Способ получения замещенных пирролов или их фармацевтически приемлемых солей

 

Сущность изобретения: замещенные пирролы формулы I .. . н 0« N -О . г. R, Тёг-г 3 1 N JYA-f W к,снг где RT- Н, низший алкил, возможно замещенный ОН-группой; R2 и Рз - Н, галоген, низший алкил, низшая алкилтиогруппа, NHa; - Н.СН, R - СбНз при условии, что Ri,R2,R3,R4-Н, СНз, или-(СНг)п - X. п 2-6, X - Н, ОН, азидогруппа, галоген, аминокарбонильную, карбоксильную, низшую алкоксикарбонильную, низшую алкилсульфонилокси, CN, изотиоцианато, 1 - пиридиниевую, амидино. низшую алкилсульфинильную, низщую алкилсульфинильную, меркаптб, возможно замещенную низшим алкилом, оксинизшйм алкилом, низшим алкилкарбонилом, имидазол-2-илом, имидазолин-2-илом, 1-метилтетразол-5-илом, пиридин-1-оксид-2-илом или амидином, или-NH2, возможно замещенную 1-3 раза низшим алкилом или 1 раз низшим аминоалкилом, нитрипиридин-2-илом, пирммидин-2-илом, фенилсульфо-, низшей алкилсульфо, фенилкарбонильной, имидазол-1-ил-карбонильной, низшей алкилкарбонильной, аминокарбонильной, амидино, (4-бензилоксифенил)иминокарбонильной, . (4-оксифенил)иминокарбонильной, аминонитроиминокарбонильной, аминотиокарбонильной, аминоцианиминокарбонильной, метиламиноцианиминокарбонильной, диметиламиноцианиминакарбонильной, мет и л ц и аниминокарбонильной,- 1-амино-2-нитровильной или 1-метил-2-нит- . ровинильной группой, или их фармацевтиче-. скй приемлемых солей. Реагент 1: соединение I, где в цикле А вместо N содержится О. Реагент 2: МНз или (CHabSlfcNH в метаноле. Условия реакции: соответственно под давлением в среде ДМФА и воды или в среде толуола или хлороформа. При необходимости продукт переводят в соответствующее модифицированное; производное и выделяют в свободном виде или в виде соли. 2 табл. ю Ч) CJ 00 Ю OJ

COIO3 СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК.

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

I

CH2R

1 (21) 4613492/04 (22) 09.02.89 (31) 8803048 (32) 10.02,88 (33) GB (46).28.02.93. Бюл, N. 8 (71) Ф.Хоффманн-Ля Рош АГ (СН) (72) Питер Дейвид Дейвис, Кристофер Хю

Хилл и Джоффрей.Лотэн (GB) (56) Progr. Chem.Org.Mat.Prod., 1987, 51, р,216. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ

ПИРРОЛОВ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ

ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Сущность изобретения; замещенные пирролы формулы I

R»!

К,СН2 где R> — Н, низший алкил, возможно замещенный ОН-группой; й2 и йз — Н, галоген, низший алкил, низшая алкилтиогруппа, NHz; R4 — Н,СН, R — СвНБ при условии, что й1,й2,йз,R4 — Н, СНз, или -(СН2)п — Х, n = 2 — 6, Х вЂ” Н. ОН, азидогруппа, галоген, аминокарбонильную, карбоксильную, низшую алкоксика рбонил ьную, низшую ал килсул ьфонилокси, CN, изотиоцианато, 1 — пиридиниевую, амидино, низшую алкилсульфинильную, ниИзобретение относится к органической химии, а именно к способу получения замещенных пирролов общей формулы!

Q N0

„„ЯЦ„„1799382 А3

<я)5 С 07 0 403/14// А 61 К 31/40 (С 07 D

403/14, 207:444, 209:14) зшую алкилсульфинильную, меркапто, возможно замещенную низшим алкилом, оксинизшим алкилом, низшим алкилкарбонилом, имидазол-2-илом, имидазолин-2-илом, 1-метилтетра зол-5-илом, пиридин-1-оксид-2-илом или амидином; или -NH?, возможно замещен- ную 1-3 раза низшим алкилом или 1 раз низшим аминоалкилом, нитрипиридин-2-илом, пиримидин-2-илом, фенилсульфо-, низшей алкилсульфо, фенилкарбонильной, имидазол-1-ил-.карбонильной, низшей алкилкарбонильной, аминокарбонильной, амидино, (4-бензилоксифенил)иминокарбонильной, (4-оксифенил)иминокарбонильной, аминонитроиминокарбонильной, аминотиокарбонильной; аминоцианиминокарбонильной, метиламиноцианиминокарбонильной, диметилэминоцианиминокарбонильной, метил цианиминокарбонил ьн ой, 1-амино-2-нитровильной или 1-метил-2-нитровинильной группой, или их фармацевтически приемлемых солей. Реагент 1: соединение 1, где в цикле А вместо N содержится О. Реагент 2: МНз или ((CHg)gSljzNH в метаноле. Условия реакции: соответственно под давленизм в среде ДМФА и воды или в среде толуола или хлороформа. При необходимости продукт переводят в соответствую eå модифицированное;. производное и выделяют в свободном виде или в виде соли.

2 табл. где R> — водород или низший алкил, который может быть замещен гидроксильной группой;

R2 и йз — независимо водород, галоген, низший алкил, низшая алкилтиогруппа или аминогруппа; R4- водород или метил; R— фенил при условии, что й2 Rz,йз и R4 — водо1799382 род, или метил, или линейную метиленовую цепочку -(СНЯп-Х, в которой и принимает значения 2-6; Х вЂ” водород, гидроксильная группа, азидогруппа, галоген, эминокарбонильнэя группа, карбоксильная группа, низшая алкоксикарбонильная группа, низшая ал килсул ьфонилоксигруппа, цианогруп па, иэотиоцианатогруп па, 1-пиридиниевая груйпа, амидиногруппа, низшая алкилсульфинильная группа, низшая алкилсульфонильная rpyAni, меркаптогруппа, которая может быть замещена низшим алкилом, оксинизшим алкилом, низшей алкилкарбонильной группой, имидазол-2-MllbHoA группой, имидазолин-2-ильной группой, 1метилтетраэол-5-ильной группой, пиридин1-оксид-2-ильной группой или амидиногруппой, или означает аминогруппу, которая может быть замещена до трех раз низшим алкйлом или однократно замещена низшей эминоалкильной группой, нитропиридин-2-ильной группой, пиримидин-2-ильной группой, фенилсульфогруппой, низшей элкилсульфогруп пой, фенил карбонил ьной группой, имидазол-1илкарбонильной группой, низшей алкилкарбонильной группой, аминокарбонильной группой, амидиногруппой, (4-безилоксифенил)иминокарбонильной группой, (4-оксифенил)иминокэрбонильной группой, аминонитроиминокарбонильной группой, аминотиокарбонильной группой, аминоцианиминокарбонильной группой, метиламиноцианиминокарбонильной группой, диметиламиноцианиMèнокарбонильной г руппой, метилтиоцианиминокарбонильной группой, 1-амино-2-нитровинильной группой или 1-метилтио-2-нитровинильной группой, а также их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают способностью ингибировать протеин-киназу и могут быть использованы в медицине.

Известно использование 3,4-бис(З-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона (1) для ингибирования nротеин-киназы, однако, активность его недостаточна высока, Целью изобретения является разработка доступного способа получения соединений i, который заключается в том, что г

P,(l

I

2 1 где R,Rl,Rã,Rç и R4 принимают указанные значения, а Х в составе R — водород, гидроксильная группа, кэрбоксильная группа, аэидогруппа, алкоксикарбонильная группа или (трет,-бутилоксикэрбонил)алкиламиногруппа, обрабатывают аммиаком под давлением в среде диметилформамид-вода или гексаметилдисалазаном и метанолом в то5 луоле или хлороформе, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли или, при необходимости, проводят функциональное модифицирование заместителя Х в пределах указанных значений и при усло10 вии, что R< не содержит гидроксигруппы, а

В и Рз не аминогруппа, путем алкилирования карбоксильной группы, восстановления

Эзидогруппы, сульфонилирования гидроксигруппы или ее обмена на галоид, пириди15 ний или на аминоалкиламиногруппу с выделением полученных соединений в свободном виде или в виде солей, или, при необходимости, дальнейшим модифицированием заместителя Х в пределах вышеука20 занных значений путем обмена сульфонилоксигруппы на диалкиламиногруппу, триалкиламмониевую группу, цианогруппу, имидазол-2-илтиогруппу, 1-метилтетразол-5-илтиогруппу, пиридин-125 оксид-2-илтиогруппу, амидинтиогруппу, алкилтиогруппу или ацйлтиогруппу, или путем ацилирования аминогруппы, сульфонилирования аминогруппы, или путем превращения ее в иэотиоцианатогруппу, или путем

30 замещения атома водорода аминогруппы амидиногруппой, аминонитроиминокэрбонильной группой, 1-метилтио-2-нитровинильной группой, нитропиридин-2-ильной группой, пиримидин-2-ильной группой, (435 бензилоксифенил)иминокарбонильной группой или метилтиоцианиминогруппой с выделением полученных соединений в свободном виде или в виде солей, или при необходимости, дальнейшем модифицированием

40 заместителя Х в пределах вышеуказанных значений путем окисления алкилтиогруппы до алкилсульфинильной или алкилсульфонильной группы, аминирования цианогруппы, формилирования изотиоцианатогруппы, гидро45 лиза (4-бензилоксифенил)иминокарбонильной группы, аммонолиза имидазол-1-илкарбонильной группы, 1-метилтио-2-нитровинильной группы или метилтиоцианиминогруппы аммиаком или соответствующим амином и выделени50 ем полученных соединений в свободном виде или в виде солей, Изобретение иллюстрируется следую 01 щими примерами.

Пример 1, 0,4 г 3-(1-метил-3-индолил)55 4-(1-метил-5-нитро-Ç-индолил)-фуран-2,5диона обрабатывают 3 мл ДМФ и 20 мл ЗЗ Д водного раствора аммиака и смесь нагревают B течение 3,5 ч при 140"С в закрытом сосуде. Охлажденную смесь фильтруют и остаток промывают водой и суша г с образо1799382 ванием 0,29 г 3-(1-метил-3-индолил)-4(1-ме- Пример 4. 160 мг 3-(1-бензотиофентил-5-нитро-З-индолил)-1Н-пиррол-2,5- дио- З-ил)-4-(1-метил-3-индолил)фуран-2,5-диона на, т,пл. 282-284 С. обрабатывают 2 мл ДМФ и 20 мл 33 водФурандионовое исходное вещество ного раствора аммиака и полученную смесь о получают следующим образом; 5 нагревают в течение 5 ч при 40 С. Охлаж0,7 г 1-метил-5-нитроиндол-3-глиокси- денную смесь отфильтровывают и остаток лил хлорида в 20 мл дихлорметана обраба- промывают водой и сушат. Твердое вещесттывают 0,85 мл триэтиламина и 0,5 г воочищаютнасиликагелесмесью50% этил

1-метил-индол-3-ил-уксусной кислоты, Сме- ацетата в петролейном эфире с получением си дают выстаиваться при комнатной темпе- 10 20 мг 3-(1-бензотиофен-3-ил)-4-(1-метил-3ратуре в течение 16 ч и затем индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона, т.пл, 250концентрируют. Остаток подвергают хрома- 255 С. тографической очистке на силикагеле, про- Фурандионовое исходное соединение водя. элюирование 50% этилацетата в получают следующим образом. петролейном эфире с получением 0,42 г фу- 15 1 г 1-метилиндол-3-глиоксилил хлорида рандиона, т.пл, 220-221 С. в 20 мл дйхлорметаиа обрабатывают 1,6 мл

Пример 2. 3-(1-Метил-3-индолил)-4- триэтиламина и раствором 0,87 г 1-бензоти(1-нафтил)фуран-2,5-дион (56 мг) обрабаты- офен-3-ил-уксусной кислоты в дихлорметавают 5 мл ДМФ.и 5 мл 33% водного не. После выстаивания при комнатной раствора аммиака и полученную смесь на- 20 температуре в течение 16 ч смесь концентгревают в течение.5 ч при 130 С в закрытом рируют и остаток подвергают хроматограсосуде,Образовавшийсяосадокотфильтровы- фической очистке на силикагеле смесью вают, промываютводойисушатсполучением 50% этилацетатав гексане с получением

53 г 3-(1-метил-3-индолил)-4-(1-нафтил)-1Н-пир- 0,33 г фурандиона, т.пл, 165 С. рол-2,5-диона. т.пл, 258-260 С. 25 Пример 5. 0,28 г 3-(1-метил-3-индоФурандионовый исходный материал лил)-4-(З-тиенил)фуран-2,5-диона обрабатыполучают следующимобразом. вают 10 мл ДМФ и 40 мл 33% водного

К 1,1 г 1-метилиндол-3-глиоксилилхло- раствора аммиака, Смесь нагревают е течерида в 30 мл дихлорметана добавляют 1.65 we 4.ч при 140 С. Охлажденный раствор мл триэтиламина и после этого добавляют 30 переливают в 150 мл воды и полученный в раствор 0;93 г 1-нафтилуксусной кислоты в результате осадок отфильтровывают и су20 мл дихлорметана. После перемешивания шат с образованием 0,15 г 3-(1-метил-3-инв течение 16 ч смесь концентрируют и оста- долил)-4-(3-тиенил)-1Н-пиррол-2,5-диона, ток очищают на силикагеле дихлорметаном т.пл. 211 — 212 С. с получением 295 мг фурандиона, т.пл. 217 — 35 Исходный фурандион получают следую219 С. щим образом.

Пример 3. 0,3 г 3-(1-метил-3-индолил)- 1,1 r 1-метилиндол-3-глиоксилил хлори4-(3-.метилфенил)фуран-2,5-диона обраба- да в 10 мл дихлорметана обрабатывают 1,65 тывают 8 мл ДМФ и 60 мл 33% водного мл триэтиламина и раствором 0,71 г 3-тиораствора аммиака и после этого нагревают 40 фенкусусной кислоты в дихлорметане. Попри 150 С в течение 5 ч, после чего смеси сле перемеаивания s течение 2 ч при даютохлаждаться, Образовавшийся осадок комнатной температуре смесь концентриотфильтровывают, промывают водой и су- руют и остаток очищают на силикагеле с шат с образованием 162 мг 3-(1-метил-3-ин- помощью дихлорметана с получением 0,42 г долил)-4-(3-метилфенил)- t H-пиррол-2,5-дио- 45 фурандиона, т пл. 162-164 С. на, т.пл. 243 С. П р и.м е р .6, 0,17 r 3-(5-амино-1-метилФурандионовое исходное соединение 3-индолил}-4-(1-метил-3-индолил)фуран-2,5получают следующим образам. дйона обрабатывают 4 мл ДМФ и 30 мл 33%.

1,5г1-метилиндол-З-глиоксилилхлорида; водного раствора аммиака и полученную в 30 мл дихлорметана при О С обрабатыва- 50 смесь нагревают в течение 4 ч при 140 С. ют 2,17 мл триэтиламина и 1,02 г 3-метил- Охлажденный раствор отфильтровывают и фенил-уксусной кислоты, Смеси дают остаток промывают водой с образованием нагреваться до комнатной температуры и 0,08 r 3-(5-аминo-1-метил-3-индолил)-4(1перемешивают в течение ночи. Добавляют метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5- диона, оксид кремния и растворитель выпаривают. 55 т.пл. 254-256 С.

Оксид кремния и адсорбированные продук- Исходный фурандион получают следуюты очищают на силикагеле с помощью сис- . щим образом. темы 20% этилацетата — в петролейном 0,2г3(1-метил-З-индолил)-4-(1-метил-5эфире с образованием 307 мг фурандиона, нитро-3-индолил)фуран-2,5-диона в 50 мл т.пл. 158-160 С. ТГФ гидрируют над 0,2 г 10% РЬ/С в тече1799382 ние23 часов. Полученнуюсмесь фильтруют тиламина добавляют 4 г 1-метилпиррол-2и растворитель выпаривают с получением уксусной кислоты в атмосфере азота. После

0,17 г фурандиона, т.пл. 130 — 134 С, перемешивания в течение 1.6 ч растворитель

Пример 7. 0 05 i продукта из примера выпаривают. Остаток очищают на силикаге6 обрабатывают 10 мл уксусного ангидрида 5 ле с помощью смеси этилацетат петролейпри комнатной температуре в течение 1 ч, ный эфир (1:2) с получением 800 мг

Избыток уксусного ангидрида выпаривают фурандиона, т.пл. 163 — 165 С. с получением 0,039 г 3(5-ацетамидо-1-ме- Пример 10. 1,4 мл диметилацетата ацетальдегида и 10 мг и-толуолсульфокислопиррол-2,5-диона, т,пл.276-279 С. 10 ты добавляют к раствору 250 мг 3,4-бис(3Пример 8. 0,058 г 3-(5-гидрокси-1-ме- индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона в 40 м тил-3-индолил)-4(1-метил-3-индолил)фурай- хлороформа, Полученную в результате ..-2,5- диона обрабатывают 1,5 мл ДМФ в 20 смесь нагревают до дефлегмации в течение мл 337; водного раствора аммиака и пол- 18ч ватмосфере азота. Полученный раствор ученную смесь нагревают в течение 3 ч при 15 выпаривают и остаток очищают на силика140 C в закрытом сосуде. Растворитель уда- геле системой этилацетат/петролейный ляют из охлажденного раствора и остаток эфир (1:2); Перекристаллизацией из систеобрабатывают водой. Полученное твердое мы хлороформlгексан получают 165 мг 3,4вещество отфильтровывают и сушат с пол- бис/1-(1-метоксиэтил)-3-индолил/-1Н-пиручением 0,018 г 3-(5-гидрокси-1-метил-3-ин- 20 рол-2.5-диона, т,пл. 222-224 С, долил)-4-(1-метил-3-индолил)-1Í-пиррол- Пример 11. 220 мг тиофенола и 1

2,5-диона,т,пл. 284-287 С. . каплю концентрированной хлористоводоИсходный фурандион готовят следую- родной кислоты добавляют в раствор 150 мл щим о разом. им образом. продукта примера 10 и s 40 мл дихлормета7,85 г 5-метокси-1-метилиндол-3-глиок- 25 на. Полученный раствор перемешивают в силил хлорида в 100 мл дихлорметана обра- течение 2 ч в атмосфере азота. Растворитель батывают 10,8 r триэтиламина, после чего выпаривают и остаток перекристаллизовыобрабатывают 5,86 г 1-метилиндол-3-ил-ук- вают из смеси диэтиловый эфир/гексан с сусной кислоты. Через 16 ч смесь концент- . получением 190 мг 3,4-бис/1-(1-фенилтиоэрируют р руют и остаток подвергают 30 тил)-3-индолил/-1Н-пиррол-2,5-диона, т.пл, о хроматографической очистке на силикагеле 102 — 105 С. с помощью смеси 1 метанола в дихлорме- Пример 12, 20 мл 1 М раствора LiAIH4 в диэтиловом эфире добавляли к раствору 1

0,1 г полученного 3-(5-метокси-1-метил- г 3,4-бис(З-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона в

З-индолил)-4-(1-метил-З-индолил)фуран-2,5- 35 140 мл ТГФ, Полученную смесь перемешидиона (т.пл. 234 — 237 С) обрабатывают 3 мл вали 18 ч в атмосфере азота. Смесь охлажпиридина и 0,4 г гидрохлорида пиридина и дали до 0 С, добавляли 50 мл воды, затем полученную смесь нагревают при 220 С 3 ч. подкисляли до рН 2 хлористоводородной

Смесь распределяют между дихлорметаном кислотой и экстрагировали этилацетатом, и водой, и органическую фазу промывают 40 Органические экстракты промывали насыводой и затем 0,5 М раствором xllopocTOBQ- щенным раствором бикарбоната натрия, судородной кислоты. Органическую фазу су- шили и выпаривали, Остаток очищали на шат и концентрируют. Остаток подвергают силикагеле 5-10 Д метанола в дихлорметахроматографической очистке на силикагеле не. Первый элюированный продукт обрабаспомощью1 метанола.sдихлорметане. В 45 тывали смесью этилацетат /гексан с результате получают 0,058 г фурандиона, образованием 175 мг 3,4-бис(3-индолил)-3т.пл, 128-132 С. пирролин-2-она, т,пл. 290-293 С (разложеПример 9. Раствор 800 мг 3-(1-метил- ние). Второй элюированный продукт

3-индолил)-4-(1-метил-2-пирролил)фуран-2 перекристаллизовывали из смеси этилаце-.,диона в 6 мл ДМФ и 50 мл ЗЗ $ водного 50 тат/гексан с получением 490 мг 5-гидроксираствора аммиака нагревают в течение 3 ч 3,4-бис(3-индолил)-3-пирролин-2-она, т.пл. . при 130 С в закрытом сосуде. Осадок от- выше 250 С(разложение). фильтровывают и сушат с получением 400 - Исходный пирролидон получали следумг 3-(1.-метил-3-индолил)-4-(1-метил-2-пир- ющим образом. ролил)-1Н-пир рол-2,5-диона, т, пл. 248 — 55 Раствор 18,72 г индола в 240 мл бензола

25фС, обрабатывали 48 мл 3 M раствора иодистого

Исходный фурандион готовят следую- метилмагния в диэтиловом эфире и перемещим образом. шивали в атмосфере азота в течение 0.5 ч.

К 6,4 г 1-метилиндол-3-глиоксилил хло- Добавляли 10,2 г диброммалеимида и полрида в 120 мл дихлорметана и 8,0 мл триэ- ученную смесь нагревали в течение 65 ч с

1799382

55 обратным холодильником, охлаждали и за- тем выпаривали..Остаток распределяли между дихлорметаном и 2 М раствором хлористо-водородной кислоты и нерастворимое вещество отфильтровывали.

Дихлорметановый экстракт отделяли и сушили и растворитель выпаривали. Продукт очищали на силикагеле с помощью смеси этилацетат/петролейный эфир с получением 6,0 r пирролидона, т.пл. 252 — 253 С после осаждения из смеси метанол/вода.

Пример 13. 820 мг реагента Лавессона добавляют в раствор 330 мг 3,4-бис(З-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона в 50 мл диметоксиэтана и полученную смесь нагревают в течение 1 ч с обратным холодильником. Затем добавляют 410 мг реагентэ

Лавессона и смесь нагревают до дефлегмации еще в течение 1 ч, Растворитель выпаривают и остаток очищают на силикагеле смесью этилацетат/гексан (1:4), Перекристаллизэцией из смеси диэтиловый эфир/гексан получают 30 мг 5-тиоксо-3,4бис(З-индолил)-З-пирролин-2-он, т.пл. 254257 С.

Пример 14. Раствор 804 мг 3-(1-метил-3-индолил)-4-/1-метил-2-(метилтио)-3индолилфуран-2,5-диона в 12 мл ДМФ и 50 мл 337, водного раствора аммиака нагревают в течение 2 ч при 130 С, Продукт отфильтровывают и сушат с получением 675 мг

3-(1-метил-3-и ндолил)-4-/1-метил-2-(-метил тио)-3-индолил/-1Н- пиррол-2,5-диона, т,пл.

281-283 С.

Исходный фурандион получают. следующим образом.

1,4 г хлористого оксалила добавляют к раствору 1,77 г 1-метил-2-метилтиоиндола в

45 мл дихлорметана при О С. Полученный раствор нагревают до комнатной температуры и растворитель выпаривают. К раствору продукта в дихлорметане добавляют 2,02 г триэтиламина и 1,89 r 1-метилиндол-3илуксусной кислоты в атмосфере азота. После перемешивания в течение 18 часов растворитель выпаривают. Остаток очищают на силикагеле с помощью смеси атил ацетат/гексан с получением 1,32 r фуран2.5-диона, т, пл. 230-232 С, после перекристаллизации из смеси дихлорметан/гексан.

Пример 15. 270 мг м-хлорпербензойной кислоты добавляют к перемешиваемому раствору 500 мг продукта из примера 14 в 250 мл дихлорметана при 0 С. Раствор перемешивают при 0 С в течение 1 ч и затем промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия в воде, Полученный раствор сушат. Остаток обрабатывают метанолом с получением 505 мг 3-(1-метил-3-индолил}4/1-метил-2-(метил-сульфинил)-3-индолил/

-1H- пиррол-2,5-диона,т.пл, 300 С.

Пример 16. Раствор 200 мг 3-/1-(3ацетоксипропил)-3-индолил/-4-(1-метил-35 индолил)фуран-2,5- диона в 1 мл ДМФ и 2 мл

33 водного раствора аммиака нагревают в течение 2 ч при 100 С. Добавляют 50 мл воды и полученное в результате твердое вещество отфильтровывают, сушат и перекри10 сталлизовывают из этилацетата с получением 85 мг 3-/1-(3-гидроксипропил)3-индолил/-4-(1-метил-3-индолил)-1 К-пир рол- 2,5-диона, т.пл, 185 — 187 С.

Исходный фурандион получают следую15 щим образом.

367 мкл хлористого оксалила добавляют к раствору 868 мг 1-(3-эцетоксипропил)индола в 10 мл дихлорметэна при ОоС; Полученный раствор перемешивают 3 ч и затем

20 растворитель выпаривают. Остаток растворяют в дихлорметане и в атмосфере азота добавляют триэтиламин и 756 мг 1-метилиндол-3-илуксусной кислоты. После перемешивания в течение 18 ч растворитель

25 выпаривают и остаток очищают на силикагеле с помощью системы этилацетат/петролейный эфир. Перекристаллизацией из смеси этилацетат/гексан получают 290 мг фурэндиона, т.пл. 94 — 96 С.

30 Пример 17, Раствор 200 мг 3-/1-(2метоксикарбонилэтил)-3-индолил /-4(1-мет ил-3-индолил)фуран- 2,5-диона в 1 мл ДМФ и 2 мл 337 водного раствора аммиака нагревают в течение 0,75 ч при 100 С. К охлажден 35 ному раствору добавляют 30 мл этилацетата и органическую фазу отделяют и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу сушат и растворитель выпаривают. Перекристаллизацией из

40 смеси этилацетат/петролейный эфир получают 40 мг 3-/1-(2-карбамоилэтил)-3-индолил /-4-(1-метил-3-и н дол ил)-1 Н-и и ррол2,5-диона, т.пл, 243-247 С.

Исходный фурэндион получают следующим образом.

Раствор 622 мкл хлористого оксалила и

1,5 г 1-/2-(метоксикарбонил)этил/индола в

20 мл дихлорметана перемешивают в течение 10 мин при 0 С и затем в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего растворитель выпаривают. Остаток растворяют в дихлорметане и в атмосфере азота добавляют 2,03 мл триэтиламина и 1,4 г 1-метилиндол-3-илуксусной кислоты. После перемешивания в течение 18 ч растворитель выпаривают и остаток очищают на силикагеле с помощью дихлорметана и затем системой зтилэцетэт/петролейный эфир.

Перекристаллизацией из смеси этилаце1799382

12 тат/петролейный эфир получают 590 мг фу- пературе в течение 2 ч и затем растворитель рандиона, т.пл. 150 — 152 "С. выпаривают. Остаток растворяют в дихлорПример 18. Раствор 150 мг 3-/1(2- метанеиобрабатывают17,4млдиизопропикарбоксиэтил)-3-индолил/-4-(1-метил-3-ин - л эти л а м и н а и 9,45 . г долил)фуран-2,5- диона в 1 мл ДМФ и 2 мл 5 1-метилиндол-3-илуксусной кислоты, в ат33% водного раствора аммиака нагревают в мосфере азота, После перемешивания в тетечение1чпри100 С.Охлажденныйраствор чение 3 дней растворитель выпаривают и выпаривают и остаток перекристаллизовы- остаток очищают на силикагеле с помощью вают из смеси этилацетат/петролейный дихлорметана. Перекристаллизацией из эфир с получением 90 мг 3-/1-(2-карбоксиэ- 10 смеси этилацетат/петролейный эфир полтил)-3-индолил/-4-(1-метил-3-индолил)-1Н- учают 5,09 г 3-/1-(3-бром пропил) 3 индолил/пиррол- 2;5-диона, т,пл, 256-258 С. 4-(1-метил-3-индолил)фуран-2,5-диона, т.пл, Исходный фурандион получают следую- 168-170 С. щим образом. с) Раствор 2,8 r продукта со стадии Ь) в

Раствор 200 мг 3-/1-(2-метоксикарбони- 15 50 мл ДМФ перемешивают в течение 2 ч лэтил)-3-индолил-4-(1-метил-3-индолил)фур - при комнатной температуре и затем в течеан- 2,5-диона в 4 мл этанола нагревают в ние 2 ч при 60 С в присутствии 1,25 r азида течение 1 ч с обратным холодильником в натрия. Растворительвыпариваютиостаток присутствии 180 мг К0Н. Растворитель вы- распределяют между дихлорметаном и вопаривают и остаток подкисляют 2 М раство- 20 дой. Органическую фазу промывают водой, ром хлористоводородной,, кислоты и. сушат и выпаривают. Перекристаллизацией экстратируют дихлорметаном, Органиче- из этилацетата получают 2,5 г желаемого о скую фазу отделяют, сушат и выпаривают. фурандиона, т.пл. 154 — 156 С.

Остаток обрабатывают этилацетатом с пОл- Пример 21. а) Раствор 1,9 r продукта учением170мгфурандиона.т,пл.222 — 224 С. 25 из примера 20 в 300 мл этилацетата гидриПример 19. Раствор 40 мг продукта руют над 190 мг 10% Pd/C в течение 3 дней. примера 18 в 5 мл метанола нагревают в Полученный раствор отфильтровывают и течение 4 ч с обратным холодильником в при- фильтрат концентрируют выпариванием. сутствии 10 мг и-толуолсульфокислоты. Рас- Полученный в результате осадок отфильтротворитель выпаривают и остаток 30 вывают и сушат с образованием 1,57 г 3-/1перекристаллизовывают из этилацетата с (3-аминопропил)-3-индолил/4-(1-метил-3-инполучением 25 мг 3-/1-(2-метоксикарбони- долил)-1Н-пиррол- 2,5-диона, т.пл. 195лзтил)-3-индолил/4-(1-метил-3-индолил)- 197 С.

1Н- пиррол-2,5-диона, т.пл. 209-211 С. Ь) 1,3 r продукта со стадии а) переносят

Пример 20. Раствор 2,50 г 3-/1-(3-ази- 35 в 500 мл ацетата и обрабатывают насыщендопропил)-3-индолил/4-(1-метил-3-индолил) ным раствором хлористого водорода в этифуран-2,5- диона в 13 мл ДМФ и 18 мл 33% лацетате до прекращения выделения водного раствора аммиака нагревают в тече- осадка, Эту смесь перемешивают в течение ние4ч при 140ОС, Продуктотфильтровывают 2 ч и.затем фильтруют с получением 1,5 г от охлажденной смеси с получением 2,27 г 40 3-/1-(3-аминопропил)-3-индолил/4-(1-метил3-/1-(3-азидопропил)-3-индолил/-4-(1-метил- -3-индолил}-1Н-пиррол- 2,5-дион гидрохлоо ..3-индолил)-1Н-пиррол- 2,5-диона, т,пл, рида, т.пл. 215 — 220 С.

222-224 С, . П р и in е р 22. 40 мг 60% суспензии

Исходный фурандион получают следую- гидрида натрия в минеральном маследобавщим образом. 45 ляют к раствору 327 мг 3,4-бис-(3-индолил)а) К раствору 23,4 г индола в 200 мл 1Н-пиррол-2,5-диона в5 мл ДМФ при 0 С в

ДМФ, охлажденному до 10 С, добавляют атмосфереазота.Через0,5чсмесьохлажда22,4 r гидроксида калия и 101 г 1,3-дибромп- ют до -20 С и добавляют 108 мг хлористого ропана. Полученную смесь перемешивают в . триметилсилила. Смеси дают нагреваться до течение 3 дней в атмосфере азота. Образо- 50 комнатной температуры, затем охлаждают вавшееся твердое вещество отфильтровыва- до 0 С, затем добавляют еще 80 мг гидрида ют и фильтрат вйпаривают, Остаток натрия. о подвергают хроматографической очистке на Через 0,5 ч при 0 С добавляют 116 мг силикагеле в присутствии 5% диэтилового оксида пропилена и полученную смесь переэфира в петролейном эфире с получением 55 мешивают в течение ночи. Добавляют 5 мл

14,7 r 1-(3-бромпропил)индола. воды и смесь экстрагируют дихлорметаном, bj4,2 мл хлористого оксалила добавляют Органическую фазу сушат и выпаривают. к раствору 11,75 г 1-(3-бромпропил)индола в Остаток очищают на силикагеле системой

125 мл дихлорметана при 0 С. Полученный этилацетат/петролейный эфир. Перекрираствор перемешивают при комнатной тем- сталлизацией из смеси диэтиловый

1799382 эфир/петролейный эфир получают 30 мг 3,4бис/1-(2-гидроксипропил)3-индолил/-1Нпиррол-2,5-диона, т.пл. 133 †1 С.

Пример 23, 3,4-бис(1-метоксиметилЗ-индолил)-1Н-пиррол-2,5-дион, т,пл. 172 — 5

182 С получают методом, аналогичным описанному в примере 10, Пример 24. Согласно способу, описанному в примере I или 11 получают следующие соединения; 10

3,4-бис/1-/1-(1-гидроксиэтилтио)этил/

-3-индолил/-1Н-пиррол-2,5-дион, т.пл. 191194 С, 3,4-бис/1-/1-(2-мерка птоэтилтио)этил /

-3-индолил/-1Н-пиррол-2,5-дион, т.пл. 97- 15

99 С,и

3,4-бис/1-/1-(карбоксиметилтио)этил/

-3-индолил/-1Н-пиррол-2,5-дион, т,пл. 111114 С.

Пример 25, Согласно способу, опи- 20 санному в примере 14 получают следующие

S, соединения:.

3,4-бис(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол

-2,5-дион, т.пл. 355 С, 3-(4-метокси-1-метил-3-индолил)-4-(1- 25 метил-3-индолил)-1Н-пиррол- 2,5-дион, т.пл, 288-290 С, 3-(1-метил-5-мети лтио-3-индол ил)-4-(1метил-3-и ндолил)-1 Н-и и ррол.— 2,5-дион, т. пл, 260 С, 30

3-(6-мето кси-1-метил-3-индолил)-4-(1- метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5- дион, т,пл, 267 С, 3-(7-м ето кс и-1-метил-3-и ндо лил)-4-(1- метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5- дион, 35 т.пл. 255 С, 3,4-бис(1-бензил-З-индолил)-1 Н-пиррол, 2,5-дион, т.пл, 108 С, 3-(5-хлор-1-метил-3-и ндал ил)-4-(1-метил 3-индолил)-1Н-пиррол-2,5- дион, т.пл. 270 — 40

271 С. . Пример 26. 3-(1-метил-5-метилсульфинил-3-индолил)-4-(1-метил-3-индолил)-1

Н- пиррол-2,5-дион, т,пл. 292 С получают по способу, аналогичному описанному в при- 45 мере 15.

Пример 27, Согласно способу, аналогичному описанному в примере 16 получают следующие вещества:

3-/1-(4-гидроксибутил)-3-индолил/-4-(1 50

-метил-3-и н дол ил)-1 Н-и и ррол- 2,5-дион, т,пл, 185 — 188 С, 3-(1-альфа-0-гл юкопиранозил-3-индол- ил)-4-(1-метил-3-индолил)-1Н- пиррол-2,5дион, т.пл. 210 — 215 С, 55

3,4-бис/1-(4-гидроксибутил-3-индолил)

/-1Н-пиррол-2,5-дион,т.пл, 192-193 С, и

3-/1-(5-гидроксипентил)-3-индолил/-4(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол- 2,5-дион, т.пл, 179 †1 С.

Пример 28. 3-/1-(4-карбамоилбутил)3-индолил/-4-(1-метил-3-индолил)-1 Н-пиррол- 2,5-дион, т.пл, 247 — 249 С получают согласно методу, аналогичному описанному в примере 17.

Пример 29, Согласно способу, аналогичному описанному в примере 18. получают следующие соединения:

3-/1-(3-карбоксипропил)-3-индолил-4- (1-метил-3-индолил)-1 Н-пиррол- 2,5-дион, т.пл. 238-240 С. и

3-/1-(4-карбоксибутил)-3-индолил /-4-(1

-метил-3-индолил)-.1 Н-пиррол- 2,5-дион, т.пл. 234-238 С.

Пример 30. Согласно способу, аналогичному описанному в примере 19, получают следующие соединения; .

3-/1-3(метоксикарбонил)пропил/-3-индолил/-4-(1-метил-3-индолил)-1Н- пиррол2,5-дион, т.пл, 208 — 210ЯС, и

3-/1-/4-(метоксикарбонил)бутил/-3-индолил-/-4-(1-метил-3-индолил)-1Н- пиррол2,5-дион, т.пл. 138-140ОC.

Пример 31. Согласно способу, аналогичному описанному в примере 20 получают следующие соединения:

3-/1(4-Азидобутил)3-индолил/-4(1-метил-3-индолил)1Н-пиррол-2.5- дион, т.пл.

196 — 198 С, и

3-/1-(5-азидопе нтил)3-и ндолил /-4-(1метил-3-индолил)1Н-пиррол-2.5- дион, т,пл.

170 — 172ОС.

Пример 32. Согласно способу, аналогичному описанному в примере 1 получают следующие соединения:

a) 3-(1-бенэил-3-индолил)-4-(1-метил-3 индолил)-1Н-пиррол-2,5-дион, т.пл. 261262 С, б) 3-(5-метокси-1-метил-3-индолил)-4-(1метил-3-индолил)-1Н-пиррол- 2,5-дион, т.пл.

240-245 С, в) 3-(5-бензоилокси-1-метил-3-индолил)4-(1-метил-3-индолил)1Н-пиррол- 2,5-дион, т.пл. 215-218 С, r) 3-(1-метил-3-индолил)-4-(1-метил-7нитро-3-и ндолил)1 Н-пи ррол-2,5- дион, т, пл.

264-266ОС, д) 3-(1-метил-3-и ндал ил)-4-(1-метил-6нитро-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5- дион, т.пл.

285-287ОС, е) З-(1-метил-3-индолил}4-(1,5-диметил3-индолил}1Н-пиррол-2,5-дион, т.пл. 283285 С, ж) 3-1,1,7-диметил-3-и ндол ил)-4-(1-метилЗ-индолил)-1Н-пиррол-2,5-дион. т.пл. >

>300 С, з) 3-(6-хлор-1-метил-3-индолил)-4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-дион, т.пл, 280-282 С, 16

1799382

) 3-(1-метил-3-индолил)-4-(1-метил-4- 3-(3-аминофенил)4-(1-метил-3-индолил) о нитро-З-индолил)-1Н-пиррол-2,5-дион, т.пл. -1H-пиррол-2,5-дион, т.пл, 259 С.

315-316 С, и Пример 37. Согласно способу, анак) 3-(1,4-диметил-З-индолил)-4-(1-метил- логичному описанному в примере 7, получаЗ-индолил)-1Н-пиррол-2,5-дион, т.пл, 292- 5 ют следующие соединения:

293 С, . 3-(7-ацетамидо-1-метил-3-индолил)-4-(1 .

Приведенные выше пирролдионы з) и д) -метил-3-индолил)-1Н-пиррол- 2,5-дион, о также могут быть получены как описано в т.пл. > 300 С, и нижеследующих ссылочных примерах 41 и 49 3(6-ацетамидо-1-метил-3-индолил)-4-(1 путем взаимодействия соответствующих фу- 10 -метил-З.-индолил)-1Н-пиррол- 2,5-дион, о рандионов гексаметилдисилазаном и мета- т.пл. > 300 C. нолом в толуоле или хлороформе. Пример 38. Согласно способу, анаПример 33. В соответствии со спосо- логично описанному в примере 15 получают бом, аналогичным описанному в примере 3 следующие соединения: получают следующие соединения: 15 3-(1-метил-3-индолил)-4-/4(метилсуль3-(1-метил-3-индолил)-4-фенил-1Н-пирр- фонил)фенил-/-1Н-пиррол-2,5- дион, т,пл. ол-2,5-дион, т.пл, 243 С (разложение), 265 С, и

3-(4-метоксифенил)-4-(1-метил-З-индол-, 3-(1-метил-3-индолил)-4-/4-(метилсульил)-1Н-пиррол-2,5-дйон, т.пл. 262 С, финил )фенил-1Н-пиррол-2,5-дион, т,пл.

3-(4-хлорфенил)-4-(1-метил-3-индолил)- 20 256 — 258 С, 1Н-nippon-2,5-дион, т,пл, 268 — 270 С, Пример 39. Согласно способу, ана3-(1-метил-3-индолил)-4-/4-(метилтио)фе- логичному описанному в примере 1, получанил!-1Н-пиррол-2,5-дион, т,пл, 266 — 267 С, ют следующие соединения:

3-(1-метил-3-и ндал ил)-4-(2-нитрофенил) 3-(1-метил-З-индолил)-4-(1.2-диметил-3-1H-пиррол-2,5-дион, т.пл, 230-231 С, 25 -индолил)-1Н-пиррол-2,5-дион, т.пл. 305З-.(4-аминофенил)-4-(1-метил-З-индолил) 306 С, и

-1Н-пиррол-2,5-дион, т.пл. 297 С, 3-(1-метил-2-индол ил)-4-(1-метил-3-и н

3-(1-метил-3-индолил)-4-(3-нитрофенил) долил)-1Н-пиррол-2,5-дион, т.пл. 300 С, -1Н-пиррол-2,5-дион, т.пл. 248 С, Пример 40. Согласно способу, ана3-(3-хлорфенил)-4(1-метил-3-индолил)- 30 логичному описанному в примере 3, получа1Н-пиррол-2,5-дион, т,пл. 224 — 225 С, ют следующие соединения:

3-(1-метил-3-индолил)-4-(2-метилфенил) 3-(1-метил-Ç-индолил)-4-(2,3-диметил-1Н-пиррол-2,5-дион, т,пл. 245 — 247 С, фенил)-1Н-пиррол-2,5-дион, т.пл. 275 — 276 С.

3-(3-бромфенил)-4(1-метил-3-индолил)- 3-(3,5-дихлорфенил)-4-(1-метил-З-индо1 Н-пи ррол-2,5-дион, т. пл. 219-220 С, 35 лил)-1Н-пйррол-2,5-дион, т.пл. 197 — 200 С, 3-(2,5-диметилфенил)-4-(1-метил-З-индо- 3-(2,3,6-трихлорфенил)-4-(1-метил-З-инлил)-1Н-пиррол-2,5-дион, т.пл. 262 — 263 С, долил)-1Н-пиррол-2,5-дион, т.пл. 3063-(2-хлорфенил)-4-(1-метил-3-индолил)- 309 С, и

1Н-пиррол-2,5-дион, т.пл. 238 — 239 С, 3-(2,6-дихлорфенил)-4-(1-метил-Ç-индо-

3-(1-метил-3-индолил)-4-(2-трифтормети- 40 лил}-1Н-пиррол-2,5-дион, т.пл. 285 — 286 С. лфенил)-1Н-пиррол-2.5-дион, т.пл, 237- fl р и м е р 41. Смесь 163 мг 3(1-индо238 С, и лил)-4-(1-метил-З-индолил)фуран-2,5-диона, 3-(1-метил-3-индолил)-4-(3-трифтормети- 2,6 г гексаметилдисилазана, 0,6 г метанола лфенил)-1Н-пиррол-2,5-дион, т.пл. 187 — и 50 мл.толуола перемешивают в течение 1

188"С, 45 ч при 40 С и.затем в течение 1 ч при 110 С, П ример 34.3-(1-метил-З-индолил)-4-(2- Полученную смесь выпаривают и остаток нафтил)-1Н-пиррол-2,5-дион, т.пл. 289 С подвергают хроматографической очистке на (разложение) получают согласно способу, силикагеле, проводя злюирование 10/ расаналогичному описанному в примере 2. твором метанолавдихлорметанес получением

Пример 35. 3(1-метил-3-индолил)-4-(2- 50 75 мг 3(1-индолил)-4-(1-метил-3-индолил)-1Нтиенил)-1Н-пиррол-2,5-дион, т.пл, 244 — 246 С пиррол-2,5-диона, т,пл, 235-236 С, получают согласно способу, аналогичному Исходныйфурандионполучаютследуюописанному в примере 5. щим образом;

Пример 36, Согласно способу, знало- 876 мгиндол-1-илуксусной кислоты в 50 гичному описанному в примере 6, получают 55 мл дихлорметана обрабатывают вначале

3-(7-амино-1-метил-3-индолил)-4-(1-метил-3 1.,65 мл дииэопрапилэтиламина и затем рас-индолил)-1Н-пиррол-2,5-дион, т.пл. > 300 С, твором 1,10 г 1-метилиндол-Ç-.глиоксилил

3(6-амино-1-метил-3-индолил)-4(1-мет- хлорида в 50 мл дихлорметана. Полученную ил-3-иидолил)-1Н-пиррол- 2,5-дион, т.пл. смесь перемешивают в течение 3 ч и затем

264 — 267 С, и концентрируют, Остаток подвергают хрома1799382 тогрэфической очистке на силикагеле с помощью дихлорметана, с образованием 430 мг фурандиона, т.пл. 164-166 C.

Пример 42. 3-(3-бензофуранил)-4-(1метил-З-индолил)-1Н-пиррол-2,5-дион, т.пл.

183-185 С получали по способу, аналогичному описанному в примере 41, Пример 43, 200 мг продукта примера

21 Ь) в 10 мл диметилформэмида обрабатывают раствором 85 мг 1,1 -тиокарбонилдиимидазола в 2 мл тетрагидрофурана и смесь перемешивают втечение 16.ч. Затем растворители выпаривают и остаток хроматографируют на силикагеле с 10% метанолом в дихлорметане с получением 129 мг 3-(1-/3изотиоциана|опропил/-3-индолил}-4-/1-метил-3-индолил/- 1Н-пиррол-2,5-диона, температура плавления 219 — 221 С.

Пример 44. Раствор 100 мг продукта примера 21 Ь) в 10 мл диметилформамидэ обрабатывают раствором 40 мг 1,1 -карбонилдиимидазола в 2 мг тетрагидрофурана, Смесь перемешивают в течение 16 ч. Ðàñтворители выпаривают и остаток хроматографируют на силикагеле со смесью хлороформ! метанол/уксусная кислота/вода 60:18:2:3/ с получением 90 мг 3-f1-f3-/1имидэзолил карбоксамидо/пропил)-3-индолил)-4-/1-метил- 3-индолил /-1H-пиррол-2,5диона, температура плавления 145 — 148 С.

Пример 45. Суспензию 500 мг продукта примера 21 Ь) в 100 мл этанола добавляют к смеси 116 мг карбоната натрия и 177 мг диметилцианодитиоиминокарбоната, Через 16 ч добавляют 160 мг диметил-N-цианодитиоиминокарбоната и перемешивание продолжают дополнительно 2 сут.

Рэстворитель выпаривают и остаток хроматографируют на силикагеле сначала дихлорметаном и затем этилацетатом с получением 120 мг 3-(1-(/3-циано-2-метилизотиоуреидо/-пропил)-3-индолил/-4-/1- метил-3-индолил /-1:Н-пиррол-2,5-диона, температура плавления 236 — 238 С.

Пример 46. Раствор 200 мг продукта примера 21 Ь) в 10 мл диметилформамида обрабатывают раствором 83 мг 1,1-бис/метилтио/-2-нитроэтилена в 10 мл ацетонитрила и смесь нагревают при 85 С в течение

3 дней. 8ыпаривание растворителя и хроматографирование остатка на силикагеле с

10% метанолом в дихлорметане приводит к получению 154 мг 3-(1-метил-3-индолил/-4(1-(3-((1-/метил тио/-,2-) нитровин ил)-амин о) и ро и ил)-3-и ндо л ил)-1 Н -и и р рол-2,5-дион а, температура плавления 144-146 С.

fl р и м е р 47, Раствор 175 мг продукта примера 44 в 10 мл диметилформамида обрабатывают 10 мл этанольного аммиака, Смесь перемешивают 3 ч и затем растворители выпаривают. Остаток кристаллизуют из этайола с получением твердого вещества, которое очищают на силикагеле с 1-20%

5 метанолом в дихлорметане с получением 43 мг 3-/1-метил-3-индолил/-4-(1-/3-уреидопропил/-3-индолил)-1Н-пиррол- 2,5-диона, температура плавления 248-250 С.

Пример 48. Раствор 150 мг 3,5-диме10 тилпиразол-1-карбоксамидин нитрата в 10 мл этанола обрабатывают 200 мг продукта примера 21 Ь) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 дней, Растворитель выпаривают и остаток хроматографиру15 ют на силикагеле с применением смеси дихлорметан/метанол/уксусная кислота/вода/ 60:18;2:3/ с получением 53 мг 3 (1/3-гуан иди но и ропил /-3-и ндол ил)-4-/1-мет. ил-3-индолил/-1Н- пиррол-2,5-диона нитра20 та, температура плавления 179-181 С.

Пример 49. Раствор 0.4111 г 3-f1-3/ацетоксипропил/-3-индолил)-4-/2-нитрофенил/фуран-2,5-диона в 50 мл хлороформа обрабатывают смесью 1,53 г 1,1,1,3,3,3-гек25 саметилдисилазана и 0,3 г метанола и смесь нагревают при 60 С в течение 1 ч. Добавляют дополнительно 1,53 r гексаметилдисилазана и 0,3 г метанола и продолжают нагревание в течение ночи, после чего снова

30 добавляют. 1,53 г гексаметилдисилазана и

0,3 г метанола. Смесь дополнительно нагревают в течение I ч, Растворители удаляют при пониженном давлении и остаток хроматографируют на силикагеле с применением

35 5% метанола в дихлорметане с получением

130 мг 3-f1-/3-ацетоксипропил/-3-индолил)4-/2-нитрофенил/-1Н-пиррол-2,5- диона, температура плавления 77-78 С.

Исходное вещество фурандиона получа40 ют следующим образом, 3,2 г оксалилхлорида добавляют к раствору 5,0 г 1-/3-ацетоксипропил/индола в

100 мл дихлорметана при 0 С. Смесь доводят до комнатной температуры и перемеши45 вают в течение 3 ч перед выпариванием.

Полученное твердое вещество обрабатывают дихлорметаном и 5,51 триэтиламина, после чего 3,9 г 2-нитрофенилуксусной кислоты. Смесь перемешивают 16 ч и рас50 творители выпаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле с применением этилацетата с получением целевого фурандиона.

Пример 50. Раствор 40 мг гидроокиси

55 натрия s 5 мл этанола добавляют к раствору

400 мг продукта примера 49 в 10 мл эта нола, После перемешивания в течение 3 ч растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток хроматографируют на силикагеле с применением 10% метанола в дихлорме19

1799382

20 тане с получением 190 мл 3-(1-/3-гидроксипропил/-3-индолил)-4-/2-нитрофенил/-1Нпиррол-2,5- диона, температура плавления

193 †1 С.

Пример 51. Раствор 128 мг продукта примера 46 в 30 мл этанола обрабатывают 10 мл насыщенного раствора аммиака в этаноле и смесь нагревают при 80 С в течение 3 ч, Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток хроматографируют на силикагеле с применением 107ь метанола в дихлорметане с получением 39 мг 3-(1-(3-/1амино-2-нитровиниламино/пропил)-3-индо. л ил)-4-/1-метил- 3-и ндал ил/-1 Н-пи ррол-2,5диона, температура плавления 206 — 209 С (разложение).

Пример 52. Суспензию 100 мг продукта примера 43 в 10 мл этанола обрабатывают

4 мл диметилформамида и затем 10 мл насыщенного раствора аммиака в этаноле. Смесь отстаивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем растворитель выпаривают, Остаток кристаллизуют из этанола с получением 18 мг 3-/1-метил-3-индолил/-4-(1-/3тиоуреидоп ропил/-3-индолил)-1Н-пиррол2,5-диона, температура плавления 166168 С (разложение).

Пример 53. 190 мг мета нсульфонового ангидрида добавили к раствору 399 мг продукта примера 16 и 1 мл пиридина в 40 мл дихлорметана. Через 2 ч дополнительно до бавили 40 мг метансульфонового ангидрида и 1 мл пиридина и перемешивание продолжали в течение 16 ч. Смесь промыли водой, сушили и выпаривали. Кристаллизация из смеси этилацетат/гексан приводила к получению 350 мг 3-/1-метил-3-индолил/-4-(1(3-/метилсульфон ила кси/пропил)-3индол ил)-1 Н-пиррол-2,5-диона, температура плавления 202-204 С.

Пример 54. 7 мг 80 дисперсии гидрида натрия в минеральном масле добавляют к охлажденному раствору 23 мг 2-меркаптоимидазола в 10 мл диметилформамида. . Смесь перемешивают в течение 0,5 ч при охлаждении 100 мг продукта примера 52 добавляют и смесь перемешивают при охлаждении дополнительно 2 ч. Затем смесь доводят до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Растворители удаляют при пониженном давлении и остаток хроматографи руют на силиквгеле с применением .10 метанола в дихлорметане с получением

20 мг 3-(1-(3-/2-имидазолилтио/пропил)-3-индолил}-4-/1-метил-3-индолил/- 1Н-пиррол-2,5диона, температура плавления 130 †1 С.

Пример 55. По способу примера 53, исходя из 27 мг 2-меркаптотиазолина и 100 мг продукта примера 52 получают 18 мг 3-/1метил-3-индолил/-4-(1-(3-/2-тиазолил-2-илтио/пропил)-3- индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона, температура плавления 170-173 С.

Пример 56, По способу примера 53, исходя из 25 мг 2-меркаптопиримидина и

5 100 мг продукта примера 52 получают 45 мг

3-/1-метил-3-и ндал ил /-4-(1-(3-/2-и и римидв инилтио/и ро пил)-3-и ндал ил)- 1 Н-пи ррол2,5-диона, температура плавления 125127 С

10 Пример 57, К раствору метоксида натрия, полученному из. 51 мг натрия и 20 мл метанола, добавляют 315 мг 2-меркаптопиридин-N-оксида и 200 мг продукта примера 52. Смесь нагревают при 55 С в течение

15 16 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток перетирают с этилацетатом. Полученное твердое вещество промывают 2 нормальной гидроокисью натрия и затем водой. Хроматография на сили20 кагеле с применением 1 метанола в дихлорметане приводит к получению 49 мг

2-(3-(3-(3-/1-метил-3-индолил/-2,5-дио ксо1 Н-пи ррол-4-ил)-1- и ндол ил)п роп илтио)п иридин 1-оксида, температура плавления

25 165-167 С, Пример 58. 100 мг продукта примера

45 нагревают с 30 мл этанола, 2 мл диметилформамида и 40 мл насыщенного раствора аммиака в этаноле при 100 С в течение 16

30 ч..Растворители удаляют при пониженном давлении и остаток хроматографируют на силикагеле с применением 1 метанола в дихлорметане с получением 10 мг 3-(1-(3-/2-. цианогуанидино/пропил)-3-индолил)-4-/135 -метил-3-индолил/- 1Н-пиррол-2,5-диона, температура плавления 168-170 С

Пример 59. Раствор 100 мг 3-(1-/3аминопропил/3-индолил)-4(1-метил-3-ин -. долил)-1Н-пиррол-2,5- дион-ацетата, содер40 жащего сверхэквивалентное количество уксус ной кислоты, в 10 мл диметилсульфоксида (ДМСО) обрабатывают 35 мг бикарбоната натрия и 36 мг 2-хлорЗ-нитропиридина, Смесь нагревают при

45 60 С в течение 1 ч и при 100 С в течение 2 ч. Раствору позволяют охладиться, добавляют воду и осадок отфильтровывают и хрома- тографируют на силикагеле с применением

1 — 5 метанола в дихлорметане, Продукт

50 очищают дополнительно кристаллизацией из смеси гексан/этилацетат с получением

60 м г 3-/1-метил-3-и ндолил /-4-(1-(3-/3-н итра-2- пиридиламино/ пропил)-3 -индолил)1Н-пиррол-2,5-диона. температура

55 плавления 218-220 С, Пример 60, По способу примера 56, исходя из 100 мг продукта примера 26 а) и

36 мг 2-хлор-5-нитропиридина получают 45 мг 3-/1-метил-3-индолил-/4-(1-(3-/5-нитро22

1799382

2-пиридиламино/пропил)-3- индолил)-1Нпиррол-2,5-диона, температура плавления

245-247 С.

Пример 61. Смесь 100 мг 3-(1-/3-аминоп ропи/-3-индолил)-4-/1-метил-3-индол, ил /-1 Н-пиррол- 2,5-дион ацетата, содержащего сверхэквивалентное количество уксусной кислоты, 75 мг 2-хлорпиримидина и 100 мг карбоната натрия в 100 мл ДМСО нагревают при 80 С в течение 2 ч, К охлажденному раствору добавляют 50 мл воды и осадок отфильтровывают и хроматографируют на силикагеле с применением 5% метанола в дихлорметане с получением 60 мг 3-/1-метил-3-индолил/-4-(1-(3-/2-пиримидиниламино/пропил)-3- индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона, температура плавления 214 — 215 С, Пример 62. Раствор 560 мг продукта примера 21 а), содержащего два эквивалента уксусной кислоты, в 20 мл диметилформамида, обрабатывают 180 мг бикарбоната натрия и 300 мг метил

4-бензилоксибензимидат гидрохлорида при комнатной температуре в течение 24 ч, Растворитель выпаривают и осадок хроматографируют на силикагеле с применением 1 — 10 метанола в дихлорметане с получением 275 мг

3-(1 (3-/4-бензилокси-G -иминобензиламино/и ропил)-3-индолил)-4-/1-метил-3-индолил/

-1Н- пиррол-2,5-диона гидрохлорида, температура плавления 254-256 С.

Метил 4-бензилоксибензимидат гидрохлорид, использованный выше, получают следующим образом;

Раствор 560 мг 4-бензилоксибензонитрила в 16 мл тетрагидрофурана и 0,2 мл метанола, охлажденный до 0 С, насыщают хлористым водородом и поддерживают при температуре 4 С в течение 16 ч. Осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат с получением 357 мг метил

4-бензилоксибензимидат гидрохлорида, температура плавления 179-180 С.

Пример 63, 93 мг метансульфонового ангидрида добавляют к раствору 0,46 ммоль продукта примера 50 в 25 мл дихлорметана. .Добавляют 0,5 мл пиридина и смесь перемешивают в течение 0,5 ч, затем промывают водой, сушат и концентрируют. Хроматографирование остатка на силикагеле с применением 10 метанола в дихлорметане приводит к получению 160 мг 3-(1-(3-/метил сул ьфон ил окс и / и ро и ил)-3-и ндол ил)-4-/

2-нитрофенил/- 1 Н-пиррол-2,5-диона, температура плавления 177 — 178ОС, Пример 64. 50 мг тиомочевины добавляют к раствору, кипящему с обратным холодильником, из 150 мг продукта примера 60 в

15 мл этанола. Смесь нагревают в течение 1 ч и затем растворитель выпаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле с применением 20 метанола в дихлорметане с получением

10 мг 3Щ3-/амидинотио/-пропилj3-индолил)4-/2-нитрофенил/-1Н-пиррол- 2,5-диона мета5 нсульфоната, температура плавления

164-165 С, Пример 65. 150 мг 3-/1-метил-3-индолил /-4-/1-фен ил-3-и ндол ил /фура н-2,5диона обрабатывают 3 мл диметилформа-:

10 мида и 10 мл 33 водного аммиака при 80ОС в течение 4 ч. Смесь охлаждают и экстрагируют этилацетатом. Экстракт этилацетата сушат и концентрируют, остаток кристаллизуют от гексана с получением 120 мг /3-/115 метил-3-индолил/-4-/1-фенил-3-индолил/1Н-пиррол-2,5-диона, температура плавления 135 — 137 С.

Исходный фурандион получают следующим образом, 20 0,7 г оксалилхлорида добавляют к раствору 1 г.1-фенилиндола в 50 мл дихлорметана при 0 С. После прогревания до комнатной температуры и перемешивания в течение 16 ч растворитель удаляют при по25 ниженном давлении. Полученную смолу обрабатывают 50 мл дихлорметана, 1,4 г триэтиламина и 1,0 r 1-метилиндол-3-илуксусной кйслоты и смесь перемешивают в течение 4 ч. Растворитель выпаривают и ос30 таток хроматографируют на силикагеле с применением смеси этилацетат/гексан с получением 190 мг фурандиона, температура плавления. 94-96ОС, П р и.м е р 66. Раствор 50 мг продукта

35 примера 45 в 10 мл диметилформамида обрабатывают 4 мл 33% раствора метиламина в этаноле. Смесь перемешивают в течение

16 ч и.растворители затем удаляют при пониженном давлении. Остаток хроматогра40 фируют на силикагеле с применением этилацетата с получением 46 мг 3-(1-(3-/2циа но-3-метил гуан иди но/ и ро пил)-3-и ндолил)-4/1-метил-3- индол ил /-1 Н -п и ррол-2,5диона, температура плавления 190-193 С.

45 Пример 67, 100 мг продукта примера

45 обрабатывают 10 мл этанола, 10 мл диметилформамида и 20 мл 40 -ного водного диэтиламина в течение 16 ч. Растворители удаляют при пониженном давлении и оста50 ток хроматографируют на силикагеле с применением 10 -ного метанола в дихлорметане с получейием 53 мг З-(1-(3-/2циано-3,3-диметилгуанидйно/пропил)-3-индолил)-4-/1- метил-3-индолил/-1Н-пиррол55 2,5-диона, температура плавления 150153 С.

Пример 68, Раствор 107 мг продукта примера 59 в 30 мл этанола обрабатывают

10 мг 10 палладия на угле и встряхивают

24

1799382

23 при 1 атм водорода в течение 16 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток хроматографируют на силикагеле с применением 1 — 10% метанола в дихлорметане. Полученный продукт очищают растворением в метаноле, фильтрованием, концентрированием фильтрата перетиранием остатка с этилацетатом, фильтрованием и высушиванием отфильтрованного остатка . с получением 22 мг 3-(1-(3-/4-гидрокси-аиминобенэиламино/пропил)-3-индолил)-1H-пиррол-2,5-диона, температура плавления 300 С.

П ример 69. 150мгпродукта примера

52 и 50 мг 2-имидазолидинтиона кипятят вместе с обратным холодильником в течение 24 ч в 5 мл этанола, Растворитель выпаривают и остаток хроматографируют на силикагеле с применением 10-25% метанола в дихлорметане с получением 50 мг 3-(1(3-/2-имидазолин-2-илтио/пропил)-3-индо л ил-1 Н-пи ррол-2,5-дион мета нсул ьфо ната, температура плавления 134-136 С.

Пример 70. 0,5 r 3-(1-/3-аминопропил/-3-индолил)-4-/1-метил-3-индолил/-1

Н-пиррол- 2,5-дион ацетата, 110 мг бикарбоната натрия и 242 мг 3,5-диметил-Nz-нитро1-пиразол-1-карбоксиамидина нагревают вместе с обратным холодильником в 25 мл этанола в течение 4 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток хроматографируют на силикагеле с применением

1 — 5% метанола в дихлорметане с получением 500 мг 3-/1-метил-3-индолил/-4-(1-(3-(2н ит ро гуан иди но)п ро пил)-3-и идол ил)1Н-пиррол-2,5-диона, температура плавле. ния 268-270 С(разложение), Пример 71, 0,5 мл пиридина и 115 мг метансульфонилхлорида добавляют к раствору 50 мг продукта примера 21 а) в 35 мл дихлорметана, Получающийся раствор перемешивают в течение ночи. Затем добавляют 2 мл пиридина и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч. Охлажденную реакционную смесь промывают 2 молярной соляной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой. Раствор сушат и выпаривают с получением твердого вещества, которое перекристаллизовывают из смеси дихлорметан/диэтиловый эфир/гексан, Получают

40 мг 3-/1-метил-3-индолил/-4-(1-.(3-/метилсульфонамидо/пропил)-3- индолил)-1Нninppon-2,5-диона, температура плавления

135-138 С.

Пример 72. 3-(1-(3-/Бензолсульфонамидо/пропил)-3-индолил)-4-/1-метил-3- индолил/-1Н-пиррол-2,5-дион, температура плавления 125-128 С, получают по способу примера 68, 30

40 ил-3-индолил/- 1Н-пиррол-2,5-дион гидрохлорида, температура плавления 268270 С.

Пример 76. Смесь 173 мг продукта примера 52 и 2 мл 33% раствора триметила45 мина в этаноле нагревают при 90 С в течение 3 ч. Растворитель выпаривают и остаток очищают на силикагеле с применением смеси дихлорметан/метанол/уксусная кислота/вода (60;18:2:3). Перети ран ие с этилацетатом приводит к получению 75 мг триметил(3-(3-(3-(1-метил-З-индолил)-2,5-диоксо-3-пи рроли н-4-ил)- 1-и ндол ил)-п ропил)аммоний метилсульфоната, температура плавления 180-185 С.

55 Пример 77. Раствор 500 мг 3-(1-(3(/трет-бутоксикарбонил/-/метил /амина)-пропил)-3-индолил)- 4-/1-метил-3-индолил/-фуран-2,5-диона в 1 мл диметилформамида и 2 мл 33% водного раствора аммиака нагревают до 140 С в течение 4 ч.

П р и.м е р 73, 30 мкл бензилхлорида добавляют к раствору 50 мг продукта примера 20 а) в 40 мл дихлорметана, 200 мкл пиридина затем добавляют к этой смеси и смесь перемешивают в течение 5 ч. Затем смесь промывают 2 молярной кислотой и насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат и выпаривают, Кристаллизация остатка из смеси этилацетат/петролейный эфир приводит к получению 45 мг 3-(1-/3-бензамидопроп/-3-индол ил)-4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол- 2,5-дион, температура плавления 138 — 140 С.

Пример 74, 102 мг уксусного ангидрида добавляют к раствору 50 мг продукта примера 20 а) в 40 мл дихлорметана, Получающийся раствор перемешивают в течение 1 ч. Смесь промывают 2 молярной соляной кислотой и насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат и выпаривают. Кри-. сталлизация остатка из смеси дихлорметан/гексан приводит к получению

45 мг 3-(1-/3-ацетамидопропил-3-индолил)4-/1-метил-3-индолил/-1Н- пиррол-2,5-диона, температура плавления 132-136 С.

Пример 75. Смесь 300 мг продукта примера 52 и 2 мл 33% раствора диметиламина в этаноле нагревают при 90 С в течение 1 ч. Смесь выпаривают. остаток растворяют в 50 мл этилацетата, раствор промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и обрабатывают 10 мл соляной кислоты в этилацетате, Растворитель выпаривают и остаток очищают на силикагеле с применением смеси дихлорметан/метанол/уксусная кислота/вода (60:18:2:3).

Кристаллизация из смеси метанол/этилацетат приводит к получению 40 мг 3-(1-(3-/диметиламино/-пропил)-3-индолил)-4-/1-мет26

1799382

10

20

30

40

Растворитель выпаривают и остаток растворяют в 30 мл этилацетата. Нерастворимый . материал отфильтровывают и к фильтрату добавляют насыщенный раствор хлористого водорода в этилацетате. Растворитель выпаривают и остаток хроматографируют на силикагеле с применением смеси дихлорметан/метанол/уксусная кислота/вода (60:18;2;3), Кристаллизация из смеси метанол/этилацетат приводит к получению 75 мг 3-/1-метил-3-индолил/-4-(1-(3-/метиламино/и ро пил)-3-ин дол ил)-1 Н- пир рол-2,5дион гидрохлорида, температура плавления

273-275 С.

Исходный фурандион получают следующим образом. а) 3 г 1-/3-бромпропил/индол обрабатывают 33% раствором метиламина в этаноле, Получающийся раствор перемешивают в течение 6 ч. Растворитель выпаривают и остаток растворяют в 50 мл дихлорметана и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу сушат и выпаривают с получением 2,30 г 1-/3метиламинопропил/индола.

Ь) 2,67 r ди-/трет-бутил/дикарбоната и

1,24 г триэтиламина добавляют к раствору 2,3 г 1-/3-метиламинопропил/индола в 40 мл дихлорметана при 0 С, Через 4 ч смесь промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат и выпаривают с получением

3,68 г 1-(3-((трет-буто кси к а р6 о н ил)-метил)а мино)пропил)индола. с) 1,14 мл оксалилхлорида добавляют к раствору 3,6 г продукта Ь) в 40 мл диэтилового эфира при 0 С. Получающийся раствор перемешивают при 0 С в течение 1 ч и растворитель затем выпаривают. Остаток растворяют в 120 мл дихлорметана и обрабатывают 3,44 мл триэтиламина и 2,36 r

1-метилиндол-3-илуксусной кислоты. После перемешивания при комнатной температуре в течение 18 ч растворитель выпаривают и остаток очищают на силикагеле с применением смеси этилацетат/петролейный эфир (1;2). Выпаривание растворителей приводит к получению 1,4 г целевого продукта фурандиона, температура плавления 73-80 С.

Пример 78, 75 мг метансульфонилхлорида добавляют к раствору 170 мг продукта примера 16 в 8 мл пиридина.

Получающийся раствор перемешивают в течение 4 ч и растворитель затем выпаривают.

Остаток очищают на силикагеле с применением смеси этилацетат/петролейный эфир (1:1). Перекристаллизация из смеси этилацетат/гексан приводит к получению 40 мг 3-(1/3-хлорп ропил/-3-индолил)-4-/1-метил-3-индолил/-1Н-пиррол- 2,5-диона, температура плавления 254 — 256 С.

Пример 79. По способу примера 21 получают

3-(1-/2-аминоэтил /-3-индолил)-4-/1-метил-3-и ндол ил /-1 Н-и и ррол- 2,5-дион гидрохлорид, температура плавления 245-247 С, 3 1-/4-аминобутил/-3-индолил)-4-/1-метил-3-индолил/-1Н-пиррол- 2,5-дион гидрохлорид, температура плавления 190-192 С, и

3-(1-/5-амин опентил /-3-и н дол ил)-4-/1-метил-3-индолил/-1 Н-пиррол- 2,5-дион, температура плавления 180 — 182 С.

Пример 80. Раствор 1,6 г 3-(1-/2-ацетоксиэтил/-3-индолил)-4-/1-метил-3-индол ил/фуран- 2,5-диона в 4 мл диметилформамида и 8 мл 33% водного раствора аммиака нагревают до 160 С в течение 4 ч, Осадок отфильтровывают и сушат с получением 1,04 г 3-(1-/2-гидроксиэтил/-3-индолил)-4-/1-метил-3-индолил/-.1Н-пиррол- 2,5-диона, температура плавления 250-252 С, Исходный фурандион получают следующим образом. а) 11,7 г индола в 500 мл диметилформамида обрабатывают 4 г нитрида натрия, диспергированного в минеральном масле, Через

1 ч смесь охлаждают с помощью бани со льдом и добавляют 10 мл окиси этилена. Смеси rioзволяют нагреться до комнатной температуры и затем перемешивают в течение 2 ч.

Растворитель выпаривают и остаток обрабатывают 50 мл воды и нейтрализуют 2 молярной соляной кислотой. Продукт экстрагируют в дихлорметан, растворитель выпаривают и остаток хроматографируют с применением смеси этилацетат/петролейный эфир с получением 7,6 г 1-/2-гидроксиэтил/индола.

Ь) охлаждаемый льдом раствор 4,6 г 1/2-гидроксиэтил/индола в 10 мл диэтилового эфира обрабатывают 1 мл пиридина и 4 мл уксусного ангидрида. Через 2 ч добавляют 50 мл воды, смесь экстрагируют 100 мл

5 дихлорметана и дихлорметановый экстракт сушат. Растворитель выпаривают с получением 5,7 г 1-/2-ацетоксиэтил/индола. с) 2,57 мл оксалилхлорида добавляют к раствору 5,7 г 1-/2-ацетоксиэтил/индола в

70 мл дихлорметана при 0 С, Получают раствор, перемешивают в течение 2 ч и затем растворитель выпаривают. К остатку, растворенному в 210 мл дихлорметана. добавляют 7 7 мл триэтиламина и 5 29 г

1-метилиндола-3-уксусной кислоты в атмосфере азота. После перемешивания в течение

18 ч растворитель выпаривают и остаток очищают на силикагеле с применением смеси этилацетат/петролейный эфир (1:2). Кристаллизация из смеси этилацетат/гексан

28

1799382

27 приводит кполучению187г3(1-/2-ацеток- обрабатывают при 0 С раствором 837 мг сизтил/-3-индолил)-4-/1-метил-3-индолил- 1-метилиндол-3-глиоксилилхлорида в 25 мл ф -2,5- диона, температура плавления . дихлорметана и затем 975мгдиизопропилэфуран-, - ди н, 198 — 199 С. тиламина. Смеси позволяют нагреться до

Пример 81. 200 мг 3-/1-метил 3-ин- 5 комнатнойтемпературы и затем перемешидолил/-4-/4-пиридил/фуран-2,5-диона об- вают в течение 22 ч. После концентрироварабатывают в 5 мл диметилформамида и 5 ния и хроматографирования остатка на мл 330 водного раствора аммиака. Получа- силикагеле с применением смеси этилацеющийся раствор нагревают при 140 С в те- тат/гексан (1;1) получают 540 мг 3-(1-/бензочение 17 ч. После охлаждения суспензию 10 лсульфонил/-3-пирролил)-4-/1-метил-3-инразбавляют водой, Продукт отфильтровыва- долил/фуран- 2,5-диона, :ют, промывают водой и сушат с получением Ь) 255 мг продукта а) в 10 мл этанола

144 мг 3-/1-метил-3-индолил/-4-/4-пири- обрабатывают 2,5 мл 2,5 M водной гидрооки/-1Н- иррол-2 5-диона температура си натрия. Раствор оставляют стоять при

17 ч. плавления 332 — 334 С, 15 комнатной температуре в течение ч. . Исходный фурандион получают следую- После разбавления 10 мл воды смесь щим образом. экстрагируют диэтиловым эфиром. Водный

5 г 4-пиридил-уксусной кислоты гидро- раствор подкисляют концентрированной сохлорида,и3,72гдиизопропилэтиламинав50 ляной кислотой и экстрагируют этилацетамл" дихлорметана обрабатывают при 0 С 20 том, Этилацетатные экстракты сушат и сначала 6.37 г 1-метил-индол-3-глиоксилил- концентрируют с получением 140 мг целевохлорида в 50 мл дихлорметана и затем 7,5 г го фурандиона, m/е 292 (M-,), диизопропилэтиламина. Смеси позволяют Пример 84. 1,455 г продукта примера нагреться да комнатной температуры и за- 52 в 45 Мп этанола обрабатывают 364 мг тиотем перемешивают в течение 65 ч. Раство- 25 мочевины и смесь нагревают с обратным ритель удаляют при пониженном давлении холодильником в течение 18 ч. После охлаж-, и остаток растворяют в дихлорметане и хро- дения осадок отфильтровывают и промыва- i матографируют на силикагеле с применени- ют этанолом и диэтиловым эфиром. Твердое ем этилацетата. Фракции, содержащие вещество сушат с получением 1,33 r 3-(1 (3: продукт, концентрируют. Кристаллизация 30 /амидинотио-/пропил)-3-индолил)-4-/1-меиз смеси этилацетат/гексан приводит к пол- тил-3-индолил/ -1Н- пиррол-2,5-диона метаучению 940 мг 3-/1-метил-3-индолил/-4-/4- нсульфоната, температура плавления 236пиридил/фуран-2,5-диона, температура 238 C (разложение), плавления 217-219 С. Пример 85. По способу прймера 81

Пример 82, По способу примера 78 35 получают 3 (1-(2-/амидинтио/этил)-3-индополучают 3-/1-метил-3-индолил/-4-/3-пири- лил)-4-/1-метил-3-индолил/-1Н- nippon-2,5дил/-1Н-пиррол-2,5-дион, температура дион метансульфонат, температура плавления 218-279 С, и плавления 238-240 С (разложение).

3-/1-метил-3-индолил/-4-/2-пиридил/ 3(1(4-/амидинтио/бутил)-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-дион, температура плавле- 40 4-/1-метил-3-индолил/-1Н-пиррол-2,5-дион ния 242 — 2440С, метансульфонат, температура плавления

Пример 83. 135 мг 3-/1-метил-3-ин- 150 С (разложение), и долил/-4-/3-пирролил/-фуран-2,5-диона об- . 3-(1-(5-/амидинтио/пентил)-3-индолил) рабатывают 5 мл диметилформамида и 5 мл -4-/1-метил-3-индолил/-1Н- пиррол-2,5-ди- 33$ водного раствора аммиака. Раствор на- 45 он метансульфонат, температура плавления гревают при 140 С в течение 4 ч. Охлажден- 130 С (разложение). ный. раствор разбавляют водой и Пример 86. 450 мг продукта примера зкстрагируют дихлорметаном. Экстракты 52 в 20 мл диметилсульфоксида обрабатывадихлорметана сушат и концентрируют, Хро- ют 116 мг цианида натрия. Смесь нагревают матография остатка на силикагеле с приме- 50 при 50 С в течение 8 ч, затем охлаждают и нением смеси этилацетат/гексан (1:1) с -вливают в воду. Смесь экстрагируют зтилапоследующей кристаллизацией из смеси цетатом и экстракты сушат. Концентрироваэтилацетат/гексан приводит к получению 50 ние и хроматографирование на силикагеле с мг 3-/1-метил-3-индолил/-4-/3-пирролил/- применением смеси толуол/уксусная кисло1Н-пиррол-2,5-диона, температура плавле- 55 та (9:1) приводит к получению твердого вения 240 — 241 С, щества. которое перетирают с диэтиловым

Исходный фурандион получают следую- эфиром, отфильтровывают и сушат. Получащим образом. ют 69 мг 3-(1-/3-цианопропил/-3-индолил)а) 1 г 1-/бензолсульфонил/-3-пирроли- 4-/1-метил-3-индолил/-1Н-пирроллуксусной кислоты в 25 мл дихлорметана

1799382

30 вого ангидрида в 15 мл дихлорметана, Через

1 ч при 5 — 10 С смесь добавляют к. 944 мг

1,2-диаминоэтана в 20 мл дихлорметана.

Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин и затем промывают раствором бикарбоната натрия.

Дихлорметановый раствор сушат и концентрируют, Хроматография остатка на силикагеле с применением смеси хлороформ/метанол/уксусная кислота/вода (60:18:2:3) приводит к получению смолы, которую растворяют в 50 мл этанола. Раствор обрабатывают 25 мл 1 M соляной кислотой и концентрируют. Остаток перетирают с диэтиловым эфиром, отфильтровывают и сушат с получением 221 мг

3-(1-(3-/2-аминоэтилами но/пропил)-/3-индолил)-4-/1-метил-3-индолил/- 1Н-пиррол2,5-диона, температура плавления 190—

193 С.

2.5-диона, температура плавления 245247 С, Пример 87, 3-(1-/4-цианобутил/-3-индо л ил)-4-/1-метил-3-и ндол ил /-1 Н-пи ррол2.5-дион, температура плавления 195 — 5

198 С, получают по способу примера 83.

Пример 88. 100 мг продукта примера

83 в 20 мл этанола обрабатывают газообразным хлористым водородом до получения насыщенного раствора, Через 6 ч 10 растворитель выпаривают и остаток растворяют в 50 мл этанола. Раствор охлаждают до

0 С, насыщают газообразным аммиаком и затем позволяют нагреться до комнатной температуры, Через 17 ч отстаивания рас- 15 творитель выпаривают. Остаток растворяют в воде и экстрагируют этилацетатом. Водный раствор лиофилизовали с получением

84 мг 3-(1-/3-амидинопропил/3-индолил)-4/1-метил-3-индолил/-1Н-пиррол- 2,5-дион 20 гидрохлорида, температура плавления 175—

177 С.

Пример 89. 100 мг продукта примера

52 в 1 0 мл диметилсульфоксида обрабатывают 120 мг 5-меркапто-1-метилтетразола на- 25 триевой соли. Раствор нагревают при 55 С о в течение 6 ч, затем охлаждают и вливают.в воду. Водную фазу экстрагируют этилацетатом. Этилацетатные экстракты сушат и концентрируют. Хроматография на силикагеле 30, с применением смеси дихлорметан/этилацетат (4:1) приводит к получению 48 мг 3-/1метил-3-индолил/-4-(1-(3-/1-метил-5-тетразолтио-/пропил)- 3-индолил)-1Н-пиррол2,5-диона, температура плавления 95 — 97 С. 35

Пример 90. 600 мг продукта примера

16 в 60 мл дихлорметана обрабатывают.237 мг пиридина. Смесь добавляют при 5-10 С к раствору 855 мг трифторметансульфоноПример 91, 100 мг продукта примера

52 в 5 мл.диметилсульфоксида обрабатывают 30 мг метантиолата натрия. Раствор перемешивают в течение 30 мин и затем разбавляют водой. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат с получением

52 мг 3-/1-метил-3-индолил/-4-(1-(3-/-метилтио/пропил)-3-индолил)-1Н- пиррол.-2.5дион, температура плавления 222 — 224ОC.

Пример 92. 116 мг продукта примера

88 в 5 мл дихлорметана обрабатывают при

0 С 60 мг 85 (, метахлорпербензойной кислоты в 5 мл дихлорметана. Раствору позволяют нагреться до комнатной температуры и затем перемешивают в течение 1 ч. Раствор промывают водным бикарбонатом натрия и сушат, Раствор концентрируют и остаток кристаллизуют из смеси этилацетат/гексан с получением 84 мг рац-3-/1-метил-3-и ндолил/-4-(1-/3-метилсул ьфи нил и ропил/-3-индолил- 1Н-пиррon-2;5-диона, температура плавления 140ОС, Пример 93. 90 мг продукта примера

89 в 5 мл дихлорметана обрабатывают 60 мг

85;, метахлорпербензойной кислотой в 5 мл дихлорметана, Раствор перемешивают в течение 2 ч и затем промывают водным бикарбан атом натрия. Раствор сушат и концентрируют. Хроматография остатка на силикагеле с применением смеси дихлорметан/этилацетат (1:1) и перекристаллизация из смеси этилацетат/гексан приводит к получению 25 мг 3-/1-метил-3-индолил/-4-(1/3-метилсульфонил пропил/3-индолил)-1 Нпиррол-2,5-диона, температура плавления

225-227 С.

Пример 94, 838 мг продукта примера

52 в 15 мл диметилсульфоксида обрабатыва- . ют 600 мг тиолацетата калия. Раствор перемешивают 3 ч и затем разбавляют водой.

Раствор экстрагируют этилацетатом и этилацетатные экстракты высушивают, Концентрирование и хроматографирование на силикагеле этилацетатом приводит к получению 723 мг 3-(1-(3-/ацетилтио/пропил)3-и ндал ил)-4-/1-метил-3-и н дол ил /-1 Нпиррол-2,5-диона, температура плавления

210-213 С, Пример 95, 350 мг продукта примера

91 в 20 мл 50=,ь метанола в диметилформамиде обрабатывают 0,5 мл 33 водного ам-. миака. Смесь перемешивают в течение 17 ч, затем разбавляют 20 мл раствора хлористого натрия и экстрагируют этилацетатом.

Зтилацетатные экстракты сушат и выпаривают. Хроматография остатка на силикагеле с применением смеси этилацетат/гексан (3:1) приводит к получению 266 мг 3-(1-/3меркаптопропил/-3-индолил)-4-/1-метил-331

1799382

-индолил/-1Н- пиррол-2,5-диона, температу-. ра плавления 155-157оС.

Пример 96. 0,71 г трифторметансульфонового ангидрида добавляют к раствору

0,5 продукта примера 16 в 10 мл пиридина при 0 С, Смесь перемешивают при комнат-. ной температуре в течение 3 дней и затем выпаривают, Остаток хроматографируют на силикагеле с применением 10 метанола в дихлорметане с получением 0,11 r 3-/1-метил-3-индолил /-4-(1-(3-/1-пиридино/пропил). -3-индолил)-1Н- пиррол-2,5-дион трифторметансульфоната, температура плавления 8788î Пример 97; Хроматография свободного основания примера 21 а) на силикагеле с применением смеси дихлорметан/метанол/уксусная кислота/вода (60;18:2.3) приводит к получению соответствующего ацетата, использованного в качестве исходного вещества в примере 56,5Ц и 67.

Пирролы формулы 1 и их фармацевтиче-. ски применймые соли являются ингибиторами протеин-киназы; они ингибируют клеточные процессы, например, пролифери. зацию. клеток, и могут использоваться для лечения .и профилактики заболеваний, например, таких воспалительных расстройств, как артриты, иммунные заболевания, совме:. стно с трансплантэтами органов, а также в онкологии. Они ингибируют инфицирование клеток человеческим иммунодефицитным вирусом и, таким образом, могут оказаться полезными для лечения СПИДа.

Эти вещества также ингибируют сокращение гладкой мускулатуры и поэтому могут использоваться для лечения сердечно-сосудистых и легочно-бронхиальных нарушений.

Кроме Этого, они также применяются в терапии астмы.

Активность соединений настоя щего изобретения в отношении ингибирования протеин-киназы С может быть продемонстрирована с помощью In vitro аналитической системы, описанной, например, в 88RC 19 (1979) 1218. . Значения IC5o, приведенные в следую.щей ниже таблице представляют собой те концентрации испытуемого соединения, ко"торые понижают на 507ь индуцированное протеин-кинаэой внедрение Р из N—

P/ATP в гистон (табл.1 и 2).

Формула изобретения

Способ получения эамещенных пирролов общей формулы

О

R, ! снр, где Ri — водород или низший алкил, который может быть замещен .гидроксильной группой;

В2 и Яз каждый независимо — водород, 5 галоген, низший алкил, низшая алкилтиоили аминогруппа;

R4 — водород или метил;

R — фенил при условии, что Ri-R4 — водород или метил, или линейная метиленовая

10 цепочка -(СН2)п-Х, где n = 2-6, X — водород, гидроксильная группа, азидогруппа, галоген, аминокарбонильная группа, карбоксильная группа, низшая алкоксикарбонильная группа, низшая алкилсульфонилоксигруппа, цианог15 руппа, изотиоцианатогруппа, 1-пиридиние-. вая группа, амидиногруппа, низшая алкилсульфинильная группа, меркаптогруппа, которая может быть замещена йизшим алкилом, оксинизшим алкилом, низшей ал20 килкарбонильной группой, имидазол-2-ильной группой, имидаэолин-2-ильной группой, 1-метилтетразол-5-ильной группой, пиридин-1-оксид-2-ильной группой или амидиногруппой, или означает аминогруппу, 25 которая может быть замещена до трех раз низшим алкилом или однократно замещена низшей аминоалкильной группой. нитропиридин-2-ильной группой, пиримидин-2-ильной группой, фенилсульфогруппой, низшей

30 алкилсульфогруппой, фенилкарбонильной группой, имидаэол-1-илкарбонильной группой, низшей алкилкарбонильной группой, аминокарбонильной группой, амидиногруппой, (4-бензилоксифенил)иминокарбонильной

35 группой, (4-оксифенил)иминокарбонильной группой, аминонитроиминокарбонильной группой, аминотиокарбонильной группой, аминоцианиминокарбонильной группой, метиламиноцианиминокарбонильной группой, 40 диметиламиноцианиминокарбонильной группой; Метилтиоцианиминокарбонильной группой,1-амино-2-нитровинильной группой,или

1-метилтио-2-нитровинильной группой, или их фармацевтйчески приемлемых солей, о т л и ч а45 ю щи и с я тем, чтосоединение общей формулы

О 0 .Rt (И1, R3 14 нР1

50 где R, Ri, й2; 1з и R4 принимают указанные значения; X в составе R означает водород,. гидроксильную группу, карбоксильную группу, азйдогруппу, алкоксикарбонильную группу или (трет-бутилоксикарбонил)алки55 ламиногруппу; обрабатывают аммиаком под давлением в среде диметилформамид-вода или-гексаметилдисалазаном и метанолом в толуоле или хлороформе и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли, или при необходимости проводят фун1799382

ЗЗ

IC5o

Соединение

3-/-(2-карбамоилэтил) -3-индолил/-4-(1-метил-3-индолил) -1Нпиррол-2,5 дион : 3-(5-амино-1-метил-3-индолил) -4-(1-метил-3) -индолил) -1Нпиррол-2,5-дион

3-(1-метил-3-индолил)-4-(3-метилфенил)-1Н-пиррол-2,5-дион

3-/1 "/3-(амидинотио) пропил(3-индолил) -4-(1-метил-3-индолил)1Н-пиррол-2,5-дион

3-(1-метил-3-индолил)-4- 1-/3-(2-нитрогуанидино)-пропил/-3индолил/-1Н-пиррол-2,5-дион

0,5 мкМ

0,6 мкМ

1,0 мкИ

0,010 мкИ

0,025 мкИ

3-/1-(3-иэотиоцианатопропил) -3-индолил/4-(1-метил-3-индолил)1Н"пиррол-2, 5-дион

0,008 мкМ т а б л и а а 2

24 25 26 29а

П ример г1

007 0,1

32а 32с 32d 33

ICAL> мни>

0,25

ЗОс

0,16

0,34

308

0,15

Зба

ЗОа

0,4

35а

0,44

35Ь

0,29

0,4З

0,25

48

0,З ьз

0,008

62

О,ЗЗ

0,032

0,15

75

О, 19 о,гз

90а

0,02

89

0,16 0,01

0,042

101

0,18

О,З4

0,44 кциональное модифицирование заместителя Х в пределах указанных значений и при условии; что R1 не содержит гидроксигруппы, а R2 и Рэ не аминогруппа, путем алкилирования карбоксильной группы восстановления азидогруппы, сульфонилирования гидроксигруппы или ее обмена на галоид, пиридиний или на аминоалкиламиногруппу с выделением полученных соединений в свободном виде или в виде солей, или при необходимости дальнейшим модифицированием заместителя Х в пределах указанных значений путем обмена сульфонилоксигруппы на диалкиламиногруппу; триал киламмониевую группу, цианогруппу, имидазол-2-илтиогруп пу, 1-метилтетразол5-илтиогруппу, пиридин-1-оксид-2-илтиогруппу. амидинтиогруппу, алкилтиогруппу или ацилтиогруппу, или путем ацилирования аминогруппы, сульфонилирования аминогруппы, или путем превращения ее в изотиоцианатогруппу, или путем замещения атома водорода аминогруппы амидиногруппой, аминонитроиминокарбонильной группой, 1метилтио-2-нитровинильной группой, нитропиридин-2-ильной группой, пиримидин-2-ильной

5 группой, (4-бензилоксифенил)иминокарбонильной группой или метилтиоцианиминогруппой с выделением полученных соединений в свободном виде или в виде солей, или при необходимости дальнейшим модифицированием

10 заместителя Х в пределах укаэанных значений путем окисления алкилтиогруппы до алкилсульфинильной или алкилсульфонильной группы, аминирования цианогруппы, формилирования изотиоцианатогруппы, гидролиэа

15 (4-бензилоксифенил)иминокарбонильной группы, аммонолиза имидазол-1-илкарбонильной группы, 1-метилтио-2-нитровинильной группы или метилтиоцианиминогруппы аммиаком или соответствующим амином и

20 выделением полученных соединений в свободном виде или в виде солей.

Таблица1

0,24 0 17 0,13 0,13

37 f 378 41Ъ

0,25 0,22 0,26

51 5 2 53 56 57 58

0,085 0,072 0,02 0,023 0,068 0>23 . 65 66 70 7 1 72 73 74

О, 17 0,28 О, 36 0,066 0,03 О, 12 0,082

79 80 . 81 82 83 84а 84

О, 13 0,045 . 0,09 0,03 0,29 0,04 0,07

90b 90с 91 92 93 94 95

0 06 0 14 О 15 О 26 0 1 О 17 0 068

Известное соединение 3,4-бис(3-индолил)-!и-пиррол2,5-дион

0,5