Ингибиторы фосфатидилинозитол-3-киназы
Изобретение относится к соединениям формулы I, где R2 означает метил, Y означает углерод или азот, a R1, R3 и R4 имеют значения, которые указаны в формуле изобретения. Также изобретение относится к фармацевтической композиции для применения в качестве фармацевтического средства, обладающего активностью в отношении ингибитора фосфатидилинозитол-3-киназы, к применению соединений формулы I для приготовления фармацевтического средства для лечения заболевания, опосредованного фосфатидилинозитол-3-киназой и к способу получения соединений формулы I. Технический результат - соединения формулы I, обладающие активностью в отношении ингибитора фосфатидилинозитол-3-киназы. 5 н. и 5 з.п. ф-лы, 5 табл., 51 пр.
Текст описания приведен в факсимильном виде.
1. Соединение формулы I
где R1 означает (C1-C8)алкилкарбонил, необязательно замещенный ди(C1-C8-алкил)амино, (C1-C8)алкилкарбонилом или (C1-C8)алкоксикарбонилом, или
R1 означает 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один или два кольцевых гетероатома азота, выбранное из пиразинила, пиразолила или тиадиазола, каждое необязательно замещенное (С1-С4)алкилом или галогеном, или
R1 означает -CO-NRxRy, где Rx и Ry означают вместе с азотом, к которому они присоединены, 5-9-членное N-гетероциклическое кольцо, выбранное из тетрагидроимидазопиридина или замещенного пирролидинила, где заместитель выбран из метилсульфонила, аминокарбонила или гидроксила, или
R1 означает (C1-C8)алкиламинокарбонил, необязательно замещенный в алкильной группе 1-2 заместителями, выбранными из гидрокси, (С1-С8)алкила, (C1-C8)алкокси, гидроксизамащенного (C1-C8)алкокси, ди(C1-C8-алкил)амина, ди(С1-С8-алкил)аминокарбонила, (С1-С8)алкоксикарбонила, 5- или 6-членного гетероциклического кольца, имеющего один-четыре кольцевых гетероатома, выбранных их группы, состоящей из кислорода или азота, выбранного из оксазолила, замещенного этилом, пирролила, замещенного метилом, пиразолила, необязательно замещенного (C2-С3)алкилом, тетразолила, замещенного этилом, имидазолила, замещенного (С2-С3)алкилом, 1,2,4-оксадиазолила, замещенного этилом, пиридинила, необязательно замещенного метилом, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, 2-оксотетрагидрофуранилина, 1,2,5-оксадиазолинила, замещенного пропилом, или
R2 означает метил,
Y означает углерод или азот, и
если R1 означает незамещенный (С1-С8)алкилкарбонил, а Y означает углерод, то
R3 означает галоид, (С1-С8)алкил, (С1-С8)алкокси, амино(С1-С8)алкил, (С1-С8)алкиламинокарбонил, ди(C1-C8-алкил)амино, (С3-С6)карбоцикл, выбранный из циклопропила или фенила, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один или два кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, выбранное из морфолинила, пиридинила, тиазолила замещенного метилом, или (С1-С8)алкиламино, необязательно замещенный ди(С1-С8-алкил)амино, и
R4 означает водород или (С1-С8)алкил, в противном случае
R3 и R4 означают каждый независимо водород, галоид, циано, (С1-С8)алкилсульфанил, (С1-С8)алкилсульфинил, (C1-C8)алкилсульфонил, (С1-С8)алкил, (С1-С8)галоидалкил, (С3)карбоцикл, представляющий собой циклопропил, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее два кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода и азота, представляющее собой морфолинил или имидазолил, (С1-С8)алкиламино, или ди(С1-С8-алкил)амино, каждый необязательно замещен амино, гидрокси, ди(С1-С8-алкил)амино или 5- или 6-членным гетероциклическим кольцом, имеющим два кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода или азота, выбранным из имидазолила, морфолинила, пирролидинила, N-метилпиперазинила, или (С1-С8)алкокси, необязательно замещенный морфолинилом.
2. Соединение по п.1, где
R1 означает (С1-С8)алкилкарбонил, необязательно замещенный ди(С1-С8-алкил)амино, (С1-С8)алкилкарбонилом или (C1-C8)алкоксикарбонилом,
или R1 означает 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один или два кольцевых гетероатома азота, выбранное из пиразинила, пиразолила или тиадиазола, каждое необязательно замещенное (С1-С4)алкилом или галогеном, или
R1 означает -CO-NRxRy где Rx и Ry означают вместе с азотом, к которому они присоединены, 5-9-членное N-гетероциклическое кольцо, выбранное из тетрагидроимидазопиридина или замещенного пирролидинила, где заместитель выбран из метилсульфонила, аминокарбонила или гидроксила, или
R1 означает (С1-С8)алкиламинокарбонил, необязательно замещенный в алкильной группе 1-2 заместителями, выбранными из гидрокси, (С1-С8)алкила, (С1-С8)алкокси гидроксизамащенного (С1-С8)алкокси, ди(С1-С8-алкил)амина, ди(С1-С8-алкил)аминокарбонила, (С1-С8)алкоксикарбонила, 5- или 6-членного гетероциклического кольца, имеющего один-четыре кольцевых гетероатома, выбранных их группы, состоящей из кислорода или азота, выбранного из оксазолила, замещенного этилом, пирролила, замещенного метилом, пиразолила, необязательно замещенного (С2-С3)алкилом, тетразолила, замещенного этилом, имидазолила, замещенного (С2-С3)алкилом, 1,2,4-оксадиазолила, замещенного этилом, пиридинила, необязательно замещенного метилом, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, 2-оксотетрагидрофуранилина, 1,2,5-оксадиазолинила, замещенного пропилом,
R2 означает метил,
Y означает углерод или азот, и
если R1 означает незамещенный (С1-С8)алкилкарбонил, а Y означает углерод, то
R3 означает галоид, (С1-С8)алкил или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один или два кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, выбранное из морфолинила, пиридинила, тиазолила замещенного метилом, или (С1-С8)алкиламино, необязательно замещенный ди(C1-C8-алкил)амино, и
R4 означает водород или (С1-С8)алкил, в противном случае
R3 и R4 означают каждый независимо водород, галоид, циано, (С1-С8)алкилсульфанил, (С1-С8)алкилсульфинил, (С1-С8)алкилсульфонил, (С1-С8)алкил, (С3)карбоцикл, представляющий собой циклопропил, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее два кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода и азота, представляющее собой морфолинил или имидазолил, (С1-С8)алкиламино, или ди(С1-С8-алкил)амино, каждый необязательно замещен амино, гидрокси, ди(С1-С8-алкил)амино или 5- или 6-членным гетероциклическим кольцом, имеющим два кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода или азота, выбранным из имидазолила, морфолинила, пирролидинила, N-метилпиперазинила, или (С1-С8)алкокси, необязательно замещенный морфолинилом.
3. Соединение по п.1 или 2, где
R1 означает (С1-С4)алкилкарбонил, необязательно замещенный ди(С1-С4)-алкил)амино, (С1-С4)алкилкарбонилом или (С1-С4)алкоксикарбонилом, или R1 означает 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один или два кольцевых гетероатома азота, выбранное из пиразинила, пиразолила или тиадиазола, каждое необязательно замещенное (C1-С4)алкилом или галогеном, или
R1 означает -CO-NRxRy где Rx и Ry означают вместе с азотом, к которому они присоединены, 5-9-членное N-гетероциклическое кольцо, выбранное из тетрагидроимидазопиридина или замещенного пирролидинила, где заместитель выбран из метилсульфонила, аминокарбонила или
гидроксила, или R1 означает (С1-С4)алкиламинокарбонил, необязательно замещенный в алкильной группе 1-2 заместителями, выбранными из гидрокси, (С1-С8)алкила, (С1-С8)алкокси, гидроксизамащенного (С1-С8)алкокси, ди(С1-С8-алкил)амина, ди(С1-С8-алкил)аминокарбонила, (С1-С8)алкоксикарбонила, 5- или 6-членного гетероциклического кольца, имеющего один-четыре кольцевых гетероатома, выбранных их группы, состоящей из кислорода или азота, выбранного из оксазолила, замещенного этилом, пирролила, замещенного метилом, пиразолила, необязательно замещенного (С2-С3)алкилом, тетразолила, замещенного этилом, имидазолила, замещенного (С2-С3)алкилом, 1,2,4-оксадиазолила, замещенного этилом, пиридинила, необязательно замещенного метилом, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, 2-оксотетрагидрофуранилина, 1,2,5-оксадиазолинила, замещенного пропилом,
R2 означает метил, Y означает углерод или азот, и
если R1 означает незамещенный (С1-С4)алкилкарбонил, а Y означает углерод, то
R3 означает галоид, (С1-С4)алкил или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один или два кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, выбранное из морфолинила, пиридинила, тиазолила замещенного метилом, и R4 означает водород или (С1-С4)алкил, в противном случае
R3 и R4 означают каждый независимо водород, галоид, циано, (С1-С4)алкилсульфанил, (С1-С4)алкилсульфинил, (С1-С4)алкилсульфонил, (С1-С4)алкил, (С3)карбоцикл, представляющий собой циклопропил, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее два кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода и азота, представляющее собой морфолинил или имидазолил, (С1-С4)алкиламино, или ди(С1-С4-алкил)амино, каждый необязательно замещен амино,
гидрокси, ди(С1-С4-алкил)амино или 5- или 6-членным гетероциклическим кольцом, имеющим два кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода или азота, выбранным из имидазолила, морфолинила, пирролидинила, N-метилпиперазинила, или (С1-С4)алкокси, необязательно замещенный морфолинилом.
4. Соединение формулы I
в свободной форме или в форме соли,
где R1 означает (С1-С3)алкилкарбонил, необязательно замещенный ди(С1-С8-алкил)амино или (С1-С8)алкоксикарбонилом, или
R1 означает 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один или два кольцевых гетероатома азота, выбранное из пиразинила, пиразолила или тиадиазола, каждое необязательно замещенное (С1-С4)алкилом или галогеном, или
R1 означает (С1-С4)алкиламинокарбонил, необязательно замещенный в алкильной группе 1-2 заместителями, выбранными из гидрокси, (С1-С3)алкокси, ди(С1-С2-алкил)амина, диметиламинокарбонила, (С1-С4)алкоксикарбонила, 5- или 6-членного гетероциклического кольца, имеющего один-четыре кольцевых гетероатома, выбранных их группы, состоящей из кислорода или азота, выбранного из оксазолила, замещенного этилом, пирролила, замещенного метилом, пиразолила, необязательно замещенного (С2-С3)алкилом, тетразолила, замещенного этилом, имидазолила, замещенного (С2-С3)алкилом, 1,2,4-оксадиазолила, замещенного этилом, пиридинила, необязательно замещенного метилом, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, 2-оксотетрагидрофуранилина, 1,2,5-оксадиазолинила, замещенного пропилом, R2 означает метил, Y означает углерод или азот, и
если R1 означает незамещенный (С1-С3)алкилкарбонил, а Y означает углерод, то
R3 означает галоид, (С1-С4)алкил, метокси, аминометил, метиламинокарбонил, диметиламино, (С3-С6)карбоцикл, выбранный из циклопропила или фенила, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один или два кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, выбранное из морфолинила, пиридинила, тиазолила замещенного метилом, или этиламино, замещенный диметиламино, и
R4 означает водород или метил, в противном случае
R3 и R4 означают каждый независимо водород, галоид, циано, (C1-С4)алкил, (С3)карбоцикл, представляющий собой циклопропил, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее два кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода и азота, представляющее собой морфолинил или имидазолил, этиламино, необязательно замещен гидроксилом.
5. Соединение по п.4,
где R1 означает (С1-С3)алкилкарбонил или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один или два кольцевых гетероатома азота, выбранное из пиразинила, пиразолила или тиадиазола, каждое необязательно замещенное (С1-С4)алкилом или галогеном, или
R1 означает (С1-С4)алкиламинокарбонил, необязательно замещенный в алкильной группе 1-2 заместителями, выбранными из гидрокси, (C1-С3)алкокси, ди(С1-С2-алкил)амина, диметиламинокарбонила, (C1-С4)алкоксикарбонила, 5- или 6-членного гетероциклического кольца, имеющего один-четыре кольцевых гетероатома, выбранных их группы, состоящей из кислорода или азота, выбранного из оксазолила, замещенного этилом, пирролила, замещенного метилом, пиразолила, необязательно замещенного (С2-С3)алкилом, тетразолила, замещенного этилом, имидазолила, замещенного (С2-С3)алкилом, 1,2,4-оксадиазолила, замещенного этилом, пиридинила, необязательно замещенного метилом, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, 2-оксотетрагидрофуранилина, 1,2,5-оксадиазолинила, замещенного пропилом,
R2 означает метил,
Y означает углерод или азот, и
если R1 означает незамещенный (С1-С3)алкилкарбонил, а Y означает углерод, то
R3 означает галоид, (С1-С4)алкил, метокси, аминометил, метиламинокарбонил, диметиламино, (С3-С6)карбоцикл, выбранный из циклопропила или фенила, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один или два кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, выбранное из морфолинила, пиридинила, тиазолила замещенного метилом, и
R4 означает водород или метил, в противном случае
R3 и R4 означают каждый независимо водород, галоид, (С1-С4)алкил, (С3)карбоцикл, представляющий собой циклопропил, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее два кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода и азота, представляющее собой морфолинил или имидазолил, этиламино, необязательно замещен гидроксилом.
6. Соединение по п.4 или 5,
где R1 означает (С1-С3)алкилкарбонил или 5- или 6-членное N-гетероциклическое кольцо, имеющее один или два кольцевых гетероатома азота, выбранное из пиразинила, пиразолила или тиадиазола, каждое необязательно замещенное (С1-С4)алкилом или галогеном, или
R1 означает (С1-С4)алкиламинокарбонил, необязательно замещенный в алкильной группе 1-2 заместителями, выбранными из (C1-С4)алкоксикарбонила, диметиламинокарбонила или 5- или 6-членного гетероциклического кольца, имеющего один-четыре кольцевых гетероатома, выбранных их группы, состоящей из кислорода или азота, выбранного из оксазолила, замещенного этилом, пирролила, замещенного метилом, пиразолила, необязательно замещенного (С2-С3)алкилом, тетразолила, замещенного этилом, имидазолила, замещенного (C2-С3)алкилом, 1,2,4-оксадиазолила, замещенного этилом,
пиридинила, необязательно замещенного метилом, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, 2-оксотетрагидрофуранилина, 1,2,5-оксадиазолинила, замещенного пропилом, R2 означает метил, Y означает углерод или азот, и
если R1 означает незамещенный (С1-С3)алкилкарбонил, а Y означает углерод, то
R3 означает галоид, (С1-С4)алкил или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один или два кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, выбранное из морфолинила, пиридинила, тиазолила замещенного метилом, или этиламино, замещенный диметиламино, и
R4 означает водород или метил, в противном случае
R3 и R4 означают каждый независимо водород, галоид, (С1-С4)алкил,
(С3)карбоцикл, представляющий собой циклопропил, 5- или 6-членное N-гетероциклическое кольцо, имеющее два кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода и азота, представляющее собой морфолинил или имидазолил, или этиламино, необязательно замещен гидроксилом.
7. Соединение по п.1 или 4 для применения в качестве фармацевтического средства, обладающего активностью в отношении ингибитора фосфатидилинозитол-3-киназы.
8. Фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного ингредиента соединение по п.1 или 4 для применения в качестве фармацевтического средства, обладающего активностью в отношении ингибитора фосфатидилинозитол-3-киназы, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
9. Применение соединения по п.1 или 4 для приготовления фармацевтического средства для лечения заболевания, опосредованного фосфатидилинозитол-3-киназой.
10. Способ получения соединения формулы I, как определено в п.1, в свободной или солевой форме, который включает:
(i) (А) взаимодействие соединения формулы II
где R2, R3, R4 и Y имеют значения, которые определены выше, а Х означает галоид,
с соединением формулы III
где R1 имеет значение, которое определено выше; и
(ii) удаление любых защитных групп, и регенерация образованного соединения формулы I в свободной или солевой форме.
