Фармацевтические композиции, содержащие сулбактам и ингибитор бета-лактамазы


 


Владельцы патента RU 2560846:

ВОКХАРДТ ЛИМИТЕД (IN)

Раскрыты фармацевтическая антибактериальная композиция и способы лечения или предупреждения бактериальных инфекций с её использованием или с использованием сочетания её ингредиентов (варианты). Фармацевтическая композиция содержит фармацевтически эффективное количество: (a) сулбактама или его фармацевтически приемлемой соли и (b) ингибитор бета-лактамазы транс-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло-[3.2.1]-октан-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль. Технический результат: повышение антибактериальной активности заявленного сочетания (синергизм) против штаммов, вырабатывающих бета-лактамазы расширенного спектра. 5 н. и 10 з.п. ф-лы, 1 табл.

 

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТЫ

По настоящей заявке испрашивается приоритет по заявке на патент Индии № 2125/MUM/2011, поданной 26 июля 2011 г., раскрытие которой во всей его полноте включено в настоящее изобретение в качестве ссылки, как если бы она была полностью переписана в настоящем изобретении. Все ссылки, включая патенты, заявки на патенты и литературу, цитированные в настоящем описании, во всей своей полноте явно включены в настоящее изобретение в качестве ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к антибактериальным композициям и способам предупреждения или лечения бактериальных инфекций.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Резистентность по отношению к бета-лактамным антибиотикам широко распространена и вызывает большую озабоченность. Одним из механизмов, который развился у бактерий по отношению к бета-лактамным антибиотикам, является продуцирование различных ферментов бета-лактамаз, которые инактивируют бета-лактамные антибиотики. Обычно типичный бета-лактамный антибиотик по отдельности может не быть эффективным для лечения инфекций, вызванных такими бактериями, вырабатывающими бета-лактамазу. Одной альтернативой лечению инфекций, вызванных бактериями, вырабатывающими ферменты бета-лактамазы, является введение ингибитора бета-лактамазы совместно с бета-лактамным антибиотиком. Ингибитор бета-лактамазы предупреждает инактивацию бета-лактамного антибиотика, обычно путем связывания с ферментом бета-лактамазой. Однако даже комбинированная терапия также оказывается неэффективной для лечения инфекций вызванных новейшими штаммами, вырабатывающими БЛРС (бета-лактамаза расширенного спектра).

Drawz et al. (Clinical Microbiology Reviews, 2010, 23(1), стр. 160-201) составили обзор исследований в области ингибирования и ингибиторов бета-лактамазы. Drawz et al. привели сводку различных ингибиторов бета-лактамазы, разработанных для преодоления резистентности бактерий. Gold et al. (The New England Journal of Medicine, 1996, 335(19), стр. 1445-1453) также составили обзор по вопросу резистентности по отношению к антимикробным лекарственным средствам.

Главной проблемой является распространенное появление новых штаммов, которые не реагируют даже на комбинированную терапию. По оценкам в международном масштабе распространенность вырабатывающих БЛРС Klebsiella и E. coli находится в диапазоне 30-50% в зависимости от географического расположения. В случае вырабатывающих различные БЛРС штаммов в настоящее время в клинических условиях чаще всего используют лечение карбапенемом. В настоящее время в случае наличия всех штаммов, для которых установлено наличие резистентных по отношению к ингибиторам БЛРС, лечение проводят только карбапенемами. Однако некоторые из появляющихся БЛРС (например, содержащие металло-бета-лактамазы, KPC (http://www.acronymfinder.com/Klebsiella-Pneumoniae-Carbapenem-%28KPC%29.htmlKlebsiella Pneumoniae Carbapenem) и БЛРС класса D), видимо, обладают высокой степенью резистентности даже по отношению к карбапенемам. Таким образом, необходимо разработать новые пути лечения инфекций, которые становятся резистентными по отношению к известным средствам и способам лечения.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соответственно, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям и способам лечения или предупреждения бактериальных инфекций.

Одним общим объектом являются фармацевтические композиции, содержащие фармацевтически эффективное количество: (a) сулбактама или его фармацевтически приемлемой соли и (b) по меньшей мере одного ингибитора бета-лактамазы или его фармацевтически приемлемой соли при условии, что ингибитором бета-лактамазы не является сулбактам.

Другим общим объектом является способ предупреждения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, указанный способ включает введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически эффективное количество: (a) сулбактама или его фармацевтически приемлемой соли и (b) по меньшей мере одного ингибитора бета-лактамазы или его фармацевтически приемлемой соли при условии, что ингибитором бета-лактамазы не является сулбактам.

Другим общим объектом является способ предупреждения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, указанная инфекция вызвана бактериями, вырабатывающими один или большее количество ферментов бета-лактамаз, где способ включает введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически эффективное количество: (a) сулбактама или его фармацевтически приемлемой соли и (b) по меньшей мере одного ингибитора бета-лактамазы или его фармацевтически приемлемой соли при условии, что ингибитором бета-лактамазы не является сулбактам.

Другим общим объектом является способ предупреждения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, указанный способ включает введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества: (a) сулбактама или его фармацевтически приемлемой соли и (b) по меньшей мере одного ингибитора бета-лактамазы или его фармацевтически приемлемой соли при условии, что ингибитором бета-лактамазы не является сулбактам.

Другим общим объектом является способ предупреждения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, указанная инфекция вызвана бактериями, вырабатывающими один или большее количество ферментов бета-лактамаз, указанный способ включает введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества: (a) сулбактама или его фармацевтически приемлемой соли и (b) по меньшей мере одного ингибитора бета-лактамазы или его фармацевтически приемлемой соли при условии, что ингибитором бета-лактамазы не является сулбактам.

Подробное описание одного или большего количества вариантов осуществления настоящего изобретения приведено в представленном ниже описании. Другие особенности, объекты и преимущества настоящего изобретения станут понятными из приведенного ниже описания, включая формулу изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Ниже описаны типичные варианты осуществления и для их описания в настоящем изобретении используются специальные выражения. Однако следует понимать, что они не налагают ограничений на объем настоящего изобретения. Изменения и другие модификации особенностей настоящего изобретения, проиллюстрированные ниже, и дополнительные применения основных положений настоящего изобретения, проиллюстрированные ниже, которые может внести специалист в данной области техники, рассмотревший настоящее раскрытие, считаются входящими в объем настоящего изобретения. Следует отметить, что при использовании в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения термины в единственном числе включают и термины во множественном числе, если из содержания явно не следует иное. Все ссылки, включая патенты, заявки на патенты и литературу, цитированные в настоящем описании, во всей своей полноте явно включены в настоящее изобретение в качестве ссылки.

Авторы настоящего изобретения неожиданно установили, что фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически эффективное количество: (a) сулбактама или его фармацевтически приемлемой соли и (b) по меньшей мере одного ингибитора бета-лактамазы или его фармацевтически приемлемой соли при условии, что ингибитором бета-лактамазы не является сулбактам, обладает неожиданно улучшенной антибактериальной эффективностью даже по отношению к высокорезистентным бактериям, вырабатывающим БЛРС.

Термин "инфекция" при использовании в настоящем изобретении включает наличие бактерий на или в субъекте, и подавление их роста будет благоприятным для субъекта. Сам по себе термин "инфекция" в дополнение к указанию на наличие бактерий также указывает на наличие нормальной микрофлоры, которая не является желательной. Термин "инфекция" включает инфекцию, вызванную бактериями.

Термин "лечить", "лечение" или "лечат" при использовании в настоящем изобретении означает введение лекарственного средства, включая фармацевтическую композицию, или один или большее количество фармацевтически активных ингредиентов для профилактических и/или терапевтических целей. Термин "профилактическое лечение" означает лечение субъекта, который еще не инфицирован, но который восприимчив к инфекции или для которого в другом отношении существует опасность инфекции. Термин "терапевтическое лечение" означает введение средства лечения субъекту, уже страдающему от инфекции. Термин "лечить", "лечение" или "лечат" при использовании в настоящем изобретении также означает введение композиций или одного или большего количества фармацевтически активных ингредиентов, рассмотренных в настоящем изобретении, вместе с дополнительными фармацевтически активными или инертными ингредиентами или без них для: (i) ослабления или устранения бактериальной инфекции или одного или большего количества симптомов бактериальной инфекции, или (ii) замедление прогрессирования бактериальной инфекции или одного или большего количества симптомов бактериальной инфекции, или (iii) уменьшение тяжести бактериальной инфекции или одного или большего количества симптомов бактериальной инфекции, или (iv) подавление клинического проявления бактериальной инфекции, или (v) подавление проявления неблагоприятных симптомов бактериальной инфекции.

Термин "фармацевтически эффективное количество", или "терапевтически эффективное количество", или "эффективное количество" при использовании в настоящем изобретении означает количество, которое оказывает терапевтическое воздействие, или означает количество, необходимое для оказания терапевтического воздействия на субъекта. Например, терапевтически или фармацевтически эффективное количество антибиотика или фармацевтической композиции означает количество антибиотика или фармацевтической композиции, необходимое для проявления необходимого терапевтического воздействия, которое можно определить по результатам клинических исследований, исследований модели инфекции на животных и/или исследований in vitro (например, на агаре или в бульонах). Фармацевтически эффективное количество зависит от нескольких факторов, включая, но не ограничиваясь только ими, участвующий микроорганизм (например, бактерии), характеристики субъекта (например, рост, масса, пол, возраст и анамнез), тяжесть инфекции и конкретный тип использующегося фармацевтически активного ингредиента. Для профилактического лечения терапевтически или профилактически эффективное количество означает такое количество, которое будет эффективно для предупреждения микробной (например, бактериальной) инфекции.

Термин "вводить" или "введение" включает доставку композиции или одного или большего количества фармацевтически активных ингредиентов субъекту с помощью, например, любых подходящих методик, которые служат для доставки композиции или ее активных ингредиентов или других фармацевтически активных ингредиентов на участок инфекции. Методика введения может меняться в зависимости от различных факторов, таких как, например, компоненты фармацевтической композиции или тип/характер фармацевтически активных или инертных ингредиентов, участок возможной или реальной инфекции, участвующий микроорганизм, тяжесть инфекции, возраст и физическое состояние субъекта и т.п. Некоторые неограничивающие примеры путей введения композиции или фармацевтически активного ингредиента субъекту в соответствии с настоящим изобретением включают введение пероральное, внутривенное, местное, проводимое в дыхательные пути, внутрибрюшинное, внутримышечное, парентеральное, сублингвальное, чрескожное, назальное, проводимое с помощью аэрозоля, внутриглазное, внутритрахеальное, ректальное, вагинальное, проводимое с помощью генной пушки, кожного пластыря, глазных капель, ушных капель или жидкости для полоскания рта. В случае фармацевтической композиции, которая содержит более одного ингредиента (активного или инертного), одним путем введения такой композиции является смешивание ингредиентов (например, в виде подходящей разовой дозированной формы, такой как таблетка, капсула, раствор, порошок и т.п.) и последующее введение дозированной формы. Альтернативно, ингредиенты также можно вводить по отдельности (одновременно или один после другого), если обеспечиваются благоприятные терапевтические концентрации этих ингредиентов, так что композиция в целом приводит к синергетическому и/или необходимому эффекту.

Термин "рост" при использовании в настоящем изобретении означает рост одного или большего количества микроорганизмов и включает размножение или рост популяции микроорганизма (например, бактерии). Термин также включает поддержание протекающих в микроорганизме метаболических процессов, включая процессы, которые поддерживают микроорганизм в живом состоянии.

Термин "эффективность" при использовании в настоящем изобретении означает способность средства лечения или композиции или одного или большего количества фармацевтически активных ингредиентов обеспечивать желательное биологическое воздействие в субъекте. Например, термин "антибиотическая эффективность" композиции или бета-лактамного антибиотика означает способность композиции или бета-лактамного антибиотика предупреждать или лечить микробную (например, бактериальную) инфекцию у субъекта.

Термин "синергетический" или "синергия" при использовании в настоящем изобретении означает взаимодействие двух или большего количества средств, такое что их объединенный эффект больше их отдельных эффектов.

Термин "антибиотик" при использовании в настоящем изобретении означает любое вещество, соединение или комбинацию веществ или комбинацию соединений, способную: (i) подавлять, уменьшать или предупреждать рост бактерий; (ii) подавлять или уменьшать способность бактерий вызывать инфекцию у субъекта; или (iii) подавлять или уменьшать способность бактерий размножаться или оставаться эффективными в среде. Термин "антибиотик" означает соединения, способные уменьшать инфицирующую способность или вирулентность бактерий.

Термин "бета-лактамный антибиотик" при использовании в настоящем изобретении означает соединение, обладающее свойствами антибиотика и содержащее в структуре своей молекулы бета-лактамное кольцо.

Термин "бета-лактамаза" при использовании в настоящем изобретении означает фермент или белок или любое другое вещество, которое разрушает бета-лактамное кольцо. Термин "бета-лактамаза" включает ферменты, которые вырабатываются бактериями и обладают способностью гидролизовать бета-лактамное кольцо в бета-лактамном антибиотике, частично или полностью.

Термин "ингибитор бета-лактамазы" при использовании в настоящем изобретении означает соединение, способное ингибировать активность одного или большего количества ферментов бета-лактамаз, частично или полностью.

Термин "фармацевтически инертный ингредиент", или "носитель", или "инертный наполнитель" означает соединение или вещество, использующееся для облегчения введения соединения, например, для повышения растворимости соединения. Твердые носители включают, например, крахмал, лактозу, дикальцийфосфат, сахарозу и каолин. Жидкие носители включают, например, стерильную воду, физиологический раствор, буферы, неионогенные поверхностно-активные вещества и пищевые масла, такие как арахисовое и кунжутное масла. Кроме того, они могут включать различные вспомогательные вещества, обычно использующиеся в данной области техники. Эти и другие такие соединения описаны в литературе, например в публикации Merck Index, Merck & Company, Rahway, N.J. Рассмотрение условия включения различных компонентов в фармацевтические композиции проведено, например, в публикации Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press.

Термин "субъект" при использовании в настоящем изобретении означает позвоночное или беспозвоночное, включая млекопитающего. Термин "субъект" включает человека, животное, птицу, рыбу или амфибию. Типичные неограничивающие примеры "субъекта" включают людей, кошек, собак, лошадей, баранов, быков, коров, свиней, овец, крыс, мышей и морских свинок.

Термин "фармацевтически приемлемая соль" при использовании в настоящем изобретении означает одну или большее количество солей данного соединения, которые обладают необходимой фармакологической активностью свободного соединения и которые не являются биологически или в ином отношении нежелательными. В общем случае "фармацевтически приемлемые соли" означает соли, которые являются подходящими для применения при взаимодействии с тканями человека и животных без нежелательной токсичности, проявления раздражения, аллергической реакции и т.п. и в соответствии с разумным отношением польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области техники. Например, в публикации S. M. Berge, et al. (J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)), которая включена в настоящее изобретение в качестве ссылки, подробно описаны различные фармацевтически приемлемые соли.

Термин "транс-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло-[3.2.1]-октан-2-карбоксамид" при использовании в настоящем изобретении означает соединение, также известное как моно[(1R,2S,5R)-2-(аминокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-иловый] эфир серной кислоты). Предполагается, что любое указание на "транс-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло-[3.2.1]-октан-2-карбоксамид" включает указание на его фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, метаболиты, сложные эфиры, простые эфиры, гидраты, полиморфные формы, сольваты, комплексы, энантиомеры, аддукты и любое другое его фармацевтически приемлемое производное.

Специалист в данной области техники должен понимать, что различные соединения, описанные в настоящем изобретении (включая, например, сулбактам и ингибитор бета-лактамазы), могут существовать и часто используются, как их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, метаболиты, сложные эфиры, простые эфиры, гидраты, полиморфные формы, сольваты, комплексы, энантиомеры, аддукты и другие их фармацевтически приемлемые производные. Поэтому предполагается, что указание на соединения, рассмотренные в настоящем изобретении, включает указание на такие фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, метаболиты, сложные эфиры, простые эфиры, гидраты, полиморфные формы, сольваты, комплексы, энантиомеры, аддукты и любые другие их фармацевтически приемлемые производные. Например, термины "сулбактам" и "ингибитор бета-лактамазы" включают их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, метаболиты, сложные эфиры, простые эфиры, гидраты, полиморфные формы, сольваты, комплексы, энантиомеры, аддукты и любые другие их фармацевтически приемлемые производные.

Одним общим объектом являются фармацевтические композиции, содержащие фармацевтически эффективное количество: (a) сулбактама или его фармацевтически приемлемой соли и (b) по меньшей мере одного ингибитора бета-лактамазы или его фармацевтически приемлемой соли при условии, что ингибитором бета-лактамазы не является сулбактам.

Другим общим объектом является способ предупреждения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, указанный способ включает введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически эффективное количество: (a) сулбактама или его фармацевтически приемлемой соли и (b) по меньшей мере одного ингибитора бета-лактамазы или его фармацевтически приемлемой соли при условии, что ингибитором бета-лактамазы не является сулбактам.

Другим общим объектом является способ предупреждения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, указанная инфекция вызвана бактериями, вырабатывающими один или большее количество ферментов бета-лактамаз, где способ включает введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически эффективное количество: (a) сулбактама или его фармацевтически приемлемой соли и (b) по меньшей мере одного ингибитора бета-лактамазы или его фармацевтически приемлемой соли при условии, что ингибитором бета-лактамазы не является сулбактам.

Другим общим объектом является способ предупреждения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, указанный способ включает введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества: (a) сулбактама или его фармацевтически приемлемой соли и (b) по меньшей мере одного ингибитора бета-лактамазы или его фармацевтически приемлемой соли при условии, что ингибитором бета-лактамазы не является сулбактам.

Другим общим объектом является способ предупреждения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, указанная инфекция вызвана бактериями, вырабатывающими один или большее количество ферментов бета-лактамаз, указанный способ включает введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества: (a) сулбактама или его фармацевтически приемлемой соли и (b) по меньшей мере одного ингибитора бета-лактамазы или его фармацевтически приемлемой соли при условии, что ингибитором бета-лактамазы не является сулбактам.

В композициях и способах, предлагаемых в настоящем изобретении, применяются сулбактам или его фармацевтически приемлемые соли. При необходимости также можно использовать подходящее производное сулбактама. Неограничивающие примеры таких подходящих производных включают пролекарства, метаболиты, сложные эфиры, простые эфиры, гидраты, полиморфные формы, сольваты, комплексы, энантиомеры, аддукты и т.п.

В композициях и способах, предлагаемых в настоящем изобретении, также применяются один или большее количество ингибиторов бета-лактамазы или фармацевтически приемлемая соль. При необходимости также можно использовать подходящее производное ингибитора бета-лактамазы. Неограничивающие примеры подходящих производных включают пролекарства, метаболиты, сложные эфиры, простые эфиры, гидраты, полиморфные формы, сольваты, комплексы, энантиомеры, аддукты и т.п. таких ингибиторов бета-лактамазы. В общем случае любое соединение, способное ингибировать активность одного или большего количества ферментов бета-лактамаз, частично или полностью, с успехом можно использовать в композициях и способах, предлагаемых в настоящем изобретении.

В некоторых вариантах осуществления сулбактам в композиции и/или способах, предлагаемых в настоящем изобретении, содержится в виде сулбактам натрия.

В некоторых вариантах осуществления ингибитором бета-лактамазы в композиции и/или способах, предлагаемых в настоящем изобретении, является по меньшей мере один, выбранный из группы, включающей тазобактам, клавулановую кислоту и транс-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло-[3.2.1]-октан-2-карбоксамид или их фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых других вариантах осуществления ингибитором бета-лактамазы в композиции и/или способах, предлагаемых в настоящем изобретении, является транс-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло-[3.2.1]-октан-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль.

В некоторых других вариантах осуществления ингибитором бета-лактамазы в композиции и/или способах, предлагаемых в настоящем изобретении, является натриевая соль транс-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло-[3.2.1]-октан-2-карбоксамида.

Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, могут существовать в различных формах. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция находится в форме порошка или раствора.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, находятся в форме порошка, который можно восстановить путем добавления совместимого восстанавливающего разбавителя до парентерального введения. Неограничивающий пример такого совместимого восстанавливающего разбавителя включает воду.

В некоторых других вариантах осуществления фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, находятся в форме замороженной композиции, которую можно разбавить совместимым разбавителем до парентерального введения.

В некоторых других вариантах осуществления фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, находятся в форме, готовой для парентерального введения.

Количество сулбактама и ингибитора бета-лактамазы в композиции может меняться в зависимости от конкретных требований. В некоторых вариантах осуществления сулбактам содержится в композиции в количестве, равном от примерно 0,01 до примерно 10 г. В некоторых других вариантах осуществления ингибитор бета-лактамазы содержится в композиции в количестве, равном от примерно 0,01 до примерно 10 г. При необходимости также можно использовать количества менее или более значительные, чем входящие в эти диапазоны.

В способах, предлагаемых в настоящем изобретении, количество сулбактама и ингибитора бета-лактамазы, которое можно вводить субъекту, может меняться в зависимости от конкретных требований. В некоторых вариантах осуществления сулбактам вводят в количестве, равном от примерно 0,01 до примерно 10 г в сутки. В некоторых других вариантах осуществления ингибитор бета-лактамазы вводят в количестве, равном от примерно 0,01 до примерно 10 г в сутки. При необходимости также можно использовать количества менее или более значительные, чем входящие в эти диапазоны.

В способах, предлагаемых в настоящем изобретении, фармацевтическую композицию и/или другие фармацевтически активные ингредиенты (включая, например, один или большее количество следующих: сулбактам и ингибитор бета-лактамазы) можно вводить по любой подходящей методике, которая обеспечивает доставку композиции или ее компонентов или активных ингредиентов на необходимый участок. Методика введения может меняться в зависимости от различных факторов, таких как, например, компоненты фармацевтической композиции и природа активных ингредиентов, участок возможной или реальной инфекции, участвующий микроорганизм (например, бактерии), тяжесть инфекции, возраст и физическое состояние субъекта. Некоторые неограничивающие примеры путей введения композиции субъекту в соответствии с настоящим изобретением включают введение пероральное, внутривенное, местное, проводимое в дыхательные пути, внутрибрюшинное, внутримышечное, парентеральное, сублингвальное, чрескожное, назальное, проводимое с помощью аэрозоля, внутриглазное, внутритрахеальное, ректальное, вагинальное, проводимое с помощью генной пушки, кожного пластыря, глазных капель, ушных капель или жидкости для полоскания рта.

Композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно приготовить в виде различных дозированных форм, в которых активные ингредиенты (например, сулбактам и ингибитор бета-лактамазы) могут содержаться вместе (например, в виде смеси) или в виде отдельных компонентов. Если различные ингредиенты композиции приготовлены в виде смеси, такую композицию можно доставить путем введения такой смеси. Если в композиции или дозированной форме ингредиенты находятся не в виде смеси, а в виде отдельных компонентов, такую композицию/дозированную форму можно вводить разными путями. Для одного возможного пути ингредиенты можно смешать в необходимых соотношениях, и затем смесь ввести, как это необходимо. Альтернативно, отдельные компоненты или ингредиенты (активные или инертные) можно вводить по отдельности (одновременно или один после другого) в подходящих соотношениях, так чтобы обеспечить такое же или эквивалентное терапевтическое содержание или воздействие, которое может быть обеспечено путем введения эквивалентной смеси.

Аналогичным образом, в способах, предлагаемых в настоящем изобретении, активные ингредиенты (включая, например, один или большее количество следующих: сулбактам и ингибитор бета-лактамазы) можно вводить субъекту разными путями в зависимости от требований. В некоторых вариантах осуществления активные ингредиенты смешивают в подходящих количествах, и затем смесь вводят субъекту. В некоторых других вариантах осуществления активные ингредиенты вводят по отдельности. Поскольку настоящее изобретение включает случай, когда активные ингредиенты-средства можно вводить по отдельности, настоящее изобретение также относится к объединению отдельных фармацевтических композиций в виде набора. Набор может содержать одну или большее количество отдельных фармацевтических композиций, каждая из которых содержит один или большее количество активных ингредиентов. Каждая из таких отдельных композиций может находиться в отдельном контейнере, таком как бутылка, флакон, шприцы, коробки, мешки и т.п. Обычно набор содержит указания по введению отдельных компонентов. Форма набора является особенно подходящей, когда отдельные компоненты предпочтительно вводить в разных дозированных формах (например, пероральной и парентеральной) или вводить через разные промежутки времени. Если активные ингредиенты вводят по отдельности, их можно вводить одновременно или последовательно.

Фармацевтическую композицию или активные ингредиенты, предлагаемые в настоящем изобретении, можно приготовить в виде различных дозированных форм. Типичные неограничивающие примеры дозированных форм включают твердые, полужидкие, жидкие и аэрозольные дозированные формы; такие как таблетки, капсулы, порошки, растворы, суспензии, суппозитории, аэрозоли, гранулы, эмульсии, сиропы, эликсиры и т.п.

В общем случае фармацевтические композиции и способ, раскрытые в настоящем изобретении, применимы для предупреждения или лечения бактериальных инфекций. Кроме того, композиции и способы, раскрытые в настоящем изобретении также эффективны для предупреждения или лечения инфекций, вызванных бактериями, которые считаются менее восприимчивыми или невосприимчивыми по отношению к одному или большему количеству известных бета-лактамных антибиотиков или их известных композиций. Некоторые неограничивающие примеры таких бактерий, для которых известно, что у них развилась резистентность по отношению к различным антибактериальным средствам, включают Acinetobacter, E. coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Enterobacter, Klebsiella, Citrobacter и т.п. Другие неограничивающие примеры инфекций, которые можно предупреждать или лечить с применением композиций и/или способов, предлагаемых в настоящем изобретении, включают: инфекции кожи и мягких тканей, лихорадочную нейтропению, инфекцию мочевых путей, внутрибрюшные инфекции, инфекции дыхательных путей, пневмонию (внутрибольничную), бактериемию, менингит, хирургические инфекции и т.п.

Неожиданно установлено, что композиции и способы, предлагаемые в настоящем изобретении, также эффективны для предупреждения или лечения бактериальных инфекций, которые вызваны бактериями, вырабатывающими один или большее количество ферментов бета-лактамаз. Способность композиций и способов, предлагаемых в настоящем изобретении, бороться с такими резистентными бактериями представляет собой значительное улучшение в данной области техники.

Специалист в данной области техники должен легко понять, что в раскрытое изобретение без отклонения от объема и сущности настоящего изобретения можно внести различные изменения и модификации. Например, специалисты в данной области техники должны понимать, что настоящее изобретение можно осуществить с использованием множества различных соединений в рамках описанных родовых названий.

ПРИМЕРЫ

Приведенные ниже примеры иллюстрируют наилучшие известные в настоящее время варианты осуществления настоящего изобретения. Однако следует понимать, что ниже приведены только типичные или иллюстративные случаи применения основ настоящего изобретения. Специалист в данной области техники без отклонения от сущности и объема настоящего изобретения может внести различные изменения и предложить альтернативные композиции, способы и системы. Прилагаемая формула изобретения предназначена для охвата таких модификаций и конфигураций. Таким образом, хотя настоящее изобретение подробно описано выше, в приведенных ниже примерах представлены дополнительные описания того, что в настоящее время считается наиболее практичными и предпочтительными вариантами осуществления настоящего изобретения.

Пример 1

Исследована эффективность композиций и способов лечения бактериальных инфекций. В типичном исследовании выращенные в течение ночи бактериальные культуры соответствующим образом разводили и инокулировали на агаровых средах, содержащих двукратные разведения композиции или фармацевтически активных ингредиентов, раскрытых в настоящем изобретении. Регистрацию роста или отсутствия роста проводили после инкубации в течение 16-20 ч при 35±2°C на воздухе. Процедуру проводили в соответствии с рекомендациями Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing, 20th Informational Supplement, M100-S20, Volume 30, No. 1, 2010). Результаты исследования приведены в таблице 1.

В таблице 1 приведены исследования активности с использованием сулбактама и NXL-104 (ингибитор бета-лактамазы) по отдельности и в комбинации друг с другом. NXL-104 представляет собой натриевую соль транс-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло-[3.2.1]-октан-2-карбоксамида. Как можно видеть из данных, приведенных в таблице 1, и сулбактам, и NXL-104 обладают намного более значительными МИК (минимальная ингибирующая концентрация), что указывает на их меньшую антибиотическую эффективность при использовании по отдельности. Комбинация, содержащая ингибиторы БЛРС сулбактам и NXL-104, проявляет значительно более высокую антибиотическую эффективность, чем при их использовании по отдельности. Как можно видеть, суммарные значения МИК для комбинации, содержащей сулбактам и NXL-104, намного меньше, чем полученные при их использовании по отдельности. Эти результаты являются даже более неожиданными, поскольку использовавшиеся штаммы бактерий обычно классифицируются, как штаммы, вырабатывающие БЛРС, обладающие очень высокой степенью резистентности по отношению к бета-лактамным антибиотикам, включая карбапенемы, и средства, использовавшиеся при этом исследовании, обычно используют при клинических исследованиях в качестве ингибиторов БЛРС и им обычно не приписывают значительную самостоятельную антибиотическую активность. Таким образом, комбинация сулбактама по меньшей мере с одним ингибитором бета-лактамазы обладает неожиданной антибиотической активностью, которая даже выше, чем у использующегося по отдельности цефепима и его комбинации с сулбактамом или NXL-104.

Таблица 1
Активность сулбактама и NXL-104 (по отдельности и в комбинации друг с другом)
Штамм, вырабатывающий БЛРС МИК (мкг/мл) МИК (мкг/мл) NXL-104 в присутствии
сулбактама
(4 мкг/мл)
МИК цефепима (мкг/мл)
NXL-104 Сулбактам Цефепим В присутствии сулбактама
(от 4 до 8 мкг/мл)
В присутствии NXL-104
(от 4 до 8 мкг/мл)
1. A. baumanii 13301 >64 >32 >32 2 >32 >32
2. A. baumanii 13304 >64 >32 >32 2 >32 16
3. A. baumanii 13305 >64 16 16 2 4 16
4. A. baumanii S-3 >64 >32 >32 16 >32 32
5. A. baumanii S-4 >64 >32 >32 16 >32 32
6. A. baumanii S-8 >64 >32 32 16 32 16
7. A. baumanii S-10 >64 >32 >32 16 >32 16
8. A. baumanii S-15 >64 >32 >32 16 >32 16

1. Фармацевтическая антибактериальная композиция, содержащая фармацевтически эффективное количество: (а) сулбактама или его фармацевтически приемлемой соли и (b) транс-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло-[3.2.1]-октан-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемой соли.

2. Фармацевтическая антибактериальная композиция по п. 1, где композиция находится в форме порошка или раствора.

3. Фармацевтическая антибактериальная композиция по п. 1, в которой сулбактам или его фармацевтически приемлемая соль содержится в количестве, равном от примерно 0,01 до примерно 10 г.

4. Фармацевтическая антибактериальная композиция по п. 1, в которой транс-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло-[3.2.1]-октан-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль содержится в количестве, равном от примерно 0,01 до примерно 10 г.

5. Способ предупреждения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, указанный способ включает введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп. 1-4.

6. Способ предупреждения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, указанная инфекция вызвана бактериями, вырабатывающими один или большее количество ферментов бета-лактамаз, где способ включает введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп. 1-4.

7. Фармацевтическая антибактериальная композиция по любому из пп. 1-4, где композиция находится в форме порошка, который можно восстановить путем добавления совместимого восстанавливающего разбавителя до парентерального введения.

8. Фармацевтическая антибактериальная композиция по любому из пп. 1-4, где композиция находится в форме, готовой для парентерального введения.

9. Способ предупреждения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, указанный способ включает введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества: (а) сулбактама или его фармацевтически приемлемой соли и (b) транс-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло-[3.2.1]-октан-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемой соли.

10. Способ предупреждения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, указанная инфекция вызвана бактериями, вырабатывающими один или большее количество ферментов бета-лактамаз, указанный способ включает введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества: (а) сулбактама или его фармацевтически приемлемой соли и (b) транс-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло-[3.2.1]-октан-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемой соли.

11. Фармацевтическая антибактериальная композиция по любому из пп. 1-4, в которой сулбактам содержится в виде сулбактама натрия.

12. Фармацевтическая антибактериальная композиция по любому из пп. 1-4, в которой транс-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло-[3.2.1]-октан-2-карбоксамид представлен в виде натриевой соли транс-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло-[3.2.1]-октан-2-карбоксамида.

13. Способ по любому из пп. 9 или 10, в котором сулбактам или его фармацевтически приемлемую соль и транс-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло-[3.2.1]-октан-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль вводят по отдельности или в виде объединенной дозированной формы.

14. Способ по любому из пп. 9, 10 или 13, в котором сулбактам присутствует в виде сулбактама натрия.

15. Способ по любому из пп. 9, 10 или 13, в котором транс-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло-[3.2.1]-октан-2-карбоксамид присутствует в виде натриевой соли транс-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло-[3.2.1]-октан-2-карбоксамида.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для профилактики пневмонии поросят. Поросятам вводят композиционный препарат, включающий действующее вещество тилозина тартрат и синергист тетрациклин в соотношении 1:1 по действующему веществу тилозину и тетрациклину соответственно.

Изобретение относится к области биохимии, в частности к антителу или его функциональному фрагменту, направленным против эпитопа стафилококка золотистого, а также к их применению для обнаружения стафилококка золотистого.

Изобретение относится к производным оксазолидинона формулы (I), где R1 и R′1 независимо обозначают водород или фтор; R2 обозначает -OR7, монофосфат или металлическую соль фосфата; R7 обозначает водород или ацилированную аминокислотную группу, где аминокислотой является аланин, глицин, пролин, β-аланин или валин; Het обозначает оксадиазолил; R3 обозначает С1-4алкил.

Изобретение относится к области фармацевтики и касается фармацевтической композиции для перорального применения, содержащей в качестве действующего вещества моксифлоксацин или его соль и/или гидрат и вспомогательные вещества.

Изобретение касается применения композиции, включающей гидролизат горохового белка и/или пептид для получения композиции для лечения и/или профилактики инфекции Helicobacter pylori (варианты), а также таких композиций (варианты).

Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для лечения урогенитальных микоплазмозов собак. Способ включает подкожное введение антибактериального препарата энроксил 5% в дозе 0,1 мл/кг ежедневно 1 раз в день в течение 7 дней и внутримышечное введение гомеопатического препарата оваринин в дозе 1 мл/кг 1 раз в 4 дня, 4-кратно.

Изобретение относится к медицине и описывает фармацевтическую композицию, включающую терапевтически эффективное количество соединения, имеющего следующую структуру: где соединение в фармацевтической композиции присутствует в количестве, эффективном для лечения или профилактики антибактериальной инфекции у млекопитающего субъекта.

Группа изобретений относится к области ветеринарии и предназначена для лечения мастита крупного рогатого скота. Заявлен нозод для приготовления препарата для лечения мастита крупного рогатого скота.

Изобретение относится к области медицины и предназначено для лечения инфекционных процессов, вызванных чувствительными микроорганизмами. Соединение 2-(1′-гидрокси-4′-изопропенил-1′-метилциклогексил-2′-тио)-метилэтаноат, имеющее структурную формулу I: применяют в качестве противомикробного средства.
Предложенная группа изобретений относится к области ветеринарии. Предложены вакцина, направленная против актинобациллезной плевропневмонии, включающая липополисахарид в комплексе с одним или более повторов токсинов ApxI, ApxII и ApxIII, выделенный из бактериальной культуры, и полимиксин для уменьшения симптомов эндотоксического шока, вызываемого липополисахаридом, способ получения такой вакцины, применение полимиксина для снижения симптомов эндотоксического шока и способ снижения симптомов эндотоксического шока при введении вакцины, в котором полимиксин добавляют в вакцину в дозе от 2,6 до 60 мкг/мл.

Изобретение относится к 2-(3-амино-1-(2,4-дифторфенил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-N-метил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-8-карбоксамиду. А также к фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение, его применению и набору для лечения.

Изобретение относится к 5,5-конденсированным гетероариленовым соединениям IIIB, где U2, V1, V2 и W1 выбраны из О, N, NH, S или CR3a; U1, W2, X1 и X2 представляют собой С или N; R1 и R2 представляет собой водород, -С(О)CH(NR1bR1c)R1a, -С(О)CH(N(R1c)C(O)OR1b)R1a или -C(O)OR1a; R3a представляет собой водород или R3; R3 представляет собой галоген или -C(O)OR1a; L1 и L2 являются такими, как указано в формуле изобретения, каждый Z1 и Z2 представляет собой связь или -О-; каждый Rla, R1b и R1c представляет собой водород, C1-6 алкил или C6-14 арил; или Rlb и Rlc вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный гетероциклил; q, r, s, t и u равны 1.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой R1 представляет собой метил или этил, R2 представляет собой водород, фтор или метил, R3 представляет собой водород, фтор или метил, каждый R4 представляет собой водород и R5 представляет собой водород, метил.

Изобретение относится к соединению формулы I или его терапевтически приемлемым солям, где А1 представляет собой фурил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, пиразолил, пирролил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, триазолил, пиперидинил, морфолинил, дигидро-1,3,4-тиадиазол-2-ил, бензотиен-2-ил, бензотиазол-2-ил, тетрагидротиен-3-ил, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил или имидазо[2,1-b][1,3]-тиазол-5-ил; где А1 незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя, или четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из R1, OR1, C(O)OR1, NHR1, N(R1)2, C(N)C(O)R1, C(O)NHR1, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, (O), NO2, F, Cl, Br и CF3; R1 представляет собой R2, R3, R4 или R5; R2 представляет собой фенил; R3 представляет собой пиразолил или изоксазолил; R4 представляет собой пиперидинил; R5 представляет собой C1-C10алкил или C2-C10алкенил, каждый из которых не замещен или замещен заместителями, выбранными из R7, SR7, N(R7)2, NHC(O)R7, F и Cl; R7 представляет собой R8, R9, R10 или R11; R8 представляет собой фенил; R9 представляет собой оксадиазолил; R10 представляет собой морфолинил, пирролидинил или тетрагидропиранил; R11 представляет собой C1-C10алкил; Z1 представляет собой фенилен; Z2 представляет собой пиперидин, не замещенный или замещенный OCH3, или пиперазин; Z1A и Z2A оба отсутствуют; L1 представляет собой C1-C10алкил или C2-C10алкенил, каждый из которых не замещен или замещен R37B; R37B представляет собой фенил; Z3 представляет собой R38 или R40; R38 представляет собой фенил; R40 представляет собой циклогексил или циклогексенил; где фенилен, представленный Z1 не замещен или замещен группой OR41; R41 представляет собой R42 или R43; R42 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с пирролилом, имидазолилом или пиразолом; R43 представляет собой пиридинил, который не конденсирован или конденсирован с пирролилом; где каждый вышеуказанный циклический фрагмент, представленный R2, R3, R4, R8, R9, R10, R38, R40, R42 и R43, независимо не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R57, OR57, С(О)OR57, F, Cl CF3 и Br; R57 представляет собой R58 или R61; R58 представляет собой фенил; R61 представляет собой C1-C10алкил; и где фенил, представленный группой R58, не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из F и Cl.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой соединение, имеющее структуру согласно формуле I: композиции, включающие соединения указанной формулы, пригодные для стимулирования нейрогенеза и/или ингибирования дегенерации нейронов.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I) или (IA) где Ar1 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими идентичными или неидентичными атомами галогенов; R1 представляет собой атом водорода; R4, R5, R6a, R6b представляют собой атомы водорода; Y, Z независимо представляют собой линейную C1-4 алкиленовую группу, необязательно замещенную одной линейной C1-4 алкильной группой; Ar2 означает конденсированное с бензолом 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота и один атом серы, замещенное одной линейной C1-4 алкильной группой, или производное 5- или 6-членного гетероциклического кольца, содержащего один атом азота и один атом серы, конденсированного с гетероароматическим 6-членным кольцом, содержащим один или два атома азота, замещенным одной линейной C1-4 алкильной группой, линейной C1-4 алкоксигруппой или группой -NR7R8, где R7 и R8 независимо означают атом водорода, линейную или разветвленную C1-4 алкильную группу, или R7 и R8 совместно с атомом азота образуют группу общей формулы (a), где R2, R3 представляют собой линейные C1-4 алкильные группы, A означает группу -CHR12, атом кислорода или группу -NR9, где R12 и R9 означают атом водорода или линейную C1-4 алкильную группу, m имеет значение 1 или 2, n имеет значение 1 или 2, o имеет значение 0 или 1, p имеет значение 0 или 1; Q представляет собой группу -О-, группу -N--Н или группу -N--CO-R10, где R10 означает линейную C1-4 алкильную группу или -NH-R11 группу, где R11 представляет собой линейную C1-4 алкильную группу; и к их солям.
Изобретение относится к ветеринарии, в частности к способам получения иммунометаболических препаратов с антгельминтной активностью. Способ включает добавление в деминерализованную воду левамизола, янтарной кислоты и лимонной кислоты, в указанных в формуле изобретения количествах.

Изобретение относится к соединению Формулы I, включая его стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли: где Z1 представляет собой CR1; Z2 представляет собой CR2; Z3 представляет собой CR3 или N; Z4 представляет собой CR4 или N; где (i) X1 представляет собой N и Х2 представляет собой S или (iv) Х1 представляет собой S и Х2 представляет собой CR7; R1, R2, R3, R4 и R7 независимо выбраны из Н, F, Cl, Br, I, -CN, -CH2OR10, -(C1-C12 алкилен)NR10R11, -(C1-C12 алкилен)NR12C(=O)R10, -CO2R10, -C(=O)N(R10)OR11, -NR10R11, -C(=O)NR10R11, -C(=O)NR10(C1-C12 алкилен)NR10R11, -C(=O)NR10(C1-C12 алкилен)NR10C(=O)OR11, -C(=O)NR10(C1-C12 алкилен)NR10C(=O)R11, -C(=O)NR10(C1-C12 алкилен)R11, -C(=O)NR10(C1-C12 алкилен)R10, -C(=NR10)NR10R11, -NR12C(=O)R10, -NR12C(=O)OR11, -NR12C(=O)NR10R11, -NR12C(=O)(C1-C12 алкилен)NR10R11, NR12(C=O)C1-C12 алкилен)NR11(C=O)R12, -C≡CR10, C1-C20 гетероарила, указанный гетероарил представляет собой ненасыщенный карбоциклический остаток, содержащий 5-6 кольцевых атомов, из которых 1-4 кольцевых атома представляют собой азот, и фенила, где гетероарил и фенил возможно имеют в качестве заместителей одну или две группу, выбранную из -CH2OH, -(CH2)2OH, -CH2CO2H, -CN, -CH2NH2, -(CH2)2N(CH3)2, -CH3, -CO2H, -CH2CO2CH3, -NH2 и -S(O)2CH3; А выбран из -C(=O)NR5R6, -C(=S)NR5R6, фенила и C1-C20 гетероарила, указанный гетероарил представляет собой ненасыщенный карбоциклический остаток, содержащий 5-10 кольцевых атомов, из которых 1-4 кольцевых атома являются гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы, где C1-C20 гетероарил и фенил возможно имеют в качестве заместителей одну или три группы, независимо выбранные из C1-С12 алкила, -(C1-C12 алкилен)NR10R11, -CH3, оксо, -CO2CH3, -NH2, 1-метилпиперид-4-ила, изопропила, изобутила, циклопропила, циклопропилметила, циклобутила, бензоимидазолила, бензила и фенила, где алкил, бензоимидазолил и фенил возможно имеют в качестве заместителей одну или более групп, независимо выбранных из F, Cl, Br, I, -CF3, -CH2OH, -CH3, -C(=O)NHCH3, -NH2, -ОН, -OCH3, -CH2OCH3, -С(=O)N(CH3)2, -N(CH3)2, -С(CH3)2OH, -СН(CH3)2, -CH2(1Н-1,2,4-триазол-5-ил) и С(=O)4-метилпиперазин-1-ила; R5 выбран из C1-C12 алкила, возможно содержащего в качестве заместителя одну группу, независимо выбранную из -NH2, -NHCOCH3 и -ОН; R6 выбран из пиридинила и фенила, каждый из которых возможно имеет в качестве заместителей одну или две группы, независимо выбранные из F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -C(=O)NR10R11, -C(=O)NR10(C1-C12 алкилен)NR10R11 и -C(=O)NR10R11; R10, R11 и R12 независимо выбраны из Н, C1-C12 алкила, C1-C12 алкилен-фенила, циклопентила, пиридинила и имидазолила, где C1-C12 алкил, циклопентил возможно имеют в качестве заместителей одну или две группы, независимо выбранные из -CH2OH, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -ОН и -S(O)2CH3; или R10 и R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют С5-С6 гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из азота и кислорода, или пиразолил, возможно содержащие в качестве заместителей одну или две группы, независимо выбранные из -CH3, -NH2, -N(CH3)2, -ОН и оксо.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где представляет собой замещенное 5-членное гетероарильное кольцо, выбранное из тиенила, тиазолила, оксазолила, пирролила, имидизолила или пиразолила, W выбирают из группы, включающей N и -С=; M выбирают из группы, включающей -C(O)N(R1)OR2, -C(O)NR1R2 и -C(O)OR1, или M представляет собой -C1-C3алкил-C(O)N(R1)OR2, при этом представляет собой , ; R1 и R2 независимо выбирают из группы, включающей -H, C1-C3-алкил, C6-арил и C1-C3-алкил-C6-арил; R выбирают из группы, включающей H, C1-C3алкил, галоген, NR1R2, -OR1 и C6арил; n представляет собой целое число от 0 до 1; L и Y являются такими, как указано в формуле изобретения; и к соединениям формулы (II), где L2 выбирают из группы, включающей H, -C0-C3алкил-C6арил, -C0-C3алкил-гетероарил, где гетероарил представляет собой пиридил; -C1-C6алкил, Y и M являются такими, как для соединений формулы (I).

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, где A, R1 R2, R3 и m определены в формуле изобретения. .

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому химическому веществу - 4,10-бис((±)-5-бензоил-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-a]пиррол-1-карбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекану.
Наверх