4-n-(1-бензил-7-хлоримидазо[4,5- @ ]пиридазинил)-диаза-18- краун-6, обладающий противовирусной активностью в отношении вируса гриппа а @ viстоriа при профилактическом введении

 

Соединение получают взаимодействием 1-бензил-4.7-дихлоримидазо 4,5-с1 пиридаэи на и диана-18-краун-6 в спирте в автоклаве при 150-160°С в течение 30 ч при соотношении компонентов 1:1. ЬФ C24H32CIN604. выход 82%, т.пл. 194°С, LDso 271,43 мг/кг. 2 табл,

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

PЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕ ННЫ И КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) 4885764/04 (22) 22.11.90 (46) 07.09,92, Бюл. N 33 (71) Физико-химический институт им.

А.В.Богатского (72) О.Г.Ясинская, Э.И.Иванов, Г.В.Федорова, Н.Я.Головенко, В,В,Иванова и Ю.E.Øàпиро (56) Kimura Е., Kagaku no Ryoiki, 29, 413. 1974.

Машковский MÄ, Лекарственные средства. Ч. II, М., Медицина, 1984, с, 380.

Изобретение относится к химии биологически активных веществ, а именно к 4-N-(1-. бензил-7-хлоримидазо(4,5-б(пиридаэинил)диаза-18-краун-6 (I), обладающему противовирусной активностью в отношении вируса гриппа Az Victoria и ри профилактическом введении, что может быть использовано в медицине и фармакологии, Вещество имеет следующую структуру

2 6 5

N N-СН -С H

manor

0 i (-1 йs

Наиболее близким по структуре к предлагаемому соединению является N.N äèàзиридинометилдиаза-18-краун-6 (11), проявляющий антивирусную активность против вируса А2 Victoria, формулы вколол Ф 1 С/ 0 - 01 /. Ж 1759840 А1 (st)s С 07 D 413/14, А 61 К 31/415 (54) 4-й-(1-БЕНЗИЛ-7-ХЛОРИМИДАЗО(4,5с1)ПИ РИДАЗ ИНИЛ)-ДИАЗА-18-КРАУН-6, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОВИРУСНОЙ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ ВИРУСА

ГРИППА А2 VICTORIA ПРИ ПРОФИЛАКТИЧЕСКОМ ВВЕДЕНИИ (57) Соединение получают взаимодействием

1-бензил-4.7-дихлоримидазо(4,5-0)пиридаэи на и диана-18-краун-6 в спирте в автоклаве при 150 — 160 С в течение 30 ч при соотношении компонентов 1:1. 6Ф Cz4HmCIN604 выход 82%, т.пл. 194 С, LD5o 271,43 мг/кг. 2 табл.

Однако аналог токсичнее предлагаемого соединения более чем в 2 раза, à его активность в 6 раз ниже, чем у 4-N-(1-бенэил-7-хлоримидазо(4,5-о)пиридазинил)-диа за-18-краун-6.

Известен противовирусный препарат ремантадин (1П) формулы

2 vi

СН-СН НС1

О

СО

Недостатком данного соединения явля- ф ется его повышенная токсичность по срав- С) нению с предлагаемым соединением (в 1.8 раза). Активность предлагаемого и репарата выше, чем у ремантадина, в 1,4 раза.

Предлагается новый краунированный имидаэо(4;5-с1)пиридазин, обладающий высокой активностью при малой токсичности.

Получают соединение 1 взаимодействием 1-бензил-4,7-дихлоримидазо(4,5-б)пиридазина и диаэа-18-краун-6 в. спирте в автоклаве при 150-160 С в течение 30 ч при соотношении компонентов 1:! по схеме

1759840

С1

Н сн, 0 О с,н, ()

N ч Л,.и

С! с!!2

) с,н, Синтез соединения I иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. В автоклав из нержавеющей стали загрузили 0,279 г (0,001 моль)

1-бензил-4,7-дихл ори м идазо(4,5-01п и рида зина в 20 мл абсолютного этанола и 0,262 г (0,001 моль) диаза-18-краун-6. Нагревали при 160 С 30 ч. Охлаждали до комнатной температуры. Отгоняли спирт на роторном испарителе и отфильтровывали белое кристаллическое вещество, промывали охлажденным спиртом и эфиром. m = 0,41 г, т.пл, 194 С. Дополнительно из маточника после его охлаждения и эатвердевания путем перекристаллизации из этанола можно получить еще 0,07 r продукта. Выход 82 .

Структура полученного соединения подтверждена данными ПМР-спектроскопии (СРзСООО): д 4,30-4,55 (m, 25Н, краун); д 5.78 (S, 2Н, СН2-СеН ): д 7,28 — 7.39 (m, 5Н, CeHe); 4 8,7 (S, 1Н, СН); ИК-спектроскопии (KBr), v, см: 3350 (NH), 3000 (СН), 1640 (C=N), 1050 (С-О), элементным анализом.

Рассчитано, : С 57,09; Н 6,54; N 16,65;

CI 7,04.

Найдено, %: С 57,12; Н 6,05; N 17,01: Cl

7,2.

Пример 2, Острую токсичность нового соединения определяли по методике Бернса на неимбредных белых мышах массой

14-20 r, Значение LOS при внутрибрюшинном введении составило 271,43 мг/кг, Результаты исследования острой токсичности соединения I в сравнении с аналогом по структуре — N,N -диазиридинометилдиаза1

18-краун-6 (11) и ремантадином (ill) приведены в табл. 1.

Пример 3, Противовирусную активность соединения 1 относительно вируса гриппа А2 Victoria определяли в сравнении с соединениями II и П! на развивающихся

10-дневных куриных эмбрионах (КЭ), зараженных вирусом гриппа в разведении 10

Соединения растворяли в диметилсульфоксиде (DMSO) и вводили в хорионаллантоисную полость куриных эмбрионов однократно в обьеме 0,1 мл. что соответствует концентрации 2,1 мгlмл. Вещества I-П! вводили за 1 ч до введения вируса (профилактическое введение). Контролем служили эмбрионы„в которые вводили вирус в разведении 10 в DMSO в объеме 0,1 мл, что

5 соответствует таковому при опытном заражении.

Куриные эмбрионы инкубировали в термостате при 34 С 48 ч. Наличие вируса в эмбрионах проверяли по реакции гемагглю10 тинации (РГА) с 1 -ными куриными эритроцитами. Оценку эффективности соединений проводили по индексу защиты и среднему геометрическому титру вируса (СГТ) по РГА в аллантоисной жидкости контрольных и

15 опытных эмбрионов. Индекс защиты (Из) вычисляли по формуле

Иэ 100

Кэ где Кэ — коэффициент защиты; процент эмб ионов с ви сом в конт оле процент эмбрионов с вирусом в опыте

Соединение оценивали как активное, если индекс защиты превышал 50о .

25 Результаты исследования биологического. действия нового соединения 1 в сравнении с соединениями II (аналог) и III (базовое соединение) приведены в табл. 2.

Из данных табл. 2 следует, что в то вре30 мя как аналог обладает незначительной противовирусной активностью (И8 . = 16,67 ), предлагаемое соединение I имеет

È8 = 100, что в 6 раэ превышает активность аналога и в 1,4 раза превышает актив35 ность ремантадина (111).

Из данных табл. 1 следует, что при внутрибрюшинном введении LDgo соединения 1 в 2 раза ниже, чем у аналога (соединение 11), и в 1,8 раза ниже такового у базового соеди40 нения (111).

Таким образом, соединение 1 имеет следующие преимущества: высокую противовирусную активность в отношении вируса гриппа А2 Victoria, значительно меньшую

45 токсичность по сравнению с известным антивирусным препаратом ремантадином (Ill) и аналогом по структуре и биологической активности (! !).

Формула изобретения

50 4-N-(1-бензил-7-хлоримидазо(4,5-d)n)4ридазинил)-диаза-18-краун-б формулы

1759840

Таблица1

Сравнительное изучение острой токсичности при внутрибрюшинном введении

Таблица2

Сравнительное изучение влияния соединений НП на вирус гриппа Az Victoria в развивающихся куриных эмбрионах при профилактическом введении

Составитель Т. Раевская

Тех ред М. Моргентал Корректор Л.Филь

Редактор Е,Хорина

Заказ 3154 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб.. 4/5

Производственно-издательский комбинат" Патент",г.ужгород,уд. Гагарина,101 обладающий противовирусной активностью в отношении вируса гриппа Аг

Victoria. при профилактическом введении.