Способ получения таблеток нифедипина

 

1 (1) 4743502/14 (2) 14,03,90 (1) 1215/89 (2) 14.03.89 (3)HU (6) 30.08.93. Бюл, ЬЬ 32

1) Эгиш Дьедьсердьяр (НО)

2) Шандор Эрдеш, Йожеф Кендерфи, Эребет Барцаи, Аранка Хегедюш, Мария Критиан, Агтила Манди, Ева Тайти, Петер емпе и Маргио Чорго (HU)

73) Мартон Фекете, Фридьеш Гергеньи

Золтан Торма (HU)

56) Заявка ЕР N 0267386, л.А 61 К 9/22, опублик. 1984. (Б4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТАБЛЕТОК НИФЕДИПИНА

57) Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения содержащих 4-(2-нитрофенил)-2,6-диметил-3,5-диметоксика рбонил-1,4-дигидропиридин (называемый в дальнейшем "нифедипин") устойчивых фармацевтических препаратов. Цель — регулируемое выделение активного вещества, Сущность изобретения заключается в том, что образованный с помощью одного илй не,скольких идентичных или различных органических растворителей раствор из 1 мас,ч. нифедипина, 0,1 — 1,5 мас.ч. одного или нескольких гидрофилизирующих средств и

0,05-1,5 мас.ч. замедляющего средства смешивают полностью или частично друг с другом, сразу или последовательно наносят на инертный носитель и полученный продукт после высушивания, просеивания и смешивания.с обычными вспомогательными веществами спрессовывают известным образом в таблетки. В соответствии со способом согласно изобретению можно получать устойчивые фармацевтические препараты как со сравнительно быстрой, так и с замедленной отдачей активного вещества. Способ может быть также удобно и просто реализован в производстве. Абсорбция активного вещества не зависит от распределения размеров частиц использованного в качестве исходного активного вещества, 1 з.п.ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касаетсл получения таблеток нифедипина.

Цель изобретения —.регулируемое выделение целевого продукта.

Известно, что 4-(2 — нитрофенил)-2,6-диметил-3,5-диметоксикарбонил- 1,4-дигидропиридин (называемый в дальнейшем

"нифедипин") является ценным антагонистом кальция и может применяться для лечения высокого давления крови и коронарных Goлезней. Терапевтическое применение и изготовление нифедипина затрудняется плохой растворимостью и высокой светочувствительностью активного вещества, В принципе на практике нифедипин применяется в виде двух различных форм фармацевтических препаратов.

Первый тип применяется в случае коронарного приступа. Чтобы как можно быстрее купировать приступ,.в данном случае необходимо быстрое высвобождение активного вещества и, соответственно, быстрое повышение содержания его в крови.

1837874

Второй тип предназначен для предотвращения коронарного приступа и лечения повышенного давления крови. 8 этом случае быстрое образование высокой концентрации в крови вообще не нужно, из-за побочных действий даже нежелательно.

Терапевтическое действие продолжается от

2 — 3 ч до 8-10 ч и охватывает фармацевтические препараты со сравнительно быстрой и более или менее замедленной отдачей активного вещества.

Незначительная растворимость нифедипина в воде и в пищеварительном соке улучшается благодаря увеличению удельной поверхности в такой степени, что активное вещество высвобождается из препаратов s течение приемлемой терапевтической продолжительности. Нифедипин перемалывается в стержневой мельнице в порошок с удельной поверхностью 0 5 — 6 м /г и после

2 этого с использованием известных вспомогательных веществ и носителей переводится в устойчивые фармацевтические препараты. Однако по сути и характеру процесса измельчения получается то, что размер частиц активного вещества может устанавливаться только в определенных пределах и распределение размера частиц активного вещества также внутри узкого интервала размеров частиц может давать в зависимости от приготовления существенные отклонения. Интервал размеров частиц около 1-10 мкм (это соответствует удельной поверхности 0,5 — 6 м /r) может вызвать в г максимуме функции плотности даже двухтрехкратную девиацию и это может повлиять на отдачу активного вещества, Содержащие нифедипин двухфазные устойчивые фармацевтические препараты получаются таким образом, что нифедипин и соосадитель (предпочтительно, поливинилпирролидон) растворяют в органическом растворе и полученный после удаления растворителя осадок, в расчете на 1 мас,ч. содержания нифедипина, смешивается с 1 — 5 мас.ч. кристаллического нифедипина со средним размером частиц

10-1 мкм и удельной поверхностью 1 — 6 м /r.

Однако нифедипин получен не в одинаковых гранулах. При смешивании двух различных гранул во время таблетирования или изготовления капсул может произойти сегрегация.

Активные вещества с антагонистичным кальцию действием применяются во все больших количествах. Упомянутые выше терапевтические показания требуют однако фармацевтических препаратов со все более точно определенными признаками отдачи активного вещества. Существует потребность во всей области фармацевтических препаратов, а именно в препаратах, которые быстро обеспечивают высокий уровень содержания в крови с помощью сравнительно быстродействующих средств до препаратов с замедленным действием. С учетом плохой растворимости нифедипина в воде и в пищеварительном соке и высокой светочувствительности этого активного вещества вышеупомянутые целевые установки не могут быть решены с помощью обычных мето, дов.

Целью изобретения является получение простым способом фармацевтических пре"5 паратов, отвечающих вышеупомянутым требованиям.

Предметом изобретения является способ получения содержащих 4-(2-нитрофенил)-2,6-диметил-3,5-диметоксикарбонил-1, 20 4-дигидропиридин (названный, кроме того, нифедипин) устойчивых фармацевтических препаратов с регулируемой отдачей активного вещества, отличающийся тем, что образованный с помощью .одного или нес25 кольких, идентичных или различных органических растворителей раствор иэ 1 мас.ч, нифедипина, 0,1-1,5 мас.ч. одного или нескольких средств гидрофилизирования и

0,05 — 1,5 мас.ч. одного или нескольких за30 медляющих средств полностью или лишь. частично смешивают друг с другом, один раз или несколько раз последовательно наносят на инертный носитель и полученный продукт после высушивания, просеивания и

35 смешивания с обычными вспомогательными веществами известным способом прессуют в таблетки и оснащают оболочкой или заполняют в капсулы, Под выражением "фармацевтические

40 препараты со сравнительно быстрой отдачей активного вещества" следует понимать устойчивые формы лекарственных средств, из которых 50 Д содержимого активного ве. щества высвобождается максимум в течение

45 1 ч (определяется в соответствии с описанным в описании изобретения к патенту

США) и которые при применении таблетки или капсулы с целью снижения побочных действий дают концентрацию плазмы, кото50 рая не превышает величину 80 нгlмл даже для указанной продолжительности.

Под выражением "фармацевтические препараты с замедленной отдачей активного вещества" следует понимать устойчивые

55 формы лекарственных средств, для высвобождения из которых 50 содержимого активного вещества требуется более 1 ч.

Изобретение основывается на знании того, что вытекающие из плохой растворимости нифедипина и неодинаковости струк1837874

20

3D т и о с д

50

55 ту ск св р б

А в ч о и в щ о с с м о в в р и н с а р в о г с

Г н н

Ж и

ы частиц использованной кристалличей субстанции факторы ненадежности и занные с этим проблемы могут быть устнены благодаря тому, что нифедипин довляют в раствор, т.е. в молекулярную сперсию, и со средством гидрофилизирония и замедляющим средством совместили частично раздельно наносят устойвый носитель. Скорость и вид и способ ачи нифедипина можно регулировать с мощью количественного соотношения и бора обоих типов вспомогательных веста или с помощью количественного соношения между нифедипином с одной роны с обоими вспомогательными веще- 15 вами с другой стороны, а также с пощью метода нанесения, Таким образом, жно модифицировать не только скорость дачи активного вещества, но и ход кривой свобождения.

Существенный признак способа в сооттствии с изобретением заключается в том, на носитель наносят не один нифедипин, раствор нифедипина всегда содержит едство гидрофилизации или замедляющее едство (или по меньшей мере часть одноиз упомянутых компонентов).

Если средство гидрофилиэации или лько часть его наносят на носитель, это оисходит всегда в последней фазе. Это носится также к случаю, когда раствор едства гидрофилизации или часть его соржит также часть нифедипина, Степень отдачи активного вещества соршенно не зависит от дальнейшей переботки полученного таким образом одукта (прессование в таблетки, заключее таблеток в оболочку, заполнение в каплы). Иэмельчение и размалывание тивного вещества являются излишними и соответствии с этим структура частиц и спределение размеров частиц исходного щества не играют никакой роли. Таким разом, исключаются вытекающие из этостатические флуктуации, В соответствии способом согласно изобретению нифедин перерабатывается в форме единственногранулята, таким образом не происходит какой сегрегации и в соответствии с этим наблюдается никакого отклонения содерния в крови или активности в процесе иготовления.

Существенный признак изобретения ключается в том, что конечный продукт держит нифедипин в кристаллической, . неаморфной форме. Однако вследствие исутствия других растворенных вмете с федипином компонентов они присутствуне в виде хорошо определенных кристалв нифедипина, а лишь в виде покрытия на носителе, Однако объем защиты патента ни в коем случае не ограничивается теоретическими соображениями.

В соответствии со способом согласно изобретению в качестве средств гидрофилизации используют полиэтиленгликоли, гидроксипропилцеллюлозу, поливидон или различные поверхностно-активные вещества (например, макрогол-стеарат). Особенно предпочтительной оказалась гидроксипропилцеллюлоза.

В качестве замедляющих средств предпочтительно используются этилцеллюлоза, поливинилацетат, поливинилбутирал или различные типы эйдрагитов (предпочтительно, Eudraglt RS). Для этой цели особенно предпочтительно применение поливинилбутирала.

В соответствии с особенно предпочтительным вариантом выполнения способа в соответствии с изобретением в качестве средства гид рофилизации испол ьзуется гидроксипропилцеллюлоза, в качестве замедляющего средства — поливинилбутирал.

Кроме того, необходимо учитывать, что эффективность перечисленных лишь в качестве примера средств гидрофилизации или замедляющих средств различна. Для достижения определенного замедления, например. достаточно меньшего количества поливинилбутирала, чем эйдрагита RS или этилцеллюлозы. Гидрофилизующее действие гидроксипропилцеллюлозы выше, чем действие полиэтиленгликолей, В соответствии с этим соотношение обоих компонентов вспомогательных веществ, в зависимости от характера использованного средства и желаемой скорости отдачи активного вещества, может варьироваться в широких пределах.

В общем случае могут использоваться

0,1 — 1,5 мас.ч. средства гидрофилизации и

0,05-1,5 мас.ч. замедляющего средства, отнесенных к 1 мас.ч. нифедипина, В соответствии с вариантом выполнения способа согласно изобретению устойчивые фармацевтические препараты с замедленной отдачей активного вещества получаются таким образом, что используют

0,1 — 0,3 мас,ч. гидрофилизирующего средства и 0,2-1,5 мас.ч. замедляющего средства, отнесенных к 1 мас.ч. нифедипина.

В соответствии с особенно предпочти тельным вариантом выполнения способа согласно изобретению. устойчивые фармацевтические препараты со сравнительно быстрой отдачей активного вещества получаются таким образом, что используют

0,4 мас.ч. гидроксипропилцеллюлозы и

1837874

5

15

25

0,7 мас.ч. поливинилбутирала, отнесенных к

1 мас,ч, нифедипина.

В соответствии с другим предпочтительным вариантом выполнения способа согласно изобретению устойчивые фармацевтические препараты с замедленной отдачей активного вещества получаются таким образом, что используют 0,1 — 0,2 мас.ч., предпочтительно 0,1 мас.ч. гидрофилизирующего средства и 0,3 — 0,5 мас.ч., предпочтительно 0,45 мас.ч., замедляющего средства, отнесенных к 1 мас.ч. нифедипина.

В соответствии со способом согласно изобретению для растворения нифедипина, гидрофилизирующего средства и замедляющего средства предпочтительно используют низшие алканолы (e частности, этанол или изопропанол) или ацетон. Особенно предпочтительно можно использовать образованные с помощью этанола растворы.

В соответствии со способом согласно изобретению нифедипин, гидрофилизирующее средство и замедляющее средство могут растворяться отдельно в органическом растворителе (предпочтительно, в этаноле), Полученные растворы смешиваются друг с другом в любом соотношении и последовательно или после смешивания одновременно наносятся на устойчивый носитель.

Можно поступать таким образом, что нифедипин вместе с гидрофилизирующим средством (гидрофилиэирующими средствами) растворяют в зтаноле и полученный таким образом раствор смешивают с приготовленным отдельно раствором замедляющего средства. Можно поступать также таким образом, что гидрофилизирующее средство и замедляющее средство растворяют совместно и полученный таким образом раствор смешивают с раствором нифедипина, В определенных случаях можно предпочтительно поступать таким образом, что гидрофилизирующее средство или часть

его не смешивают с раствором нифедипина и замедляющего средства, а после опрыскивания этими растворами дополнительно наносят на носитель. Необходимо подчеркнуть, что один раствор нифедипина никогда не должен напыляться на носитель. Приготовленный раствор с помощью сжатого воздуха в соответствии с известным способом вихревого слоя наносится на устойчивый порошкообразный носитель, Способ в соответствии с изобретением может быть реализован также с помощью обычного способа формовки, В этом случае нанесение в зависимости от концентрации раствора может также осуществляться частями с перемежающимися фазами сушки. Особенно предпочтительным оказался метод флуидиэационного гранулирования.

В качестве результата описанного процесса из мелкого порошкового носителя получаются зернистые гранулы и это существенно упрощает последующую обработку (таблетирование, заполнение в капсулы).

В качестве инертных носителей могут использоваться какие-либо фармацевтически пригодные вспомогательные вещества или их смеси. Предпочтительно можно использовать смесь из микрокристаллической целлюлозы и молочного сахара, при необходимости совместно со средствами разложения (например, кроскармелоза).

Изготовленные из устойчивого носителя и нанесенного раствора гранулы высушиваются и просеиваются известным образом в соответствии с любым методом. После добавления других обычных вспомогательных веществ (например, талька, стеарата магния, средства разложения, как, например, кроскармелозы и т.д,) смесь спрессовывается известным образом предпочтительно в выпуклые таблетки или заполняется в капсулы.

Вследствие высокой светочувствительности нифедипина таблетки оснащаются оболочкой. Может наноситься обычная обо30 лочка на основе сахара или пленочная оболочка. Чтобы обеспечить лучшую защиту от воздействия света, оболочка предпочтительно содержит одно красящее вещество или несколько красящих веществ или пигментов. Особенно предпочтительными оказались красящие вещества красного и/или оранжевого цвета, красные и/или оранжевые алюминиевые пигменты, пигменты окиси железа, предпочтительно в присутствии двуокиси титана, Стенка капсулы предпочтительно также может содержать упомянутые средства защиты от воздействия света.

Преимущество способа в соответствии с изобретением заключается в том, что он удобно может быть реализован в производстве и отдача активного вещества может просто и эффективно регулироваться путем надлежащего изменения с вариацией количества и количественного соотношения гидрофилизирующего средства с одной стороны и замедляющего средства с другой стороны.

Способ в соответствии с изобретением пригоден для получения устойчивых фармацевтических препаратов как со сравнительно быстрой, так и с замедленной отдачей активного вещества. Высвобождение активного вещества не зависит от водородного показателя среды (например, от времени пребывания в желудке). В соответствии со

183?874

10 сп ти ту ис щ и ля ся та н к в ф и г с т к

0 р и с н в р о ги г (1 и

3 собом согласно изобре ению отдача акного вещества также не зависит оТ струкы частиц использованного в качестве одного активного вещества; вызываюе некоторые факторы ненадежности оцессы измельчения и размалывания явтся излишними, Нифедипин содержитв едином грануляте, вследствие этого при летировании или изготовлении капсул возникает сегрегации.

Предметом изобретения являются, оме того, полученные по с особу в сооттствии с изобретением, содержащие нидипин устойчивые фармацевтические епараты с регулируемой отдачей активновещества.

Предметом изобретения также являютустойчивые фармацевтические препара, отличающиеся тем, что последние в честве вещества содержат нифедипин, 1 — 1,5 мас.ч. по меньшей мере одного гидфилизирующего средства и 0,5-1,5 мас.ч. меньшей мере одного замедляющего едства, отнесенных к 1 мас.ч. нифедипи, и при необходимости инертные обычные помогательные вещества.

Устойчивые фармацевтические препааты со сравнительно быстрой отдачей акт- BHol вещества отличаются тем, что одержат 0,3 — 1,5 мас.ч. гидрофилизирую. его средства и 0,05-0,2 мас.ч. эамедляюего средства, отнесенных к 1 мас.ч. нифеипина.

Устойчивые фармацевтические вещеста с замедленной отдачей активного вещетва отличаются тем, что они содержат ,1 — 0,3 мас,ч. гидрофилизирующего вещетва и 0,2 — 1,5 мас,ч. замедляющего средста, отнесенных к 1 мас.ч. нифедипина, Применяемые гидрофилизирующие редства и замедляющие средства и их коичественное соотношение указаны так же, ак и раньше.

Другие подробности способа в соотетствии с изобретением можно поэаимстовать из приведенных примеров, не граничивая объем защиты этими примераПример 1, 30 r нифедипина раствояют в 240 r этанола. К полученному таким браэом растворе добавляют раствор из 6 r дроксипропилцеллюлозы (клукал IF) в

0 г эганола, затем 240 r эйдрагита 12,5

2;5 "/, эйдрагита RS, 35 ацетона, 52,5 эопропанола, С,А, регистрационный номер

3434 — 24 — 1). Полученный таким образом раствор с помощью способа флуидизации напыляется на смесь иэ 184,5 г микрокристаллической целлюлозы, 84 f молочного са, хара и 1,5 г кросповидона (USP XXI/IIP,XVI).

Смесь пропускается через с,,то с ячейками размером 0,9 мм и высушивается. После добавления 18 г кросповидона, 9 r талька и 1,5 г стеарата магния смесь спрессовы5 вается в таблетки и покрывается оболочкой или заполняется в капсулы. B соответствии с описанным в VSP XXI или PhHg И! методом {вращающийся короб; 150 об/мин; в

900 мл 0,1 нормального раствора соляной

10 кислоты) половина активного вещества отдается в течение 3 ч (половина времени, Т50= 3 ч)

Пример 2. 35 г нифедипина растворяют в 280 г этанола, К раствору добавляют

15 280 r раствора эйдрагита P 12 5, после чего образованный раствор распыляют на смесь из 210 г целлюлозы и 70 г молочного сахара. Затем опрыскивают раствором из

5,25 г гидроксипропилцеллюлозы и 100 г

20 этанола, высушивают и просеивают. После добавления 21 г кросповидона, 7 г талька и

1,75 г стеарата магния смесь спрессовывается в таблетки, Половинное время Тщ составляет 4 ч, 25 Пример 3. К раствору из 40 г нифедипина и 320 г этанола добавляют раствор из 16 г поливинилбутирала (мовитал В) и 270 г этанола. Полученный таким образом раствор распыляется на смесь из 180,8 r целлю30 лозы и 32 г молочного сах эра. Этот носитель опрыскивается раствором из 6 г гидроксипропилцеллюлозы и 115 r этанола, высушивается и просеивается. После добавления 40 r кроскармелозы (USP XXI/NF, XVI; счетная

35 натркарбоксиметилцеллюлоза, средство разложения), 4 r талька и 1,2 г стеарата магния смесь спрессовывается в таблетки и при необходимости покрывается оболочкой. Половинное время Тьо = 5 ч.

40 Пример 4. 50 г нифедипина растворяют в 400 г этанола. Полученный таким образом раствор смешивают с раствором из

25 г поливинилбутирала и 300 г этанола.

Полученный раствор распыляется на смесь

45 иэ 232,5 г целлюлозы и 50 г молочного сахара, после чего носитель ьпрыскивается раствором иэ 10 r гидроксипропилцеллюлоэы и

190 г этанола. После высушивания и просеивания добавляют 25 г проскармелаэы и

50 7,5 г талька. Смесь прессуется в таблетки и последние покрываются оболочкой. Половинное время Тщ = 6 ч, Пример 5. 30 г нифедипина, 30 r полиэтиленгликоля 6000 (макрогол 6000) и 3

55 r полиокси 40 стеарата (макрогол-стеарата) растворяют в 240 г этанола. Раствор смешивают с раствором из 21 г поливинилбутирала и 200 г этанола. Полученный таким образом раствор распыляют на смесь из 195 г целлюлозы, 60 г молочного сахара и 18 г

1837874 кросповидона. высушивают и просеивают.

После добавления 5,9 r кросповидона, 1,5 г стеарата магния и 0,6 г коллоидной окиси кремния смесь спрессовывается в таблетки и последние покрываются оболочкой. Половинное время Tso - 4,5 ч.

Пример 6. Поступают так же, как в примере 4, с той разницей, что этаноловый раствор гидроксипропилцеллюлозы разделяют на две части, 50 этого раствора перед распылением добавляют в содержащий нифедипин поливинилбутирал этаноловый раствор и вторую часть дополнительно наносят на носитель путем опрыскивания.

П ример 7. 8 кг нифедипина растворяют в теплом виде в 64 кг этанола. К раствору добавляют раствор из 3,2 кг гидроксипропилцеллюлозы, 0,56 кг поливинилбутирала и 32 кг этанола. Полученный раствор распыляют во флуидизационном грануляторе на смесь из 36,8 кг микрокристаллической целлюлозы, 12 кг молочного сахара и 2,4 кг кроскармелозы. После окончания распыления гранулированный материал пропускается через сетку с ячейками. размером 0,7 мм и высушивается. После добавления 8 кг кроскармелозы, Ь,8 кг талька и 0,24 кг стеарата магния смесь с использованием инструмента с диаметром 7 мм спрессовывается в таблетки, которые являются выпуклыми с. обеих сторон, содержат

10 мг нифедипина и имеют общий вес 0,09 г.

Таблетки покрывают оболочкой весом в 4 мг, базирующейся на гидроксипропилметилцеллюлозе и содержащей около 7,57 желтого пигмента окиси железа и около 207; двуокиси титана.

В соответствии с определением высвобождения в склянке (Ph, Нд, Ч11, метод "вращающейся лопатки", 150 об/мин; в 900 мл

0,1 нормальной соляной кислоты; стр. 473)

507ь активного вещества отдается в течение

45 — 60 мин. В соответствиии с испытанием на живом организме максимальное содержание в крови у собаки устанавливается к

60-й минуте.

Пример 8. 12 кг нифедипина растворяют в теплом виде в 96 кг этанола и раствор смешивают с раствором 5,4 кг поливинилбутирала в 48 кг этанола. Полученный таким образом объединенный раствор распыляется на смесь из 54 Kl микрокристаллической целлюлозы, 18 кг молочного сахара и 3,84 кг кроскармелозы в грануляторе с псевдоожиженным слоем (С1 att WSG200). Скорость распыления составляет 2 кг/мин, температура флуидизирующего воздуха 45 С. После окончания распыления гранулированный материал в осциллирующем грануляторв пропускается через сито с размером ячеек

40 около 0,7 MM. Гранулированный материал возвращается в резервуар машины с псевдоожиженным слоем и там опрыскивается раствором:из 1,20 кг гидроксипропилцеллюлозы и 24 кг этанола. Смесь высушивается и просеивается в той же самой машине.

К высушенному гранулированному материалу в надлежащем гомогенизирующем устройстве примешивают 12 кг кроскармелозы, 1,20 кг талька и 0,36 кг стеарата магния, Смесь опрессовывается в вогнутом приспособлении (диаметр 8 мм) в таблетки с общим весом 0,18 кг и заполняется в капсулы иэ желатина. Таблетки покрывают обычной сахарной оболочкой или пленочной оболочкой. Если смесь заполняется в желатиновые капсулы, стенка капсулы или оболочка содержит предпочтительно светонепроницаемые в оранжево-красном диапазоне субстанции (например, двуокись титана, пигмент окиси железа, алюминиевый.пигмент красного или оранжевого цвета и т.д.), В соответствии с испытанием Iп vitro

50 активного вещества отдается примерно в течение 4 ч (USA XXI или Ph. Hg. Ч11, "метод лопатки", 150 об/мин).

П р и ме р 9, 500 r нифедипина растворяют в теплом виде в 4000 r этанола. К раствору добавляют раствор из 50 r гидроксипропилцеллюлозы, 175 r поливинилбутирала и 2000 г этанола. Объединенный раствор распыляется во флуидизационном грануляторе на смесь из 2250 г микрокристаллической целлюлозы, 750 г молочного сахара и 160 r кроскармелозь|.

После окончания распыления гранулированный материал просеивается без комков.

Флуидизационное гранулирование продалжается путем опрыскивания раствором из

50 r гидроксипропилцеллюлозы и 1000 г этанола. Гранулированный материал высушивается и просеивается. После добавления

500 r кроскармелоэы, 50 r талька и 15 r стеарата магния гранулированный матери50 ал спрессовывается в линзообразные таблетки, Таблетки путем опрыскивания раствором гидроксипропилметилцеллюло, зы (который содержит светонепроницаемые пигменты, как, например, двуокись титана, пигмент окиси железа, предпочтительно алюминиевый пигмент красного или оранжевого цвета) покрываются пленочной оболочкой. В соответствии с испытанием в склянке 50-",ь активного вещества отдается примерно в течение 2 ч (USP XXI или Ph, Hg, Н11, "лопаточный метод").

Пример 10. 110 г нифедипина растворяют в 880 г этанола при нагревании до температуры водяной ванны окло 50 С. По1837874

13 сл тв эт г с л

Ц в в

А

О, и л и п в в с р

Г

П н м

Ф д и т т с р о г

Составитель А. Модль

Техред М.Моргентал Корректор П. Гереши аз 2879 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб.. 4/5 дственно-издательский комбинат "Патент", r. Ужгород. ул.Гагарина, 101

l полного растворения добавляют раср из 44 г поливинилбутирала в 720 r нола. В резервуар флуидизэционного нулятора (тип Cl att WSCI) отвешивается есь из 498 г микрокристаллической целлозы и 88 г молочного сахара. Флуидизая начинается при исходной температуре здуха 40 С и вышеупомянутый раствор прыскивается .со скоростью 40 мл/мин. вление подаваемого воздуха составляет бара.

Во время процесса опрыскивания темратура раствора поддерживается око50 С, В ходе этого процесса скорость дачи раствора постепенно повышается имерно до 50 мл/мин. Процесс опрыскиния продолжается 40 мин температура отденного воздуха составляет 22 — 23 С.

После нанесения всего объема жидкои при вышеупомянутых рабочих параметх впрыскивается раствор из 16,5 r дроксипропилцеллюлозы и 320 г этанола. лученный таким образом гранулированй материал пропускается через сито разром ячеек около 0,9 мм и после этого во уидизационной установке высушивается температуры вытяжки около 30 С. После имешивания 110 г кроскармелозы, 11 г лыса и 2,7 r стеарата магния полученный ким образом гомогенизат спрессовывает. с помощью стандартного вогнутого инстмента с диаметром 8 мм в таблетки с щим весом 0,16 г и содержанием активновещества 20 мг, Таблетки покрываются пленочной оболочкой, которая содержит пигмент окиси железа красно-коричневого цвета или смесь из алюминиевых пигментов "цвета желтого

5 заходящего солнца" и "неокарминового цвета".

Отдача активного вещества таблетками определяется в соответствии с описанным в

USP XXl или Рп. Hg. Vll методом (в 0,1

10 нормальной соляной кислоте, при использовании корзинок). Полученные результаты приведены в таблице.

Формула изобретения

1. Способ получения таблеток нифеди15 пина путем нанесения последнего на носитель и таблетирования, отличающийся тем, что, с целью регулируемого выделения вещества, образованный с помощью одного или нескольких идентичных или различных

20 растворителей раствор из 1 мас.ч, нифедипина, 0,1 — 1,5 мас.ч. гидрофилизирующего средства и 0,05 — 1,5 мас.ч. замедляющего средства полностью или лишь частично смешивают друг с другом сразу или последова25 тельно друг за другом, наносят на инертный носитель, затем просушивают, просеивают, смешивают с обычными вспомогательными веществами и прессуют в таблетки. .2. Способ по п.1, отличающийся

30 тем, что в качестве гидюфилизирующего средства используют гидроксипропилцеллюлозу и полиэтиленгликоль, а замедляющего вещества — поливинилацетат, поливинилбутираль и гидрагит..