ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ (21) 4613229/04 (22) 30.12.88 (31) 6132/87 (32) 30. 12.87 (33) HU (46) 07. 09. 91. Бюл. N 33 (71) Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети

Термекек Дьяра PT (HU) (72) Эндре Палоши, Дже Корбонитш, Эржебет Молнар, Ида Свобода, Ласло Харшинг, Дьердь Шимон, Вера Гергели, Петер Кермеци, Шандор Вираг и Каталин Мармароши (HU) (53) 547.781.785.07(088.8) (56) Бюлер К„, Пиосон А. Органические синтезы. Ч. I Мир, 19/3, с. 504. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

2-AMHHOH30XHHOJlHHA (51) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности

Изобретение относится к способу получения новых производных 2-амино-1,2,3,4-тетрагидроизохинолииа, которые могут найти применение в качестве мочегонных и салуретических средств.

Цель изобретения вЂ” синтез новых соединений в ряду тетрагидроизохинолинов, обладающих более высокой активностью, чем гипотиазид, применяемый для тех же целей.

Б р и м е р 1. 43,3 r 2-амино-1,2,3 4-тетрагидроизохинолин-гидро хлорида и 24,5 r карбоната кальция. Ж 1676444 А3

Щ) С 07 0 217/08// А 61 К 31/47

2 к получению производных 2-аминоизохинолина ф-лы

R В 5

R ЬН 3Н- СО О С1

R3 .>02 Н2 ". где R< и R< вЂ” H или метоксигрупла;

Н3 u R g вЂ” Н или группа СН, Rg вЂ” Н или С1, которые могут найти применение в качестве мочегонных и салуретических средств, Бель вЂ” разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут реакцией производного 2-аминоизохинолина с производным карбоновой кислоты.

1 табл. перемешивают в течение 30 мин в

400 мл приготовленной в отношении

2:1 смеси из диоксана и воды. К суспензии при перемешивании при комнатной температуре добавляют небольшими частями 59,5 r 4-хлор-3-сульфамил-бензоилхлорида. Через 2 ч разбавляют реакционную смесь 300 мл воды.

Осаждающиеся кристаллы отсасывают, промывают водой, затем 0 5 н. соляной кислотой и снова водой. В форме белых кристаллов получают /1,9 г (847) 2 вЂ” (3 -сульфамид-4 -хлорбензоил)-амнно (-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, который после переосажде16/6444

2» ния в основной среде имеет т, пл.

225 228о C.

Вычислено, : С 52,53; Н 4,41;:

N 11,49; cl 969; s 8, //.

С l6H16 ClNgO gs

Найдено, .: С 52,26; Н 4,41;

N 11,32,:Cl 9186; S 8ю90

Пример 2. Исходят из 28,2 r

1-метил-2-амино-1,2,3,4-тетрагидроиэохинолина, 1 /,5 г карбоната кальция, 43,2 r 4-хлор-3-сульфамил-бензоилхлорида и 350 мл упомянутой смеси диоксана и воды и аналогично примеру 1 получают 48,3 г (14,8 )

1-метил- - 3 -сульфамил-4 -хлорбенГ 1 I зоил)-амино)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, который после переосаждения в основной среде разлагается при

22/-229 С. 20

Вычислено,, .: C 53, /5; H 4, /8;

N 11,06; С1 9 33 S 8,44.

С !-/ H16 ClN 0 s, Найдено, :;С 53,86; Н 4,66;

N 11,1/; cl 9,41; s 8,48., Получение исходных веществ. а) Раствор 21,5 г 1-метил-1,2,3,4- тетрагидроиэохинолин-гидрохлорида в 50 мл воды при /5 С в течение 1 ч смешивают по каплям с раст- 30 вором 8,22 r нитрата натрия в 25 мл воды. Реакционную смесь перемешивают при 15 С 2 ч, затем охлаждают и экстрагируют 6х30 мл хлороформа. Органическую фазу промывают 50 мл воды, сушат и выпаривают в вакууме. Полу3» чают в форме коричневого масла

19,2 г (93X) 1-метил-2-нитрозо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, который без дальнейшей очистки примейяют в следующей стадии. б) Полученное в стадии а нитрозосоединение растворяют в 32 мл ледяной уксусной кислоты и при охлаждении ледяной водой и перемешивании до- 4» бавляют по каплям в суспензию 31,9 г цинковой пыли в 30 мл воды. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при охлаждении ледяной водой и 2 ч без охлаждения, затем нагревают до 85 С и фильтруют. Оставшийся на фильтре цинк промывают 3х20 мл кипящего водного раствора 5 .-ной соляной кислоты.

Фильтрат доводят до щелочного состояния при помощи 40Х-ного натрового щелока н затем экстрагируют 4х100 мл хлороформа. Органическую фазу промывают водой, сушат и выпаривают в вакууме. В качестве коричневого масла получают 18 г (! OOX-ного) 1-метил-2-амино-1,2 3,4-тетрагидроизохинолина, который беэ очистки применяют дальше.

Пример 3. Исходят из 28,1 г

1-метил-2-амино-6,/-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроиэохинолина, $ г карбоната кальция, 32, 1 r 4-хлор-3-сульфамил-бенэоилхлорида и 20 мл (2:1) смеси диоксана и воды и аналогично примеру 1 получают 50 г (90X) 1-метил-2- ((3 -сульфамил-4 -хлорбенэоил)-амино1-6,/-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохонолин-моногидрата который о имеет т.пл. 230-233 С.

Вычислено, %: С 49,83: Н 5,28;

N 9,18; CL 7 74: S 7 00. (.i Н22С1NgО S Hg®

Найдено, %: С 49,58; Н 5,00

N 8,84; С1 /,50; S 6,81.

Пример 4. Работают аналогично примеру 1 с тем отличием, что реакцию осуществляют в 400 мл приготовленной в отношении 2:1 смеси иэ изопвопанола и воды. Получают 70,1 г (82%) 2- ((3 -сульфамил-4 -хлор-бензоил) вЂ” амино -1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, который после переосаждения в основной среде имеет т. пл.

226-228 С.

Пример 5. В раствор 22,6 г

2-амино-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина в 400 мл диоксана добавляют раствор 12,/ г безводного карбоната натрия в 200 мл воды. При охлаждении холодной водой и при перемешивании реакционную смесь смешивают по каплям с раствором 68 г 4-хлор-3-(И-(диметиламинометилен)-сульфамил)-бензоилхлорида в 400 мл диоксана, причем температуру поддерживают 15-20 С.

По окончании добавки смесь перемешио вают при 20 С еще 2 ч и затем фильтруют. Фильтрат разбавляют 2 л воды, осажденные кристаллы отсасывают, промывают водой и сушат при 80 С. Сырой продукт 63 г перемешивают в 430 мл

2 н. натрового щелока при 50 С в течение 8 ч. Раствор осветляют активным углем, фильтруют и устанавливают величину рН фильтрата при охлаждении и перемешивают с помощью 2 н. соляной кислоты до 6. Осажденный осадок отсасывают, промывают водой и сушат при 80 С. Получают 43,9 r (60 )

2- )i,3 -сульфамил-4 -хлорбензоил)1 I

-амино -1, 2, 3, 4-тетрагидроизохинолина, который имеет т. пл. 225-22/ С.

Способ получения производных

45 2-аминоизохинолина общей формулы

R Rg 5

О р N-кн- сО О с1

50 . R3 502ИН2 где R< и R2

3 и 4

55 отлича производное щей формулы

5 1b/

Пример 6. К суспензии 14,5 г е-хлор-3- f(N-диметиламинометилиден)-сульфамил|-бенэойной кислоты в

50 мл хлористого тионила добавляют две капли диметилформамида. Реакционную смесь кипятят прн перемешивании

2 ч, затем фильтруют, и фильтрат выпаривают в вакууме. В форме снежнобелых кристаллов получают 12,7 г (82X) 4-хлор-3- P(N-диметиламинометилен)-сульфамил1-беиэоилхлорида, который имеет т.пл. 140 t . После перео кристаллизации иэ бенэола т.пл. 154155 С.

Вычисленор Х: С 38,84; Н 3,26;

Н 9 06þ ;Cl 22р93; $ 10р37 °

C lo Н ho ClzNzO>S

Найдено, X: С 38,28; H 3,0/;

N 8,94;е Cl 23,14; S 10,58.

Пример /. К суспензии 8,2/ г

2-амино-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина в 25 мл пиридина добавляют 17,25 r

4-хлор-3- f(N-диметиламинометилиден)-сульфамил)-бензоилхлорида. Реакционную смесь нагревают приблизительно о до 60-/О С, причем образуется желтый раствор, который оставляют на ночь.

На другой день раствор смешивают с

200 мл воды. Осаждается желтая смола, которая через несколько минут перемешивания разлагается до порошка песочного цвета. Продукт отсасывают, промывают водой и затем сушат. Сырой продукт подвергают гидролизу описанным в примере 5 способом, с 143 мл

2 н. натрового щелока. Получают

15,4 r (/5X) 2- ((3 -сульфамил-4-хлорбенеоил)-анино) -1,2, 3,4-тетрагидроизохинолина, который имеет т.пл.

225-22/ С.

Пример 8. Работают аналогично примеру 4, но превращение производят в 350 мл приготовленной в отношении 2:1 смеси иэ этанола и воды.

Исследование салуретического действия на крысах.

Для Screen вЂ” исследования применяют крыс мужского пола штамма

LATI СГУ со средним весом 240 г. Животные получают стандартный корм для крыс. 3а 16 ч до начала опыта кормление прекращают, однако не ограничивают прием жидкости. Для подтверждения мочегонного действия используют известный метод. Животных помещают в клетки для исследования обмена веществ. Мочу собирают от 0 до 6 и от

О до 24 ч. Контрольные животные по6444 лучают через желудочный зонд 25 мл/кг физиологического раствора хлористого натрия, Исследуемые соединения вв<)дят

5 в таком же количестве физнологического раствора хлористого натрия и при дозе 5 мг/кг. Через 6 ч животные получают через желудочный зонд такое же количество физиологического раствора хлористого натрия, как количество выделенной в первые 6 ч мочи. Определяк)т вьщеленное за 0-6 и за 0-24 ч количество мочи, концентрацию Na и К в моче и отношение Na/К вьщеленной за соответствующий период мочи. Кроме обработанной физиологическим раствором хлористого натрия контрольной группы имеют также группу для сравнения, обработанную гипотиазидом, 20 Действие полученных соединений, назначенных при однократной дозе

5 мг/кг, на вьщеление воды, Na и К у крыс в периоды 0-6 и 0-24 ч в процентах по отношению к необработан2.) ным контрольным животным и íà Na/КвЂ” отношение продемонстрировано в таблице.

На основании проведенных на крысах исследований можно установить, 30 что соединения имеют отличную сапуретическую активность. Действие наступает через 1-2 ч после приема, достигает своего максимума между 3 и

5 ч и держится в течение 24 ч. В результате этого обеспечивается мягкий и длительный диуреэ. Особенно выгоди пчи являются благоприятное Na/К отношение и небольшая токсичность. Последняя при оральном назначении у мы4р шей составляет ЛД ) 3000 мг/кг.

Формула изобретения вЂ” водород или метоксигруппа;; вЂ” водород или группа метила;

" водород или хлор, ю шийся тем, что

2-аминоизохинолина об1676444 водным карболовой кислоты общей й, 4 2 где R имеет указа ное значение ° и выделяют целевой продукт. где R -Ry имеют указанное значение, 1 подвергают взаимодействию с произВыделение, Й, за период, ч

Соединение по примеру

Na/К

Вода

0-6 0-24

0-6 0-24, 0- 0-24

0-6 0-24

Составитель Г Жукова

Текред М.Моргентал Корректор Э.Лончакова е.

Редактор М.Бланар

Заказ 3016 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям прн ГКНТ СССР.

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Óèrîðîä, ул. Гагарина, 101

Контроль

Гипотиазид

100 100

216 148

233 154

147 112

159 119 формулы

С1

Н2ИО2S СО-С1

Na б

100 100

260 152

279 151

186 121

187 123

100 100

145 82

170 100

104 84

117 109

1,81 2,45

9,09 5,94

7,56 5,38

4,74 3,99

3,9 3,50

Способ получения производных 2-аминоизохинолина

Способ получения производных тиазолоизохинолина или их солей // 569291

Способ получения производных изохинолина // 539524

Способ получения производных n-иминоизохинолина // 430098

Способ предупреждения развития отека набухания головного мозга при черепно-мозговой травме // 1537260

Изобретение относится к медицине, а именно к нейротравматологии

Способ получения производных фуробензоксазола // 1498391

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям ,в частности, к получению производных фуробензоксазола формулы 1 @ где R<SB POS="POST">1</SB>-H или галоген R<SB POS="POST">2</SB>- галоген R<SB POS="POST">3</SB>-H или C<SB POS="POST">1-3</SB> - алкил X-S или CH=CH-группа, которые обладают гипотонической, урикозурной и мочегонной активностью

Способ получения производных диоксолобензизоксазола // 1494868

Способ получения солей имидазола // 1424733

Изобретение относится к способу получения солей имидазола формулы .

Способ получения производных гидроокиси аминопиридиния или их четвертичных солей // 1376943

Способ получения гетероциклических соединений с конденсированным бензолом // 1375137

Лечебное средство диуретического действия и нормализующее кислотно-щелочное равновесие внутриклеточной жидкости при острых вестибулярных нарушениях "трисамин // 1342507

Способ получения n-ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-6-бромхинолона- 4 // 1198066

Способ получения производных 6-гидразино-пиридо-(2,1- @ )- хиназолин-11-она или их солей // 1192614

Способ лечения внутричерепной гипертензии у недоношенных детей // 1138166

Способ получения производных тетрагидроизохинолина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей // 1598875

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных тетрагидроизохинолина формулы @ где R<SB POS="POST">1</SB> и R<SB POS="POST">2</SB> (каждый независимо) - H или C<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">5</SB>-алкокси R<SB POS="POST">3</SB> - метил R<SB POS="POST">4</SB> - C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">5</SB>-алкил R<SB POS="POST">5</SB> и R<SB POS="POST">6</SB> (каждый) - OCH<SB POS="POST">3</SB>, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, которые могут найти применение для лечения сердечно-сосудистых заболеваний

Способ получения производных 3-(гидроксиметил)-изохинолина или их фармацевтически активных кислотно-аддитивных солей // 1551245

Способ получения производных изохинолиния // 1468414

Способ получения производных изохинолина или их фармацевтически пригодных аддитивных кислых солей // 1329620

Способ получения производных тетрагидроизохинолина // 1304748

Способ получения производных изохинолина или их фармацевтически пригодных аддитивных кислых солей // 1207393

Способ получения замещенных аминодикислот,их рацематов или оптических изомеров,или их фармацевтически приемлемых солей // 1153827