Ингибиторы с-мет и их применение

Авторы патента:

МАКГИНТИ Кира (US)

КАМ Джон (US)

ЛАУФФЕР Дэвид (US)

ЛИ Пань (US)

ДЕЙНИНДЖЕР Дэвид (US)

СТАМОС Дин (US)

СТЮАРТ Мишелль (US)

АРОНОВ Александр (US)

C07D519 - Гетероциклические соединения, содержащие несколько систем из двух или более релевантных гетероциклических колец, конденсированных непосредственно или с общей карбоциклической системой, не отнесенные к группам C07D453/00 или C07D455/00

C07D513/04 - орто-конденсированные системы

C07D487/04 - орто-конденсированные системы (карбапенамы, например тиенамицины C07D477/00)

A61P35 - Противоопухолевые средства

A61K31/433 - тиадиазолы

Владельцы патента RU 2419620:

ВЕРТЕКС ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ ИНКОРПОРЕЙТЕД (US)

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (Iа), применяемым в качестве ингибиторов тирозинкиназы c-Met,

где

L^A выбирают из , или ;

R^A выбран из:

или ;

каждый R^A2 и R^A6 представляет собой водород; R^A3 представляет собой R^Ar; или R^A3, R^A4 и атомы углерода, с которыми они связаны, образуют 6-членный арил, необязательно замещенный, в количестве до 4, независимыми группами R^Ar, или 5-6-членное гетероциклильное или гетероарильное кольцо, содержащее, по меньшей мере, один атом О, N или S; R^A4 представляет собой -ОН; R^A5 представляет собой водород или R^Ar; L^B представляет собой ковалентную связь или -N(R*)-; R^B представляет собой галоген, NH₂ или C_1-8 алифатическую группу, необязательно замещенную R; 6-10-членное арильное кольцо; 3-7-членное карбоциклическое кольцо, 5-10-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода и серы, где каждое указанное арильное или гетероарильное кольцо необязательно замещены, в количестве до пяти, независимыми группами R^Ar; R представляет собой галоген, -R°, -SR°, Ph, необязательно замещенный R° или -C(O)OR°; каждый R^Ar независимо выбран из галогена, -R°, -OR°, -SR°, Ph, необязательно замещенного, в количестве до пяти, независимыми группами -R°, -CN, -N(R°)₂ или -C(O)OR°; или две соседние группы R^Ar, взятые вместе, представляют собой 1,2-метилендиокси или 1,2-этилендиокси; каждый R* представляет собой водород; и каждый R° представляет собой, независимо, водород, необязательно замещенный C_1-6 алифатический радикал или незамещенное 5-6-членное гетероарильное или гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода и серы. Также изобретение относится к фармацевтически приемлемым композициям, содержащим соединения по изобретению, и способам применения композиций в лечении различных пролиферативных расстройств. 4 н. и 6 з.п. ф-лы, 4 табл., 9 ил.

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение, имеющее формулу:
,
или его фармацевтически приемлемая соль, где
L^A выбирают из , или ;
R^A выбран из:
или ;
каждый R^A2 и R^A6 представляет собой водород;
R^A3 представляет собой R^Ar; или R^A3, R^A4 и атомы углерода, с которыми они связаны, образуют 6-членный арил, необязательно замещенный, в количестве до 4 независимыми группами R^Ar, или 5-6-членное гетероциклильное или гетероарильное кольцо, содержащее, по меньшей мере, один атом О, N или S;
R^A4 представляет собой -ОН;
R^A5 представляет собой водород или R^Ar;
L^B представляет собой ковалентную связь или -N(R*)-;
R^B представляет собой галоген, NH₂ или C_1-8 алифатическую группу, необязательно замещенную R; 6-10-членное арильное кольцо; 3-7-членное карбоциклическое кольцо, 5-10-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода и серы, где каждое указанное арильное или гетероарильное кольцо необязательно замещены в количестве до пяти независимыми группами R^Ar;
R представляет собой галоген, -R°, -SR°, Ph, необязательно замещенный R° или -C(O)OR°;
каждый R^Ar независимо выбран из галогена, -R°, -OR°, -SR°, Ph, необязательно замещенного в количестве до пяти независимыми группами -R°, -CN, -N(R°)₂ или -C(O)OR°; или две соседние группы R^Ar, взятые вместе, представляют собой 1,2-метилендиокси или 1,2-этилендиокси;
каждый R* представляет собой водород; и
каждый R° представляет собой независимо водород, необязательно замещенный C_1-6 алифатический радикал или незамещенное 5-6-членное гетероарильное или гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода и серы.

2. Соединение по п.1, где R^A представляет собой

и R^A4 представляет собой ОН.

3. Соединение по п.1, где R^A3, R^A4 и атомы углерода, с которыми они связаны, образуют гетероциклильное или гетероарильное кольцо, выбранное из:
, , , , ,
, , , , ,
, , , , ,
, или , где каждый R^A7 представляет собой независимо водород или -R°;
каждый R^A8 представляет собой независимо водород, галоген или С_1-4 алифатическую группу;
каждый R^A9 представляет собой каждый в отдельности водород, F, Cl, С_1-4 алифатический радикал или галоген(C_1-4алифатический радикал); и каждое гетероциклильное или гетероарильное кольцо связано с R^A в указанном 4-положении.

4. Соединение по п.1, где R^A выбран из:
, , , , ,
, , , , , ,
, или

5. Соединение по п.1, где R^B выбран из группы, состоящей из:
, , , , , ,
, , , и ,
где каждый R^B1 и R^B2 представляет собой независимо водород или R^Ar.

6. Соединение по п.1, где L^BR^B выбран из:
, , , , ,
, , , , ,
, , , , ,
, , , , ,
, , , , ,
, , , , , ,
, , , , ,
, , , , , ,
, , , , , , или
.

7. Соединение по п.1, выбранное из
, ,
, ,
, , ,
,
,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, ,
,
, , ,
,
, или

8. Фармацевтическая композиция, ингибирующая активность c-Met, содержащая соединение по любому из пп.1-7 и фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или наполнитель.

9. Применение соединения по любому из пп.1-7, или композиции по п.8 для лечения или ослабления тяжести метастатического рака у пациента.

10. Способ ингибирования активности c-Met киназы в биологическом образце, включающий взаимодействие указанного биологического образца с соединением по любому из пп.1-7 или композиции по п.8.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I в которой А обозначает Х обозначает О; R' обозначает Н; R 1 обозначает ОН, CN, нитрогруппу, NH2, NR 2CSR8, NR2CONR2R9 , NR2C SNR2R9, NR2 SO2R10, NR2CONR6R 7, NR2CSNR6R7, NR 2R9, SO2R10, SOR10 , алкил, содержащий 1-4 атома углерода, фторированный алкил, содержащий 1-4 атома углерода, алкенил, содержащий 2-6 атомов углерода, алкинил, содержащий 2-6 атомов углерода, где каждая алкильная, фторированная алкильная, алкенильная или алкинильная группа в каждом случае является незамещенной или замещена с помощью Аr или Het, циклоалкенил, содержащий 5-8 атомов углерода, алкоксигруппу, содержащую 1-4 атома углерода, циклоалкоксигруппу, содержащую 3-7 атомов углерода, циклоалкилалкоксигруппу, содержащую 4-7 атомов углерода, фторированную алкоксигруппу, содержащую 1-4 атома углерода, фторированный гидроксиалкил, содержащий 1-4 атома углерода, гидроксиалкоксигруппу, содержащую 2-4 атома углерода, фторированную гидроксиалкоксигруппу, содержащую 2-4 атома углерода, моноалкиламиногруппу, содержащую 1-4 атома углерода, диалкиламиногруппу, где каждая алкильная группа независимо содержит 1-4 атома углерода, алкоксикарбонил, содержащий 2-6 атомов углерода, Het или ОАr; R2 обозначает Н, алкил, содержащий 1-4 атома углерода, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода, или циклоалкилалкил, содержащий 4-7 атомов углерода; R6 и R7 все независимо обозначают Н, алкил, содержащий 1-4 атома углерода, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода, или циклоалкилалкил, содержащий 4-7 атомов углерода, или R6 и R7 совместно обозначают алкиленовую группу, содержащую 4-6 атомов углерода, которая образует кольцо с атомом N; R8 обозначает алкил, содержащий 1-4 атома углерода, фторированный алкил, содержащий 1-4 атома углерода, алкенил, содержащий 3-6 атомов углерода, алкинил, содержащий 3-6 атомов углерода, где каждая алкильная, фторированная алкильная, алкенильная или алкинильная группа является незамещенной или замещена с помощью Аr, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода, или Het; R9 обозначает Аr или Het; R10 обозначает алкил, содержащий 1-4 атома углерода, который является незамещенным или замещен с помощью Аr, или NR 6R7; Ar обозначает арильную группу, содержащую 6-10 атомов углерода, которая является незамещенной или один или большее количество раз замещена алкилом, содержащим 1-8 атомов С, алкоксигруппой, содержащей 1-8 атомов С, галогеном, цианогруппой или их комбинациями; и Het обозначает дигидропиранил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, изоксазолинил, тиазолил, оксазолил, пирролил, пиразолил, имидазолил, пиридил, пиримидинил, индолил, хинолинил, изохинолинил или нафтиридинил, который является незамещенным или один или большее количество раз замещен галогеном, арилом, содержащим 6-10 атомов углерода, который необязательно является замещенным, алкилом, содержащим 1-8 атомов С, алкоксигруппой, содержащей 1-8 атомов С, оксогруппой, -CXR11 или их комбинациями, или R11 обозначает алкил, содержащий 1-4 атома углерода, который является незамещенным или замещен с помощью Аr или Het; или к их фармацевтически приемлемым солям, причем формула IA присоединена к остальной молекуле соединения в 3, 4 или 7 положениях.

Новое соединение пиперазина и его применение в качестве ингибитора hcv полимеразы // 2412171

Изобретение относится к соединению, представленному следующей формулой [I-D1] или к его фармацевтически приемлемой соли: где каждый символ определен в формуле изобретения.

Азаиндолы, полезные в качестве ингибиторов jak и других протеинкиназ // 2403252

Производные 6-фенил-1н-имидазо[4,5,-с] пиридин-4-карбонитрила в качестве ингибиторов катепсина к и s // 2400482

Конденсированное хинолиновое производное и его применение // 2384571

Изобретение относится к новым соединениям, представленным формулой (I) где значения радикалов R1-R 10 такие, как указано в п.1 формулы изобретения; а n равно 2 или 3, --- представляет отсутствие замещения или простую связь; и представляет простую связь или двойную связь, или к его солям.

Способ фотоактивации и применение катализатора посредством обращенной двустадийной процедуры // 2381835

Изобретение относится к способу фотоактивации фотокатализатора путем облучения композиции, содержащей указанный катализатор. .

6,7,8,9-замещенные 1-фенил-1,5-дигидропиридо (3,2-b) индол-2-оны, полезные в качестве антиинфекционных фармацевтических средств // 2377243

Радикалы и их применение в качестве парамагнитных агентов в процессе динамической поляризации ядер // 2374253

Изобретение относится к способу динамической поляризации ядер (ДПЯ) соединения, содержащего одну или более чем одну карбоксильную группу, отличающийся тем, что радикал формулы (I) где М представляет собой один эквивалент катиона щелочного металла; и R1, которые являются одинаковыми или разными, каждый представляет собой C1-С6 -алкильную группу с прямой или разветвленной цепью или группу -(CH2)n-X-R2, где n равно 1, 2 или 3; X представляет собой О; и R2 представляет собой С1-С 4-алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, используют в качестве парамагнитного агента в указанном процессе ДПЯ.

Способ получения жидкой композиции, содержащей гиперполяризованный 13c-пируват, композиция, содержащая гиперполяризованный 13c-пируват (варианты), ее применение (варианты), радикал и его применение // 2374252

Изобретение относится к способу получения жидкой композиции, содержащей гиперполяризованный 13С-пируват, включающий: а) образование жидкой смеси, содержащей радикал формулы (I) где М представляет собой водород или один эквивалент катиона; и R1, которые являются одинаковыми или разными, каждый представляет собой гидроксилированную и/или алкоксилированную С1-С4-углеводородную группу с прямой или разветвленной цепью, 13С-пировиноградную кислоту и/или 13С-пируват, и замораживание этой смеси; б) усиление поляризации 13С ядер пировиноградной кислоты и/или пирувата в этой смеси посредством ДПЯ (динамическая поляризация ядер); в) добавление физиологически переносимого буфера, который обеспечивает рН в пределах от 7 до 8, и основания к замороженной смеси для ее растворения и для превращения 13С-пировиноградной кислоты в 13С-пируват с получением жидкой композиции или когда на стадии (а) используют только 13С-пируват, добавление буфера к замороженной смеси для ее растворения с получением жидкой композиции; и г) возможно удаление радикала и/или его реакционных продуктов из жидкой композиции.

Новые производные 2-(1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-ил)-2,3-дигидроизоиндол-1-она/5,6-дигидро-фуро[2,3-c]пиррол-4-она в качестве лигандов к альфа 7 никотиновому ацетилхолиновому рецептору // 2372350

Изобретение относится к новым соединениям формулы I: ,где D представляет собой O; E представляет собой CH2 или O; n равно 1 или 2, и R1 выбран из водорода, галогена или замещенного или незамещенного 5- или 6-членного ароматического или гетероароматического кольца с 0, 1 или 2 атомами азота, 0 или 1 атомом кислорода, или выбран из замещенной или незамещенной 8-, 9- или 10-членной конденсированной гетероароматической кольцевой системы с 0 или 1 атомом азота, 0 или 1 атомом кислорода, причем указанные ароматические или гетероароматические кольца или кольцевые системы, когда они замещены, имеют заместители, выбранные из групп -C1-6алкил, -C3-C6циклоалкил, -С1-С 6алкокси, галогена, -CF3, -S(O)mR 2, где m равно 0, 1 или 2, -NR2R3 , -NR2C(O)R3 или -C(O)NR2R 3; R2 и R3 независимо выбраны в каждом случае из водорода, групп -C1-C4алкил, -C3-C6циклоалкил, арил; или к его стереоизомерам, энантиомерам или к фармацевтически приемлемым солям; при условии, что данное соединение не представляет собой 2-(1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-ил)-2,3-дигидроизоиндол-1-он.

Производные азола в качестве ингибиторов липаз и фосфолипаз // 2414458

Изобретение относится к производным азола формулы I в которой А представляет S, О; W является -(С=O)-; Х являются идентичными или различными и представляют =C(-R)- или =N-; Y представляет -О- или -NR1-; R представляет водород, галоген, (С1-С6)-алкил, нитро; R1 представляет водород; R2 представляет (C5-C 16)-алкил, (С1-С4)-алкил-фенил, где фенил может быть необязательно моно- или полизамещен (С1 -С6)-алкилом; R3 представляет водород; или R2 и R3 вместе с несущим их атомом азота могут образовывать моноциклическую насыщенную 6-членную кольцевую систему, причем отдельные члены этой кольцевой системы могут быть заменены на 1 группу из следующего ряда: -CHR5-, -NR5-; R5 представляет (С1-С6 )-алкил, трифторметил; и к его физиологически приемлемым солям.

Сульфонамидтиазолпиридиновые производные как активаторы глюкокиназы, пригодные для лечения диабета типа 2 // 2412192

Новое соединение пиперазина и его применение в качестве ингибитора hcv полимеразы // 2412171

Новые производные 5,7-дизамещенного [1,3] тиазоло[4,5-d]пиримидин-2(3h)-она // 2411245

Изобретение относится к производным 5,7-дизамещенного [1,3]тиазоло[4,5-d]пиримидин-2(3Н)-она формулы (I), где R 1 представляет собой СН3 или СН3СН 2; R2 представляет собой Н, 3-CN, 2-CF3 , 2-F, 3-F, 3-CF3, 3-CONH2 или 3-SO 2CH3; R3 представляет собой Н; R 4 представляет собой Н или СН3; и R5 представляет собой Н; или, когда R4 представляет собой СН3, R5 представляет собой Н или F; и его фармацевтически приемлемым солям.

Дигидрохлорид 3-циклогексиламинометилтиазоло[3,2-a]бензимидазола, проявляющий иммунотропную и антиагрегационную активность // 2405788

Тиазолилдигидроиндазолы // 2403258

Изобретение относится к новым соединениям, которые обладают ингибирующими свойствами в отношении РI3-киназы общей формулы (1) где R1 выбран из группы, включающей -NHRc, -NHC(O)Rc, -NHC(O)ORc , -NHC(O)NRcRc и -NHC(O)SRc, R2 обозначает остаток, необязательно замещенный одним или двумя заместителями R4, выбранный из группы, включающей C1-С6алкил, С3-С8 циклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил с одним гетероатомом, выбранным из азота и серы, фенил, бензил и 5-6-членный гетероарил, включающий 1-2 атома азота, R3 обозначает необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Rе и/или Rf остаток, выбранный из группы, включающей фенил и 5-6-членный гетероарил с 1-3 гетероатомами, выбранными из азота и кислорода, R4 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей Ra, Rb, и замещенный одним или несколькими идентичными или разными заместителями R c и/или Rb, Ra в каждом случае независимо выбран из группы, включающей C1-С6алкил, фенил, 4-7-членный гетероциклоалкил с 1-2 гетероатомами, выбранными из азота и кислорода, и 9-членный гетероарил с одним атомом азота в качестве гетероатома, Rb в каждом случае независимо выбран из группы, включающей =O, -ORс, -NRc Rc, галоген, -СF3, -CN, -S(O)Rc , -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRc Rc, -C(O)N(Rg)NRcRc , -N(Rg)C(O)Rc, -N(Rg)S(O) 2Rc, -N(Rg)S(O)2NR cRc, -N(Rg) C(O)ORc и -N(Rg)C(O)NRcRc, Rc в каждом случае независимо обозначает водород или необязательно замещенный одним или двумя идентичными или разными заместителями Rd и/или Re остаток, выбранный из группы, включающей C1-С6алкил, С3-С 8циклоалкил, С6-C9арил, 4-7-членный гетероциклоалкил с 1-2 гетероатомами, выбранными из азота и кислорода, и 5-6-членный гетероарил с 1-2 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы, Rd в каждом случае независимо обозначает водород или необязательно замещенный одним или двумя идентичными или разными заместителями Re и/или Rf остаток, выбранный из группы, включающей C1-С6алкил, С3-С8циклоалкил, фенил, 4-7-членный гетероциклоалкил с 1-2 гетероатомами, выбранными из азота и кислорода, и 5-10-членный гетероарил с одним атомом азота, Re в каждом случае независимо выбран из группы, включающей =O, -ORf, -SRf, -NRfRf, -CN, -S(O) 2Rf, -C(O)Rf, -C(O)ORf , -С(O)NRfRf и -OC(O)Rf, R f в каждом случае независимо обозначает водород или необязательно замещенный одним или двумя идентичными или разными заместителями Rg остаток, выбранный из группы, включающей C 1-С6алкил, С3-С8циклоалкил, фенил и 4-7-членный гетероциклоалкил с 1-2 гетероатомами, выбранными из азота и кислорода, и 5-6-членный гетероарил с одним гетероатомом, выбранным из азота и серы, Rg в каждом случае независимо обозначает водород, C1-С6алкил, С3 -С8циклоалкил и 4-7-членный гетероциклоалкил с одним азотом в качестве гетероатома, а также к их фармакологически безвредным кислотно-аддитивным солям.

Замещенные амиды тиенопирролкарбоновой кислоты, амиды пирролотиазолкарбоновой кислоты и родственные аналоги в качестве ингибиторов казеинкиназы i // 2403257

Сульфонамидные пери-замещенные бициклы для лечения окклюзионного поражения артерий // 2403240

Индазолы, бензотиазолы, бензоизотиазолы, их получение и применение // 2391341

Изобретение относится к соединениям формул I, II и III, обладающих свойством лигандов никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (nAChR), фармацевтическим композициям на их основе и их применению.

Гетероциклические соединения // 2390522

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, обладающих свойствами ингибиторов р38-киназы, которые могут найти применение при производстве лекарственных средств для лечения таких заболеваний, как опухолевые иммунные, аутоиммунные и другие.

Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с // 2419619