мл (0,43 моль) бензилмеркаптана в 100 мл безводного диметилформамида при 20 С. Посо ле прекращения выделения водорода добавляют к реакционной массе 24,5 r (0,1 моль) 2-ацетил-7,8-дихлоро1,2,3,4-тетрагидроиэохинолина в

100 мл безводного.диметилформамида при 20о С. Через 6 ч реакционную смесь охлаждают, нейтрализуют концентрированной соляной кислотой.

Диметилформамид удаляют при пониженном давлении и остаток обрабатывают

300 мл воды. рН водного остатка доводят до 9 с помощью 10%-ного раствора гидрата окиси натрия, продукт экстрагируют зтилацетатом (3x100 мл).

Водную Фазу подкисляют концентриро- 25 ванной соляной кислотой; получают неочищенный продукт белого цвета.

Растворяют в этилацетате, сушат над безводным сульфатом натрия и получают желтовато-белое твердое вещест- 30 во с т.пл. 95-111 С. Этот продукт растворяют в 100 мл ледяной уксусной кислоты и 30 мл воды. Через реакционную смесь, охлажденную при перемешивании до 15 С, барботируют 35 газообразный хлор в течение 1-1/2 ч.

Затем к реакционной смеси добавляют

100 мл хлористого метилена и 10 г бисульфита натрия в 100 мл воды.

Органическую фазу отделяют и водную 40 фазу зкстрагируют хлористым метиленом (2x50 мл) . Органическую фазу и объединенные экстракты сушат над безводным сульфатом натрия, Фильтруют и фильтрат концентрируют досуха под пониженным давлением, выделяют целевой продукт в виде белого твердого вещества с т. пл. 121-125О С.

Получение 2-ацетил-7-хлоро-8(3-хлоробенэоламиносульфонил) -1, 2, 50

3,4-тетрагидроизохинолина.

Смесь 11,0 r (0,36 моль) 2-ацетил-7-хлоро-3-хлорсульфонил-1,2,3,4тетрагидроизохинолина, 6,3 г (0,05 моль) З-хлороанилина, 8 мл у пиридина и 65 мл ацетона превращают в 2-ацетил-7-хлоро-8-(3-хлоробенэоламиносульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроиэохинолин в виде желтовато-белого твердого продукта с т.пл. 193195 С, следуя способу, который ана- . логичен использованному в примере 4.

Прлучение N,N-ди(7-хлоро-8-(3хлоробензоламиносульфонил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолил)дисульфонимида. 65

2-Ацетил-7-хлоро-8-(3-хлоробензоламиносульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин превращают в N,N-ди (7хлоро-8-(3-хлоробензоламиносульфонил)вЂ”

1,2,3,4-тетрагидроизохинолин)дисульфонимид по способу, описанному в примере 1. Получают продукт белого цвета с т.пл. 177,5-180 С.

Найдено, Ъ: С 42,01; H 3,08;

N 8,30,,S 15,02; Cl 16,26

Вычислено, Ъ: С 42,11; Н 3,18;

И 8,18, 8 14,99; Сl 16,57

Кроме того, соединения формулы IV, которые получают, используя аналогичные реакции, приведены ниже:

Соединение, Р R R„

Н Н

24 Н

25 Н 3Br Н 7-Br

26 СН 4-Сl Н 7-Сl

Z7 Н 4 СН 3 СН Н

4-СН 3-Сl 7-Сl

28 Н

29 Н 3 вЂ” Br Н 7-С l

Пример 4. Получение 2-ацетил-8-хлоро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина.

Смесь 20,4 г (0,1 моль) 8-хлоро1,2,3,4-тетрагидроиэохинолинхлоргидрата, 9,85 г (0,12 моль) ацетата натрия, 40 мл уксусного ангидрида и 100 мл уксусной кислоты нагревают на паровой бане в течение 3 ч при перемешивании. После.отгонки растворителя при пониженном давлении остаток растворяют в воде, раствор подщелачивают концентрированным раствором гидрата окиси аммония. Неочищенный продукт зкстрагируют хлористым метиленом и органическую фазу промывают водой, 10%-ной соляной кислотой, водой и 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия. Затем органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния, а затем упаривают досуха в вакууме, выделяют

2-ацетил-8-хлоро-1,2,3,4-тетрагидроиэохинолин в виде желтого масла.

Получение 2-ацетил-8-хлоро-5-хлоросульфонил-l,2,3,4-тетрагидроизохинолина.

51,75 мл (0,78 моль) хлоросульфокислоты добавляют по каплям при перемешивании к раствору 20,7 г (О, 099 моль) 2-ацетил-8-хлоро-l, 2, 3,4-тетрагидроиэохинолина в 25 мл хлористого метилена при -70 С. К раствору реагентов добавляют 10 мл безводного хлороформа и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при -70ОС, Затем реакционную смесь нагревают с обратным холодильником

101З169 при 40-45 С в течение 2 ч и перемео о шивают при 20 С в течение 16 ч. 3атем реакционную смесь вливают в литр льда. Продукт реакции экстрагируют хлористым метиленом (Зх100 м ), экстракт промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат упаривают досуха прн пониженном давлении, выделяют 2-ацетил-8-хлоро-5-хлоросульфоннл-1,2,3,4тетрагндроизохинолин в виде беловатожелтого твердого вещества с т.пл.1051 15@С.

Получение 2-ацетнл-8-хлоро-5-(3хлоробензоламиносульфонил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолина.

Смесь 24,0 г (0,078 моль) 2-аце,тил-8-хлоро-5-хлоросульфонил-1,2 3,4тетрагидроизохинолина, 12,7 г (0,1 моль) З-хлороанилина, 15 мл безводного пиридина н 110 м безводного ацетона перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, ос- . таток растворяют в хлористом метилене, промывают разбавленной соляной кислотой, а затем водой. Раствор хлористого метилена экстрагируют

10%-ным водным раствором гидрата окиси натрия и водой. Смешанный гидрат окиси натрия с водой промывают диэтиловым эфиром,. затем подкисляют 3 н. соляной кислотой, продукт выделяют и растворяют в этилацетате, сушат над безводным сульфатом натрия и активированным древесным углем, фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный. продукт перекристаллиэовывают из метанола, получают 2-ацетил-8-хлоро5-(3-хлоробензоламиносульфонил)-1,2

3,4-тетрагидроизохинолин в виде белого твердого вещества с т.пл. 185187 С.

Получение N,N-ди 8-хлоро-5-(3хлоробензоламиносульфонил) -1,2,3,4татрагидроизохинолил1дисульфонимида.

2-Ацетил-8-хлоро-5- (3-хлоробензоламиносульфонил) -1, 2, 3, 4-тетрагидроизохинолин превращают в N,N-ди(8хлоро-5-(3-хлоробензоламиносульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолил) диаульфонимид согласно способам, описанным в примере .1. Полученный таким образом продукт представляет собой желтовато-белое твердое вещество с т.пл. 213-215 С.

Найдено, %: С 42,46; ; 3,20;

N 8,27, S 15 16; Cl 16,88

Вычислено, %с С 42,11; Н 3,18;

N 8,18, S 14,99; Сl 16,57

Йиже перечислены соединения формулы I, которые получают, используя аналогичные реакции:

Соединение, Р R R2 Y

Н 8-Br

31 Н

32 H=. 3-Br H 8-Br

Н 4-СН 3-СН. 8-С l

34 СН 4-Сl Н 8-С l

35 Н 4-СН 3-< 1 8-Сl

36 Н 3-Br Н 8-С l

Пример 5. Получение натриевой соли соединения I, Раствор 350 мг М,Н-ди 7-(3-хлоробензоламиносульфоннл)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолил1дисульфонимида в

20 мл метанола пропускают через ионообменную колонку (gp. 120-14,2 г смолы сульфокислотного типа в натриевой форме), продукт элюируют метанолом, Элюат упаривают почти досуха, полученный материал растирают с днэтнловым эфиром, фильтруют в атмосфере азота в осадке вЂ” целевой продукт с т.пл. 155-160 С.

Найдено, %: С 44,66; Н 3,49;

И 8,66

30 Вычислено, %: С 44,57; Н 3,25;

N 8,72

Целевую соль можно получить путем обработки 500 мг соединения I раствором метилата натрия(9 мл 1„4 И)

35 в метаноле в атмосфере азота при комнатной температуре.

Аналогично получают соли соединений по изобретению со щелочными металлами.

Пример 6. Получение 2-ацетил-5-хлор-7-хлоросульфонил-1,2,3,4тетрагидроизохинолина.

Раствор 2-хлор-4-метоксианилина в ацетоне вводят во взаимодействие с метилакрилатом в условиях реакции

Мееруэйна (Meerwein), получают 2 вЂ” бромо(2-хлоро-4-метоксифенил)метилпропионат, последний дебромируют с помощью цинкового порошка в уксус50 ной кислоте. Полученный 2-хлоро-4метоксифенилметилпропионат;превращают в 2-хлоро-4-метоксифенэтилизоцианат посредством реакции хлорангидридного производного с азидом натрия.

Затем изоцианат цнклизуют в 5-хлоро7-метокси-l,2,3,4-тетрагидро-l-изохинолин- последний затеи превращают в тетрагидроиэохинолин с помощью диборана в тетрагидрофуране ° Тетрагидроизохинолин ацилируют уксуснчм

60 ангидридом перед превращением метоксигруппы в оксигруппу с помощью трехбромистого бора в хлористом метилене. Полученный .окситетрагидроизохинолин превращают в меркаптопроиз65 водное, используя перегруппировку

1017169

60 диметилтиокарбаматнаго проиэводного, с последующим щелочным гидролиэом гидратом окиси натрия в метаноле. Полученный меркаптотетрагидроизохинолин бис-ацилируют уксусным ангидридом и тиоацетат селективно

5 расщепляют гидратом окиси натрия.

Затем меркаптотетрагидроиэохинолин превращают в целевое хлоросульфонильное соединение с помощью хлора в ледяной уксусной кислоте с последующей обработкой водным бисульфитом натрия.

Аналогичным образом получают 2ацетил-б-хлоро-4-хлоросульфонил1,2,3,4-тетригидроизохинолин, 2-ацетил-7-бромо-5-хлоросульфонил-.1,2,3,4-15 тетрагидроизохинолин и 2-ацетил-5метил-б-хлоросульфонил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.

Вышеуказанные хлорсульфонилтетрагидроизохинолины превращают в соеди- 20 нения, предлагаемые изобретением, используя способы примера 1 и соответствующим образом замещенные анилины.

Пример 7. Получение 2-ацетил- 25

8-хлоро-7-хлоросульфонил-1,2,3,4тетрагидроиэохинолина.

7-Метоксиизохинолин хлорируют хлором в уксусной кислоте 8-хлороI

30 производное выделяют и деме тилируют

48%-ой бромистоводородной кислотой.

Полученный 8-хлоро-7-гидроизохинолин превращают в 7 меркаптопроизводное с помощью ксантогенатного производного, как описано в примере 6. Полученный 8-хлоро-,7-меркаптоизохинолин превращают в тетрагидропроиэводное с помощью диборандиметилсульфида в хлористом метилене.

Меркаптотетрагидроиэохинолин вводят 40 во взаимодействие с хлором и полученный продукт обрабатывают бисульфитом натрия для выделения 2-ацетил8-хлоро-7-хлоросульфонил-1,2,3,4тетрагидроиэохинолин. 45 б-Хлоро-8-метоксииэохинолин и 8хлоро-б-метоксииэохинолин, получают из соответствующим образом замещенного анисальдегида с помощью способа

Померанца-Фритша и превращают в хлоросульфонильные соединения, как описано выше.

Полученные хлоросульфонильные соединения превращают в соединения, предлагаемые изобретением, используя способы примера 1 и применяя .соответствующим образом замещенные анилины.

Пример 8. Получение 2-ацетил-5-хлоро-8-хлоросульфонил-1,2, 3;4-тетрагидроизохинолина

5-Аминоизохинолин контактируют с соляной кислотой, нитритом натрия и хлоридом меди (I), чтобы получить

5-хлороизохинолин, который затем восстанавливают дибораном с тетра- 65 гидрофуран. Затем полученный 5-хлоротетрагидроизохинолин ацетилируют уксусным ангидридом и хлоросульфонируют хлоросульфокислотой при низкой температуре, например при -50 С, чтобы получить целевой хлоросульфонилтетрагидроизохинолин.

Соединения по изобретению получают, используя способы примера 1 и применяя соответствующим образом эамещенные анилины.

Пример 9. Для получения композиции по изобретению активный ингредиент, такой как N,N-бис- L7-(3хлоробензоламиносульфонил}-1,2,3,4тетрагидроизохинолил)-дисульфонимид, растворяют в стерильной воде при концентрации 0,5Ъ и превращают в аэрозоль из распылителя, который действует при некотором потоке воздуха, отрегулированном для подачи нужного веса лекарства.

Предлагаемые соединения испытывают на биологическую активность.

Антагонистическую активность соединений по изобретению против медленнореагирующего вещества анафилаксин измеряют по способности активного медикамента подавлять сокращение илеума морской свинки, вызванное медленно реагирующим веществом анафилаксии. В этом испытании части илеума вырезают из морских свинок и помещают в 5 мл сосуды для тканей, содержащие модифицированный раствор

Тирода. Один конец ткани прикрепляют к стеклянному держателю ткани, а другой присоединяют к преобразователю силы смещения, и ткань помещают под нагрузку в 500 мг. Изометрические сокращения ткани записывают на шестиканальном полиграфе. Сосуды постоянно аэрируют смесью 95%

04-5Ъ СО . После 20 мин стабилизации в сосуд для ткани добавляют такую концентрацию подходяц1его агониста, который обеспечивает высоту сокращений, составляющую 60-80Ъ от максимально достижимой для данного агониста (определяемой из всей кривой зависимости .реакции от концентрации, полученной в отдельных опытах), и регистрируют реакцию. Процедуру пов-. торяют до тех пор, пока не получают воспроизводимые результаты. Для большинства агонистов двух последовательных применений в сочетании с третьим применением, спустя 15 мин, является достаточным для получения воспроизводимости. Экспериментальные ткани инкубируют вместе с выбранными концентрациями исследуемых соединений в течение 15 мин. Для экспериментальных и.контрольных тканей

5 раз изменяют сосуды во время инкубирования. Во время инкубирования нужно менять сосуды для того, чтобы

1017169

84,0 гарантировать воспроизводимость реакции ткани на агонист. Агонист в такой же концентрации применяют в присутствии исследуемого соединения, реакцию регистрируют и сравнивают с контрольной. Процент ингибирования, обеспечиваемый исследуемым соединени.ем, рассчитывают посредством вычи- Н тания среднего процента изменения в контрольной ткани из среднего процента изменения в тканях, подвергнутых воздействию исследуемого соединения. Затем оценивают дополнитель-ные соединения до тех пор, пока ткань сохраняет воспроизводимую реакцию к агонисту, Шесть тканей, полученных иэ 6 животных, используют одновременно вЂ” 3 контрольных и 3 экспериментальных.

Соединения по изобретению, испы-6 танные в концентрациях от 5xl0 до

lх10 М, проявляют выраженный антагонизм к частично очищенному медленно реагирующему веществу анафилаксии, полученному из легкого морс- кой свинки. Агонист используют в кон центрации 40 мкг/мл. Показательные результаты этого эффекта, приведенные йиже, представляют процент подавления. медленно реагирующего вещества анафилаксии при различных концентрациях соединения.

Соединения формулы Я

Концен- Прае трация, подав

R R R Х М 10 6 ления

4 а

57,3

Соединения формулы IV

R R2 xs

3-Cl Н 7-Сl S

Соединения формулы V

48,0

Н 3-Сl Н

67,5

Н 5

42,3

Н Н

Н 2-Сl Н

Н 4 Сl Н

Н 3вг н

EI 3-Br Н

24,8

51,2

68,0

Н 5

54,0

Н 4 вЂ” Вг

42,2

Н 5

Н 5 Н 5

Н 1

Н 5

Н 1. 3-О Н

Н 3CF Н

Н 4CF Н

Н 4СГ Н

Н 4-С l 3-С l

36,0

65,0

57,0

49,0

56,0

49,0

91,5

41,0

62,0

Н 4-Сl 3-С l .Н 1

Н 3 CF 4-Сl Н 5

Н 3-СР 4-С l Н 1

Н 4-СН 3-СН Н 5

Э Э

Н 4- СНЭ 3- С l Н 5

СН 4-Сl Н Н 5 О R

Н 3 Сl Н 3-Сl 5 63,0

Специфичность антагонистической активности соединений по иэобретению наглядно демонстрируют сравнительно низкие уровни подавления по отнощению к таким агонистам, как хлористый калий, серотонин, гистамин и простагландины F< и Е .

Фармацевтические композиции по

20 изобретению содержат фармацевтический носитель или раэбавитель и некоторое количество соединения форму лы 1 или его соли с щелочным металлом, которое достаточно для подавления симптонов астмы и других аллергических заболеваний.

Когда фармацевтический состав используют в виде раствора или суспензии, -примеры подходящих фармацевЗО тических носителей или разбавителей включают: для водных систем воду; для безводных систем этанол, глицент . рин, пропиленгликоль, кукурузное масло, хлопковое масло, арахисовое

З5 масло, кунжутное масло, жидкие парафины и их смеси с водой; для твер дых систем лактаэу, каолин и маннит; и для аэрозольных систем дихлородифторометан,хлоротрифтороэтани сжатый.

40 углекислый газ. Кроме того, в дополнение к фармацевтическому носителю или разбавителю, композиции по изобретению могут включать такие ингредиенты как стабилизаторы, противоокислители, 45 консерванты, смазочные вещества, суспендирующие реагенты, модификаторы вязкости и т.п., при условии, что дополнительные ингредиенты не влияют отрицательно на терапевтичесО кое действие композиций по изобретению.

Природа композиции и фармацевтического носителя или разбавителя зависит от пути введения лекарства, т.е. парентерально или путем ингаляции.

В частности, для профилактического лечения астмы, композиции будут иметь форму, пригодную для введения с помощью ингаляции. Таким

60 образом, композиции будут содержать суспензию или раствор активного ингредиента в воде, которые можно вводить с помощью обычного распылителя.

Композиции могут содержать суспен65 эию или раствор активного ингредиен14

1017169

13 форму стерильной жидкости для инъекций, такую, как ампулы, либо форму водной или безводной .жидкой суспенэии.

Обычйо соединение формулы (I) вводят в животнюс или в человека в композициях, содержащих его в достаточных количествах, чтобы получить подавление симцтонов аллергической реакции, Еогда егб используют таким образом, дозировка композиции составляет:0,5-500 мг активного ингредиента на каждое введение. Для удобства равные. дозы можно вводить 1-4 раз

s день, причем ежедневную дозировку

15 выбирают, примерно, 0,5-2000 мг. та в обычном сжнженном пропелланте или сжатом, газе, чтобы вводить от находящегося под давлением аэроэольного контейнера. Композиции могут также содержать твердый активный ингредиент, разбавленный твердым раз бавителем, для -введения с помощью порошкового ингалятора. В выаеуказанных композициях, количество носителя нли раэбавителя может изменяться, но предпочтительно будет составлять основную часть ауспенэии или раствора активного ингредиента. Ес» ли раэбавитель является твердым,. то он может присутствовать в меньших, в равных или боаьших количествах, чем твердый активный ингредиент.

Для парентерального введения фармацевтическая композиция может иметь (.„МН О, Маг

Соеди нение

R т. пл.,b C

R .К

9,76 17,86

50,20 4,35

2-Cl Н 114

4»»Cl Н 198-200,5 45,80 3,71

8,90 16,30

8,00 14,64

3-Br Н 180-182

4Вг Н 205-208