Фармацевтически приемлемая солюбилизирующая композиция и содержащая ее фармацевтическая дозированная форма



Фармацевтически приемлемая солюбилизирующая композиция и содержащая ее фармацевтическая дозированная форма
Фармацевтически приемлемая солюбилизирующая композиция и содержащая ее фармацевтическая дозированная форма
Фармацевтически приемлемая солюбилизирующая композиция и содержащая ее фармацевтическая дозированная форма

 


Владельцы патента RU 2469708:

Эббетт ГмбХ унд Ко. КГ (DE)

Изобретение относится к фармацевтической пероральной твердой форме, включающей обработанную в расплаве смесь по меньшей мере одного активного ингредиента, который представляет собой твердую дисперсию по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого полимера и солюбилизирующей композиции, включающей по меньшей мере одно токоферилсодержащее соединение и по меньшей мере один пропиленгликолевый моноэфир жирной кислоты или смесь пропиленгликолевых моно- и диэфиров жирной кислоты. Активным ингредиентом (ингредиентами) может быть ингибитор протеазы ВИЧ. Солюбилизирующая композиция увеличивает биологическую доступность активного ингредиента после перорального введения. Изобретение также относится к способу получения вышеуказанной фармацевтической формы, который заключается в получении однородного расплава указанного активного ингредиента, указанного фармацевтически приемлемого полимера, и указанной солюбилизирующей композиции, и предоставление расплаву возможности затвердеть с образованием твердого дисперсного продукта. 2 н. и 17 з.п. ф-лы, 1 табл.

 

Изобретение относится к фармацевтически приемлемой солюбилизирующей композиции и к содержащим ее фармацевтическим дозированным формам.

Мерой возможной применимости пероральной дозированной формы фармацевтического средства является биологическая доступность, наблюдающаяся после перорального введения дозированной формы. На биологическую доступность лекарственного средства при пероральном введении могут влиять различные факторы. Эти факторы включают растворимость в воде, всасывание лекарственного средства в желудочно-кишечном тракте, величина дозы и эффект первого прохождения. Наиболее важным из этих факторов является растворимость в воде.

По множеству причин, таких как лучшее соблюдение пациентом режима лечения и обеспечение маскировки вкуса, твердая дозированная форма обычно предпочтительнее жидкой дозированной формы. Однако в большинстве случаев пероральные твердые дозированные формы лекарственного средства приводят к худшей биологической доступности, чем пероральные растворы лекарственного средства.

Предпринимались попытки улучшения биологической доступности, обеспечиваемой твердыми дозированными формами, путем формирования твердых растворов лекарственного средства. Твердые растворы являются предпочтительными системами, поскольку их компоненты легко образуют жидкие растворы при взаимодействии с жидкой средой, такой как желудочный сок. Легкость растворения, по меньшей мере, частично может быть приписана тому факту, что энергия, необходимая для растворения компонентов твердого раствора, меньше необходимой для растворения компонентов кристаллической или микрокристаллической твердой фазы. Однако важно, чтобы лекарственное средство, высвобождающееся из твердого раствора, сохраняло способность солюбилизироваться в водных жидкостях желудочно-кишечного тракта; в противном случае лекарственное средство может осаждаться в желудочно-кишечном тракте, что приведет к низкой биологической доступности.

В WO 01/00175 раскрыты механически стабильные фармацевтические дозированные формы, которые являются твердыми растворами активных ингредиентов в матрице вспомогательного реагента. Матрица содержит гомополимер или сополимер N-винилпирролидона и жидкое или полужидкое поверхностно-активное вещество.

В WO 01/91727 раскрыта самоэмульгирующаяся композиция активного вещества, включающая, по меньшей мере, одно активное вещество и основу композиции, которая включает липидный компонент, связующий компонент и необязательно дополнительные вспомогательные агенты.

В WO 00/57854 раскрыты механически стабильные фармацевтические дозированные формы для перорального введения, которые содержат, по меньшей мере, одно активное соединение, по меньшей мере, одно термопластично формующееся образующее матрицу вспомогательное вещество и от более 10 и до 40% мас. поверхностно-активного вещества, которое обладает значением ГЛБ (показатель гидрофильно-липофильного баланса), равным от 2 до 18, является жидким при 20°C или обладает температурой каплепадения, равной от 20 до 50°C.

В WO 2005/039551 раскрыта твердая фармацевтическая дозированная форма, обеспечивающая улучшенную пероральную биологическую доступность ингибиторов протеазы ВИЧ (вирус иммунодефицита человека). Дозированная форма включает твердую дисперсию, по меньшей мере, одного ингибитора протеазы ВИЧ и, по меньшей мере, одного фармацевтически приемлемого растворимого в воде полимера и, по меньшей мере, одного фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества, при этом указанный фармацевтически приемлемый растворимый в воде полимер обладает значением Tg, равным не ниже примерно 50°C. Предпочтительно, если фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество обладает значением ГЛБ, равным от примерно 4 до примерно 10.

В US 2005/0208082 раскрыта солюбилизирующая композиция, включающая смесь витамина Е ТПГС и линолевой кислоты. Солюбилизирующая композиция используется для диспергирования липофила в водной фазе. Липофилом может быть терапевтически эффективный липофил, такой как липофильные витамины, кофермент Q10, каротиноиды, альфа-липоевая кислота, незаменимые жирные кислоты.

В US 2005/0236236 раскрыты фармацевтические композиции, предназначенные для введения гидрофобных лекарственных средств, в частности, стероидов. Фармацевтические композиции включают гидрофобное лекарственное средство, субстанцию витамина Е и поверхностно-активное вещество. В этом документе заявлен синергетический эффект для совместного применения гидрофобного лекарственного средства и субстанции витамина Е.

Постоянно необходима разработка улучшенных пероральных твердых дозированных форм плохо растворимых в воде активных ингредиентов, которые обеспечивают подходящую пероральную биологическую доступность и стабильность.

Настоящее изобретение относится к фармацевтически приемлемой солюбилизирующей композиции, включающей (i) по меньшей мере одно токоферилсодержащее соединение, содержащее полиалкиленгликолевый фрагмент (предпочтительно - полиэтиленовый фрагмент, обладающий молекулярной массой в диапазоне от 200 до 6000), и (ii) по меньшей мере один алкиленгликолевый моноэфир жирной кислоты или смесь алкиленгликолевых моно- и диэфира жирной кислоты.

В целом токоферилсодержащее соединение соответствует приведенной ниже формуле

в которой Z означает соединяющую группу, R1 и R2 независимо друг от друга означают водород или С14-алкил и n является целым числом, равным от 5 до 100, предпочтительно - от 10 до 50. Обычно Z является остатком алифатической двухосновной кислоты, такой как глутаровая, янтарная или адипиновая кислота. Предпочтительно, если оба R1 и R2 означают водород.

Предпочтительным токоферилсодержащим соединением является альфа-токоферилполиэтиленгликольсукцинат, который обычно обозначают как витамин Е ТПГС. Витамин Е ТПГС представляет собой растворимую в воде форму натурального источника витамина Е, полученного этерификацией сукцината d-альфа-токофериловой кислоты полиэтиленгликолем 1000. Витамин Е ТПГС выпускает фирма Eastman Chemical Company, Kingsport, TN, USA, и он включен в объединенный документ Фармакопея США (ФСША) - Национальный фармакологический справочник.

Предпочтительным алкиленгликолевым моноэфиром жирной кислоты является пропиленгликолевый моноэфир жирной кислоты, такой как пропиленгликольмонолаурат (выпускающийся под торговым названием LAUROGLYCOL® фирмой Gattefossé, France). Имеющиеся в продаже продукты, содержащие пропиленгликолевый моноэфир лауриновой кислоты, представляют собой смесь моно- и дилаурата. Два продукта, содержащих пропиленгликольмонолаурат, описаны в Европейской Фармакопее (они названы "тип I" и "тип II" соответственно). Оба типа пригодны для осуществления настоящего изобретения, а пропиленгликольмонолаурат "типа I" является наиболее предпочтительным. Этот продукт "типа I", обладающий значением ГЛБ, равным примерно 4, представляет собой смесь, содержащую от 45 и до 70% монолаурата и от 30 и до 55% дилаурата. Продукт "типа II" описан в Европейской Фармакопее, как содержащий минимально 90% монолаурата и максимально 10% дилаурата.

Если используется смесь алкиленгликолевых моно- и диэфира жирной кислоты, то она предпочтительно содержит не менее 40% мас. моноэфира, более предпочтительно - от 45 до 95% мас. в пересчете на массу смеси эфиров.

Предпочтительно, если отношение массы токоферилсодержащего соединения к массе алкиленгликолевого моноэфира жирной кислоты (или смеси алкиленгликолевых моно- и диэфира жирной кислоты) находится в диапазоне от 9:1 до 1:9, более предпочтительно - от 5:1 до 1:5.

Вторым объектом настоящего изобретения является фармацевтическая дозированная форма, которая включает обработанную в расплаве смесь по меньшей мере одного активного ингредиента, по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого полимера и солюбилизирующей композиции, солюбилизирующая композиция включает (i) по меньшей мере одно токоферилсодержащее соединение, содержащее полиалкиленгликолевый фрагмент, и (ii) по меньшей мере один алкиленгликолевый моноэфир жирной кислоты или смесь алкиленгликолевых моно- и диэфира жирной кислоты.

Обычно дозированные формы, соответствующие настоящему изобретению, включают, в пересчете на массу обработанной в расплаве смеси, примерно от 0,5 до 40% мас. активного ингредиента или комбинации активных ингредиентов, от 40 до 99% мас. фармацевтически приемлемого полимера (или любой комбинации таких полимеров), от 0,5 до 20% мас. солюбилизирующей композиции и от 0 до 15% мас. добавок.

Предпочтительные дозированные формы, соответствующие настоящему изобретению, включают, в пересчете на массу обработанной в расплаве смеси, примерно от 15 до 40% мас. (предпочтительно - от 25 до 36% мас., наиболее предпочтительно - от 28 до 35% мас.) активного ингредиента или комбинации активных ингредиентов, от 40 до 70% мас. (предпочтительно - от 50 до 60% мас.) фармацевтически приемлемого полимера (или любой комбинации таких полимеров), от 4 до 20% мас. (предпочтительно - от 5 до 10% мас.) солюбилизирующей композиции и от 0 до 15% мас. добавок.

При использовании высокоэффективных активных ингредиентов дозированные формы, соответствующие настоящему изобретению, могут включать, в пересчете на массу обработанной в расплаве смеси, примерно от 0,5 до 15% мас. (предпочтительно - от 2 до 10% мас.) активного ингредиента или комбинации активных ингредиентов, от 60 до 99% мас. (предпочтительно - от 70 до 95% мас.) фармацевтически приемлемого полимера (или любой комбинации таких полимеров), от 0,5 до 15% мас. (предпочтительно - от 3 до 10% мас.) солюбилизирующей композиции и от 0 до 15% мас. добавок.

В дозированных формах, соответствующих настоящему изобретению, активный ингредиент содержится в виде твердой дисперсии или, предпочтительно, в виде твердого раствора. Термин "твердая дисперсия" определяет систему в твердом состоянии (в отличие от жидкого или газообразного состояния), включающую по меньшей мере два компонента, в которой один компонент равномерно диспергирован в другом компоненте или компонентах. Например, активный ингредиент или комбинация активных ингредиентов диспергирована в матрице, включающей фармацевтически приемлемый полимер (полимеры) и фармацевтически приемлемые солюбилизаторы. Термин "твердая дисперсия" включает системы, содержащие небольшие частицы, обычно диаметром менее 1 мкм, одной фазы, диспергированные в другой фазе. Если указанная дисперсия компонентов является такой, что система химически и физически однородна или гомогенна или представляет собой одну фазу (в соответствии с определением в термодинамике), то такую твердую дисперсию называют "твердым раствором" или "стеклообразным раствором". Стеклообразный раствор представляет собой однородную стеклообразную систему, в которой растворенное вещество растворено в стеклообразном растворителе. Стеклообразные растворы и твердые растворы являются предпочтительными физическими системами. По данным дифференциального термического анализа или широкоугольного рассеяния рентгеновских лучей, в своем кристаллическом или микрокристаллическом состоянии эти системы не содержат сколько-нибудь значительных количеств активных ингредиентов.

Активные ингредиенты, использующиеся в способе, соответствующем настоящему изобретению, являются биологически активными веществами и включают такие, которые после перорального введения оказывают местное физиологическое воздействие, а также такие, которые оказывают системное воздействие. Настоящее изобретение является особенно полезным для применения нерастворимых в воде или плохо растворимых в воде (или "гидрофобных" или "липофильных") соединений. Соединения считаются нерастворимыми в воде или плохо растворимыми в воде, если их растворимость в воде при 25°C составляет менее 1 г/100 мл, предпочтительно - менее 0,1 г/100 мл.

Примеры подходящих активных веществ включают, но не ограничиваются только ими:

аналгетические и противовоспалительные лекарственные средства, такие как фентанил, индометацин, ибупрофен, напроксен, диклофенак, диклофенак натрий, фенопрофен, ацетилсалициловая кислота, кетопрофен, набуметон, парацетамол, пироксикам, мелоксикам, трамадол и ингибиторы циклооксигеназы-2, такие как целекоксиб и рофекоксиб;

противоаритмические лекарственные средства, такие как прокаинамид, хинидин и верапамил;

антибактериальные и противопротозойные средства, такие как амоксициллин, ампициллин, бензатинпенициллин, бензилпенициллин, цефаклор, цефадроксил, цефпрозил, цефуроксим аксетил, цефалексин, хлорамфеникол, хлорхин, ципрофлоксацин, кларитромицин, клавулановая кислота, клиндамицин, доксициклин, эритромицин, флуклоксациллин натрий, галофантрин, изониазид, канамицинсульфат, линкомицин, мефлохин, миноциклин, нафциллин натрий, налидиксовая кислота, неомицин, норфлоксацин, офлоксацин, оксациллин, феноксиметилпенициллин калий, пириметамин-сульфадоксим и стрептомицин;

антикоагулянты, такие как варфарин;

антидепрессанты, такие как амитриптилин, амоксапин, бутриптилин, кломипрамин, дезипрамин, дотиепин, доксепин, флуоксетин, ребоксетин, аминептин, селегилин, гепирон, имипрамин, карбонат лития, миансерин, милнаципрам, нортриптилин, пароксетин, сертралин и 3-[2-[3,4-дигидробензофуро[3,2-с]пиридин-2(1Н)-ил]этил]-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;

противодиабетические лекарственные средства, такие как глибенкламид и метформин;

противоэпилептические лекарственные средства, такие как карбамазепин, клоназепам, этосуксимид, габапентин, ламотригин, леветирацетам, фенобарбитон, фенитоин, примидон, тиагабин, топирамат, вальпромид и вигабатрин;

противогрибковые средства, такие как амфотерицин, клотримазол, эконазол, флуконазол, флуцитозин, гризеофульвин, итраконазол, кетоконазол, миконазол нитрат, нистатин, тербинафин и вориконазол;

антигистаминные средства, такие как астемизол, циннаризин, ципрогептадин, декарбоэтоксилоратадин, фексофенадин, флунаризин, левокарбастин, лоратадин, норастемизол, оксатомид, прометазин и терфенадин;

гипотензивные лекарственные средства, такие как каптоприл, эналаприл, кетансерин, лизиноприл, миноксидил, празозин, рамиприл, резерпин, теразозин и телмисартан;

антимускариновые средства, такие как атропин сульфат и гиосцин;

противоопухоленые средства и антиметаболиты, такие как соединения платины, такие как цисплатин и карбоплатин; таксаны, такие как паклитаксел и доцетаксел; теканы, такие как камптотецин, иринотекан и топотекан; алкалоиды барвинка, такие как винбластин, виндезин, винкристин и винорелбин; производные нуклеозидов и антагонисты фолиевой кислоты, такие как 5-фторурацил, капецитабин, гемцитабин, меркаптопурин, тиогуанин, кладрибин и метотрексат;

алкилирующие средства, такие как азотистые иприты, например, циклофосфамид, хлорамбуцил, хлорметин, ифосфамид, мелфалан, или нитрозомочевины, например, кармустин, ломустин, или другие алкилирующие средства, например, бусульфан, дакарбазин, прокарбазин, тиотепа; антибиотики, такие как даунорубицин, доксорубицин, идарубицин, эпирубицин, блеомицин, дактиномицин и митомицин; HER 2 антитела, такие как трастузумаб; производные подофиллотоксина, такие как этопозид и тенипозид; ингибиторы фарнезилтрансферазы; производные антрахинона, такие как митоксантрон;

лекарственные средства против мигрени, такие как алнидитан, наратриптан и суматриптан;

противопаркинсонические лекарственные средства, такие как бромкриптин мезилат, леводопа и селегилин;

антипсихотические, снотворные и седативные средства, такие как алпразолам, буспирон, хлордиазепоксид, хлорпромазин, клозапин, диазепам, флупентиксол, флуфеназин, флуразепам, 9-гидроксирисперидон, лоразепам, мазапертин, оланзапин, оксазепам, пимозид, пипамперон, пирацетам, промазин, рисперидон, селфотел, сероквель, сертиндол, сульпирид, темазепам, тиотиксен, триазолам, трифлуперидол, зипразидон и золпидем;

противоинсультные средства, такие как лубелузол, лубелузол оксид, рилузол, аптиганел, элипродил и ремацемид;

противокашлевые средства, такие как декстрометорфан и леводропропизин;

противовирусные средства, такие как ацикловир, ганцикловир, ловирид, тивирапин, зидовудин, ламивудин, зидовудин/ламивудин, диданозин, залцитабин, ставудин, абакавир, лопинавир, ампренавир, невирапин, эфавиренц, делавирдин, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, адефовир и гидроксимочевина;

блокаторы бета-адренорецепторов, такие как атенолол, карведилол, метопролол, небиволол и пропранолол;

сердечные инотропные средства, такие как амринон, дигитоксин, дигоксин и мирлинон;

кортикостероиды, такие как беклометазон дипропионат, бетаметазон, будезонид, дексаметазон, гидрокортизон, метилпреднизолон, преднизолон, преднизон и триамцинолон;

дезинфицирующие средства, такие как хлоргексидин;

диуретики, такие как ацетазоламид, фуросемид, гидрохлортиазид и изосорбид;

ферменты;

эфирные масла, такие как анетол, анисовое масло, тминное масло, кардамонное масло, масло акации, цинеол, коричное масло, гвоздичное масло, кориандровое масло, низкоментольное мятное масло, укропное масло, эвкалиптовое масло, эвгенол, имбирное масло, лимонное масло, горчичное масло, неролиевое масло, мускатное масло, апельсиновое масло, масло мяты перечной, шалфейное масло, масло мяты кудрявой, терпинеол и тимьяновое масло;

желудочно-кишечные средства, такие как циметидин, цисаприд, клебоприд, дифеноксилат, домперидон, фамотидин, лансопразол, лоперамид, лоперамид оксид, мезалазин, метоклопрамид, мозаприд, низатидин, норцизаприд, олсалазин, омепразол, пантопразол, перпразол, прукалоприд, рабепразол, ранитидин, ридогрел и сульфасалазин;

гемостатики, такие как аминокапроновая кислота;

средства, регулирующие содержание липидов, такие как аторвастатин, фенофибрат, фенофиброевая кислота, ловастатин, правастатин, пробукол и симвастатин;

местные анестетики, такие как бензокаин и лигнокаин;

опиоидные анальгетики, такие как бупренорфин, кодеин, декстроморамид, дигидрокодеин, гидрокодон, оксикодон и морфин;

парасимпатомиметики и лекарственные средства против слабоумия, такие как AIT-082, эптастигмин, галантамин, метрифонат, миламелин, неостигмин, физостигмин, такрин, донепезил, ривастигмин, сабкомелин, талсакридин, ксаномелин, мемантин и лазабемид;

пептиды и белки, такие как антитела, бекаплермин, циклоспорин, такролимус, эритропоэтин, иммуноглобулины и инсулин;

половые гормоны, такие как эстрогены: конъюгированные эстрогены, этинилэстрадиол, местранол, эстрадиол, эстрол, эстрон; прогестогены; хлормадинонацетат, ципротеронацетат, 17-дезацетилноргестимат, дезогестрел, диеногест, дидрогестерон, этинодиолдиацетат, гестоден, 3-кетодезогестрел, левоногестрел, линестренол, медроксипрогестеронацетат, мегэстрол, норэтиндрон, норэтиндронацетат, норэтистерон, норэтистеронацетат, норэтинодрел, норгестимат, норгестрел, норгестриенон, прогестерон и хингестанолацетат;

стимулирующие средства, такие как силденафил, варденафил;

сосудорасширяющие средства, такие как амлодипин, буфломедил, амилнитрит, дилтиазем, дипиридамол, глицерилтринитрат, изосорбиддинитрат, лидофлазин, молсидомин, никардипин, нифедипин, окспентифиллин и пентаэритриттетранитрат;

их N-оксиды, их фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами или основаниями и стереохимически изомерные формы.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами включают такие соли присоединения с кислотами, которые легко можно получить путем обработки активного ингредиента, находящегося в форме основания, подходящими органическими или неорганическими кислотами.

Активные ингредиенты, содержащие кислый протон, можно превратить в нетоксичные соли с металлами или соли присоединения с аминами путем обработки подходящими органическими или неорганическими основаниями.

Термин соль присоединения также включает гидратированные и сольватированные формы, которые могут быть образованы активными ингредиентами. Примерами таких форм являются гидраты, алкоголяты и т.п.

N-Оксиды активных ингредиентов включают эти активные ингредиенты, в которых один или несколько атомов азота окислены в так называемый N-оксид.

Термин "стереохимически изомерные формы" означает активные ингредиенты. В частности, стереогенные центры могут обладать R- или S-конфигурацией и активные ингредиенты, содержащие одну или большее количество двойных связей, могут обладать Е- или Z-конфигурацией.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения активным ингредиентом является ингибитор протеазы ВИЧ или комбинацией ингибиторов протеазы ВИЧ.

Примеры соединений, ингибирующих протеазу ВИЧ, включают:

(2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-метил-N-((2-изопропил-4-тиазолил)метил)амино)карбонил)-L-валинил)амино-2-(N-((5-тиазолил)метоксикарбонил)-амино)-амино-1,6-дифенил-3-гидроксигексан (ритонавир);

(2S,3S,5S)-2-(2,6-диметилфеноксиацетил)амино-3-гидрокси-5-[2S-(1-тетрагидропиримид-2-онил)-3-метилбутаноил]амино-1,6-дифенилгексан (лопинавир);

N-(2(R)-гидрокси-1(S)-инданил)-2(R)-фенилметил-4(S)-гидрокси-5-(1-(4-(3-пиридилметил)-2(S)-N'-(трет-бутилкарбоксамидо)-пиперазинил))-пентанамид (индинавир);

N-трет-бутилдекагидро-2-[2(R)-гидрокси-4-фенил-3(S)-[[N-(2-хинолилкарбонил)-L-аспарагинил]амино]бутил]-(4аS,8аS)-изохинолин-3(S)-карбоксамид (саквинавир);

5(S)-Вос-амино-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)фенилметилгексаноил-(L)-Val-(L)-Phe-морфолин-4-иламид;

1-нафтоксиацетил-бета-метилтио-Ala-(2S,3S)3-амино-2-гидрокси-4-бутаноил-1,3-тиазолидин-4-трет-бутиламид;

5-изохинолиноксиацетил-бета-метилтио-Ala-(2S,3S)-3-амино-2-гидрокси-4-бутаноил-1,3-тиазолидин-4-трет-бутиламид;

[1S-[1R-(R-),2S*])-N'-[3-[[[(1,1-диметилэтил)амино]карбонил](2-метилпропил)амино]-2-гидрокси-1-(фенилметил)пропил]-2-[(2-хинолинилкарбонил)амино]-бутандиамид;

ампренавир (VX-478); DMP-323; DMP-450; AG1343 (нелфинавир);

атазанавир (BMS 232,632);

типранавир;

палинавир;

дарунавир (ТМС-114);

RO033-4649;

фосампренавир (GW433908);

Р-1946;

трет-бутил-[3-гидрокси-4-[2-гидрокси-4-[4-(морфолин-4-илкарбонилметокси)фенил]-3-трет-бутоксикарбониламинобутил]амино-1-фенилбутан-2-ил]аминоформиат (BMS 186,318);

SC-55389a; BILA 1906BS;

N-[3-[1-(2-гидрокси-4-оксо-6-фенетил-6-пропил-5Н-пиран-3-ил)пропил]фенил]-5-(трифторметил)пиридин-2-сульфонамид (типранавир, U-140690);

и их комбинации.

Предпочтительным соединением является ингибитор протеазы ВИЧ, продающийся фирмой Abbott Laboratories под торговым названием норвир, обладающий общепринятым названием ритонавир [(2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-метил-N-((2-изопропил-4-тиазолил)-метил)амино)карбонил)-L-валинил)амино-2-(N-((5-тиазолил)метоксикарбонил)-амино)-1,6-дифенил-3-гидроксигексан]. Это и другие соединения, а также методики их получения раскрыты в патентах США №№5648497 и 5541206, раскрытие которых включено в настоящее изобретение в качестве ссылки.

Дополнительные ингибиторы протеазы ВИЧ, которые можно включить в дозированную форму, соответствующую настоящему изобретению, включают соединение, известное под названием лопинавир ((2S,3S,5S)-2-(2,6-диметилфеноксиацетил)-амино-3-гидрокси-5-(2S-(1-тетрагидропиримид-2-онил)-3-метилбутаноил)-амино-1,6-дифенилгексан). Это и другие соединения, а также методики их получения описаны в патенте США №5914332, раскрытие которого включено в настоящее изобретение в качестве ссылки.

Соединение, известное под названием нелфинавир мезилат (продающийся под торговым названием вирацепт фирмой Agouron Pharmaceuticals, Inc. in La Jolla, CA), является другим ингибитором протеазы ВИЧ, который можно включить в дозированную форму, соответствующую настоящему изобретению.

Дозированные формы, соответствующие настоящему изобретению, обладают параметрами высвобождения и всасывания, которые характеризуются большим возможным значением ППК, большим возможным значением Cmax (максимальная концентрация в плазме) и малым Tmax (время достижения максимальной концентрации в плазме).

Термин "ППК" означает "площадь под кривой" и используется в своем обычном значении, т.е. как площадь под кривой для зависимости концентрации в плазме от времени за период от 0 до 24 ч после перорального введения дозированной формы собакам (породы бигль) в состоянии не натощак. "Состояние не натощак" означает, что собаки получали сбалансированный кормовой рацион до и во время всего периода исследования. Размерность ППК - концентрация, умноженная на время. После получения экспериментальной зависимости концентрации от времени значение ППК можно легко рассчитать, например, с помощью компьютерной программы или по методике трапеций.

Дозированные формы, соответствующие настоящему изобретению, характеризуются превосходной стабильностью и, в частности, обладают хорошей стойкостью по отношению к перекристаллизации или разложению активного ингредиента (ингредиентов).

Фармацевтически приемлемый полимер можно выбрать из группы, включающей растворимые в воде полимеры, диспергирующиеся в воде полимеры и набухающие в воде полимеры и любые их смеси. Полимеры считаются растворимыми в воде, если они образуют прозрачный гомогенный раствор в воде. После растворения при 20°C в воде при концентрации 2% (мас./об.) растворимый в воде полимер предпочтительно обладает кажущейся вязкостью, равной от 1 до 5000 мПа·с, более предпочтительно - от 1 до 700 мПа·с и наиболее предпочтительно - от 5 до 100 мПа·с. Диспергирующимися в воде полимерами являются такие, которые при взаимодействии с водой образуют коллоидные дисперсии, а не прозрачный раствор. При взаимодействии с водой или водными растворами набухающие в воде полимеры обычно образуют каучукообразный гель.

Предпочтительно, если фармацевтически приемлемый полимер, использующийся в настоящем изобретении, обладает значением Tg, равным не ниже 40°C, предпочтительно - не ниже +50°C, наиболее предпочтительно - от 80 до 180°C. "Tg" обозначает температуру стеклования. Методики определения значений Tg для органических полимеров описаны в публикации "Introduction to Physical Polymer Science", 2nd Edition by L.H.Sperling, published by John Wiley & Sons, Inc., 1992. Значение Tg можно рассчитать как взвешенную сумму значений Tg для гомополимеров, образованных из каждого отдельного мономера, i, которые входят в полимер: Tg=∑Wi Xi, где W означает выраженное в процентах массовое содержание мономера i в органическом полимере и Х означает значение Tg для гомополимера, образованного из мономера i. Значения Tg для гомополимеров приведены в публикации "Polymer Handbook", 2nd Edition by J.Brandrup и E.H.Immergut, Editors, published by John Wiley & Sons, Inc., 1975.

Различные добавки, содержащиеся в обработанной в расплаве смеси или даже в самом активном ингредиенте (ингредиентах), могут оказывать пластифицирующее воздействие на полимер и тем самым снижать Tg полимера, так что конечная обработанная в расплаве смесь обладает немного меньшим значением Tg, чем исходный полимер, использовавшийся для ее приготовления. Обычно конечная экструдированная из расплава смесь обладает значением Tg, равным 10°C или выше, предпочтительно - 15°C или выше, более предпочтительно - 20°C или выше и наиболее предпочтительно - 30°C или выше.

Обработанная в расплаве смесь, обладающая значениями Tg, указанными выше, является механически стабильной и в обычных температурных диапазонах в достаточной степени термически стабильной, так что обработанную в расплаве смесь можно использовать в качестве дозированных форм без дополнительной обработки или спрессовать в таблетки с использованием лишь небольшого количества таблетирующих добавок.

Например, предпочтительные фармацевтически приемлемые полимеры можно выбрать из группы, включающей

гомополимеры и сополимеры N-виниллактамов, предпочтительно - гомополимеры и сополимеры N-винилпирролидона, например, поливинилпирролидон (ПВП), сополимеры N-винилпирролидона и винилацетата или винилпропионата,

сложные эфиры целлюлозы и простые эфиры целлюлозы, предпочтительно - метилцеллюлозу и этилцеллюлозу, гидроксиалкилцеллюлозы, предпочтительно - гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиалкилалкилцеллюлозы, предпочтительно -гидроксипропилметилцеллюлозу, фталаты или сукцинаты целлюлозы, предпочтительно - ацетатфталат целлюлозы и фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы или ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы;

высокомолекулярные полиалкиленоксиды, такие как полиэтиленоксид и полипропиленоксид и сополимеры этиленоксида и пропиленоксида,

привитые сополимеры поливиниловый спирт-полиэтиленгликоль (выпускающиеся под названием Kollicoat® IR фирмой BASF AG, Ludwigshafen, Germany);

полиакрилаты и полиметакрилаты, такие как сополимеры метакриловая кислота/этилакрилат, сополимеры метакриловая кислота/этилакрилат/метилметакрилат, сополимеры бутилметакрилат/2-диметиламиноэтилметакрилат, поли(гидроксиалкилакрилаты), поли(гидроксиалкилметакрилаты),

полиакриламиды,

полимеры винилацетата, такие сополимеры винилацетата и кротоновой кислоты, частично гидролизованный поливинилацетат (также называющийся частично омыленным "поливиниловым спиртом"),

поливиниловый спирт,

олиго- и полисахариды, такие как каррагенаны, галактоманнаны и ксантановая камедь, или смеси одного или большего количества из них.

Из них предпочтительными являются гомополимеры или сополимеры N-винилпирролидона, предпочтительно - сополимер N-винилпирролидона и винилацетата. Особенно предпочтительным полимером является сополимер, содержащий 60% мас. N-винилпирролидона и 40% мас. винилацетата.

Дозированные формы, соответствующие настоящему изобретению, предпочтительно готовят путем экструзии из расплава. Процедура экструзии из расплава включает плавление однородного расплава активного ингредиента или комбинации активных ингредиентов, фармацевтически приемлемого полимера и солюбилизаторов и охлаждения расплава до его затвердевания. "Плавление" означает переход в жидкое или каучукообразное состояние, в котором один компонент может однородным образом включиться в другой. Обычно один компонент расплавляют, а другие компоненты растворяют в расплаве с образованием раствора. Плавление обычно включает нагревание до температуры, превышающей температуру размягчения фармацевтически приемлемого полимера. Приготовление расплава можно проводить по различным методикам. Смешивание компонентов можно проводить до, во время или после образования расплава. Например, компоненты можно сначала смешать и затем расплавить, или одновременно смешивать и расплавлять. Обычно расплав гомогенизируют для эффективного диспергирования активных ингредиентов. Также может оказаться удобным предварительно расплавить фармацевтически приемлемый полимер и затем прибавить, перемешать и гомогенизировать активные ингредиенты.

Обычно температура плавления находится в диапазоне от 70 до 250°С, предпочтительно - от 80 до 180°C, наиболее предпочтительно - от 100 до 140°C.

Активные ингредиенты можно использовать в чистом виде или в виде раствора или дисперсии в подходящем растворителе, таком как спирты, алифатические углеводороды или сложные эфиры. Другим растворителем, который можно использовать, является жидкий диоксид углерода. После приготовления расплава растворитель удаляют, например, выпаривают.

В расплав можно включать различные добавки, например, регуляторы текучести, такие как коллоидный диоксид кремния; смазывающие вещества, формообразующие вещества (наполнители), разрыхлители, пластификаторы, стабилизаторы, такие как антиоксиданты, светостабилизаторы, поглотители радикалов или стабилизаторы по отношению к воздействию микроорганизмов.

Плавление и/или перемешивание проводят в аппарате, предназначенном для этой цели. Особенно подходящими являются экструдеры или месильные машины. Подходящие экструдеры включают одношнековые экструдеры, экструдеры со шнеками, находящимися в зацеплении, или даже многошнековые экструдеры, предпочтительно - двушнековые экструдеры, в которых шнеки могут вращаться в одном или в противоположных направлениях, и необязательно снабженные месильными дисками или другими шнековыми элементами, предназначенными для перемешивания или диспергирования расплава. Следует понимать, что рабочая температура также будет зависеть от типа использующегося экструдера или типа конфигурации экструдера. Часть энергии, необходимой для плавления, перемешивания и растворения компонентов в экструдере, можно получить от нагревающих элементов. Однако трение и сдвиговые перемещения материала в экструдере также может привести к выделению в смеси существенного количества энергии и способствовать образованию однородного расплава компонентов.

Экструдат, выходящий из экструдера, по консистенции находится в диапазоне от пастообразного до вязкого. До предоставления экструдату возможности затвердеть экструдат можно прямо сформовать с приданием любой необходимой формы. Формование экструдата можно с удобством проводить с помощью каландра с двумя вращающимися в противоположных направлениях барабанами, на поверхности которых находятся совпадающие друг с другом углубления. С использованием барабанов, на которых находятся углубления разной формы, можно изготовить таблетки самых различных форм. Если на поверхности барабанов нет углублений, то можно изготовить пленку. Альтернативно, экструдат формуют в продукты необходимой формы с помощью инжекционного формования. Альтернативно, экструдат подвергают экструзии с профилированием и режут на куски до (горячая резка) или после затвердевания (холодная резка).

Кроме того, можно сформовать вспененные вещества, если экструдат содержит пропеллент, такой как газ, например, диоксид углерода, или летучее соединение, например, обладающий низкой молекулярной массой углеводород, или соединение, которое при термическом разложении образует газ. Пропеллент растворяется в экструдате при относительно высоком давлении в экструдере, и, когда экструдат выходит из головки экструдера, давление резко падает. При этом уменьшается растворимость пропеллента и/или пропеллент испаряется и образуется вспененное вещество.

Полученный продукт, являющийся твердым раствором, необязательно размалывают или превращают в гранулы. Затем гранулы можно поместить в капсулы или уплотнить. Уплотнение является технологией, в которой порошкообразную массу, содержащую гранулы, уплотняют при высоком давлении для получения уплотненного объекта, обладающего низкой пористостью, например, таблетки. Уплотнение порошкообразной массы обычно проводят с помощью таблетирующего пресса, более предпочтительно - с помощью стальной формы между двумя движущимися штампами.

При уплотнении гранул предпочтительно использовать, по меньшей мере, одну добавку, выбранную из группы, включающей регуляторы текучести, разрыхлители, формообразующие вещества (наполнители) и смазывающие вещества. Разрыхлители стимулируют быстрый распад уплотненного продукта в желудке и поддержание высвободившихся гранул отделенными друг от друга. Подходящими разрыхлителями являются сшитые полимеры, такие как сшитый поливинилпирролидон и сшитая натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы. Подходящие формообразующие вещества (также называющиеся "наполнителями") выбраны из группы, включающей лактозу, гидрофосфат кальция, микрокристаллическую целлюлозу (Avicel®), оксид магния, картофельный и кукурузный крахмал, изомальт, поливиниловый спирт.

Подходящие регуляторы текучести выбраны из группы, включающей высокодиспергированный диоксид кремния (Aerosil®) и животные и растительные жиры и воска.

При уплотнении гранул предпочтительно используют смазывающее вещество. Подходящие смазывающие вещества выбраны из группы, включающей полиэтиленгликоль (например, обладающий молекулярной массой Mw, равной от 1000 до 6000), стеараты магния и кальция, стеарилфумарат натрия, тальк и т.п.

Можно использовать различные другие добавки, например, красители, такие как азокрасители, органические или неорганические пигменты, такие как оксид алюминия или диоксид титана, или красители природного происхождения; стабилизаторы, такие как антиоксиданты, светостабилизаторы, поглотители радикалов или стабилизаторы по отношению к воздействию микроорганизмов.

Дозированные формы, соответствующие настоящему изобретению, можно приготовить в виде дозированных форм, состоящих из нескольких слоев, например, слоистых или многослойных таблеток. Они могут быть открытыми или закрытыми. "Закрытые дозированные формы" являются такими, в которых один слой полностью окружен, по меньшей мере, одним другим слоем. Многослойные формы обладают тем преимуществом, что можно использовать два активных ингредиента, которые несовместимы друг с другом, или тем, что можно регулировать характеристики высвобождения активного ингредиента (ингредиентов). Например, можно образовать начальную дозу путем включения активного ингредиента в один из наружных слоев и поддерживающую дозу путем включения активного ингредиента во внутренний слой (слои). Многослойные таблетки можно приготовить путем прессования двух или большего количества слоев гранул. Альтернативно, многослойные дозированные формы можно приготовить по технологии, известной под названием "совместная экструзия". По существу, эта технология включает приготовление по меньшей мере двух разных композиций расплавов, описанных выше, и пропускание этих расплавленных композиций через объединенную головку для совместной экструзии. Форма головки для совместной экструзии зависит от необходимой формы лекарственного средства. Например, подходящими являются головки с плоским отверстием, называющиеся щелевыми головками, и головки с кольцевыми отверстиями.

Для облегчения приема такой дозированной формы млекопитающим предпочтительно приготовить дозированную форму подходящей формы. Поэтому для удобства проглатывания крупных таблеток предпочтительно, чтобы они обладали удлиненной, а не круглой формой.

Легкости проглатывания таблетки также способствует пленочное покрытие таблетки. Пленочное покрытие также улучшает вкус и придает привлекательный внешний вид. При необходимости пленочное покрытие может представлять собой энтеросолюбильное покрытие. Пленочное покрытие обычно включает полимерный пленкообразующий материал, такой как гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу или акрилатные или метакрилатные сополимеры. Кроме пленкообразующего полимера пленочное покрытие может дополнительно включать пластификатор, например, полиэтиленгликоль, поверхностно-активное вещество, например, типа Tween® и необязательно пигмент, например, диоксид титана или оксиды железа. Пленочное покрытие также может включать тальк в качестве средства, препятствующего слипанию. Пленочное покрытие обычно составляет менее примерно 5% мас. от массы дозированной формы.

Как хорошо известно специалистам в данной области техники, точная доза и частота введения зависит от конкретного подвергающегося лечению патологического состояния, возраста, массы тела и общего физического состояния конкретного пациента, а также от других лекарственных препаратов, которые может принимать пациент.

Приведенные ниже примеры предназначены для дополнительной иллюстрации настоящего изобретения без наложения ограничений.

Примеры 1-10

Порошкообразную смесь коповидона (сополимер N-винилпирролидон/винилацетат 60:40; 61% мас.), ритонавира (6% мас.), лопинавира (24% мас.) и коллоидного диоксида кремния (1% мас.) загружали в двушнековый экструдер со шнеками, вращающимися в одном направлении (Leistritz Micro 18), вместе с 8% мас. солюбилизирующего реагента или комбинации солюбилизирующих реагентов, как это указано в таблице. Смесь экструдировали со скоростью от 1 до 2 кг/ч при температуре расплава, равной 120°C. Экструдат формовали в таблетки путем каландрирования между двумя вращающимися в противоположных направлениях барабанами, на поверхности которых находятся углубления.

Методика исследования растворения лекарственного средства

Исследования растворения лекарственного средства проводили с помощью соответствующего ФСША лопастного аппарата №2 для изучения растворения при скорости вращения лопастей 75 оборотов/мин с использованием 0,06 М лаурилового эфира полиэтиленоксида.

Методика исследования пероральной биологической доступности

Собаки (породы бигль, самцы и самки массой примерно 10 кг) получали сбалансированный кормовой рацион, содержащий 27% жира, и получали воду в неограниченном количестве. Примерно за 30 мин до введения исследуемого средства каждой собаке подкожно вводили 100 мкг/кг гистамина. Каждой собаке вводили дозы, содержащие 200 мг лопинавира и 50 мг ритонавира соответственно. Затем вводили примерно 10 мл воды. У каждого животного до введения и через 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 и 24 ч после введения лекарственного средства брали пробы крови.

Плазму отделяли от эритроцитов с помощью центрифугирования и до проведения анализа замораживали (-30°C). Концентрации ингибиторов протеазы ВИЧ определяли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой с детектированием в коротковолновом УФ-диапазоне, а затем образцы плазмы подвергали жидкостной экстракции. В течение проведения исследования площадь под кривой (ППК) рассчитывали по методике трапеций. Для изучения каждой дозированной формы использовали группу, содержащую 10-12 собак; приведенные значения являются средними для каждой группы собак. Значения приведены в виде относительной биологической доступности, сопоставленной с биологической доступностью имеющейся в продаже дозированной формы лопинавир/ритонавир (содержащей лопинавир/ритонавир (20,83% мас.), Span 20 (7% мас.) и коповидон).

Результаты исследований растворения и пероральной биологической доступности лекарственного средства приведены в таблице. В дозированной форме не обнаружено никаких признаков наличия кристаллического лекарственного средства. Температура стеклования Tg экструдата примера 4 найдена равной примерно 50°C.

Очевидно, что использование одного солюбилизатора не обеспечивает адекватной биологической доступности. Прибавление второго солюбилизатора к лаурилгликолю значительно улучшает возможную биологическую доступность. Комбинация лаурилгликоля и ТПГС приводит к наибольшей биологической доступности.

1. Фармацевтическая пероральная твердая форма, которая включает обработанную в расплаве смесь
по меньшей мере одного активного ингредиента, имеющего растворимость в воде при 25°C менее 1 г/100 мл и представляющего собой твердую дисперсию; по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого полимера, обладающего значением Tg не ниже 40°C в количестве от 40 до 99 мас.% в пересчете на массу смеси; и солюбилизирующей композиции, включающей
(i) по меньшей мере одно токоферилсодержащее соединение формулы
.
в которой R1 и R2 независимо друг от друга означают водород или C1-C4-алкил и n является целым числом, равным от 5 до 100, и Z является остатком алифатической двухосновной кислоты, и
(ii) по меньшей мере один пропиленгликолевый моноэфир жирной кислоты или смесь пропиленгликолевых моно- и диэфиров жирной кислоты, отношение (i) и (ii) находится в диапазоне от 5:1 до 1:5.

2. Форма по п.1, в которой токоферилсодержащим соединением является альфа-токоферилполиэтиленгликольсукцинат.

3. Форма по п.1, в которой пропиленгликолевым моноэфиром жирной кислоты является пропиленгликольмонолаурат.

4. Форма по п.1, которая в пересчете на массу обработанной в расплаве смеси включает от 0,5 до 40 мас.% указанного активного ингредиента, от 40 до 99 мас.% указанного фармацевтически приемлемого полимера, от 0,5 до 20 мас.% указанной солюбилизирующей композиции и от 0 до 15 мас.% добавок.

5. Форма по п.1, которая в пересчете на массу обработанной в расплаве смеси включает от 15 до 40 мас.% указанного активного ингредиента, от 40 до 70 мас.% указанного фармацевтически приемлемого полимера, от 4 до 20 мас.% указанной солюбилизирующей композиции и от 0 до 15 мас.% добавок.

6. Форма по п.1, которая в пересчете на массу обработанной в расплаве смеси включает от 0,5 до 15 мас.% указанного активного ингредиента, от 60 до 99 мас.% указанного фармацевтически приемлемого полимера, от 0,5 до 15 мас.% указанной солюбилизирующей композиции и от 0 до 15 мас.% добавок.

7. Форма по п.1, в которой активным ингредиентом является ингибитор протеазы ВИЧ или комбинация ингибиторов протеазы ВИЧ.

8. Форма по п.7, в которой указанный ингибитор протеазы ВИЧ выбран из группы, включающей: (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-метил-N-((2-изопропил-4-тиазолил)метил)амино)карбонил)-L-валинил)амино-2-(N-((5-тиазолил)метоксикарбонил)-амино)-амино-1,6-дифенил-3-гидроксигексан (ритонавир);
(2S,3S,5S)-2-(2,6-диметилфеноксиацетил)амино-3-гидрокси-5-[2S-(1-тетрагидропиримид-2-онил)-3-метилбутаноил]амино-1,6-дифенилгексан (лопинавир);
N-(2(R)-гидрокси-1(S)-инданил)-2(R)-фенилметил-4(S)-гидрокси-5-(1-(4-(3-пиридилметил)-2(S)-N'-(трет-бутилкарбоксамидо)-пиперазинил))-пентанамид (индинавир);
N-трет-бутилдекагидро-2-[2(R)-гидрокси-4-фенил-3(S)-[[N-(2-хинолилкарбонил)-L-аспарагинил]амино]бутил]-(4аS,8аS)-изохинолин-3(S)-карбоксамид (саквинавир);
5(S)-Вос-амино-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)фенилметилгексаноил-(L)-Val-(L)-Phe-морфолин-4-иламид;
1-нафтоксиацетил-бета-метилтио-Ala-(2S,3S)3-амино-2-гидрокси-4-бутаноил-1,3-тиазолидин-4-трет-бутиламид;
5-изохинолиноксиацетил-бета-метилтио-Ala-(2S,3S)-3-амино-2-гидрокси-4-бутаноил-1,3-тиазолидин-4-трет-бутиламид;
[1S-[1R-(R-),2S*])-N'-[3-[[[(1,1-диметилэтил)амино]карбонил](2-метилпропил)амино]-2-гидрокси-1-(фенилметил)пропил]-2-[(2-хинолинилкарбонил)амино]-бутандиамид;
ампренавир (VX-478); DMP-323; DMP-450; AG1343 (нелфинавир);
атазанавир (ВМS 232,632);
типранавир;
палинавир;
дарунавир (ТМС-114);
RO033-4649;
фосампренавир (GW433908);
Р-1946;
трет-бутил-[3-гидрокси-4-[2-гидрокси-4-[4-(морфолин-4-илкарбонилметокси)фенил]-3-трет-бутоксикарбониламинобутил]амино-1-фенилбутан-2-ил]аминоформиат (ВМS 186,318);
SC-55389а; BILA 1906 BS;
N-[3-[1-(2-гидрокси-4-оксо-6-фенетил-6-пропил-5Н-пиран-3-ил)пропил]фенил]-5-(трифторметил)пиридин-2-сульфонамид (типранавир, U-140690);
и их комбинации.

9. Форма по п.8, в которой указанный ингибитор протеазы ВИЧ представляет собой (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-метил-N-((2-изопропил-4-тиазолил)метил)амино)карбонил)-L-валинил)амино-2-(N-((5-тиазолил)-метоксикарбонил)-амино)амино-1,6-дифенил-3-гидроксигексан (ритонавир).

10. Форма по п.8, в которой указанный ингибитор протеазы ВИЧ представляет собой (2S,3S,5S)-2-(2,6-диметилфеноксиацетил)-амино-3-гидрокси-5-[2S-(1-тетрагидропиримид-2-онил)-3-метилбутаноил]амино-1,6-дифенилгексан (лопинавир).

11. Форма по п.8, в которой указанный ингибитор протеазы ВИЧ является комбинацией (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-метил-N-((2-изопропил-4-тиазолил)метил)амино)карбонил)-L-валинил)амино-2-(N-((5-тиазолил)метоксикарбонил)-амино)-амино-1,6-дифенил-3-гидроксигексана (ритонавира) и (2S,3S,5S)-2-(2,6-диметилфеноксиацетил)амино-3-гидрокси-5-[2S-(1-тетрагидропиримид-2-онил)-3-метилбутаноил]амино-1,6-дифенилгексана (лопинавира).

12. Форма по п.1, в которой указанным фармацевтически приемлемым полимером является гомополимер или сополимер N-винилпирролидона.

13. Форма по п.12, в которой указанным фармацевтически приемлемым полимером является сополимер N-винилпирролидона и винилацетата.

14. Форма по п.1, содержащая по меньшей мере одну добавку, выбранную из группы, включающей регуляторы текучести, разрыхлители, формообразующие вещества и смазывающие вещества.

15. Форма по п.1, в которой обработанная в расплаве смесь обладает значением Tg, равным 10°C или выше.

16. Способ получения твердой формы по п.1, который включает:
a) получение однородного расплава указанного активного ингредиента (ингредиентов), указанного фармацевтически приемлемого полимера (полимеров) и указанной солюбилизирующей композиции, и
b) предоставление расплаву возможности затвердеть с образованием твердого дисперсного продукта.

17. Способ по п.16, дополнительно включающий размол указанного твердого дисперсного продукта и прессование указанного твердого дисперсного продукта в таблетку.

18. Способ по п.16, дополнительно включающий размол указанного твердого дисперсного продукта и помещение указанного твердого дисперсного продукта в оболочку капсулы.

19. Способ по п.16, в котором расплав до предоставления ему возможности затвердеть формуют в пленку или вспененное вещество.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к гомо- и гетеро-полиаминокислотным производным фуллерена формулы C60(H)x{NH(CH 2)nCOO-}x{NH3 +(L)COOH}x, где n=2-5, х=3, L=-(CH 2)m, где m=1-5, либо -СО(CH2) kCH(NH2)-, где k=1-2, которые обладают активностью против вируса герпеса, вируса гепатита С, вирусов гриппа различной природы, ВИЧ, а также противоопухолевой и противопсориатической активностью.

Изобретение относится к новым гидратированным N-фуллерен-аминокислотам общей формулыC60(Н)3{NH(СН 2)nCOOH}3·xH2O, где С60 представляет фуллерен, n=5-7, x=8-10, которые обладают активностью против вируса герпеса, вирусов гриппа различной природы, ВИЧ, а также противоопухолевой и противопсориатической активностью.

Изобретение относится к соединениям на основе пептидов, включающим в себя трехчленные циклы, содержащие гетероатом, которые эффективно и селективно ингибируют специфические активности N-концевых нуклеофильных (Ntn) гидролаз, связанных с протеасомой.

Изобретение относится к новым замещенным производным пиримидина, обладающим свойствами ингибитора репликации HIV, или их фармацевтически приемлемым солям. .

Изобретение относится к области антивирусной терапии и, в частности, к ненуклеозидным соединениям, которые ингибируют ВИЧ обратную транскриптазу и применяются для лечения болезней, опосредуемых вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
Изобретение относится к медицине, а именно к болезням, и может быть использовано для лечения ВИЧ-инфекции. .

Изобретение относится к новым производным сульфата атазанавира - ингибитора ВИЧ протеазы. .
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, медицине, фармакологии и представляет собой средство для профилактики и лечения атеросклеротического повреждения кровеносных сосудов, а также пред- и тромботических состояний, обладающее гиполипидемическим и антикоагулянтным и антитромботическим действиями, выполненное в дозированной лекарственной форме в виде таблеток, покрытых оболочкой, состоящих из ядра, содержащего активное действующее вещество и вспомогательные вещества, отличающееся тем, что ядро содержит в качестве активного действующего начала субстанцию калиевой соли сульфатированного арабиногалактана, а в качестве вспомогательных веществ лудипресс, аэросил и кальций стеариновокислый, причем компоненты в средстве находятся в определенном соотношении в мас.%.

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается фармацевтического препарата для перорального применения, содержащего моксифлоксацин, для борьбы с бактериальными инфекциями у людей или животных.

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается способа получения лекарственной формы щелочных или щелочноземельных солей периндоприла в аморфной форме, где периндоприл, в форме свободной кислоты, растворяют в спирте, нейтрализуют водным раствором щелочного или щелочноземельного основания, такой раствор после этого напыляют на инертные вещества для приготовления гранулята и сушат в потоке теплого воздуха при 30-50°С или в вакууме.

Изобретение относится к фармацевтике и медицине, а именно применению композиции глицина и феназепама в психоневрологии, и оказывающей терапевтическое воздействие на физиологическую и функциональную активность нервной системы при различных пограничных и патологических состояниях нервной деятельности, при этом является безопасным при применении.

Изобретение относится к медицине и касается твердой фармацевтической композиции, включающей эсциталопрам или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват. .

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой стабильную фармацевтическую композицию для лечения рака, содержащую водорастворимую соль дитартрата винфлунина и по меньшей мере один разбавитель, одно связующее вещество, один разрыхлитель и один смазывающий агент, где композиция представлена в твердой форме, предназначенной для перорального введения, где: содержание водорастворимой соли дитартрата винфлунина составляет от 5 до 80 мас.%, содержание разбавителя составляет от 20 до 80 мас.% от суммарной массы композиции, содержание связующего вещества составляет от 1 до 10 мас.% от суммарной массы композиции, содержание смазывающего агента составляет от 0,5 до 10 мас.% от суммарной массы композиции, содержание разрыхлителя составляет от 1 до 10 мас.% от суммарной массы композиции.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способ доставки активного вещества пациенту, нуждающемуся в этом, включающий выбор активного вещества, где это активное вещество подвергается деградации в организме указанного пациента при пероральном, подкожном или внутривенном введении и где эффективность указанного активного вещества уменьшается в результате указанной деградации; причем указанное активное вещество не является GLP-1; объединение указанного активного вещества с дикетопиперазином для получения фармацевтической композиции, подходящей для пульмональной ингаляции; и введение указанной фармацевтической композиции указанному пациенту.
Наверх