Соли бензофуроксанов с ломефлоксацином, обладающие антибактериальной активностью



Соли бензофуроксанов с ломефлоксацином, обладающие антибактериальной активностью
Соли бензофуроксанов с ломефлоксацином, обладающие антибактериальной активностью
Соли бензофуроксанов с ломефлоксацином, обладающие антибактериальной активностью
Соли бензофуроксанов с ломефлоксацином, обладающие антибактериальной активностью
Соли бензофуроксанов с ломефлоксацином, обладающие антибактериальной активностью
Соли бензофуроксанов с ломефлоксацином, обладающие антибактериальной активностью
Соли бензофуроксанов с ломефлоксацином, обладающие антибактериальной активностью
Соли бензофуроксанов с ломефлоксацином, обладающие антибактериальной активностью
Соли бензофуроксанов с ломефлоксацином, обладающие антибактериальной активностью
Соли бензофуроксанов с ломефлоксацином, обладающие антибактериальной активностью
Соли бензофуроксанов с ломефлоксацином, обладающие антибактериальной активностью
Соли бензофуроксанов с ломефлоксацином, обладающие антибактериальной активностью
Соли бензофуроксанов с ломефлоксацином, обладающие антибактериальной активностью
Соли бензофуроксанов с ломефлоксацином, обладающие антибактериальной активностью
Соли бензофуроксанов с ломефлоксацином, обладающие антибактериальной активностью
Соли бензофуроксанов с ломефлоксацином, обладающие антибактериальной активностью
Соли бензофуроксанов с ломефлоксацином, обладающие антибактериальной активностью
Соли бензофуроксанов с ломефлоксацином, обладающие антибактериальной активностью
Соли бензофуроксанов с ломефлоксацином, обладающие антибактериальной активностью

 


Владельцы патента RU 2602804:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук (RU)

Изобретение относится к области органической химии, в частности, к новым солям бензофуроксанов с ломефлоксацином общей формулы I. Соединения по изобретению обладают высокой активностью по отношению к Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudamonas aeruginosa, Bacillus cereus. Технический результат - производные бензофуроксанов, обладающие высокой антибактериальной активностью. 1 з.п. ф-лы, 2 табл., 4 пр.

где

, ,

 

Изобретение относится к области органической химии, в частности к новым солям бензофуроксанов с ломефлоксацином общей формулы I,

где

, ,

которые могут найти применение в фармацевтике, ветеринарии и медицине.

Производные бензофуроксанов обладают широким спектром биологической активности [Л.М. Юсупова, С.Ю. Гармонов, И.М. Захаров и др. Средства биологической защиты многоцелевого назначения на основе хлорпроизводных нитробензофуроксана /Вестник Казанского технологического университета, 2005 г., №1, с. 103-111]. Например, 4-замещенные-5-нитро-6-хлорбензофуроксаны формулы II:

где R представляет собой N-фениламино-, N-[4-метоксифенил]амино-, N-пиперидил, обладают фунгицидной и бактерицидной активностью при низких концентрациях [патент РФ №2428419, опубл. 10.09.2011].

Известны 5,7-дизамещенный-4,6-динитробензофуроксан общей формулы III

где R1 представляет собой 2-хлорфениламино, 2,5-дихлорфениламино, 4,5-дихлорфениламино,2-гидроксифениламино, 4-гидроксифениламино, 4-бромфениламино, 2-метил-5-хлорфениламино, 4-аминодифенил, обладающие акарицидной и бактерицидной активностью [патент РФ №2255935, опубл. 10.07.2005]. Однако антибактериальная активность известных бензофуроксанов недостаточно высока по сравнению, например, с антибиотиками фторхинолонового ряда.

Проблема направленного синтеза биологически активных веществ и лекарственных препаратов нового поколения, сочетающих в себе такие свойства, как высокая эффективность, широкий спектр биологической активности по отношению к основным видам патогенной микрофлоры в сочетании с низкой токсичностью, отсутствие побочных эффектов, направленный транспорт к очагу инфекции - актуальная задача современной фармхимии. Один из возможных способов решения этой задачи - химическая комбинация лекарственных веществ, например функционализация бензофуроксанов различными фармакофорными группами.

Создание новых «гибридных» соединений на основе нитробензофуроксанов весьма перспективно благодаря заложенной в их структуре высокой фунгицидной и бактерицидной активности, отсутствию токсичности и генотоксичности, а также возможному наличию различных защитных биологических эффектов [Synthesis and pharmacological characterization of a novel nitric oxide releasing diclofenac derivative containing a benzofuroxan moiety / P.S. De Carvalho, M. Marostica, A. Gambero, J. Pedrazzoli // Eur. J. Med. Chem. 2010. V. 45. P. 2489-2493; Средства биологической защиты многоцелевого назначения на основе хлорпроизводных нитробензофуроксана / Л.М. Юсупова, С.Ю. Гармонов, И.М. Захаров, А.Р. Быков, Т.В. Гарипов, И.Ф. Фаляхов // Вестник Казанского технологического университета. - 2005. - №1. - С. 103-111].

Задачей изобретения являются новые соединения ряда бензофуроксанов, обладающие антибактериальной активностью на уровне антибиотиков широкого спектра действия и расширяющие арсенал известных лекарственных средств указанного назначения.

В качестве фармакофорного фрагмента для модификации бензофуроксанов был выбран применяемый в медицине антибиотик широкого спектра действия - ломефлоксацин. Огромное количество научных публикаций посвящено фторхинолонам как высокоэффективным ингибиторам бактериальной ДНК-гиразы [В.Н. Чарушин, Э.В. Носова, Г.Н. Липунова, О.Н. Чупахин. Фторхинолоны: синтез и применение. М. Наука-интерпериодика. 2012]. В ряду полициклических фторхинолонов найдены не только антибактериальные агенты с широким спектром действия, но и соединения, обладающие противовирусной, противоопухолевой и туберкулостатической активностью.

Технический результат - новые производные бензофуроксанов, обладающие высокой антибактериальной активностью.

Технический результат достигается заявляемыми солями бензофуроксанов с ломефлоксацином формулы Ia-с, получаемыми взаимодействием 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана, 7-хлоро-4,6-динитробензофуроксана или 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана с ломефлоксацином в среде диметилсульфоксида (ДМСО) по схеме:

Для получения заявляемых соединений использован ломефлоксацин производства фирмы Tokyo Chemical Industry Co., Ltd. Бензофуроксаны синтезированы по известным методикам: 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксан [Патент РФ 2032678, опубл. 10.04.1995], 7-хлоро-4,6-динитробензофуроксан [Heterocycles. 1984. V. 22. Р. 271-274] и 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксан [Патент РФ 2255935, опубл. 10.07.2005].

Изобретение иллюстрируется примерами получения заявляемых соединений Ia-с и исследования их биологической активности.

Пример 1. Синтез 4-(3-карбокси-1-этил-6,8-дифтор-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-7-ил)-2-метилпиперазин-1-ий 6-хлор-5-нитро-4-оксидобенз-[с][1,2,5]оксадиазол-1-оксида (Ia): в раствор 0.005 моль 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана в 2 мл ДМСО при комнатной температуре при перемешивании добавляют раствор 0.005 моль ломефлоксацина в 2 мл ДМСО. Реакционную смесь перемешивают в течение суток, высаживают в дистиллированную воду, выпавший осадок отфильтровывают, промывают последовательно водой, диэтиловым эфиром и высушивают в вакууме (0.06 мм рт.ст.) при температуре 40°С до постоянной массы. Выход продукта Ia 0,486 г (72%), Тпл>300°С с разложением. ИК-спектр, υ, см-1: 1554 (NO2 асимм.), 1625 (фураксановое кольцо), 1729 (С=O), 2851 (NH2+), 3436 (ОН). ЯМР 1Н (DMSO-d6), δ, м.д.: 1.27 (3Н, м, СН3), 1.46 (3Н, м, СН2СН3), 3.43 (4Н, м, 2СН2), 3.59 (2Н, м, СН2), 4.60 (2Н, м, CH 2CH3, 5.93 (1Н, с, Har), 7.89 (1Н, м, Har), 8.80 (1H, уш.с, ), 8.95 (1Н, с, Har), 9.06 (1Н, уш.с, ). Элементный анализ. C23H21ClF2N6O8. Вычислено, %: С, 47.39; H, 3.63; Cl 6.08; N 14.42; Найдено, %: С 47.44, Н 3.41, Cl 6.11, N 14.49.

Пример 2. Синтез 4-(3-карбокси-1-этил-6,8-дифтор-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-7-ил)-2-метилпиперазин-1-ий 4,6-динитро-7-оксидо-бенз[с][1,2,5]оксадиазол-1-оксида (Ib). Аналогично примеру 1 из 0.005 моль 7-хлоро-4,6-динитробензофуроксана и 0.005 моль ломефлоксацина получают 0,571 г (80%) соединения Ib, Тпл=219°С с разложением. ИК-спектр, υ, см-1: 1572 (NO2 асимм.), 1652 (фураксановое кольцо), 1722 (С=O), 2853 (), 3446 (ОН). ЯМР 1Н (DMSO-d6), δ, м.д.: 1.27 (3Н, м, СН3), 1.42 (3Н, д, СН2 СН 3 J=1.43), 3.23 (2Н, м, СН2), 3.43 (2Н, м, СН2), 3.49 (2Н, м, СН2), 4.54 (2Н, м, CH 2CH3), 7.70 (1Н, м, Har), 8.67 (1Н, уш.с, ), 8.85 (1Н, м, Har), 8.94 (1Н, с, Har), 8.97 (1H, уш.с, ). Элементный анализ. C23H21F2N7O10. Найдено, %: С 46.55; Н 3.57; N 16.52; Вычислено, %: С 46.49; Н 3.48; N 16.61.

Пример 3. Синтез 4-(3-карбокси-1-этил-6,8-дифтор-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-7-ил)-2-метилпиперазин-1-ий 5-хлор-4,6-динитро-7-оксидо-бенз[с][1,2,5]оксадиазол-1-оксида (Ic). Аналогично примеру 1 из 0.005 моль 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана и 0.005 моль ломефлоксацина получают 0,561 г (57%) соединения Ic. Тпл=212°С с разложением. ИК-спектр, υ, см-1: 1554 (NO2 асимм.), 1625 (фураксановое кольцо), 1729 (С=O), 2851 (), 3436 (ОН). ЯМР 1Н (DMSO-d6), δ, м.д.: 1.27 (3Н, м, СН3), 1.43 (3Н, д, СН2 СН 3, J=1.45), 3.28 (2Н, м, СН2), 3.42 (2Н, м, СН2), 3.58 (2Н, м, СН2), 4.56 (2Н, м, СН 2СН3), 7.76 (1Н, м, Har), 8.81 (1Н, уш.с, ), 8.88 (1Н, с, Har), 9.09 (1Н, уш.с, ). Элементный анализ. C23H20ClF2H7O10._ Вычислено, %: С 44.00; Н 3.21; Cl 5.65; N 15.62; Найдено, %: С 44.10; Н 3.22; Cl 5.60; N 15.72.

Пример 4. Биологическая активность

При изучении антибактериальной активности в качестве тест-объектов использованы следующие бактерии: Staphylococcus aureus 209р (золотистый стафилококк), Escherichia coli F-50 (кишечная палочка), Pseudamonas aeruginosa 9027(синегнойная палочка), Bacillus cereus 8035 (спорообразующая почвенная бактерия). В качестве препарата сравнения взят широко применяемый в медицинской практике антибиотик группы фторхинолонов - ломефлоксацин, который является близким структурным аналогом заявляемых соединений Ia-с, так как использован в качестве исходного вещества для их синтеза.

Бактериостатические свойства изучали методом серийных разведений в жидкой питательной среде по методике [см. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Methods for dilution antimicrobial susceptibility. Tests for bacteria that grow aerobically-sixth edition: approved standard / M7-A5, NCCLS, Wayne, Pa., USA. 2000].

За действующую дозу принимают ту минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) препарата, которая задерживает рост и размножение тест-культур микроорганизмов.

Из представленных в таблице 1 данных видно, что заявляемые соединения Ia-с обладают высоким бактериостатическим действием в концентрациях 0,97-7,8 мкг/мл, т.е. не уступают по активности антибиотику широкого спектра действия ломефлоксацину. Следует отметить, что наибольшую активность соединения Ia-с проявляют по отношению к почвенной грамположительной бактерии Bacillus cereus, превосходя ломефлоксацин в 3-6 раз.

Для соединений Ia-с определяли бактерицидную активность, то есть наименьшую концентрацию вещества, вызывающую полную гибель бактерий.

Из приведенных в таблице 2 данных видно, что все заявляемые соли бензофуроксанов с ломефлоксацином Ia-с сохраняют высокую активность, характерную для фторхинолонов. Соединения Ia-с обладают более высокой активностью нежели препарат сравнения по отношению к грамположительным бактериям В. cereus, например активность соединения Ia почти в 10 раз превышает активность ломефлоксацина.

Следует отметить, что заявляемые соединения Ia-с не обладают гемолитическим действием. Исследованиями, проведенными по ГОСТ Р ИСО 10993-4-2009, установлено, что в диапазоне концентраций 7,8-1,0 мг/л соединения Ia-с не вызывают разрушение эритроцитов крови человека - гемолиз не превышает 1%.

Таким образом, получены новые соли бензофуроксанов с ломефлоксацином, обладающие высокой активностью по отношению к Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudamonas aeruginosa, Bacillus cereus, что расширяет арсенал антибактериальных средств широкого спектра действия.

1. Соли бензофуроксанов с ломефлоксацином общей формулы:

где

2. Соли бензофуроксанов с ломефлоксацином по п. 1, обладающие антибактериальной активностью.



 

Похожие патенты:

Данное изобретение относится к соединениям формулы (I), и/или их стереоизомерным формам, и/или смесям этих форм в любом соотношении и/или физиологически толерантной соли соединения формулы (I), где: Х означает -С(O)- или -SO2-, U означает атом кислорода или -(С0-С4)алкилен, А означает атом кислорода, -С(O)-NH-, -NH-C(O)- или -(С0-С4)алкилен, V означает: 1) -(С2-С9)алкилен, где алкилен является незамещенным или одно-, двух- или трехкратно замещенным, независимо друг от друга, группой -OH, 2) -(С3-С9)алкенилен, D означает -(С1-С2)алкилен, Y означает: 1) ковалентную связь, 2) -(С6-С14)арилен-, или 3) Het, где Het означает пиридил или -имидазолил-, R1 означает: 1) атом водорода, 2) -(С1-С6)алкил, R3 означает: 1) -(С2-С6)алкилен-NH2, 2) -(С1-С4)алкилен-SO2-(С1-С4)алкилен-NH2 или 3) -(С0-С4)алкилен-Het, где Het означает пиридил или пиперидил, где Het является незамещенным или замещен -NH2, R6 означает: 1) атом водорода, 2) -(С1-С6)алкил, где алкил является незамещенным или замещенным, независимо друг от друга, группой R16, 3) -(С0-С4)алкилен-Het, где Het означает пиридил, где -(С0-С4)алкилен и Het являются незамещенными или замещенными, независимо друг от друга, группой R16, 4) -(С0-С4)алкилен-фенил, где -(С0-С4) алкилен и фенил являются незамещенными или замещенными, независимо друг от друга, группой R16, или 5) -(С0-С4) алкилен-(С3-С8)циклоалкил, R7 означает атом водорода, галоген или -(С1-С6)алкил, R8 означает атом водорода или -(С1-С6)алкил, R9 означает атом водорода, и R16 означает -NH2, которые являются ингибиторами ингибитора фибринолиза, активируемого активированным тромбином, а также к способу их получения, лекарственному средству на их основе и применению для профилактики, вторичной профилактики и лечения одного или более нарушений, связанных с тромбозами, эмболиями, гиперкоагулируемостью или фиброзными изменениями.

Изобретение относится к способам оптического разделения пиранобензоксадиазольного соединения, которые являются важным промежуточным продуктом при синтезе оптически активного производного пиранобензоксадиазола, полезного при лечении гипертензии (артериальной гипертонии) и астмы.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению симметричных макроциклических олигоэфиров ф-лы @ где N=0,1,2, которые находят применение в аналитической химии.

"6, 7 // 1363797

Изобретение относится к соединению формулы [1] или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 и R2 являются одинаковыми или отличаются и каждый из них представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу или С1-6алкоксигруппу (С1-6алкильная группа, С1-6алкоксигруппа и С3-8циклоалкильная группа могут быть замещены 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, С1-6алкоксигруппы"); R3 представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу; R4 представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу(которые могут быть замещены заместителями, которые указаны в формуле изобретения), гетероциклическую группу, выбранную из пиридина; А1 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу, выбранную из пиридила, пиразинила, тиофенила, или С3-8циклоалкиленовую группу (двухвалентная арильная группа может быть замещена 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из следующей группы заместителей Ra, которые указаны в формуле изобретения); L представляет собой -С≡С-, -С≡С-С≡С-, -С≡С-(CH2)m-O-, СН=СН-, -СН=CH-С≡C-, -С≡С-СН=СН-, -O-, -(СН2)m-O-, -O-(CH2)m-, C1-4алкиленовую группу или связь; m обозначает 1, 2 или 3; А2 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу (приведенную в формуле изобретения), С3-8циклоалкиленовую группу, С3-8циклоалкениленовую группу, С1-4алкиленовую группу или С2-4алкениленовую группу (которые могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из группы заместителей Rb, которая приведена в формуле изобретения); W представляет собой R6-X1-, R6-X2-Y1-X1-, R6-X4-Y1-X2-Y3-X3-, Q-X1-Y2-X3- или Q-X1-Y1-X2-Y3-X3-; Y2, Y1, Y3, n, X1, X3, X2, X4, Q, R6, R7, R8 и R9 приведены в формуле изобретения.

Изобретение относится к способу получения 5,7-бис-(фениламино)-4,6-динитробензофуроксана, который осуществляют при температуре 50-55°C путем взаимодействия 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана с фениламином.

Изобретение относится к новым соединениям Формулы III или к его фармацевтически приемлемым солям, в которой: R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из: (a) H, (b) (C2-C6)алкила, (c) C1-C6 алкила, прерванного одной или более групп -O-, (d) (C0-C3)алкил-(C3-C7)циклоалкила и (e) (CH2)nQ, где n=1-2 и где Q обозначает ароматическую кольцевую систему, имеющую от 5 до 6 кольцевых атомов C, и причем Q может быть независимо замещен группами числом до 3, выбранными из галогена, при условии, что R1 и R2 одновременно не обозначают H, причем каждый алкил R1 и R2 может быть независимо замещен одной или более групп, выбранных из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, CF3 или C1-C4 алкила, или R1 и R2 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное циклоалкильное или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо, включающее один атом кислорода и которое в случае необходимости несет C1-C4 алкильный заместитель, или R1 и R2 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное циклоалкильное кольцо, замещенное R20 и R21, причем R20 и R21 вместе с углеродом или углеродами, к которому (которым) они присоединены, образуют 3-7-членное циклоалкильное кольцо; R6 обозначает C1-C6 алкил; каждый R7 независимо обозначает C1-C6 алкил; Y обозначает -O-; R4 выбран из группы, состоящей из: (a) (C0-C3)алкил-(C3-C7)циклоалкила, (b) трифторэтила, и (c) трифторпропила; Z обозначает фенил или бициклическую кольцевую систему, имеющую 9 кольцевых атомов, независимо выбранных из C, N, O и S, при условии, что не больше чем 3 кольцевых атома в любом единственном кольце отличаются от C, причем указанная кольцевая система может нести до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из R6, CF3 и SR6; и R5 выбран из группы, состоящей из NO2, NH2, F, Cl, Br, CN, SR6, S(O)2N(R7)2 и (C1-C4)алкила, причем каждый алкил может быть независимо замещен одним или более галогенами или CF3.

Изобретение относится к применению производных ненуклеозидной природы - 1,2,5-оксадиазолов общей структурной формулы I где R1 и R2 выбирают из фенилсульфонила, замещенного одним или более атомами галогена, нитрогруппами, карбоксигруппами, алкилгалогенидами, СН3, ОСН3, OCF3; Х выбирают из N или N→O; либо R1 и R2 образуют группу где R', R", R'" и R'''' независимо выбирают из водорода; галогенов; нитрогруппы, гидроксигруппы, карбоксигруппы, СН3; СН2Вr; ОСН3; фенилсульфонила; фенилтиогруппы; или следующих групп: R' и R" также могут быть объединены в один из следующих общих циклов: для ингибирования репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Изобретение также относится к фармацевтической композиции на основе соединений формулы I и к способу ингибирования интегразы ВИЧ-1 подтипов А и В, в том числе форм, устойчивых к ралтегравиру.

Изобретение относится к области химии полициклических конденсированных гетероциклических соединений, более конкретно к 4-R производным 4H-бис[1,2,5]-оксадиазоло[3,4-b:3',4'-f]азепин-8,9-диамина общей формулы (I), где R - H, NH2 группа, алкильный заместитель или замещенный алкильный заместитель.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где R является н-C12H25 или н-С 16Н33. .

Изобретение относится к области органической химии, в частности к 4-замещенным-5-нитро-6-хлорбензофуроксанам общей формулы I: где R представляет собой N-фениламино-, N-[4-метоксифенил]амино-, N-пиперидил-, обладающим фунгицидной и бактерицидной активностью.

Изобретение относится к новому антигельминтному средству, представляющему собой 5,7-дизамещенный-4,6-динитробензофуроксан общей формулы ,где R1 - фениламин или 3-метилфениламин.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения замещенных хинолинов формулы где R1 и R2 = Н; R1 = СН3, R2 = Н; R1 = Н, R2 = СН3; Х = Н, о-СН3, м-СН3, п-СН3, о-С2Н5, о-Cl, м-Cl, п-Cl, п-ОМе, о-ОН, взаимодействием анилинов с 1,3-диолами под действием катализаторов, отличающемуся тем, что замещенные анилины формулы XC6H4NH2, где X - указанное выше, подвергают взаимодействию с 1,3-диолами (1,3-пропандиолом или 1,3-бутандиолом) и CCl4 в присутствии катализатора, выбранного из ряда FeCl3·6H2O, FeCl3, FeCl2·4H2O, Fe(C5H5)2, Fe(acac)3, Fe(OAc)2 и Fe2(CO)9, при мольном соотношении [катализатор]:[анилин]:[CCl4]:[диол]=1:100:200:400, при 150°C в течение 8 ч, полученную реакционную массу нейтрализуют, органический слой экстрагируют CH2Cl2, отфильтровывают и отгоняют растворитель.
Наверх