Стабильная гелевая форма азелаиновой кислоты

Изобретение относится к фармацевтике. Описана стабильная гелевая форма азелаиновой кислоты. Гелевая форма включает микронизированную азелаиновую кислоту и вспомогательные вещества: бензойную кислоту, динатрия эдетат, карбомер Carbopol 980, пропиленгликоль, натрия гидроксид, гликокерамиды очищенные, изопропилмиристат, полисорбат 20, воду очищенную. Изобретение обеспечивается получением стабильного препарата в форме геля, который не оказывает местнораздражающего действия при длительных накожных аппликациях. 10 з.п. ф-лы, 15 ил., 5 табл.

 

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармацевтической промышленности, и описывает дермальную фармацевтическую композицию, выполненную в виде геля для местного применения, включающую азелаиновую кислоту.

Лечение одного из самых распространенных дерматозов - acne vulgaris (вульгарные, или себорейные угри) до сих пор остается непростой задачей, несмотря на достаточно многочисленные исследования, посвященные изучению патогенеза заболевания, и разработку новых методов фармакотерапии. Acne vulgaris развиваются у 80-90% подростков в пубертатном периоде, что определяет актуальность проблемы и ее социально-экономическую значимость [Jansen Т., Plewig G. Acne in childhood: Note the specific therapeutic norms. TW Padiatr 1997; 10:336-341].

Значительное место в лечении акне принадлежит рационально подобранной наружной терапии. Наружная терапия совершенно оправданно рассматривается как чрезвычайно важная составная часть комплексного лечения дерматологических больных. При назначении терапии необходимо учитывать длительность процесса, его распространенность, тяжесть, а также тип поражения кожи и образование кожного сала. Необходимо обращать внимание на глубину поражения кожных покровов, осложнения, гиперпигментацию, рубцовые изменения, а также на физические особенности пациента, гормональные нарушения, анамнестические данные, ранее применявшуюся терапию и ее адекватность, а также на косметические средства, используемые пациентами. Большое значение имеет оценка психоэмоциональной сферы, социального статуса, общественной адаптации больного. Это делает необходимым создание широкого ассортимента лекарственных средств для наружного применения, которые были бы различны по механизму действия и виду лекарственных форм. При этом врач должен уметь использовать этот арсенал в соответствии с клинической формой и стадией заболевания.

В последние годы существенно расширились возможности фармакотерапии дерматозов. Это связано не только с достижениями фундаментальных медико-биологических дисциплин, которые позволили изучить важные аспекты патогенеза распространенных дерматозов, но и с внедрением в медицинскую практику новых препаратов на кремовых и крем-гелевых основах нового поколения, содержащих новые вспомогательные вещества, которые обладают направленным действием на устранение патологических процессов, протекающих в коже [Фитцпатрик Д.Е., Эллинг Д.Л. Секреты дерматологии. - С-Пб.: Бином, Невский Диалект, 1999. - 512 с.; Дерматология. Атлас-справочник / Т. Фицпатрик, Р. Джонсон, К. Вульф, М. Полано, Д. Сюрмонд. М.: ПРАКТИКА, 1999. - 1088 с.]. К таким вспомогательным веществам относятся, например, вещества, увлажняющие и смягчающие кожу [Handbook of Pharmaceutical Excipients: Second Edition / Ed. by Anley Wade and Paul J. Weller. - Washington/London: Amer. Pharm. Association/The Pharm. Press, 1994. - 651 p. 11]. Рациональная комбинация таких вспомогательных веществ с лекарственными веществами создает предпосылки для рациональной лекарственной наружной терапии.

Необходимо отметить положительные результаты использования гелеобразных средств в комплексном лечении акне. Преимущество гелей перед кремами состоит в том, что они легко наносятся на кожу, образуя тонкую увлажняющую пленку, не закупоривают поры, не провоцируют избыточную сальность, обеспечивают более полное высвобождение биологически активных веществ.

Одним из наиболее эффективных средств для лечения акне являются препараты, содержащие в качестве действующего вещества азелаиновую кислоту, обладающую антибактериальной активностью, которая проявляется в задержке роста пропионовых бактерий, участвующих в образовании акне. Кроме того, азелаиновая кислота замедляет образование жирных кислот, которые способствуют образованию акне и препятствует образованию комедонов, а в сочетании с крем-гелевой основой обеспечивает гидратирующее (увлажняющее) и смягчающее действия в отношении кожи.

Из уровня техники известны следующие, зарегистрированные в РФ, лекарственные препараты азелаиновой кислоты на гелевой основе:

- Скинорен® в лекарственной форме гель для наружного применения 15% по 5 г; 15 г; 30 г; 50 г в тубах производства фирмы Интендис ГмбХ (Германия); peг. номер П N014589/02 от 08.12.2008;

- Азелик® в лекарственной форме гель для наружного применения 15% по 5 г и 30 г в тубах производства фирмы ОАО «Химико-фармацевтический комбинат «Акрихин»; рег. номер ЛП-001416 от 11.01.2012.

Наиболее эффективным и широко представленным на рынке РФ лекарственным препаратом азелаиновой кислоты является Скинорен® гель для наружного применения 15% производства фирмы Интендис ГмбХ (Германия). Данный препарат содержит 15% азелаиновой кислоты на сложной многокомпонентной крем-гелевой основе. Препарат Скинорен® гель для наружного применения 15% выпускается в алюминиевых губах по 5 г, 15 г, 30 г и 50 г.

Препарат Скинорен® гель для наружного применения 15% содержит следующие компоненты, %:

Компоненты %
азелаиновая кислота 15,0
бензойная кислота 0,1
лецитин 1,0
триглицериды 1,0
полиакриловая кислота 1,0
пропиленгликоль 12,0
полисорбат 80 1,5
динатрия эдетат 0,1
натрия гидроксид 0,2
вода очищенная 68,1

Данный состав вспомогательных веществ обеспечивает следующее функциональное назначение: лецитин - эмоллиент, оказывающий смягчающее действие; бензойная кислота - антимикробный консервант; триглицериды - эмоллиент, оказывающий смягчающее действие; полиакриловая кислота - гелеобразователь; пропиленгликоль гидрофильный неводный растворитель, увлажняющее вещество, пенетратор азелаиновой кислоты; полисорбат 80 - эмульгатор I рода; динатрия эдетат - комплексообразователь; натрия гидроксид - нейтрализатор полиакриловой кислоты, регулятор pH; вода очищенная - растворитель и дисперсионная среда гелевой основы.

В препарате Скинорен® гель для наружного применения 15% масляной фазой служат триглицериды в концентрации 1%. Триглицериды являются эмоллиентом, то есть веществом, оказывающим на кожу смягчающее действие.

Существуют два клинически доказанных способа борьбы с сухой кожей:

1. Применение в составе мягких лекарственных средств веществ, которые при впитывании в кожу связывают и удерживают в ней влагу; к таким веществам относится, например, пропиленгликоль.

2. Смягчение и увлажнение кожи обеспечивают за счет гидрофобных растворителей (эмоллиентов), создающих на коже окклюзионную пленку и препятствующих испарению влаги. Эмоллиенты придают гелям также другие важные функциональные характеристики, связанные с распределяемостью, скольжением, сенсорными ощущениями на коже и т.д.

Триглицериды имеют в своей структуре радикал ацила ненасыщенной кислоты и непредельные связи, которые при хранении окисляются с образованием перекисей, инициирующих разложение азелаиновой кислоты. В связи с окислением триглицеридов к исходу срока хранения препарат Скинорен® гель для наружного применения 15% приобретает неприятный запах.

Авторами настоящего изобретения было исследовано влияние таких агрессивных факторов, как перекисное окисление, облучение УФ-светом, обработка щелочью и обработка кислотой, на стабильность субстанции азелаиновой кислоты. Результаты исследований представлены на Фиг. 1-5 и в таблице 1.

Согласно полученным результатам, было установлено, что азелаиновая кислота устойчива к воздействию кислот и щелочей, сравнительно устойчива к воздействию света. Наиболее опасным для стабильности азелаиновой кислоты является окисление, поэтому основа препарата не должна содержать агентов, способствующих окислению.

Таким образом, в настоящее время существует потребность в разработке гелевой лекарственной формы азелаиновой кислоты, отличающейся высокой химико-физической стабильностью при хранении в течение длительного времени, а также позволяющей расширить арсенал антибактериальных препаратов отечественного производства.

Целью настоящего изобретения является расширение перечня лекарственных средств и разработка отечественного препарата, фармацевтически эквивалентеного (содержащего одно и то же количество одного и того же действующего вещества (одних и тех же действующих веществ) в одних и тех же лекарственных формах, которые соответствуют требованиям одних и тех же или сопоставимых стандартов) препарату Скинорен® гель для наружного применения 15%, при этом лишенного недостатков, влияющих на химическую стабильность азелаиновой кислоты в гелевой лекарственной форме.

С учетом вышеуказанных недостатков, влияющих на стабильность действующего вещества, авторами настоящего изобретения было принято решение об использовании в качестве гидрофобного растворителя - изопропилмиристата [Cutina® CBS. - Material Safety Data Sheet according to 91/155/EEC - ISO 11014-1. - Cognis. - 4 p.], имеющего аналогичное триглицеридам функциональное назначение. Изопропилмиристат является химически стабильным веществом, устойчивым к окислению [Handbook of Pharmaceutical Excipients: Second Edition / Ed. by Anley Wade and Paul J. Weller. - Washington/London: Amer. Pharm. Association/The Pharm. Press, 1994. - 651 p.].

Кроме того, эмульгатором триглицеридов в препарате Скинорен® гель для наружного применения 15% является полисорбат 80, который входит в его состав в концентрации 1,5 и выполняет роль стабилизатора суспензии азелаиновой кислоты. Однако полисорбат 80 имеет ненасыщенные алкильные цепи, что является критическим для стабильности азелаиновой кислоты. Решение данной проблемы было найдено посредством включения неионогенного поверхностно-активного вещества (далее «ПАВ») - полисорбата 20 в концентрации 1,5%, используемого для эмульгирования масляной фазы и стабилизации суспензии азелаиновой кислоты в составе препарата, который в отличие от полисорбата 80 имеет насыщенные алкильные цепочки и является стабильным к перекисному окислению.

При отсутствии неионогенного ПАВ в составе разработанной гелевой формы азелаиновой кислоты последняя собиралась в крупные конгломераты, которые были видны как невооруженным глазом при выполнении теста на однородность по методике ГФ X [Государственная Фармакопея СССР X изд. - М.: Медицина, 1968. - 1080 с.], так и при исследовании с помощью микроскопа (Фиг. 6). Образование конгломератов при отсутствии неионогенного ПАВ происходило даже при частоте вращения турбинной мешалки до 10000 об/мин. При увеличении концентрации полисорбата 20 до 1% конгломераты азелаиновой кислоты заметно уменьшались, однако полностью не исчезали (Фиг. 7). При увеличении концентрации полисорбата 20 до 1,5% и выше конгломераты азелаиновой кислоты отсутствовали (Фиг 8, 9).

На реопараметры гелей с азелаиновой кислотой концентрация полисорбата 20 влияет незначительно (Фиг. 10).

Известно, что в состав препарата Скинорен® гель 15% входит еще один эмульгатор - лецитин в концентрации 1%. Однако в составе препарата Скинорен® гель для наружного применения 15% лецитин является не эмульгирующим агентом и стабилизатором дисперсных систем, а выполняет функцию смягчающего вещества, которое способствует восстановлению липидного слоя кожи и уменьшает раздражающее действие азелаиновой кислоты на кожу.

В процессе хранения лецитин легко окисляется, что может привести к образованию примесей азелаиновой кислоты, кроме того, лецитин придает гелю желтоватый оттенок, который ухудшает эстетический вид препарата. В связи с этим, в качестве альтернативы лецитину в настоящем изобретении была рассмотрена возможность введения в разрабатываемый препарат гликокерамидов очищенных (Ceramides LS), которые по данным научной литературы имеют значительные преимущества.

Ceramides LS представляют собой концентрированные и высокоочищенные гликокерамиды, по составу аналогичные на 4/5 керамидам кожи человека. В их состав введено меньшее содержание холестерина и фосфолипидов. Гликокерамиды очищенные - продукт природного происхождения [Cutina® CBS. - Product Data Sheet. - Cognis. - 2 p.].

Ceramides LS оказывают дерматопротекторное действие в верхних слоях эпидермиса - они действуют, как гликокерамиды, а также как прекурсоры керамидов. Состав Ceramides LS представляет собой следующее содержание компонентов: гликокерамиды 65-100%; холестерин 1-3%; фосфолипиды 25-38%.

Ceramides LS усиливают, удерживают и восстанавливают поврежденные или ослабленные бислои липидов и керамидов (размещенные между корнеоцитами) с помощью соответственных физиологичных и функциональных липидов. Они физиологически обновляют, восстанавливают и усиливают липидные ламеллярные системы межклеточного пространства, которые очень чувствительны к внешним атакам. Ceramides LS улучшают терминальную дифференциацию эпидермиса [Cutina® CBS. - Product Data Sheet. - Cognis. - 2 p.].

На Фиг. 11 представлена оценка результатов исследований лосьона с гликокерамидами (0,1%) у 216 больных с атопическим дерматитом, а на Фиг. 12 - кинетика проявления клинических признаков заболевания.

Применение гликокерамидов способствует уменьшению эритемы, сухости кожи, шелушения. Вышеизложенное, а также результаты многих других исследований с применением керамидов свидетельствуют о целесообразности применения подобных эмоллиентов при терапии больных дерматозами. Поэтому в состав геля по настоящему изобретению в качестве эмоллиента, обладающего смягчающим действием и способствующим восстановлению барьерного липидного слоя кожи, были включены гликокерамиды очищенные (Ceramides LS) в концентрации 0,1%.

Техническим результатом использования изобретения является получение стабильного препарата в форме геля, содержащего в качестве действующего вещества азелаиновую кисоту - средство, проявляющее антибактериальный, противоугревой и депигментирующий эффекты. Препарат должен оказывать сбалансированное антибактериальное действие при накожном применении. Кроме того, данная гелевая форма не должна оказывать местнораздражающего действия при длительных накожных аппликациях.

Учитывая физико-химические свойства действующего и вспомогательных веществ, входящих в состав гелевой формы, авторам необходимо было выбрать их качественный и количественный состав по результатам физико-химических, микробиологических, технологических, аналитических и биофармацевтических исследований. Рациональность выбранного состава следовало подтвердить результатами доклинических исследований специфического действия и безвредности, включая местнораздражающее действие.

Критическими характеристиками лекарственной формы являются:

- термодинамическая стабильность суспензии азелаиновой кислоты;

- консистенция и физическая стабильность геля как дисперсной системы с жидкой дисперсионной средой;

- температура хранения препарата, от которой может зависеть химическая стабильность азелаиновой кислоты и вспомогательных веществ, а также физическая стабильность геля как дисперсной системы;

- состав вспомогательных веществ, а именно наличие легкоокисляющихся веществ, которые являются критическим фактором для стабильности азелаиновой кислоты;

- микробиологическая чистота, которая должна соответствовать фармакопейным требованиям [European Pharmacopoeia 7th Edition. - Strassbourg: European Directorate for the Quality of Medicines & Health Care (EDQM) - Council of Europe, 67075 Strasbourg Cedex, France 2010. - Vol.1., Vol.2. - 3536 p.; Государственная фармакопея Российской Федерации. - М.: Издательство «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», 2008. - 704 с.].

В процессе выбора состава веществ, входящих в данную гелевую форму, авторами настоящего изобретения были проведены следующие исследования:

- Выбор гелеобразователя, нейтрализатора и обоснование пределов pH гелей. На основании изучения физико-химических свойств (в первую очередь, реологических свойств и pH) образцов гелей, имеющих различные составы, были выбраны тип карбомера и его концентрация, а также содержание натрия гидроксида как вещества, нейтрализующего карбомер и вызывающего гелеобразование. В качестве гелеобразователя был выбран карбомер Carbopol® 980, что позволило использовать гелеобразователь в минимальной концентрации 1,0% и устранить липкость препарата и скатывание карбомера в комки при втирании в кожу.

- Выбор состава дисперсионной среды. В качестве дисперсионной среды были выбраны пропиленгликоль и вода.

- Выбор состава масляной фазы. В качестве масляной фазы был выбран изопропилмиристат, который является веществом, стабильным к окислению в отличие от триглицеридов, выполняющих функцию масляной фазы в препарате Скинорен® гель для наружного применения 15%. Было показано, что легко окисляющиеся с образованием перекисных соединений триглицериды придают неприятный запах указанному препарату в процессе хранения и способствуют накоплению примесей азелаиновой кислоты.

- Выбор состава поверхностно-активных веществ. В качестве ПАВ был выбран полисорбат 20, который, в отличие от полисорбата 80, входящего в состав препарата Скинорен® гель для наружного применения 15% и имеющего ненасыщенные алкильные цепи, имеет насыщенные алкильные цепочки и является стабильным к перекисному окислению. Полисорбат 29 введен в состав в концентрации 1,5%, что соответствует концентрации ПАВ в данном препарате.

Лецитин, входящий в состав вышеуказанного препарата в концентрации 1%, был заменен на гликокерамиды в концентрации 0,1%. Гликокерамиды, в отличие от лецитина, не подвержены окислению и не придают желтоватый оттенок гелю.

- Выбор антимикробных консервантов. По результатам исследования эффективности антимикробного консервирующего действия было установлено, что в выбранных концентрациях азелаиновая кислота и бензойная кислота выполняют функцию антимикробных консервантов и вместе оказывают эффективное антимикробное консервирующее действие, соответствующее по эффективности требованию критерия А Европейской Фармакопеи [European Pharmacopoeia 7th Edition. - Strassbourg: European Directorate for the Quality of Medicines & Health Care (EDQM) - Council of Europe, 67075 Strasbourg Cedex, France 2010. - Vol. 1., Vol. 2. - 3536 p.].

- Стабильность, совместимость и условия хранения. Показано, что препарат следует хранить при температуре не выше 25°C. Методом жидкостной хроматографии показана стабильность азелаиновой кислоты и вспомогательных веществ.

Данные о стабильности представлены в табл. 5 и на фиг. 13-15. При долгосрочных испытаниях стабильности при температуре 25°C в течение 6 месяцев (периода изучения стабильности) существенных изменений в показателях качества препарата не произошло; препарат выдерживал испытания по всем показателям спецификации. По результатам экстраполяции результатов анализов с использованием верхнего и нижнего пределов приемлемости по показателям «Количественное содержание азелаиновой кислоты», «Количественное содержание бензойной кислоты» и «pH» был определен срок хранения 2 года при температуре 25°C.

В результате проведенных комплексных исследований, экспериментальным путем, авторами настоящего изобретения была получена лекарственная гелевая форма азелаиновой кислоты, физико-химические и биологические свойства, а также показатели качества которой подтверждают рациональность выбранного состава для достижения цели настоящего изобретения и решения проблемы стабильности действующего вещества.

Указанная гелевая форма наиболее предпочтительно, но не обязательно, содержит следующие компоненты в масс. (г/100 г):

Компоненты Содержание, г/100 г
Действующее вещество: 10,00-20,00
Азелаиновая кислота микронизированная 10,00-20,00
Вспомогательные вещества: 90,00-80,00
Бензойная кислота 0,05-0,30
Динатрия эдетат (трилон Б) 0,05-0,30
Карбомер 980 0,5-2,0
Пропиленгликоль 10,0-15,0
Гликокерамиды очищенные 0,05-0,2
Изопропилмиристат 0,5-2,0
Полисорбат 20 1,0-3,0
Натрия гидроксид 0,15-0,50
Вода очищенная до 100 г

Из предшествующего уровня техники подобного состава гелевой формы азелаиновой кислоты выявить не удалось. При этом данный состав веществ обеспечивает следующее функциональное назначение: азелаиновая кислота микронизированная - действующее вещество антибактериального, противоугревого и депигментирующего действия; бензойная кислота - антимикробный консервант; динатрия эдетат - комплексообразователь; карбомер 980 - гелеобразователь; гликокерамиды очищенные (гликосфинголипиды и фосфолипиды и холестерин) - эмоллиент, оказывающий смягчающее действие и способствующий восстановлению барьерного липидного слоя кожи; полисорбат 20 - эмульгатор I рода и стабилизатор суспензии; изопропилмиристат - эмоллиент, оказывающий смягчающее действие на кожу; пропиленгликоль - гидрофильный неводный растворитель, оказывающий на кожу увлажняющее действие и способствующий пенетрации азелаиновой кислоты; натрия гидроксид - регулятор pH и нейтрализатор карбомера; вода очищенная - растворитель.

Конкретные варианты рецептур заявленных составов представлены в таблицах 2-4.

Способ производства указанных составов предпочтительно, но не обязательно, осуществляют следующим образом:

- В эмалированную емкость отвешивают приблизительно 1/3 часть от массы воды очищенной, необходимой для приготовления 10% раствора натрия гидроксида на стадии 1. Затем в эмалированную емкость загружают предварительно отвешенный натрия гидроксид и перемешивают до полного растворения натрия гидроксида. Затем приливают оставшуюся часть воды очищенной, необходимой для приготовления 10% раствора натрия гидроксида на стадии 1. Полученный раствор тщательно перемешивают.

Стадия 2. В эмалированную емкость отвешивают изопропилмиристат, нагревают до температуры (75±5)°C, в эмалированную емкость загружают предварительно отвешенные гликокерамиды и перемешивают до полного их растворения при температуре (75±5)°C. После растворения гликокерамидов загружают предварительно отвешенный полисорбат 20 и перемешивают до получения однородной смеси.

- Отвешивают на весах или отмеривают с помощью мерника необходимое количество воды очищенной и загружают в реактор-гомогенизатор. Затем на весах отвешивают бензойную кислоту и динатрия эдетат, загружают в реактор-гомогенизатор и растворяют при перемешивании рамной и лопастной мешалками. При необходимости для ускорения процесса возможен нагрев до температуры (35±5)°C. После полного растворения бензойной кислоты и динатрия эдетата массу в реакторе-гомогенизаторе охлаждают до температуры 20-25°C.

- Отвешивают на весах карбомер Carbopol® 980 и загружают в реактор-гомогенизатор 3-4 порциями, равномерно распределяя его по поверхности содержимого реактора. После введения каждой порции массу в реакторе перемешивают около 5 мин рамной и лопастной мешалками до полного смачивания карбомера. Массу в реакторе оставляют без перемешивания для набухания карбомера в течение 1 часа. Затем массу в реакторе-гомогенизаторе перемешивают с помощью рамной, лопастной и турбинной мешалок под вакуумом глубиной от -0,05 МПа до -0,07 МПа до образования однородной дисперсии в течение 40-60 мин.

- На весах отвешивают пропиленгликоль, после чего загружают в реактор-гомогенизатор, перемешивая массу в реакторе-гомогенизаторе рамной и лопастной мешалками до полного смешивания растворителя с дисперсией карбомера. Затем в реактор-гомогенизатор загружают гидрофобную фазу со стадии 2. В реакторе-гомогенизаторе создают вакуум глубиной от -0,05 МПа до -0,07 МПа и эмульгируют с помощью рамной, лопастной и турбинной мешалок под вакуумом в течение 15-20 мин.

- Отвешивают на весах азелаиновую кислоту микронизированную и загружают в реактор-гомогенизатор 5-6 порциями. После введения каждой порции массу в реакторе перемешивают около 5 мин рамной и лопастной мешалками.

- В реактор-гомогенизатор загружают 10% раствор натрия гидроксида со стадии 1. Перемешивают содержимое реактора-гомогенизатора в течение 10-15 мин под вакуумом глубиной от -0,05 МПа до -0,07 МПа рамной, лопастной и турбинной мешалками до получения однородного геля.

1. Стабильная гелевая форма азелаиновой кислоты, содержащая микронизированную азелаиновую кислоту в количестве от 10 до 20 г/100 г, вспомогательные вещества, представляющие собой бензойную кислоту, динатрия эдетат (трилон Б), карбомер Carbopol 980, пропиленгликоль, натрия гидроксид, воду очищенную, которая в качестве эмолентов содержит изопропилмиристат и гликокерамиды очищенные, а в качестве поверхностно-активного вещества содержит полисорбат 20.

2. Стабильная гелевая форма по п. 1, где указанная бензойная кислота содержится в количестве от 0,05 до 0,30 г/100 г.

3. Стабильная гелевая форма по п. 1, где указанный динатрия эдетат (трилон Б) содержится в количестве от 0,05 до 0,30 г/100 г.

4. Стабильная гелевая форма по п. 1, где указанный карбомер 980 содержится в количестве от 0, 5 до 2,0 г/100 г.

5. Стабильная гелевая форма по п. 1, где указанный пропиленгликоль содержится в количестве от 10,0 до 15,0 г/100 г.

6. Стабильная гелевая форма по п. 1, где указанные гликокерамиды очищенные содержатся в количестве от 0,05 до 0,2 г/100 г.

7. Стабильная гелевая форма по п. 1, где указанный изопропилмиристат содержится в количестве от 0,5 до 2,0 г/100 г.

8. Стабильная гелевая форма по п. 1, где указанный полисорбат 20 содержится в количестве от 1,0 до 3,0 г/100 г.

9. Стабильная гелевая форма по п. 1, где указанный натрия гидроксид содержится в количестве от 0,15 до 0,50 г/100 г.

10. Стабильная гелевая форма по п. 1, где указанная вода очищенная содержится в количестве до 100 г.

11. Стабильная гелевая форма по пп. 1-10, где азелаиновая кислота микронизированная содержится в количестве 15,00 г/100 г, бензойная кислота содержится в количестве 0,10 г/100 г, динатрия эдетат (трилон Б) содержится в количестве 0,10 г/100 г, карбомер 980 содержится в количестве 1,00 г/100 г, пропиленгликоль содержится в количестве 12,00 г/100 г, гликокерамиды очищенные содержатся в количестве 0,10 г/100 г, изопропилмиристат содержится в количестве 1,00 г/100 г, полисорбат 20 содержится в количестве 1,50 г/100 г, натрия гидроксид содержится в количестве 0,20 г/100 г, вода очищенная содержится в количестве 69,00 г/100 г.



 

Похожие патенты:
Способ относится к медицине, к дерматовенерологии и может быть использован для лечения хронического описторхоза у больных с розацеа. Вводят средство для дегельминтизации в период стационарной стадии процесса, причем перед дегельминтизацией вводят хофитол по 200 мг 3 раза в день до еды в течение 14 дней, а дегельминтизацию проводят биологически активной добавкой к пище "Осинол" по 2 таблетки 3 раза в день во время еды в течение 14 дней, после чего принимают хофитол по 200 мг 3 раза в день до еды в течение 14 дней, далее через 7 дней назначают повторный курс дегельминтизации биологически активной добавкой к пище "Осинол" по 2 таблетки 3 раза в день во время еды в течение 14 дней, при этом в течение всего курса лечения для умывания используют пенку «Сетафилдермоконтроль» 2 раза в день с последующим нанесением на кожу лица средства SPF30 1 раз после утреннего умывания.
Способ относится к медицине, к дерматовенерологии и может быть использован для лечения хронического описторхоза у больных розацеа. Вводят празиквантель в дозе 20 мк/кг в течение первых суток лечения однократно в дневное время, отменяют его, затем на следующие сутки дополнительно к проводимой терапии вводят биологически активную добавку к пище ″Гельмицид″ по 2 капсулы 2 раза в день во время еды в течение 21 дней, прием которой повторяют через 10 дней по 2 капсулы 2 раза в день во время еды в течение 14 дней.

Изобретение относится к области фармацевтики, а именно предусматривает соединения формулы (I), которые применимы для понижения регуляции биологической активности меланокортин-5 рецептора (MC5R).

Изобретение относится к соединению формулы (I): или его соли, в котором R1 и R5 независимо выбраны из H, OH и алкокси; R2-R4 и R6-R8 независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br и I; R9 и R10 представляют собой C2-C8 алкенил; при условии, что по меньшей мере один из R1, R5 и R7 представляет собой ОН или алкокси; по меньшей мере один из R2-R4, R6 и R8 представляет собой F, Cl, Вr или I; и R2 и R6 представляют собой Cl.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию в виде геля, который включает клиндамицина фосфат, комбинацию гелеобразующего полимера и гидрофильной дисперсионной фазы, регулятор рН, аллантоин и лаурилиминодипропионат токоферилфосфат натрия, причем компоненты в композиции находятся в определенном соотношении в граммах на 100 грамм.

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к дерматологии, и касается лечения телеангиэктазии или связанных с ней симптомов. Для этого на пораженный участок кожи наносят композицию, содержащую от приблизительно 0,4% до приблизительно 0,6% по массе бримонидина, обеспечивающую его показатели в сыворотке или плазме крови Cmax около 54±28 пг/мл или меньше и AUC0-24ч около 568±277 пг·ч/мл или меньше.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой композицию для лечения угревой сыпи, розацеа и гиперпигментации в виде геля, которая включает азелаиновую кислоту, гидрофобный компонент, неводный растворитель, эмульгатор, гелеобразующий полимер, консервант, регулятор рН и дополнительно метилпирролидон, причем азелаиновая кислота имеет размер частиц менее 100 мкм, а соотношение азелаиновой кислоты к метилпирролидону составляет от 1:0,025 до 1:4.

Данное изобретение относится к соединению Формулы (I), где Y представляет собой группу формулы -(CR9R10)-; X выбран из группы, состоящей из -C(=O)-, -OC(=O)-, -NHC(=O)-, -(CR11R12)- и -S(-O)2-; Z представляет собой группу формулы -(CR13R14)q-; R1 выбран из группы, состоящей из C1-C12алкила, необязательно замещенного одним заместителем, выбранным из нафтила, индола и бифенила; C2-C12алкенила, замещенного заместителем, выбранным из тиенила, нафтила и фенила, причем указанный фенил необязательно замещен 1-2 заместителями, выбранными из галогена, трифторалкила, C1-C6алкила, метокси и гидрокси; C3-C6циклоалкила; C6-C10арила, необязательно замещенного 1-2 заместителями, выбранными из галогена, фенила, амино, фенокси, C1-C6алкила, метокси, гидрокси и карбокси; и C4-C9гетероарила, выбранного из индола, хинолина, хиноксалина, бензофуранила, бензотиофена, бензимидазола, бензотриазола, бензодиоксина, бензотиазола, пиразола, фурила и изоксазола, необязательно замещенного заместителем, выбранным из C1-C6алкила и фенила; R2 и R3 каждый независимо выбран из группы, состоящей из H и C1-C12алкила; R4a выбран из группы, состоящей из H, C1-C12алкила, необязательно замещенного фенилом; C2-C12алкенила, C3-C6циклоалкила, C6арила, C(=O)R15, C(=O)NR15R16, C(=O)OR15, SO2R15 и -C(=NR15)-NR16R17; R4d представляет собой водород или R4a и R4b, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклический фрагмент, выбранный из пиперидина, морфолина, пирролидина и азетидина, где заместитель выбран из C1-C6алкила, гидрокси, галогена, карбокси и оксо; каждый R5a и R5b представляет собой H, или R6, R7 и R8 каждый независимо выбран из группы, состоящей из H, C1-C12алкила, C3-C6циклоалкила; C6-C10арила, необязательно замещенного галогеном, или взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, два или более из R6, R7 и R8 образуют фрагмент, выбранный из группы, состоящей из C2-C12алкенила; C3-C6циклоалкила, необязательно замещенного C1-C6алкилом; C6арила, необязательно замещенного 2 заместителями, выбранными из галогена; каждый R9 и R10 представляет собой H или C1-C12алкил, замещенный нафтилом; каждый R11 и R12 представляет собой H; R13 и R14 представляют собой H, или каждый R15, R16 и R17 независимо выбран из группы, состоящей из H, C1-C12алкила, C3-C6циклоалкила; C6арила, замещенного одним заместителем, выбранным из C1-C6алкила; и C5-гетероарила, дополнительно содержащего один атом азота, причем указанный гетероарил представляет собой пиридил; q представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 2, 3 и 4; r представляет собой 1; или его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение относится к медицине, а именно дерматологии, и может быть использовано для выбора лечения акне у женщин путем исследования биологических жидкостей и назначения препаратов в зависимости от результатов обследования.

Изобретение относится к области фармацевтики, в частности представляет собой композицию для топического нанесения, включающей, в физиологически приемлемой среде по меньшей мере одно производное нафтойной кислоты, бензоилпероксид и по меньшей мере один пленкообразующий компонент.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение инсулина в концентрации, достаточной для поддержания терапевтически эффективного уровня соединения инсулина в плазме крови в течение по меньшей мере 3 дней.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой средство, обладающее вируцидной активностью, для профилактического и терапевтического лечения вирусных инфекций, вызванных вирусом семейства herpesviridae, отличающееся тем, что указанное средство содержит пироксикам в веществе-носителе.
Изобретение относится к мази для лечения гнойных и открытых ран. Указанная мазь содержит 13-15 мас.% воска, 15-20 мас.% глицерина и растительное масло, при этом полученную массу мази обрабатывают в течение 15-20 минут озоном, который на выходе составляет 10 мг/л.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию наружного применения для лечения заболеваний кожи в виде мази, включающую в качестве действующего вещества метилпреднизолона ацепонат в терапевтически эффективном количестве и липофильную основу, отличающуюся тем, что содержит в качестве липофильной основы вазелин, жидкий парафин и масло семян клещевины обыкновенной и дополнительно белый пчелиный воск, причем компоненты в композиции находятся в определенном соотношении в г/100 г композиции.

Группа изобретений относится к области фармацевтики и касается фармацевтической композиции в виде мягкой лекарственной формы для лечения заболеваний опорно-двигательного аппарата, обладающей противовоспалительным, обезболивающим и противоотечным действием, включающей комбинацию гепарина натриевой соли, декспантенола, моноэтилового эфира диэтиленгликоля и/или диметилсульфоксида и целевых добавок.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к фармацевтической композиции, обладающей лечебным действием при различных кожных патологиях. Фармацевтическая композиция, обладающая лечебным действием при различных кожных патологиях, включает триптантрин, хитозан и дистиллированную воду, ланолин-вазелиновую смесь и белково-нуклеиновый гидролизат молок лососевых рыб при определенном соотношении компонентов.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к производству лекарственных средств для лечения дерматозов. Лекарственное средство согласно изобретению, выполненное в виде крема, содержит мометазона фуроат, консервант, гидрофильный неводный растворитель, эмульгатор 1 рода, эмульгатор 2 рода, эмолент, динатрия эдетат (трилон Б), агент, регулирующий рН, и воду очищенную в указанных в формуле изобретения количествах.
Изобретение относится к медицине и может быть использовано как лечебное средство для оказания первой медицинской помощи при ожогах и лечения ожогов различной этиологии, площади и глубины в форме спрея, геля, аэрозоля.

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии. Описано биоактивное раневое покрытие на основе гидрогелевого нанокомпозита, которое содержит антимикробный и антиоксидантный компоненты: модифицированный серебром монтмориллонит и фуллеренол, направленные на оптимизацию течения раневого процесса, профилактику развития и подавление раневой инфекции.

Изобретение относится к композициям местного применения для предотвращения и лечения глазных патологий, в особенности воспалительных кератитов и конъюнктивитов и синдрома сухого глаза, содержащим в качестве активных ингредиентов полиненасыщенные жирные кислоты типа омега-3 и омега-6 и, конкретно, ЕРА (эйкозапентаеновую кислоту), DHA (докозагексаеновую кислоту) и GLA (γ-линоленовую кислоту), смешанные с ацетатом витамина Е и объединенные в стабильную композицию в гидрогеле, то есть в дисперсную форму в водном растворе, содержащем один или более гелеобразующих полимеров.

Группа изобретений относится к области фармацевтики и касается водного состава фолликулостимулирующего гормона (hFSH) для лечения бесплодия, содержащего один или несколько стабилизаторов, L-метионин, полисорбат 20, фосфатный буфер, обеспечивающий рН в диапазоне от 6,5 до 8, воду для инъекций, дополнительно содержит хлорид натрия в качестве термостабильного средства, а также касается применения хлорида натрия в качестве термостабильного средства в водном составе hFSH.

Изобретение относится к фармацевтике. Описана стабильная гелевая форма азелаиновой кислоты. Гелевая форма включает микронизированную азелаиновую кислоту и вспомогательные вещества: бензойную кислоту, динатрия эдетат, карбомер Carbopol 980, пропиленгликоль, натрия гидроксид, гликокерамиды очищенные, изопропилмиристат, полисорбат 20, воду очищенную. Изобретение обеспечивается получением стабильного препарата в форме геля, который не оказывает местнораздражающего действия при длительных накожных аппликациях. 10 з.п. ф-лы, 15 ил., 5 табл.

Наверх