Способ получения 1-хлорадамантил-3-формамида (амида 1-хлорадамантил-3-карбоновой кислоты)

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения амида 1-хлорадамантил-3-карбоновой кислоты, примененимого в синтезе 1,3-дизамещенных производных адамантана, и в качестве исходного сырья для получения лекарственных препаратов. Способ заключается в одновременном хлорировании и амидировании адамантил-1-карбоновой кислоты или ее хлорангидрида с помощью хлорирующих агентов и ацетонитрила в присутствии катализатора, где в качестве хлорирующего агента используется четыреххлористый углерод, а катализатора - VO(acac)2 в присутствии воды при температуре 125-150°С в течение 1-3 часов при мольном соотношении [VO(асас)2]:[Ad-R]:[CH3CN]:[H2O]:[CCl4]=1:(100-1000):(100-1000):(100-1000):(200-2000), где (R=COOH, COCl). Технический результат заключается в достижении высокого выхода (95%) 1-хлорадамантил-3-формамида при конверсии адамантил-1-карбоновой кислоты или ее хлорангидрида ~100%. 15 пр., 1 табл.

 

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 1-хлорадамантил-3-формамида (амида 1-хлорадамантил-3-карбоновой кислоты).

1-хлорадамантил-3-формамид(1) находит применение в синтезе ряда 1,3-дизамещенных адамантана, перспективных в отношении биологической активности и труднодоступных другими способами, а также служит исходным сырьем для синтеза лекарственных препаратов. Амиды адамантанкарбоновой кислоты, замещенные по азоту, оказывают выраженное седативное действие и используются в качестве антиаллергического средства (Багрий Е.И.Адамантаны, получение, свойства, применение. М.: Наука. - 1989. - 264 с./1/ K.Gerson, Е.Krumkalns, R.Brindle, F.Marshall and M.Root J. Med. Chem., v. 6, 760(1963) 121 B.A.Ермохин, П.П.Пурыгин, Ю.П.Зарубин. Вестник Самарского университета. Естественно-научная серия. №9 (49), 92 (2006) /3/).

Известно, что введение в одно из узловых положений адамантана электроотрицательной группы существенно снижает способность полученной молекулы к дальнейшим реакциям замещения. Это накладывает определенные ограничения на введение второй функциональной группы в адамантановое ядро.

Попытка получить 1-хлорадамантил-3-формамид(1) хлорированием амида 1-адамантанкарбоновой кислоты(2) с помощью пентахлорида фосфора не увенчалась успехом - реакция идет по функциональной группе с образованием имидоилхлорида(3)(Б.И.Но, Е.В.Шишкин, Т.В.Пенская, В.Е.Шишкин. ЖОрХ. Т.32, №7, 1110 (1996) /4/).

В литературе мало сведений о синтезе 1-хлорадамантил-формамида(1). 1-Хлорадамантил-3-формамид(1) получают многостадийным синтезом с использованием в качестве исходного соединения 1-гидроксиадамантил-3-карбоновую кислоту(4). На первой стадии оксикислота(4) подвергается хлорированию по спиртовой группе с помощью хлористого тионила (Н.Stetter, J.Mayer. Chem. Ber, Bd. 96, s. 667(1962) /5/)

Затем к полученной 1-хлорадамантил-3-карбоновой кислоте(5) прибавляют следующую порцию SOCl2 (5 мл). Реакционную массу кипятят 30 минут, избыток тионилхлорида отгоняют в вакууме, остаток, представляющий собой хлорангидрид-1-хлорадамантил-3-карбоновой кислоты(6), растворяют в 10 мл ТГФ. После охлаждения к полученной смеси добавляют NH4OH (25% раствор, 40 мл), промывают водой и получают целевой продукт(Ф.Н.Степанов, Ю.И.Сребродольский. Сборник “Синтезы природных соединений, их аналогов и фрагментов”. М.: Наука, 1967, 97, с.161). Общий выход (1) в расчете на 2 стадии составляет ~61%.

Указанный способ получения 1-хлорадамантил-3-формамида(1) взят нами за прототип. Прототип имеет следующие недостатки:

1. Многостадийность процесса.

2. Труднодоступность и дороговизна исходного соединения 1-гидроксил-3-карбоновой кислоты(4), которая синтезируется гидролизом 1-бромадамантил-3-карбоновой кислоты /5/.

3. Агрессивность и высокая коррозионная активность тионилхлорида, что требует применения реакторов из нержавеющей стали или стекла.

4. Длительность процесса(1-я стадия - 5 часов, 2-я стадия - 12 часов).

5. Использование большого количества хлорирующего агента усложняет процедуру выделения целевого продукта. Необходимость нейтрализации и отмывки реакционной массы большим количеством воды приводит к образованию значительного количества сточных вод.

6. Утилизация отходов требует значительных энерго- и трудозатрат. Авторами предлагается способ синтеза 1-хлорадамантил-3-формамида, лишенный указанных недостатков.

Сущность способа заключается в одновременном хлорировании и амидировании адамантил-1-карбоновой кислоты или ее хлорангидрида с помощью четыреххлористого углерода и ацетонитрила под действием VO(acac)2 в присутствии воды при температуре 125-150°C в течение 1-3 часов, при этом целевой продукт получают с выходом 65-95%.

Оптимальные концентрации катализатора и мольные соотношения реагентов составляют: [VO(acac)2]:[Ad-R]:[CH3CN]:[H2O]:[CCl4]=1:(100-1000):(100-1000):(100-1000):(200-2000), 125-150°C, 1-3 час.

Четыреххлористый углерод используется в 2-3-кратном избытке, т.к. он играет роль хлорирующего агента и растворителя одновременно. Хлорирование (1-2) с помощью четыреххлористого углерода осуществляется под действием VO(acac)2, выполняющего роль катализатора.

Предлагаемый способ имеет следующие преимущества перед прототипом:

1. Высокий выход целевого продукта.

2. Процесс протекает в одну стадию и завершается за 1 час, что экономит энерго- и трудозатраты.

3. Высокая производительность и низкий расход катализатора.

4. Упрощение процедуры очистки целевого продукта, который можно выделить возгонкой под вакуумом или хроматографированием (после отгона CCl4).

5. Непрореагировавшие четыреххлористый углерод и ацетонитрил без дополнительной очистки могут быть возвращены в реакцию.

Предлагаемый способ поясняется примерами:

Пример 1. В микроавтоклав из нержавеющей стали (V=20 мл) или в стеклянную ампулу (V=17 мл) (результаты параллельных опытов практически не отличаются) помещали 0.01 ммоль VO(acac)2, 10 ммоль свежеперегнанного ацетонитрила, 10 ммоль 1-AdCOOH, 20 ммоль четыреххлористого углерода (CCl4), 10 ммоль воды. Автоклав герметично закрывали (ампулу запаивали) и реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 1 часа с перемешиванием.

После окончания реакции автоклав (ампулу) охлаждали до комнатной температуры, вскрывали, реакционную массу фильтровали через слой Al2O3. Непрореагировавший CCl4 отгоняли, остаток перегоняли в вакууме с воздушным холодильником. Выделенный кристаллический продукт имел следующие характеристики: Тпл. 137-138°С (литературные данные /7/: 137.5-138.5°С). Выход 92%.

Пример 2. В микроавтоклав из нержавеющей стали (V=20 мл) или в стеклянную ампулу (V=17 мл) (результаты параллельных опытов практически не отличаются) помещали 0.01 ммоль VO(acac)2, 10 ммоль свежеперегнанного ацетонитрила, 10 ммоль хлорангидрида адамантил-1-карбоновой кислоты, 20 ммоль четыреххлористого углерода (CCl4), 10 ммоль воды. Автоклав герметично закрывали (ампулу запаивали) и реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 1 часа с перемешиванием. После соответствующей обработки был выделен 1-хлорадамантил-3-формамид (амид 1-хлорадамантил-3-карбоновой кислоты) с выходом 93%. Тпл. 137-138°С, ИК-спектр (ν, см-1): 765, 1415, 1440, 1675, 2365, 2900, 3300-3580. Спектр ЯМР 13С (CDCl3, δ, м.д. ТМС): 67.63 (С-1), 55.16 (С-2), 51.02 (С-3), 49.07 (С-8, С-9), 38.34 (С-4, С-10), 37.45 (С-6), 28.74 (С-5, С-7), 162.02 (С=O). Масс-спектр, m/z (Jотн(%)): 213 [M]+ (39), 178 (17), 177 (12), 169 (100), 171 (33), 133 (24), 93 (15), 91 (42), 79 (18), 77 (5), 67 (10), 65 (15), 55 (12), 53 (8), 41 (20), 39 (23). Найдено (%): С, 61.93; Н, 7.48; С1, 16.45; N, 6.54. C11H16ClNO. Вычислено (%): С, 61.97; Н, 7.51; Cl, 16.43; N, 6.57.

Другие примеры, подтверждающие способ получения 1-хлорадамантил-3-формамида, приведены в таблице 1.

Таблица 1
Влияние условий реакции на выход 1-хлорадамантил-3-формамида (3)
Исходное соединение [VO(acac)2]:[Ad-R]:[CH3CN]:[H2O]:[CCl4] Т, °С t, 4 Выход (3), %
1 Ad-COOH 1:1000:1000:1000:2000 150 1 92
2 Ad-COCl 1:1000:1000:1000:2000 150 1 93
3 Ad-COOH 1:100:100:100:100 125 1 40
4 -« »- 1:100:100:100:200 -«»- 1 48
5 -« »- -« »- -«»- 2 65
6 -« »- -« »- -«»- 3 76
7 -« »- 1:100:200:100:200 -«»- -«»- 80
8 -« »- 1:100:200:200:500 -«»- -«»- 90
9 -« »- 1:100:200:200:1000 -«»- -«»- 94
10 -« »- 1:500:500:500:1000 -«»- -«»- 92
11 -« »- -« »- 135 1 73
12 -« »- -« »- -«»- 2 91
13 -« »- -« »- 150 1 95
14 Ad-COCl 1:1000:1000:1000:2000 125 1 60
15 -« »- -« »- 140 1 78

Способ получения 1-хлорадамантил-3-формамида (амида 1-хлорадамантил-3-карбоновой кислоты) формулы

каталитическим хлорированием и амидированием адамантил-1-карбоновой кислоты или ее хлорангидрида с помощью хлорирующих агентов и ацетонитрила, отличающийся тем, что реакция проходит одновременно, и в качестве хлорирующего агента используется четыреххлористый углерод, и процесс ведут под действием катализатора VO(acac)2 в присутствии воды при температуре 125-150°С в течение 1-3 ч при мольном соотношении [VO(acac)2]:[Ad-R]:[CH3CN]:[H2O]:[CCl4]=1:(100-1000):(100-1000):(100-1000):(200-2000), где R - COOH, COCl.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым замещенным производным циклогексилметила, обладающим ингибирующей активностью в отношении рецепторов серотонина, норадреналина или опиоидов, необязательно в виде цис- или транс- диастереомеров или их смеси в виде оснований или солей с физиологически совместимыми кислотами.

Изобретение относится к производным адамантана формулы (I) где D представляет собой СН2 или СН2 СН2; Е представляет собой С(О)NH или NHC(O); R 1 и R2, каждый, независимо, представляют собой водород или галоген, но R1 и R2 не могут одновременно означать водород; R3 представляет собой группу формулы -R4-X-R5 (II), где R 4 представляет собой С1-С6 алкильную группу; Х представляет собой атом кислорода или серы, либо группу NR13; R5 представляет собой С1 -С6 алкил или С2-С6 алкенил, каждый из которых может быть необязательно замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из галогена, гдроксила, (ди)-С 1-С6-алкиламино, -Y-R6, и 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, причем гетероароматическое кольцо может быть необязательно замещено по крайней мере одним С1-С6 алкилом; Y представляет собой атом кислорода или серы или группу NH; R6 представляет собой группу -R7Z, где R7 представляет собой С2-С6 алкильную группу и Z представляет собой -ОН, и в том случае, когда Y представляет собой атом кислорода или серы или группу NH, R6 дополнительно представляет собой водород, С1-С6 алкил, С1 -С6 алкилкарбонил; R13 представляет собой водород, С3-С8 циклоалкил, С3 -С8 циклоалкилметил, или R13 представляет собой С1-С6 алкильную группу, необязательно замещенную по крайней мере одним гидроксилом, или его фармацевтически приемлемым солям или сольватам, которые являются эффективными антагонистами рецептора P2X7, и могут быть использованы для лечения ревматоидного артрита или хронического обструктивного заболевания легких.

Изобретение относится к новому химическому соединению - 4-броманилиду N-аллил-N-(адамантоил-1' ) антраниловой кислоты, формулы I проявляющему противовоспалительную и анальгетическую активность.

Изобретение относится к способу получения (2E,4E)-N-изобутилдека-2,4-диенамида. Способ осуществляют путем алюмогидрирования-иодирования 1-гептина с получением (1E)-1-иодгепт-1-ена, хлордегидроксилирования акриловой кислоты с последующим амидированием образующегося акрилхлорида изобутиламином с получением N-изобутилакриламида. Затем проводят сочетание (1E)-1-иодгепт-1-ена с N-изобутилакриламидом в присутствии Pd(OAc)2, K2CO3 и тетрабутиламмонийхлорида в среде N-метилпирролидона при следующем мольном соотношении [(1E)-1-иодгепт-1-ен]:[N-изобутилакриламид]:[Pd(OAc)2]:[K2CO3]:[Bu4NCl]:[N-метилпирролидон]=1:2:0.02:2.5:1:8 в течение 11 ч в атмосфере аргона при 60°C. Технический результат - повышение выхода (2E,4E)-N-изобутилдека-2,4-диенамида. 3 пр.

Изобретение относится к области органической химии, конкретно к способу получения 2′,4,4′-тринитробензанилида, являющегося полупродуктом в синтезе 5(6)-амино-2-(4-аминофенил)бензимидазола - мономера для получения термостойких высокопрочных волокон. Способ включает ацилирование анилина 4-нитробензойной кислотой при нагревании с отгонкой реакционной воды и выделением 4-нитробензанилида с последующим нитрованием его азотной кислотой в среде серной кислоты и выделением целевого продукта. Способ характеризуется тем, что ацилирование ведут под давлением при мольном соотношении анилин:4-нитробензойная кислота, равном (2÷20):1. 4-Нитробензанилид выделяют в виде порошка и после его нитрования полученный 2′,4,4′-тринитробензанилид выделяют из реакционного раствора разбавлением до концентрации серной кислоты 30-85 мас.%. Далее продукт перекристаллизовывают из ароматического растворителя или из смеси амидного растворителя с водой. Предлагаемый способ позволяет сократить продолжительность ацилирования, повысить качество продукта и уменьшить количество отходов. 2 з.п. ф-лы, 2 табл., 8 пр.

Изобретение относится к способу получения 1,3-дикарбонильных производных адамантантана общей формулы , где R=Н, Х=ОСН(СН3)СF3, OCH 2CF2CF2H, ОСН2СН2 СН2Br, С4Н3О (фурил); ОН, ОМе, OEt, OPri, OBus, ОСН2СF 3, ОСН2С СН, NEt2, NC4H8O (морфолил), NHC6H5, С6Н4OМе; R=Me, X=OPri, NC4H8O (морфолил), С4Н3О (фурил), NEt2, NНС 6Н5; ОН, ОМе, С6Н4OМе, включающему карбонилирование соединения адамантана в присутствии электрофильных катализаторов, причем в качестве соединения адамантана используют 1-бромадамантан или 1,3-диметил-5-бромадамантан и карбонилирование осуществляют действием СО при атмосферном давлении в растворе СН2Br2 при температуре 0-25°С в течение 0,5-3 часов, а в качестве катализатора используют суперэлектрофильный комплекс СВr4 2АlBr3, при мольном соотношении [СВr4 2АlBr3]:[соединение адамантана]=(1,2-1,5):1, и к in situ образовавшемуся карбонильному производному, не выделяя его, в атмосфере СО прибавляют нуклеофильный субстрат, представляющий собой воду или алифатический спирт, выбранный из группы МеОН, EtOH, i-PrОН, sec-BuOH, фтор- или бромсодержащий спирт, или спирт, содержащий ацетиленовую группу, выбранный из группы СF3 СН2OН, НОСН(СН3)СF3, HOCH 2CF2CF2H, HOCH2CH 2CH2Br, HOCH2C CH; алифатический, циклический или ароматический амин, выбранный из группы диэтиламин, морфолин, анилин; ароматический или гетероароматический углеводород, выбранный из группы анизол, фуран; и реакцию с нуклеофилом проводят в интервале температур от 0°С до 25°С

Изобретение относится к способу получения 1,3-дикарбонильных производных адамантантана общей формулы I, где R=H, X=OH, OMe, OEt, OPri, OBus, OCH2CH(Et)Bu, OCH2CF3, ОСН(СН3)CF3 , OCH2CF2CF2H, OCH2 CH2CH2Br, OCH2C CH, NEt2, NC5H10 (пиперидил), NC4H8O (морфолил), C6H5 NH, C6H4OMe, C4H3 O (фурил); R=Me, X=OH, Me, OMe, O-Pri, X=NC4 H8O (морфолил), C4H3O (фурил), NEt2, C6H5NH, C6H 4OMe, включающему карбонилирование соединения адамантана в присутствии электрофильных катализаторов, причем в качестве соединения адамантана используют адамантан или 1,3-диметиладамантан и карбонилирование осуществляют действием CO при атмосферном давлении в растворе СН2Вr2 при температуре 0-25°C в течение 0,5-3 часов, а в качестве катализатора используют суперэлектрофильный комплекс CBr4·2AlBr 3, при мольном соотношении [CBr4·2AlBr 3]:[соединение адамантана]=(1,5-2):1, и к in situ образовавшемуся карбонильному производному, не выделяя его, в атмосфере CO прибавляют нуклеофильный субстрат: воду или спирт, содержащий алкильную или ацетиленовую, или бромалкильную, или полифторалкильную группу; или амин алифатического или гетероциклического, или ароматического ряда; или ароматический углеводород, или ароматический гетероцикл; и проводят реакцию с нуклеофилом при температуре 0-25°C

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения амида 1-хлорадамантил-3-карбоновой кислоты, примененимого в синтезе 1,3-дизамещенных производных адамантана, и в качестве исходного сырья для получения лекарственных препаратов

Наверх