Способ получения 1-(8-метокси-4,8-диметилнонил)-4-(1-метилэтил)бензола из изопрена (варианты)

Изобретение относится к вариантам способа получения 1-(8-метокси-4,8-диметилнонил)-4-(1-метилэтил)бензола, который является экологически безопасным инсектицидом (ювеноидом), применяемым для защиты растений. Один из вариантов заключается в том, что изопрен подвергают взаимодействию с диалкиламином, выбранным из группы: диметиламин, диэтиламин, пиперидин, морфолин, в присутствии катализатора, такого как бутиллитий или литий, при температуре 20-60°С, полученный нерилдиалкиламин метоксилируют метанолом при нагревании в присутствии 1-1,2 эквивалентов H₂SO₄ или HClO₄ с образованием соответствующего N-(7-метокси-3,7-диметил-2Z-октенил)диалкиламина, который подвергают кватернизации этил- или метилйодидом и полученный N-(7-метокси-3,7-диметил-2Z-октенил)триалкиламмониййодид подвергают кросс-сочетанию с магнийорганическим соединением, таким как пара-изопропилбензилмагнийхлорид, в присутствии медного катализатора, в качестве которого используют CuBr или Li₂CuCl₄ при пониженной температуре (-5°С) - (-10°С) с образованием 1-(8-метокси-4,8-диметилнонен-3-ил-1)-4-(1-метилэтил)бензола, который гидрируют водородом в присутствии катализатора Pd/BaSO₄ и АсОН в растворе этанола при атмосферном давлении и температуре 20-25°С и получают целевой продукт. Предлагаемые варианты способа позволяют получить целевой продукт с высоким выходом. 3 н.п. ф-лы, 7 пр.

 

Изобретение относится к химии терпеновых соединений, а именно к арилзамещенным терпенам, в частности, к способу получения 1-(8-метокси-4.8-диметилнонил)-4-(1-метилэтил) бензола формулы 1 (известного также как Pro-Drone и MV-678) из изопрена (2).

Соединение 1 является широко известным препаратом, который используется наиболее эффективно в сельском хозяйстве, так как обладает рострегулирующей активностью в отношении различных видов насекомых-вредителей и является экологически безопасным инсектицидом (ювеноидом), применяемым для защиты растений.

Ювеноиды представляют собой вещества, которые имитируют или подавляют действие ювенильного гормона, отвечающего в организме насекомого за процессы линьки и метаморфоза. В результате образуются особи, неспособные к размножению. Тем самым достигается регуляция численности насекомых, а не полное уничтожение вида. Ювеноиды относятся к экологически безопасным инсектицидам, потому что, как правило, не оказывают действия на других участников биоценоза.

Известно, что соединение 1, используется для регуляции численности таких насекомых, например, как кошачьи блохи (L. M. El-Gazzar, P. G. Koehler, R. S. Patterson, J. Milio, J Med. Entomology, 1986, Vol. 23, no. 6, p. 651-4), вредитель цитрусовых - флоридская восковая щитовка (A. Eisa, M. A. El-Fatah, A. El-Nabawi and A. A. El-Dash Phytoparasitica 1991, Vol. 19, no., p. 49-55), рисовый долгоносик (J. N. Mkhize, Tropical Pest Management, 1986, Vol. 32, no. 4, p.324-6; A. Eisa and I. M. A. Ammar, Phytoparasitica", 1992, Vol. 20, no. 1, p. 7-13), вредители пшеничной муки и зерна отряда Coleoptera (L.S. Mian, M.S. Mulla, J. Economic Entomology, 1982, Vol.75, no. 1, p. 80-5; J.N. Mkhize, Insect Science and Its Application 1993, Vol.14, no. 3, p. 351-3), мясные мухи (N. Sukhapanth, С. Ketavan, J Sci. Soc. of Thailand, 1995, Vol. 21, No. 3, p. 147-60). Известна ювенильная активность соединения 1, в отношении вредителей тропической зоны, таких как термиты и москиты (W.A. Banks; L.R. Miles, D.P. Harlan, "The effects of insect growth regulators and their potential as control agents for imported fire ants (Hymenoptera: Formicidae)", Florida Entomologist 1983, Vol.66, no. 1, p.172-81; M.S. Mulla, H.A. Darwazeh, "New insect growth regulators against flood and stagnant water mosquitoes-effects on nontarget organisms". Mosquito News, 1979, Vol. 39, no. 4, p. 746-55).

Известен способ получения соединения 1 (патент США №4002769), который состоит из пяти следующих стадий (схема I):

- получение пара-изопропилбензилхлорида из пара-изопропилбензилового спирта действием концентрированной HCl с экстракцией продукта гексаном;

- взаимодействие пара-изопропилбензилхлорида с трифенилфосфином с образованием соответствующей фосфониевой соли с 90%-ным выходом с использованием диэтилового эфира.

- реакция Виттига полученной фосфониевой соли с цитронеллалем с образованием 4,8-диметил-1-(n-изопропилфенил)нона-1,7-диена в виде смеси 60:40 цис- и трансизомеров (действием натрия в абс. этаноле фосфониевую соль переводят в фосфоран, к которому прибавляют цитронеллаль и после обычной обработки получают 4,8-диметил-1-(n-изопропилфенил)нона-1,7-диен;

- восстановление винильной двойной связи полученного диена натрием в жидком аммиаке с образованием 4,8-диметил-1-(n-изопропилфенил)-нон-1-ена;

- алкоксимеркурирование-демеркурирование 4,8-диметил-1-(p-изопропил-фенил)нон-1-ена (ацетатом ртути в растворе метанола с последующим действием NaBRt в присутствии NaOH), которое дает целевой продукт 1, с общим выходом 32%.

К недостаткам способа относятся использование большого количества концентрированной соляной кислоты, использование пожароопасных диэтилового эфира и гексана, взрывоопасного металлического натрия, высокотоксичного жидкого аммиака и токсичных комплексов ртути.

Известен способ получения соединения 1 (патенты США №465943 и 4482751 и заявка ЕР 0116370А), состоящий из трех стадий:

(1) получение трифенилфосфониевой соли пара-изопропилбензилхлорида в растворе метанола;

(2) взаимодействие полученной фосфониевой соли в растворе метанола с метоксицитронеллалем в присутствии метоксида натрия с последующей обработкой 30% Н₂О₂ и получением 8-метокси-4,8-диметил-1-(4-изопропилфенил)-нон-1-ена;

(3) гидрирование двойной связи 8-метокси-4,8-диметил-1-(4-изопропилфенил)нон-1-ена водородом, катализируемое палладием на угле при давлении водорода 3-4 атм.

Недостатками способа являются необходимость использования коммерчески недоступного метоксицитронеллаля, а также большого количества токсичного метанола, легко разлагающегося метоксида натрия и взрывоопасной 30% перекиси водорода, а также проведение гидрирования при повышенном давлении водорода.

Общим недостатком двух вышеуказанных аналогов является необходимость использования эквивалентных количеств токсичного трифенилфосфина, который в виде токсичной окиси трифенилфосфина поступает в отходы. Кроме того, в соответствии с современными экологическими требованиями необходимо полное исключение фосфорорганических соединений из промышленной практики.

Известен способ получения соединения,1 (WO 84/02337), в котором основным терпеновым производным является дигидромирцен (3,7-диметилокта-1,6-диен), получаемый из альфа- или бета-пинена (схема 2). Этот способ по типу химической реакции наиболее близок к заявляемому и принят за прототип.

Способ-прототип включает следующие стадии (схема 2):

(1) гидрирование альфа или бета-пинена водородом с образованием пинана (при давлении водорода 350 атм и температуре до 250°С в присутствии скелетного никелевого катализатора);

(2) пиролиз пинана при 600-620°С с образованием 3,7-диметилокта-1,6-диена (дигидромирцена) (выход по двум стадиям 22%);

(3) метоксилирование дигидромирцена в растворе метанола в присутствии кислотных катализаторов с образованием 7-метокси-3,7-диметилокт-1-ена (в присутствии ионообменной смолы Amberlyst при 50°С (выход 58%);

(4) металлирование полученного 7-метокси-3,7-диметилокт-1-ена пропилмагний хлоридом в присутствии Cp₂TiCl₂ при 75°С, которое дает 7-метокси-3,7-диметилоктилмагнийхлорид (19 ч, конверсия 50%);

(5) кросс-сочетание полученного алкилмагнийхлорида с куминилхлоридом в присутствии CuCl или Li₂CuCl₄. В результате получают целевой продукт 1 в виде смеси с p,p′-диизопропилдибензилом.

Недостатками прототипа являются: необходимость использования высоких температур на стадиях получения пинана и дигидромирцена (250-620°С), низкие и умеренные выходы промежуточных продуктов (выход дигидромирцена 22%) и целевого соединения (30-38% на 5-й стадии и 3% в расчете на исходный пинен), образование примеси p,p′-диизопропилдибензила, которая может снижать биологическую активность целевого соединения, а также использование пропилмагнийхлорида в качестве металлирующего агента, так как после использования, он полностью поступает в отходы, кроме того, он является некоммерческим продуктом, и его получение осложняет способ.

Задачей настоящего изобретения является разработка технологичного способа получения 1-(8-метокси-4,8-диметилнонил)-4-(1-метилэтил) бензола 1, с высоким выходом из коммерчески доступного сырья.

Техническим результатом изобретения является новый способ (варианты) получения 1-(8-метокси-4,8-диметилнонил)-4-(1-метилэтил)бензола 1, из промышленно доступного сырья (изопрена), который обеспечивает увеличение выхода целевого продукта 1, и повышение его чистоты.

Задача решается предложенным способом (варианты I, II и III) получения соединения I, включающим кросс-сочетание магнийорганического соединения с нуклеофилом, катализируемое Li₂CuCl₄ (схемы 3-5).

Вариант I заявляемого способа (схема 3) заключается в том, что на стадии (1) изопрен 2 подвергают взаимодействию с диалкиламином, выбранным из группы: диметиламин, диэтиламин, пиперидин, морфолин, в присутствии катализатора, такого как литий или бутиллитий, при нагревании;

на стадии (2) полученный N-(3,7-диметилокта-22,6-диен-1-ил)диалкиламин (далее нерилдиалкиламин) (3а-г) метоксилируют метанолом при нагревании в присутствии 1-1,2 эквивалентов H₂SO₄ или HClO₄ и получают соответствующий N-(7-метокси-3,7-диметил-2Z-октенил)диалкиламин (4а-г); который на стадии (3) подвергают кватернизации этил- или метилйодидом;

на стадии (4) полученный N-(7-метокси-3,7-диметил-2Z-октенил)триалкиламмониййодид подвергают кросс-сочетанию с магнийорганическим соединением, таким, как р-изопропилбензилмагнийхлорид 6, в присутствии медного катализатора, в качестве которого используют CuBr или Li₂CuCl₄ при температуре (-5) -(-10°С) и получают 1-(8-метокси-4,8-диметилнонен-3-ил-1)-4-(1-метилэтил)бензол в виде смеси цис- и трансизомеров 7а и 7б;

на стадии (5) полученную смесь изомеров 7а и 7б гидрируют водородом присутствии катализатора Pd/BaSO₄ и АсОН в растворе этанола при атмосферном давлении и температуре 20-25°С и получают целевой продукт 1.

Вариант II заявляемого способа получения соединения 1 представлен на схеме 4 и включает следующие стадии: (1) взаимодействие изопрена с диалкиламином, выбранным из группы: диметиламин, диэтиламин, пиперидин, морфолин, в присутствии катализатора, такого как бутиллитий или литий, при нагревании; (2) метоксилирование полученного нерилдиалкиламина (3а-г) метанолом при нагревании в присутствии 1-1,2 эквивалентов H₂SO₄ или HClO₄ и получают соответствующий N-(7-метокси-3,7-диметил-2Z-октенил)диалкиламин (4а-г); (3) хлорирование полученного N-(7-метокси-3,7-диметил-2Z-октенил)диалкиламина (4а-г) фосгеном или алкил(арил)хлоругольным эфиром, выбранным из группы: метилхлоругольный эфир, этилхлоругольный эфир, фенилхлоругольный эфир, с образованием (Z)-1-хлор-7-метокси-3,7-диметил-2-октена (5 г); (4) взаимодействие соединения 5 г с пара-изопропилбензилмагнийхлоридом 6 в присутствии Li₂CuCl₄ при температуре (-20°С) - (-3)°С с образованием 1-(8-метокси-4,8-диметилнонен-3-ил-1)-4-(1-метилэтил)бензола в виде смеси цис- и трансизомеров 7а и 7б;

(5) гидрирование смеси изомеров 7а и 7б водородом в присутствии катализатора Pd/BaSO₄ и АсОН в растворе этанола при атмосферном давлении и температуре 20-25°С с образованием целевого продукта L

Стадии (1) и (2) в вариантах I и II одинаковые, их проводят в одинаковых условиях: стадию (1) взаимодействия изопрена 2 с диалкиламином проводят при температуре 20-60°С, а стадию (2) метоксилирования с образованием соответствующего N-(7-метокси-3,7-диметил-22-октенил)диалкиламина - при 40-50°С.

Вариант III заявляемого способа получения 1-(8-метокси-4,8-диметилнонил)-4-(1-метилэтил)бензола 1 представлен на схеме 5 и включает следующие стадии:

(1) взаимодействие изопрена с диалкиламином, выбранным из группы: диметиламин, диэтиламин, пиперидин, морфолин, в присутствии катализатора, такого как Pd(acac)₂-P(OBu)₃-CO₂, при температуре 100-120°C;

(2) метоксилирование полученного N-(3,7-диметилокта-2Е,6-диен-1-ил)диалкиламина (далее α-геранилдиалкиламина) 3д-з метанолом в присутствии 1-1,2 эквивалентов H₂SO₄ или HClO₄ при нагревании с образованием соответствующего N-(7-метокси-3,7-диметил-2Е-октенил)диалкиламина 4д-з;

(3) кватернизацию полученного соединения 4д-з этил- или метилйодидом;

(4) кросс-сочетание полученного N-(7-метокси-3,7-диметил-2Е-октенил)триалкиламмоний йодида с магнийорганическим соединением, таким как р-изопропилбензилмагнийхлорид 6, в присутствии медного катализатора, в качестве которого используют CuBr или Li₂CuCl₄ при температуре (-5)-(-10°С) с образованием 1-(8-метокси-4,8-диметилнонен-3-ил-1)-4-(1-метилэтил)бензола в виде транс- и цис- изомеров 7б и 7а;

(5) гидрирование смеси изомеров 7б и 7а в присутствии катализатора Pd/BaSO₄ и АсОН в растворе этанола при атмосферном давлении и температуре 20-25°С с образованием целевого продукта 1.

В заявляемом способе не требуется применение высоких температур (250-620°С), которые необходимы для осуществления способа-прототипа. Общий выход в расчете на исходное вещество (изопрен) составляет 29%, а не 3% как в прототипе.

Кроме того, известно, что каталитическое кросс-сочетание, включающее алкилмагниевые компоненты, такие как в прототипе, осложняется образованием большого количества продуктов гомосочетания (до 50%). В продукте кросс-сочетания, получаемом заявляемым способом, или вообще отсутствует продукт гомосочетания 8 (варианты I и III), или содержится лишь незначительные количества этого продукта (вариант II), что обусловлено использованием в кросс-сочетании бензилмагниевой компоненты, а не алкилмагниевой как в прототипе.

Побочный продукт 8 и изомеры продукта кросс-сочетания, которые могут образовываться при реакции кросс-сочетания 7а, 7б и 7в представлены ниже.

В качестве 2-го компонента реакции кросс-сочетания в вариантах I и III заявляемого способа используются четвертичные аммониевые соли, содержащие аллильный фрагмент (варианты I и III). В этом случае продукт гомосочетания 8 не образуется. Состав аммониевой уходящей группы практически не влияет на выход продукта (61-85%). Изомерный состав продукта кросс-сочетания варьируется в следующих пределах 7а: 11-48%, 7б: 35-81%, 7в: 2-12%. 7а и 7б - цис- и трансизомеры 1-(8-метокси-4,8-диметилнонен-3-ил-1)-4-(1-метилэтил)бензола, 7в - их скелетный изомер. 7а и 7б в результате гидрирования превращаются в целевой продукт 1. В варианте II в качестве 2-го компонента реакции кросс-сочетания используют (Z)-1-хлор-7-метокси-3,7-диметил-2-октен (5г); только в варианте II отмечается образование незначительных количеств продукта гомосочетания 8 (1-3%).

Преимуществом варианта III способа является более быстрое метоксилирование концевой двойной связи α-геранилдиалкиламина (стадия 2) по сравнению с метоксилированием интернальной двойной связи нерилдиалкиламина.

Используемые катализаторы CuBr или Li₂CuCl₄ не оказывают существенного влияния на изомерный состав продукта.

Терпеновое производное (нерилдиалкиламины) для реакции кросс-сочетания в заявляемом способе (варианты I и II) получают в мягких условиях (при температуре 20-60°С), литий используют в каталитических количествах, что не требует специального оборудования. Для варианта III требуется более высокая температура (100°С) и использование палладиевого катализатора. Но для реализации способа-прототипа требуются очень высокие температуры (250-620°С) и давления (250°С и 350 атм).

В заявляемом способе в качестве исходного сырья используют изопрен-многотоннажный продукт нефтехимического синтеза. Для создания металлоорганической компоненты кросс-сочетания 6 используют дешевый и коммерчески доступный пара-изопропилбензилхлорид (куминилхлорид) и металлируют его металлическим магнием, тогда как в прототипе используют пропилмагнийхлорид, не выпускаемый промышленностью, что требует дополнительной стадии его получения, кроме того, после реакции он полностью поступает в отходы.

Таким образом, заявляемый способ (варианты I-III) обладает следующими преимуществами:

- используется доступное сырье - изопрен, который является многотоннажным продуктом нефтехимического синтеза;

- выход целевого продукта 1, в расчете на исходный изопрен составляет 29%, тогда как в способе-прототипе выход продукта 1 в расчете на исходное сырье 3%;

- выход целевого продукта на последней стадии составляет 97%, что выше, чем в прототипе;

- получение более чистого целевого продукта 1 (чистотой до 95%), причем примесью (2-5%) является скелетный изомер продукта 1, который не снижает его биологическую активность.

- осуществление способа не требует использования высоких температур и высоких давлений;

- в заявляемом способе вместо пропилмагнийхлорида, применяемого в прототипе, используют дешевый и коммерчески доступный пара-изопропилбензилхлорид (куминилхлорид), таким образом, устраняется стадия получения пропилмагнийхлорида;

способ не требует применения токсичных реагентов, в частности фосфорсодержащих соединений;

- щелочные металлы применяют в количествах, которые не требуют использования взрывобезопасного оборудования;

Таким образом, предлагаемый способ является более технологичным, экономичным и безопасным с экологической точки зрения, чем прототип.

Авторы настоящего изобретения исследовали активность соединения 1 в биологических испытаниях на большом мучном хрущаке Tenebrio Molitor L. - основном вредителе хлебных запасов в Российской Федерации. Соединение 1 было протестировано на активность ювенильных гормонов на куколках большого мучного хрущака (Теnе brio molitor L.) лабораторной разводки Всероссийского научно-исследовательского института химических средств защиты растений (ВНИИХСЗР). Показано, что соединение обладает высокой активностью (оценка 7,6 балла, при максимально возможной оценке 9 баллов).

Газожидкостная хроматография (ГЖХ) выполнена на хроматографе ЛХМ-8МД (5) со стальной колонкой 2000×3 мм с 15% СКТФТ-50 на хроматоне N-AW, газ-носитель - гелий. Спектры ЯМР ¹Н регистрировали на приборах "Bruker Avance-200 и Avance - 400" (CDCl₃, внутренний стандарт ТМС).

Заявляемое изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Получение соединения 1 (вариант I)

1.1. Взаимодействие изопрена с диэтиламином: получение N-нерилдиэтиламина 3б. Мелконарезанный металлический литий (0,2 г, 28,8 ммоль, 28,8 мол. %) или бутиллитий (9 мл 1,14 N раствора BuLi в бензоле, 0,01 моль, 10 мол. %) добавляют в раствор диэтиламина (14 мл, 0,1 моль) в 50 мл сухого бензола при комнатной температуре при перемешивании, через 50 мин к полученной смеси прибавляют изопрен (30 мл, 0,3 моль) и кипятят при перемешивании в атмосфере аргона в течение 18 часов. Реакционную смесь выливают в воду, экстрагируют бензолом. Сушат Na₂SO₄. Низкокипящие продукты удаляют при 100 мм рт.ст. Фракционная перегонка остатка в вакууме дает амин 3б - 9,6 г (46%) в случае лития или 8,6 г (41%) в случае бутиллития с т. кип. 116-120°С/10 мм рт.ст.

1.2. Метоксилирование продукта 3б с образованием N-(7-метокси-3,7-диметил-2Z-октенил) диэтиламина 4б. N-нерилдиэтиламина 3б (40 г, 0,18 моль) растворяют в 150 мл МеОН и при 0°С прибавляют 24,5 мл (0,36 моль) 57%-ной HClO₄. Кипятят 3 дня, выливают в водный раствор KOH (рН 8-8,5), экстрагируют эфиром, сушат Na₂SO₄. Перегонкой в вакууме получают 25,2 г (58%) N-(7-метокси-3,7-диметил- 2Z-октенил)диэтиламина 46, с т. кип. 138-142°С/10 мм рт.ст. Спектр ПМР (δ, м.д., J, Гц): 1,03 м (6Н, 2^NCH₃, J=6,8), 1,3 с (6Н, ⁸CH₃, ^7aCH₃), 1,38 м (4Н, ⁵СН₂, ⁶CH₂), 1,78 с (3Н, ^3aCH₃), 2,03 м (2Н, ⁴CH₂), 2,43 м (4Н, 2 ^NCH₂, J=6,8), 2,96 д (2Н, ¹СН₂, J=7.1), 3,2 с (3Н, ОСН₃), 5,0 т (1Н, ²CH, J=7,1 Гц). Найдено, %: С 74.50; Н 12.78; N 5.73. C₁₅H₃₁NO. Вычислено, %: С 74.63, Н 12.94, N 5.80.

1.3.1 Кватернизация соединения 46 этилйодидом. Смешивают 7 г (28,9 ммоль) амина 4б с 10 мл бензола и прибавляют 9 г (57,8 ммоль) этилйодида. Оставляют в темноте при комнатной температуре. Через 3 дня белый осадок отфильтровывают, промывают пентаном. Получают 10,2 г (87%) N-(7-метокси-3,7-диметил-2Z-октенил)триэтиламмоний йодида 5ба. Найдено, %: С 51,25; Н 8,97; N 3,69. C₁₇H₃₆NOI. Вычислено, %: С 51,38; Н 9,13; N 3,52.

1.3.2. Кватернизация соединения 4б метилйодидом. К 3,0 г (12,9 ммоль) амина 4б прибавляют 0,96 мл метилйодида (15,48 ммоль) в атмосфере аргона. Смесь выдерживают при 25°С в темноте 2 дня. Из раствора выпадает коричневое вязкое масло. Масло промывают гексаном методом декантации для удаления непрореагировавшего амина и избытка MeI. Получают: 4,5 г (91%) N-(7-метокси-3,7-диметил-2Z-октен-1-ил)диэтилметиламмоний йодида 5бб в виде вязкого масла. Спектр ПМР (CDCl₃). м.д., J, Гц: 1,10; 1,11 (с, с, 6Н, ⁸СН₃, ^7aCH₃), 1,34-1,46 (м, 10Н, ^NCH₃,  ⁵СН₂, ⁶СН₂), 1,85 (с, 3Н, ^3aCH₃), 2,11 (м, 2Н, ⁴CH₂), 3,13 (с, 3Н, ОСН₃), 3,14 (с, 3Н, ^NCH₃), 3.43-3,63 (м, 4Н, ^NCH₂, 4,04 (д, 2Н, ¹СН₂, J=8,33), 5,14 (т, 1Н, ²CH, J=8,33).

1.4. Взаимодействие соединения 5ба с пара-изопропилбензилмагнийхлоридом 6. Из 2,8 г (16,3 ммол) пара-изопропилбензилхлорида и 0,5 г (20 ммол) магния получают реагент Гриньяра в 20 мл диэтилового эфира. Полученный реагент прибавляют при -20°С к суспензии 4,0 г (10,9 ммол) соли 5ба и 0,1 мл (0,697 ммол, 8 мол.%) Li₂CuCl₄ в 30 мл ТГФ, перемешивают при -7÷-4°С в течение 5 ч и при комнатной температуре 12 ч. Реакционную смесь выливают в насыщенный раствор NH₄Cl, продукт экстрагируют смесью петролейный эфир-диэтиловый эфир, сушат Na₂SO₄. После перегонки в вакууме получают 2,7 г (93%) 1-(8-метокси-4,8-диметилнонен-3-ил-1)-4-(1-метилэтил)бензола с т. кип. 123-130°С (2 мм рт.ст.) в виде смеси изомеров: 32% - цисизомера 7а, 60% - его трансизомера 7б, и 8% продукта аллильной перегруппировки 7в. Продукта гомосочетания 8 не обнаружено. Найдено, %: С 83.64, Н 11.52. C₂₁H₃₄O. Вычислено, %: С 83.38; Н 11.33.

Взаимодействие N-(7-метокси-3,7-диметил-2Z-октен-1-ил)диэтилметиламмоний йодида 5бб (из 1.3.2.) с пара-изопропилбензилмагнийхлоридом 6 проводят аналогично.

1.5. Восстановление 1-(8-метокси-4,8-диметилнонен-3-ил-1)-4-(1-метилэтил) бензола. Полученную на стадии 1.4 смесь изомеров (0,8 г, 2,6 ммол) в 20 мл EtOH гидрируют газообразным водородом при атмосферном давлении и комнатной температуре в присутствии 0,1 г Pd/BaSO₄ и 1 мл АсОН. После обычной обработки получают целевой продукт - 1-(8-метокси-4,8-диметилнонанил-1)-4-(1-метилэтил)бензол 1 с выходом 97%. ¹Н ЯМР спектр, δ м.д., J, Гц: 0.90 д (3Н, СН₃, J=6.7), 1.09 с, с (6Н, СН₃, СН₃) 1.22 д (6Н, СН₃, СН₃, J=6.5), 1.32 м (6Н, СН, ⁵CH₂), 2.60 т (2Н, CH₂-Ph, J=6.7), 2.90 м (1Н, CH-Ph), 3.16 с (3Н, СН₃О), 7.10 м (4Н, Ph). Найдено, %: С 82.91, Н 11.82. С₂₁Н₃₆О. Вычислено, %: С 82.83, Н 11.92.

Пример 2.

2.1. Взаимодействие изопрена с диметиламином: получение N-нерилдиметиламина 3а проводят аналогично получению соединения 36 (Пример 1, п.1.1), используя 15,7 г (0,344 моль) диметиламина, конденсированного из раствора этанола. Получают 12,87 г (33%) амина 3а с т. кип. 92-102°С/10 мм рт.ст.

2.2. Метоксилирование продукта 3а с образованием N-(7-метокси-3,7-диметил-22-октенил)диметиламина 4а проводят аналогично получению соединения 4б (Пример 1, п.1.2), используя 32,5 г (0,18 моль) N-нерилдиметиламина 3а. Получают 22,6 г (59%) продукта 4а, с т.кип. 110-116°С/10 мм рт.ст. Найдено, %: С 73.09, Н 12.61, N 6.64. C₁₃H₂₇NO. Вычислено, %: С 73.18, Н 12.76, N 6.56.

2.3. Кватернизацию соединения 4а проводят аналогично описанному в примере 1 (п.1.3.2.) и получают соединение 5аб.

2.4. Взаимодействие соединения 5аб с пара-изопропилбензилмагнийхлоридом 6 проводят аналогично описанному в примере 1 (п.1.4) и получают 1-(8-метокси-4,8-диметилнонен-3-ил-1)-4-(1-метилэтил)бензол в виде смеси изомеров: 30% - цисизомера 7а, 60% - трансизомера 76 и 10% продукта аллильной перегруппировки 7в. Продукта гомосочетания 8 не обнаружено.

2.5. Восстановление 1-(8-метокси-4,8-диметилнонен-3-ил-1)-4-(1-метилэтил)бензола, полученного на стадии 2.4., проводят так же, как описано в Примере 1 (п.1.5) и получают целевое соединение 1.

Пример 3.

3.1. N-нергитиперидин 3в получают аналогично соединению 3б (пример 1, п.1.1), используя 29,3 г (0,344 моль) пиперидина. Получают 35,7 г (47%) амина 3в с т. кип. 110-116°С/1 мм рт.ст.

3.2. N-(7-метокси-3,7-диметил-2Z-октенил)пиперидин 4в получают аналогично соединению 4б (пример 1, п.1.2), используя 39,8 г (0,18 моль) N-нерилпиперидина 3в. Получают 27,8 г (61%) амина 4в с т.кип. 124-129°С/10 мм рт.ст. Найдено, %: С 75.67, Н 12.18. C₁₆H₃₁NO. Вычислено, %: С 75.83, Н 12.33.

3.3. Кватернизацию соединения 4в проводят аналогично описанному в примере 1 (п.1.3.2.) и получают соединение 5вб.

3.4. 1-(8-метокси-4.8-диметилнонен-3-ил-1)-4-(1-метилэтил)бензол в виде смеси изомеров получают из продукта 5вб по методике, описанной в примере 1 (п.1.4).

3.5. Восстановление 1-(8-метокси-4,8-диметилнонен-3-ил-1)-4-(1-метилэтил)бензола, полученного на стадии 3.4., проводят так же, как описано в Примере 1 (п.1.5), и получают целевое соединение 1.

Пример 4.

4.1. Получение N-нерилморфолина 3г проводят аналогично описанному в примере 1 (п.1.1.), используя 30,0 г (0,344 моль) морфолина. Получают 34,9 г (45%) амина 3г с т. кип.116-128°С/1 мм рт.ст.

4.2. Получение N-(7-метокси-3,7-диметил-22-октенил)морфолина 4г проводят аналогично описанному в примере 1 (п.1.2.), используя 40,2 г (0,18 моль) N-нерилморфолина 3г. Получают 29,4 г (64%) амина 4 г с т.кип. 141-147°С/1 мм рт.ст. Найдено, %: С 70.76; Н 11.36; N 5.83. C₁₅H₂₉NO₂. Вычислено, %: С 70.54; Н 11.45; N 5.48.

4.3. Кватернизацию (7-метокси-3,7-диметил-2Z-октенил)морфолина 4г проводят аналогично описанному в примере 1, п. 1.3.2.)

4.4. 1-(8-метокси-4,8-диметилнонен-3-ил-1)-4-(1-метилэтил)бензол в виде смеси изомеров получают из продукта 5гб по методике, аналогичной описанной в примере 1 (п. 1.4).

4.5. Восстановление 1-(8-метокси-4,8-диметилнонен-3-ил-1)-4-(1-метилэтил)бензола. полученного на стадии 4.4., проводят так же, как описано в Примере 1 (п. 1.5), и получают целевое соединение 1.

Получение соединения 1 (вариант II)

Пример 5.

Стадии 5.1. и 5.2 для получения соединений 3б и 4б по варианту II проводят так же, стадии 1 и 2 варианта I, описанные в примере 1 (п.п. 1.1 и 1.2)

5.3.1. Хлорирование соединения 4б фосгеном. В раствор 6.6 г (0,0275 моля) N-(7-метокси-3,7-диметил-2Z-октенил)диэтиламина 4б в 20 мл абс. бензола при 0-5°С пропускают фосген до тех пор, пока не поглотилось 6 г (0.06 моля). Бензол упаривают, к остатку добавляют пентан, промывают разб. HCl, сушат Na₂SO₄. После перегонки получают 3,78 г (67%) (Z)-1-хлор-7-метокси-3,7-диметил-2-октена 5 г с т. кип 90-92°С (3 мм рт.ст.). ИК, см^-1 (пленка) 2960, 1660, 1445, 1155, 1030, 980, 835, 660; ¹Н ЯМР (300 MHz, CDCl₃), δ: 1,12 с (3Н, ^7aCH₃), 1, 14 с (3Н, ⁸CH₃), 1,75 (с, 3Н, ^3aCH₃), 2,11 м (4Н, ⁴CH₂, ⁵CH₂), 3,18 (с, 3Н, ОСН₃), 4,01 д (2Н, ¹СН₂, J=8.5 Hz), 5,32 т (1Н, J=8.5 Hz, ²CH).

5.3.2. Хлорирование соединения 4б фенилхлоругольным эфиром. (Z)-1-хлор-7-метокси-3,7-диметил-2-октен 5г получают из 45,1 ммоля N-(7-метокси-3,7-диметил-2Е-октен-1-ил)-диэтиламина 4б и 45,1 ммоля фенилхлоругольного эфира (прибавляют при 7°С, затем 3 ч при 30°С), выделяют хлорид 5 г с т. кип. 60-63°С (1 мм рт.ст.). Выход 69%. ИК, см^-1 (пленка) 2960, 1660, 1445, 1155, 1030, 980, 660; ¹Н ЯМР (300 MHz, CDCl₃), δ: 1,12 с (3Н, ^7aCH₃), 1, 14 с (3Н, ⁸CH₃), 1,75 (с, 3Н, ^3aCH₃), 2,11 м (4 Н, ⁴CH₂, ⁵CH₂), 3,18 (с, 3Н, ОСН₃), 4,01 д (2 Н, ¹СН₂, J=8.5 Hz), 5,32 т (1Н, J=8.5 Hz, ²CH).

5.4. Взаимодействие соединения 5 г с пара-изопропилбензилмагнийхлоридом 6. Из 3,7 г (22 ммол) пара-изопропилбензилхлорида и 0,8 г (30 ммол) магния получают реагент Гриньяра (6) в 20 мл диэтилового эфира. В течение 20 мин реагент Гриньяра прибавляют к раствору 3,5 г (17 ммол) хлорида 5г и 1 мл (1.39 ммол, 0.43 мол.%) Li₂CuCl₄ в 20 мл ТГФ при -20°С, перемешивают при -5÷-7°С в течение 5 ч, выливают в насыщенный раствор NH₄Cl, продукт экстрагируют эфиром, сушат Na₂SO₄. После перегонки в вакууме получают 3,9 г (80%) 1-(8-метокси-4,8-диметилнонен-3-ил-1)-4-(1-метилэтил)бензола с т. кип. 123-130°С (2 мм рт.ст.) в виде смеси изомеров: 48% - цисизомера 7а, 35% - его трансизомера 7б, 12% продукта аллильной перегруппировки 7в и продукта гомосочетания 8.

5.5. Восстановление 1-(8-метокси-4,8-диметилнонен-3-ил-1)-4-(1-метилэтил)бензола, полученного на стадии 5.4, проводят так же, как описано в Примере 1 (п. 1.5), и получают целевое соединение 1.

Получение соединений 4а, 4в и 4г проводят так же, как на стадиях 1 и 2 варианта I, описанных в примере 1 (п.п. 1.1 и 1.2)

(Z)-1-хлор-7-метокси- 3,7-диметил-2-октен 5г получают также из соединений 4а, 4в и 4г аналогично описанному в примере 5 (п.п. 5.3.1 или 5.3.2), а также при их взаимодействии с метил- и этилхлоругольными эфирами, но выход 5г при этом не превышает 35%.

Получение соединения 1 (вариант III)

Пример 6.

6.1 Взаимодействие изопрена с диалкиламином для получения α-геранилпиперидина 3ж. В стальном автоклаве в токе аргона быстро смешивают при -20°С 0,16 г (0,5 ммоль) Pd(acac)₂, 0,5 г (2 ммоля) Р(OBu)₃, 25 мл ацетонитрила, 19 мл (0,2 моля) изопрена, и 4 г (80 ммоль) твердого диоксида углерода. Автоклав нагревают при 100°С в течение 40 час. Растворитель упаривают, остаток перегоняют в вакууме при 100-109°С и давлении 2 мм рт.ст. Получают 13,1 г (59%) смеси изомеров, содержащей 42% α-геранилпиперидина, который выделяют на лабораторной ректификационной колонке с т. кип.119-120°С/5 мм рт.ст., $${\text{n}}_{\text{D}}{}^{\text{21}\text{,5}}$$ 1.4840, спектр ПМР (CDCl₃; δ, м.д.): 1.42-1.52 м (2Н, ¹¹CH₂, 1.53-1.57 м (2Н, ⁵CH₂, J=7.08), 1.59-1,66 м (4Н, ¹⁰СН₂, ¹²CH₂), 1.67, 1.75 с, с (6Н, ^3aCH₃, ^7aCH₃) 1.98-2.09 м (4Н, ⁴CH₂, ⁶CH₂, J=7.08), 2.34-2.52 м (4Н, ⁹CH₂, ¹³CH₂), 2.97 д (2Н, ¹CH₂, J_1-2=6.6) 4.71, 4.74 с, с (2Н, ⁸CH₂). 5.33 т (1Н, ²CH, J_1-2=6.6). Масс-спектр: m/z (I, %): 221 (M⁺7), 98 (100), 84 (48), 55 (19), 18 (10). Найдено, (%) С 81.09; Н 12.21; N 6.11. C₁₅H₂₇N. Вычислено, (%) С 81.38; Н 12.29; N 6.33. Стадии 6.2-6.5 для получения целевого соединения 1 из α-геранилпиперидина 3ж проводят аналогично описанным в примере 1 (п.п.1.2, 1.3.2, 1.4 и 1.5).

Пример 7

Инсектицидную активность определяли при нанесении на последний сегмент абдомена куколки через 0-6 ч после отрождения 4.4 мкг ацетонового раствора, содержащего 10000 мг·литр^-1 соединения 1. Соединение было испытано в двух сериях по 17 особей в каждой. Эффект оценивали при отрождении имаго по 9-бальной шкале Шмиалека (Schmiaiek P. // Z. Naturforsch 1963. Bd. 18 В. N 7. Р. 516). Оценку 0 приписывали куколке, дающей нормальный имаго, оценку 9 приписывали куколке, не дающей имаго и не отличающейся от исходной куколки. Промежуточные оценки соответствовали степени морфогенетических нарушений в превращении куколок в имаго.

После изучения морфологических изменений каждой особи средняя оценка в баллах (N) была определена по формуле:

Абсолютную ошибку (AN) определяли по формуле:

Здесь, 1, 2, 3, … n - оценка в баллах от 0 до 9,

x₁, x₂, х₃, … x_n - число куколок, получивших соответствующую оценку,

А - общее число куколок.

В результате биологических испытаний на активность ювенильного гормона соединение (V) в растворе с концентрацией 10 г/л получило оценку N=7.6 баллов (из 9 возможных), абсолютная ошибка измерений ΔN=0.38, относительная ошибка ΔN/N=5,1%.

1. Способ получения 1-(8-метокси-4,8-диметилнонил)-4-(1-метилэтил)бензола, включающий кросс-сочетание магнийорганического соединения с нуклеофилом, катализируемое Li₂CuCl₄, отличающийся тем, что (1) изопрен подвергают взаимодействию с диалкиламином, выбранным из группы: диметиламин, диэтиламин, пиперидин, морфолин, в присутствии катализатора, такого как бутиллитий или литий, при температуре 20-60°С; (2) полученный нерилдиалкиламин метоксилируют метанолом при нагревании в присутствии 1-1,2 эквивалентов H₂SO₄ или HClO₄ с образованием соответствующего N-(7-метокси-3,7-диметил-2Z-октенил)диалкиламина, который (3) подвергают кватернизации этил- или метилйодидом и (4) полученный N-(7-метокси-3,7-диметил-2Z-октенил)триалкиламмониййодид подвергают кросс-сочетанию с магнийорганическим соединением, таким, как пара-изопропилбензилмагнийхлорид, в присутствии медного катализатора, в качестве которого используют CuBr или Li₂CuCl₄ при пониженной температуре (-5°С) - (-10°С) с образованием 1-(8-метокси-4,8-диметилнонен-3-ил-1)-4-(1-метилэтил)бензола, который (5) гидрируют водородом в присутствии катализатора Pd/BaSO₄ и АсОН в растворе этанола при атмосферном давлении и температуре 20-25°С и получают целевой продукт.

2. Способ получения 1-(8-метокси-4,8-диметилнонил)-4-(1-метилэтил)бензола, включающий кросс-сочетание магнийорганического соединения с нуклеофилом, катализируемое Li₂CuCl₄, отличающийся тем, что (1) изопрен подвергают взаимодействию с диалкиламином, выбранным из группы: диметиламин, диэтиламин, пиперидин, морфолин, в присутствии катализатора, такого как бутиллитий или литий, при температуре 20-60°С; (2) полученный нерилдиалкиламин метоксилируют метанолом при нагревании в присутствии 1-1,2 эквивалентов H₂SO₄ или HClO₄ с образованием соответствующего N-(7-метокси-3,7-диметил-2Z-октенил)диалкиламина, который (3) хлорируют фосгеном или алкил(арил)хлоругольным эфиром, выбранным из группы: метилхлоругольный эфир, этилхлоругольный эфир, фенилхлоругольный эфир и получают (2)-1-хлор-7-метокси-3,7-диметил-2-октен, который (4) подвергают взаимодействию с пара-изопропилбензилмагнийхлоридом в присутствии Li₂CuCl₄ при температуре (-20) - (-3)°С с образованием 1-(8-метокси-4,8-диметилнон-3-ен-1-ил)-4-(1-метилэтил)бензола, (5) гидрирование которого водородом в присутствии катализатора Pd/BaSO₄ и АсОН в растворе этанола при атмосферном давлении и температуре 20-25°С дает целевой продукт.

3. Способ получения 1-(8-метокси-4,8-диметилнонил)-4-(1-метилэтил)бензола, включающий кросс-сочетание магнийорганического соединения с нуклеофилом, катализируемое Li₂CuCl₄, отличающийся тем, что (1) изопрен подвергают взаимодействию с диалкиламином, выбранным из группы: диметиламин, диэтиламин, пиперидин, морфолин, в присутствии катализатора, такого как Pd(асас)₂-Р(OBu)₃-CO₂, при температуре 100-120°С; (2) полученный альфа-геранилдиалкиламин метоксилируют метанолом в присутствии 1- 1,2 эквивалентов H₂SO₄ или HClO₄ при нагревании с образованием соответствующего N-(7-метокси-3,7-диметил-2Е-октенил)диалкиламина; который (3) подвергают кватернизации этил- или метилйодидом; затем (4) полученный N-(7-метокси-3,7-диметил-2Е-октенил)триалкиламмоний йодид подвергают кросс-сочетанию с магнийорганическим соединением, таким как пара-изопропилбензилмагнийхлорид, в присутствии медного катализатора, в качестве которого используют CuBr или Li₂CuCl₄ при температуре (-5) - (-10°С); (5) полученный продукт кросс-сочетания 1-(8-метокси-4,8-диметилнонен-3-ил-1)-4-(1-метилэтил)бензол гидрируют в присутствии катализатора Pd/BaSO₄ и АсОН в растворе этанола при атмосферном давлении и температуре 20-25°С с образованием целевого продукта.