Лекарственная форма гемцитабина большого объема для инфузии и комплект, включающий лекарственную форму

Описана готовая для инфузии лекарственная форма гемцитабина, содержащая по меньшей мере 100 мл стабильного раствора гемцитабина или его фармацевтически приемлемой соли в водном растворителе в инфузионном контейнере, где раствор является готовым для инфузии и имеет рН в диапазоне от 6,0 до 8,0, и где инфузионная лекарственная форма гемцитабина получена подверганием раствора гемцитабина или его фармацевтически приемлемой соли в заполненном инфузионном контейнере терминальной стерилизацией автоклавированием. Также описан готовый для инфузии комплект, включающий лекарственную форму для инфузии в полимерном инфузионном контейнере, покрытом дополнительной упаковкой. Изобретение обеспечивает получение стабильного раствора гемцитабина при низких температурах 2-8°С в течение по меньшей мере 6 месяцев, а также при комнатной температуре. 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 3 ил., 6 табл., 3 пр.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение предусматривает лекарственную форму гемцитабина большого объема для инфузии, представляющую собой стабильный раствор большого объема гемцитабина или его фармацевтически приемлемой соли в водном растворителе, заливаемый в инфузионный контейнер большого объема, в котором раствор находится в готовом для инфузии виде.

ПРЕДПОСЫЛКИ К СОЗДАНИЮ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Гемцитабин - синтетический пиримидиновый нуклеозидный противоопухолевый препарат, который вызывает остановку развития клеток за счет ингибирования синтеза рибонуклеотидредуктазы и ДНК. Он применяется в лечении различных видов рака - таких, как немелкоклеточный рак легких (НМРЛ) - при монотерапевтическом использовании или в сочетании с цисплатином, рака поджелудочной железы, рака груди - при монотерапевтическом использовании или в сочетании с паклитакселом, в лечении рака яичников - в сочетании с карбоплатином, и в лечении рака мочевого пузыря - в сочетании с цисплатином. Существующие парентеральные инъекции гемцитабина гидрохлорида доступны в виде стерильного лиофилизированного порошка или в виде концентрированного раствора. Ни та, ни другая форма не может быть введена больному непосредственно: наоборот, для их ввода требуются предварительные манипуляции. Исключительно важно во время такой манипуляции не допустить микробного загрязнения и сохранить стерильность продукта. Так, предписываемая процедура требует, чтобы персонал больницы соблюдал рекомендованные правила обеспечения стерильности. Отклонение от рекомендованных правил обеспечения стерильности подвергает больного риску. Кроме того, ручные манипуляции - такие, как этапы восстановления, разбавления и включения в стерильный водный растворитель, подходящий для внутривенного вливания, могут приводить к введению неправильной дозы или даже к ошибочному вливанию другого лекарственного препарата - если больному предписана комбинированная химиотерапия с приемом нескольких препаратов, либо другим ошибкам в приеме лекарственных препаратов.

Препараты гемцитабина, которые требуются для парентерального введения, в настоящее время выпускаются в форме лиофилизатов (Gemzar®), которые необходимо восстанавливать, прежде чем их можно будет ввести больному. Однако такие лиофилизированные препараты имеют существенные недостатки. Прежде всего, процесс приготовления этих лиофилизатов сложен и дорогостоящ. Во-вторых, восстановление требует дополнительных технологических этапов и связанных с этим нежелательных рисков для персонала. В частности, восстановление растворов лекарственных средств из сухой формы может приводить к явлению, получившему название «эффекта обратного разбрызгивания», которое, в свою очередь, может вызывать дополнительное загрязнение и создавать риск для персонала. Как описывалось выше, к серьезным проблемам могут приводить и другие ошибки при обращении с препаратом - например, отклонения от концентрации действующего вещества или микробное загрязнение. Кроме того, по имеющимся сведениям (См. Physician Desk Reference (Настольный справочник врача), Gemzar), максимальная концентрация препарата Gemzar после восстановления составляет 40 мг/мл. Указывается, что при концентрациях выше 40 мг/мл может иметь место неполное растворение, в связи с чем таких ситуаций следует избегать. Кроме того, для продуктов, подобных Gemzar®, которые требуют восстановления, приготовление инфузионного раствора и обращение с ним требуют соблюдения обычных правил предосторожности. Манипуляции с такими продуктами должны производиться в безопасном контейнере. Рекомендуется пользоваться спецодеждой и защитными перчатками. В частности, на вкладыше в упаковку указано, что если безопасный контейнер недоступен, следует дополнить средства защиты маской и защитными очками. Кроме того, на вкладыше в упаковку содержится предостережение о том, что при использовании концентрированного продукта, существует вероятность попадания препарата в глаза, что может вызывать сильное раздражение. Наконец, поскольку речь идет об участии в процессе человека, нельзя исключать попадание раствора на кожу.

Исследование уровня техники показывает, что ранее уже предпринимались попытки решить описанные выше проблемы, но ни одна из них не приводила к появлению лекарственной формы гемцитабина большого объема для инфузии, в которой лекарственная форма представляла бы собой стабильный раствор гемцитабина или его фармацевтически приемлемой соли в водном растворителе в инфузионном контейнере большого объема. Например, Заявка на Патент США № US 20060089328 описывает фармацевтический состав для инъекций, содержащий раствор гемцитабина с pH от примерно 3,5 до примерно 10 и концентрацией гемцитабина от примерно 0,5 мг/мл до примерно 16 мг/мл. В этой патентной заявке описывается раствор гемцитабина, приготавливаемый асептической фильтрацией, при которой 2 мл асептически наливается в 2 мл флаконы с прокалываемой пробкой. Еще в одном источнике, известном из уровня техники - US 20060154891, упоминаются растворы гемцитабина, являющиеся готовыми к использованию и представляющие собой концентраты гемцитабина. Вместе с тем, следует отметить, что «готовым к использованию» является раствор, который не восстанавливается из твердой фазы - например, кристаллической или аморфной твердой формы либо лиофилизата - непосредственно перед введением больному. Таким образом, этот источник описывает готовый к использованию раствор, предполагающий, до введения, дополнительный этап участия со стороны пользователя в виде разбавления или смешивания.

Важно отметить, что концентрат, описанный в уровне техники, требуется извлечь и развести растворителем, подходящим для инфузии в подходящей дозе. При этом, сохраняется вероятность рисков, связанных с такой манипуляцией - например, появление частиц или кристаллов лекарственного средства в перфузате. Кроме того, для более высоких доз - например, 1500 мг и выше, для получения необходимой дозы может потребоваться больше одного флакона преконцентрата или лиофилизированного порошка по противопоставляемому источнику - в отличие от единого готового к инфузии раствора по настоящему изобретению, который может вводиться больным немедленно и в точной дозе. Таким образом, настоящее изобретение позволяет пользователю избежать шагов, связанных с использованием нескольких флаконов - парентеральных контейнеров небольшого объема, для получения более высоких доз, не равных объему одного флакона.

В публикации РСТ № WO 2007037793 (далее - WO'793) описываются мягкие контейнеры, имеющие несколько камер, благодаря чему несовместимые растворы изолированы друг от друга в различных отсеках, а конструкция контейнера допускает избирательное стерильное подмешивание для образования готового к инфузии состава перед введением. Таким образом, ни в одной из камер нет стабильного готового к инфузии раствора - напротив, имеет место раствор, который может быть нестабильным с течением времени, составляется перед введением и вводится немедленно.

В Xu et al (J. Am. Pharm. Assoc., Vol 39, No 4, июль/август 1999, стр. 509-513) раскрывается частная проблема, наблюдаемая при работе с раствором гемцитабина большого объема. Авторы обнаружили, что, когда лиофилизированный гемцитабин (Gemzar® производства Eli Lilly and Company) восстанавливали водными растворителями, и инфузионный раствор хранили при 4°C в течение 14 дней или дольше, появлялись кристаллы гемцитабина. Эти кристаллы не растворялись и после нагрева до комнатной температуры. Таким образом, созданный заранее инфузионный раствор большого объема, образованный при восстановлении, был нестабильным. Авторы описываемого изобретения в прошлом были озадачены такой же проблемой, когда при хранении инфузионных растворов гемцитабина при 2-8°C или при комнатных температурах, в этих растворах наблюдалось появление кристаллов или частиц. Теперь авторы настоящего изобретения получили лекарственную форму гемцитабина большого объема для инфузии, в которой лекарственная форма представляет собой «стабильный раствор» гемцитабина или его фармацевтически приемлемой соли в водном растворителе в инфузионном контейнере большого объема, и в которой этот раствор является готовым к инфузии. Лекарственная форма большого объема для инфузии согласно настоящему изобретению представляет собой «стабильный и «готовый к инфузии» раствор гемцитабина большого объема, где подразумевается, что этот раствор стабилен с течением времени, стерилен, имеет объем свыше 100 мл и может быть непосредственно введен внутривенно без какого-либо дополнительного шага по восстановлению или разбавлению либо смешиванию.

Таким образом, можно утверждать, что настоящее изобретение решает остававшуюся актуальной проблему потребности в лекарственной форме гемцитабина, являющейся готовым к инфузии раствором, которая представляет собой лекарственную форму гемцитабина большого объема для инфузии, в которой лекарственная форма представляет собой раствор гемцитабина или его фармацевтически приемлемой соли в водном растворителе в инфузионном контейнере большого объема, и в которой названный раствор является готовым к инфузии. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что инфузионный раствор большого объема в инфузионном контейнере большого объема был стабильным, после того как он был подвергнут терминальной стерилизации. Раствор гемцитабина согласно изобретению остается стабильным в течение продолжительного времени в жидком состоянии, без необходимости в дополнительном шаге его лиофилизации или восстановления. Иными словами, он представляет собой существенное усовершенствование относительно существующего уровня техники и обеспечивает значительное удобство для потенциальных больных. Готовый к инфузии раствор лишен неудобства, связанного с необходимостью разбавлять концентрированный небольшой объем парентерального состава гемцитабина гидрохлорида в инфузионных разбавителях перед инфузией, а также устраняет риск микробиологического загрязнения во время асептического перемещения, и любые потенциальные ошибки при расчетах или разбавлении.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение предусматривает лекарственную форму гемцитабина большого объема для инфузии, представляющую собой стабильный раствор большого объема гемцитабина или его фармацевтически приемлемой соли в водном растворителе, заливаемый в инфузионный контейнер большого объема, в котором раствор находится в готовом для инфузии виде.

Комплект, включающий в себя лекарственную форму большого объема для инфузии, содержащую стабильный раствор большого объема гемцитабина или его фармацевтически приемлемой соли в водном растворителе, заливаемый в полимерный инфузионный контейнер большого объема, покрытый вторичной упаковочной системой, в которой получаемый раствор является готовым к инфузии.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

На Фиг. 1 показана «готовая к инфузии» лекарственная форма раствора гемцитабина гидрохлорида большого объема для инфузии, представляющая собой раствор гемцитабина в концентрации 10 мг/мл в объеме 180 мл, что дает общую дозу гемцитабина массой 1800 мг. Это количество может вводиться со скоростью инфузии 3 мл в минуту в течение 60 минут, или оно может вводиться со скоростью 6 мл в минуту в течение 30 минут.

На Фиг. 2 показана лекарственная форма раствора гемцитабина гидрохлорида большого объема для инфузии, которая представлена в виде инфузионного мешка, имеющего порт для канюлирования к IV трубкам, и которая может быть введена непосредственно без дополнительного шага восстановления или разбавления.

На Фиг. 3 показан канюлированный инфузионный контейнер, содержащий готовый к инфузии раствор гемцитабина гидрохлорида в объеме 180 мл и в концентрации 10 мг/мл.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Согласно настоящему изобретению, фармацевтический раствор именуется раствором, «готовым к инфузии», т.е., этот раствор не требуется перед введением предварительно разбавлять, восстанавливать или смешивать. Это свойство настоящего изобретения делает названный фармацевтический раствор исключительно удобным в использовании. Предусматривается, что будет возможным использовать продукт изобретения для непосредственной внутривенной инфузии содержащегося в нем раствора без необходимости в дополнительном шаге восстановления или разбавления либо смешивания.

Понятие 'стабильный', используемое в контексте заявки, понимается как остающийся в состоянии или условии, которое является подходящим для введения больному. В частности, предусматривается, что понятие "стабильный раствор" относится к раствору, который, при хранении при 2°C - 8°C или при комнатной температуре в течение некоторого времени остается физически стабильным - например, не показывает появления видимых частиц, а также является химически стабильным. Понятие "химически стабильный" означает в настоящей заявке, что, при хранении названной лекарственной формы при комнатной температуре или при температуре 2°C - 8°C, загрязнения - например, те, которые появляются в результате химической реакции в растворе - остаются в приемлемых пределах в течение продолжительного периода хранения. Предполагается, что период времени, в течение которого раствор остается стабильным, составляет 12 месяцев или 24 месяца. В одном из предпочтительных вариантов осуществления, решения согласно настоящему изобретению оказались стабильными после хранения при комнатной температуре или в охлажденном состоянии в течение, по меньшей мере, 24 месяцев. Было обнаружено, что растворы обычно остаются стабильными в охлажденных условиях или при комнатной температуре в течение 24-36 месяцев. В состав лекарственной формы большого объема для инфузии по настоящему изобретению, в качестве ее единственного действующего ингредиента, входит гемцитабин или его фармацевтически приемлемая соль.

Понятие лекарственная форма 'стерильного' раствора, в контексте настоящей заявки, понимается как лекарственная форма, которая была доведена до состояния стерильности и впоследствии не подвергалась микробному загрязнению, т.е., стерильность контейнера, содержащего стерильный состав, не была нарушена. Стерильные составы обычно приготавливаются фармацевтическими производителями в соответствии с действующими Правилами организации производства ("cGMP") Администрации США по пищевым продуктам и лекарственным веществам.

Понятие "большой объем" относится к объему не менее 100 мл, например - в пределах от 100 мл до 500 мл, в предпочтительном случае - от 110 мл до 250 мл.

Согласно настоящему изобретению, объем раствора, заливаемого в инфузионный контейнер, может быть задан в соответствии с предписанной единичной дозой гемцитабина гидрохлорида. В одном из вариантов осуществления, раствор гемцитабина гидрохлорида (выраженного в виде свободного основания) в концентрации 10 мг/мл дозируется в инфузионные флаконы в изменяемых объемах, соответствующих дозе от 1000 мг до 3000 мг на инфузионный контейнер. В другом варианте осуществления, концентрация гемцитабина гидрохлорида составляет 15 мг/мл. Можно отметить, что, в зависимости от концентрации гемцитабина гидрохлорида, в инфузионные контейнеры можно заливать изменяемые объемы раствора для достижения требуемой дозы гемцитабина гидрохлорида на контейнер, которая будет соответствовать единичной дозе. Например, концентрация гемцитабина гидрохлорида может составлять от 5 мг/мл до 20 мг/мл, в предпочтительном случае - от 8 мг/мл до 16 мг/мл. Согласно настоящему изобретению, имеет место раствор гемцитабина гидрохлорида большого объема в концентрации от 5 мг/мл до 20 мг/мл, в предпочтительном случае - от 8 мг/мл до 18 мг/мл. Соответственно, объем раствора на контейнер может находиться в пределах от примерно 100 мл до примерно 500 мл.

Например, раствор гемцитабина гидрохлорида (выраженного в виде свободного основания) в концентрации 10 мг/мл может быть предусмотрен в различных объемах - таких, как 100 мл, 160 мл, 200 мл, 260 мл или 300 мл для получения 1000 мг, 1600 мг, 2000 мг, 2600 мг или 3000 мг, соответственно.

Инфузионный раствор большого объема по настоящему изобретению может содержать инертные наполнители - такие, как регуляторы тоничности, буферы. Раствор не включает сахаридных компонентов - например, D-сорбитола, маннита, сахарозы. В связи с этим, для раствора также не требуются сорастворители - такие, как этанол и гликоль, например, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, триметиленгликоль и бутиленгликоль.

Значение pH раствора по настоящему изобретению находится в пределах от примерно 6,0 до примерно 8,0. Для поддержания pH в раствор могут быть включены подходящие физиологически приемлемые агенты - такие, как фосфат, Tris®. Буферные агенты могут присутствовать в растворе в концентрации, которая зависит от концентрации гемцитабина гидрохлорида. Подходящие регуляторы тоничности, когда таковые используются, совместимы с требованиями к pH и включают, среди прочих, натрия хлорид, кальция хлорид и калия хлорид. Предпочтительным среди них является натрия хлорид. Раствор по настоящему изобретению может содержать от 1 до 100 мг/мл регуляторов тоничности; в предпочтительном случае - от 4 до 60 мг/мл натрия хлорида, в оптимальном случае - от 4 до 10 мг/мл натрия хлорида.

Готовый к инфузии раствор гемцитабина гидрохлорида по настоящему изобретению может обеспечивать различные дозы раствора гемцитабина гидрохлорида определенной концентрации, но в различных объемах. Концентрация и объем на контейнер оптимизируются таким образом, что готовый к инфузии раствор вводится больному за приемлемый промежуток времени в пределах 60 минут при очень безопасной скорости инфузии, которая составляет не более 8 мл в минуту. Продукт является стерильным, стабильным и готовым к инфузии. Такая форма готового к инфузии раствора лишена неудобства, связанного с необходимостью разбавлять концентрированный небольшой объем парентерального состава гемцитабина гидрохлорида в инфузионных разбавителях перед инфузией, а также устраняет риск микробиологического загрязнения во время асептического перемещения и любые потенциальные ошибки при расчетах или разбавлении.

Лекарственная форма готового к инфузии раствора по настоящему изобретению может храниться в любом подходящем однокамерном контейнере большого объема. Подходящие полимерные однокамерные контейнеры включают, например, стеклянные или полимерные флаконы, ампулы, шприцы, инфузионные мешки или инфузионные бутылки размером от 100 мл до 500 мл. Парентеральные формы большого объема могут содержаться в инфузионных мешках или бутылках. Полимерные однокамерные контейнеры, в предпочтительном случае, являются мягкими и могут содержать или не содержать поливинилхлорид (ПВХ). В одном из вариантов осуществления, лекарственная форма готового к инфузии раствора содержит 160 мл и 170 мл стабильного раствора гемцитабина гидрохлорида большого объема в водном растворителе. В этом варианте осуществления, материалом конструкции инфузионного контейнера является многослойный материал М312 с одной трубкой из полиолефинов/ЭВА диаметром 6,2/8,2±0,15 мм типа Sippex. В другом варианте осуществления, материалом конструкции инфузионного контейнера является многослойный материал М312 с одной трубкой из полиолефинов/ЭВА диаметром 6,2/8,2±0,15 мм типа Sippex. Инфузионные контейнеры содержат пробку с каналом для иглы М95А и соединительной трубкой 6321 GS Sippex 323 из хлорбутила (без латекса).

Настоящее изобретение также предусматривает комплект, включающий в себя лекарственную форму большого объема для инфузии, содержащую стабильный раствор большого объема гемцитабина или его фармацевтически приемлемой соли в водном растворителе, наливаемый в инфузионный полимерный контейнер большого объема, покрытый дополнительной упаковкой, в которой названный раствор является готовым для инфузии. Полимерные контейнеры снабжены влагозащитным слоем в виде дополнительной упаковки для предотвращения потери воды во время хранения и для дополнительного обеспечения стабильности раствора. Дополнительная упаковка не только создает влагозащитный слой, но и обеспечивает дополнительную защиту, что важно, так как гемцитабин представляет собой цитотоксическое средство. Дополнительная упаковка также защищает инфузионные контейнеры от подделки или неправильного использования и может способствовать уникальной идентификации продукта. В одном из вариантов осуществления дополнительная упаковка изготовлена из алюминиевой оболочки. Она может защищать от фотолитического распада. Кроме того, используемый контейнер способен выдерживать тепловую стерилизацию в заполненном и незаполненном состоянии, в предпочтительном случае - стерилизацию паром. В одном из вариантов осуществления комплект включает в себя лекарственную форму большого объема, в которой инфузионный контейнер заполняется 160 мл стабильного раствора большого объема гемцитабина или его фармацевтически приемлемой соли в водном растворителе в концентрации 10 мг/мл и обеспечивает дозу, составляющую 1600 мг гемцитабина гидрохлорида на контейнер. В другом варианте осуществления, комплект, включающий в себя лекарственную форму большого объема для инфузии, в которой инфузионный контейнер содержит 170 мл стабильного раствора гемцитабина гидрохлорида большого объема в водном растворителе в концентрации 10 мг/мл, обеспечивает дозу, составляющую 1700 мг гемцитабина гидрохлорида на контейнер. Еще в одном варианте осуществления комплект, включающий в себя лекарственную форму большого объема для инфузии, в которой инфузионный контейнер содержит 180 мл стабильного раствора гемцитабина гидрохлорида большого объема в водном растворителе в концентрации 10 мг/мл, обеспечивает дозу, составляющую 1800 мг гемцитабина гидрохлорида на контейнер. Еще в одном аналогичном варианте осуществления комплект, включающий в себя лекарственную форму большого объема для инфузии, в которой инфузионный контейнер содержит 190 мл стабильного раствора гемцитабина гидрохлорида большого объема в водном растворителе в концентрации 10 мг/мл, обеспечивает дозу, составляющую 1900 мг гемцитабина гидрохлорида на контейнер. В одном из вариантов осуществления, продукт, содержащий лекарственную форму водного раствора гемцитабина большого объема для инфузии, предусмотрен в мягком контейнере в виде пластикового мешка. Такая лекарственная форма большого объема для инфузии признана безопасной по результатам испытаний в соответствии с USP 29 (глава 87). Испытания по USP 29 (глава 87) предназначены для определения биологической реактивности культур клеток млекопитающих после контакта с эластомерными пластмассами и другими полимерными материалами при прямом или непрямом контакте с больным. Существует три вида испытаний на биологическую реактивность in vitro, а именно: i) испытание с диффузией в агаре, ii) испытание с прямым контактом и iii) элюционное испытание. В контексте настоящего изобретения, испытание в агаре выполнялось для проверки биологической реактивности in vitro. Это испытание предназначено для испытаний эластомерных замкнутых оболочек различных форм. В данном случае, замкнутой оболочкой является силиконовая трубка с платиновым отверждаемым покрытием. Слой агара действует в качестве подушки для защиты клеток от механических повреждений, одновременно допуская диффузию выщелачиваемого химиката из полимерных образцов. Экстракты материалов наносят на кусок фильтровальной бумаги, который помещают на подготовленный тонкий монослой культуры агара и инкубируют не менее 24 часов при 37±1°, предпочтительно - во влажной камере, содержащей 5±1% диоксида углерода. Биологическая реактивность описывается и оценивается по шкале от 0 до 4. Образец соответствует требованиям испытания, если реакция на проникновение образца оказывается не выше уровня 2 (умеренно реактивный); при этом, выполненное испытание соответствовало установленным требованиям, т.е. показанный уровень не выше 2.

В другом аспекте, настоящее изобретение предусматривает способ лечения рака, который состоит во введении лекарственной формы готового к инфузии стерильного раствора гемцитабина гидрохлорида, где раствор гемцитабина вводится больному раком посредством внутривенной инфузии, где раствор вводят без дополнительного шага восстановления или разбавления. В частности, настоящее изобретение предусматривает способ лечения рака, который состоит во введении готового к инфузии стерильного стабильного раствора большого объема, содержащего от 5 мг/мл до 20 мг/мл гемцитабина гидрохлорида (выраженного в виде свободного основания), где гемцитабина гидрохлорид вводится в количестве от 1000 мг/м до 3000 мг/м больному раком посредством внутривенной инфузии в течение периода продолжительностью от примерно 30 минут до примерно 1 часа, где раствор вводят без дополнительного шага восстановления или разбавления. В частности, настоящее изобретение предусматривает водный, стабильный, стерильный фармацевтический раствор гемцитабина гидрохлорида, подходящий для введения парентерально и имеющий значение pH от 6 до 8, содержащий в растворе от 5 мг до 20 мг гемцитабина гидрохлорида (выраженного в виде свободного основания) на мл раствора. Раствор является стабильным при хранении (при хранении как в охлажденном состоянии, так и при комнатной температуре), допускает асептическое заполнение контейнера и тепловую стерилизацию. Инфузионный контейнер содержит раствор гемцитабина гидрохлорида в такой концентрации и в таком объеме, при которых не требуется разбавления перед введением, т.е., раствор может вводиться непосредственно из инфузионного контейнера большого объема.

В одном из вариантов осуществления, лекарственная форма большого объема для инфузии по настоящему изобретению обеспечивает подачу больным раком груди рекомендуемой дозы гемцитабина в количестве 1250 мг/м. Для подачи такой дозы лекарственная форма для инфузии сделана содержащей 125 мл готового к инфузии раствора гемцитабина гидрохлорида в концентрации 10 мг/мл в инфузионном контейнере большого объема. Аналогичным образом лекарственная форма по настоящему изобретению обеспечивает подачу 1000 мг/м² гемцитабина, что составляет утвержденную дозу для рака яичников, немелкоклеточного рака легких и рака поджелудочной железы.

Лекарственная форма большого объема для инфузии по настоящему изобретению может быть приготовлена по технологии, включающей шаги растворения гемцитабина гидрохлорида в воде для инъекций для достижения концентрации от 5 мг до 20 мг гемцитабинового основания на один миллилитр раствора. Значение pH может быть задано равным 6 или выше добавлением основания и/или кислоты, после чего раствор наливают в инфузионный контейнер, который затем подвергают терминальной стерилизации. Терминальная стерилизация может быть достигнута U-облучением, электронно-лучевым экспонированием, обработкой естественным светом, микроволновой тепловой стерилизацией - такой, как паровая стерилизация. Терминальная стерилизация может представлять собой паровую стерилизацию или тепловую стерилизацию, либо их сочетание. В одном из вариантов осуществления, настоящее изобретение предусматривает готовую для инфузии лекарственную форму стерильного раствора, который терминально стерилизован паром. В частности, настоящее изобретение предусматривает применение терминальной паровой стерилизации для уничтожения всех жизнеспособных микроорганизмов внутри конечного герметичного контейнера. Предпочтительно, чтобы тепловая стерилизация была терминальной тепловой стерилизацией. Для достижения терминальной тепловой стерилизации лекарственных средств в их конечной упаковке может использоваться автоклав. Типичные циклы автоклавирования в фармацевтической промышленности для достижения терминальной стерилизации конечного продукта проходят при 121°C и продолжаются в течение 15 минут. Состав гемцитабина гидрохлорида по настоящему изобретению может автоклавироваться при температуре от 110°C до 150°C (в предпочтительном случае, от 115°C до 130°C, а в оптимальном случае, от 120 до 125°C) в течение периода времени продолжительностью от 5 до 40 минут (предпочтительно от 10 до 30 минут, а в оптимальном случае - от 10 до 20 минут). В частности, автоклавирование в предпочтительном случае проводят при температуре от 119°C до 122°C в течение периода времени продолжительностью от 10 до 36 минут. Кроме того, готовый к инфузии раствор для введения гемцитабина гидрохлорида подвергают исследованиям в критических условиях для прогнозирования срока хранения продукта в водных средах. Растворы гемцитабина гидрохлорида после автоклавирования при 121°C в течение 15 минут хранили при 25°C и 40°C в различных условиях стабильности в течение шести месяцев. Данные, полученные по результатам этого исследования, показывают, что раствор является химически и физически стабильным, а общее изменение деградантов с течением времени периода исследования при 40°С составляет менее 1%.

В одном из вариантов осуществления терминальная стерилизация осуществляется автоклавированием инфузионных контейнеров, заполненных раствором большого объема гемцитабина или его фармацевтически приемлемой соли в водном растворителе. Автоклав работает в диапазоне температур от 110°С до 150°С в течение периода времени продолжительностью не менее 5 минут, предпочтительно - в течение периода времени продолжительностью от 5 до 40 минут. В частности, описываемый процесс включает автоклавирование, выполняемое при температуре от 119°С до 122°С в течение периода времени продолжительностью от 10 до 36 минут.

Как правило, лекарственная форма большого объема по изобретению приготавливается посредством выполнения следующих шагов: растворение гемцитабина или его фармацевтически приемлемой соли в водном растворителе для образования раствора; доведение значения рН раствора до 6,0-8,0; наливание раствора в инфузионный контейнер; и терминальная стерилизация раствора в инфузионном контейнере. Было обнаружено, что лекарственная форма, полученная в результате такого процесса, является стабильной и не показывает никаких признаков кристаллизации в охлажденных условиях или при комнатной температуре. Раствор был химически стабильным и имел загрязнения на уровне, не превышающем пределы, признанные приемлемыми фармакопеей и ICH.

Фармацевтический продукт согласно изобретению может быть получен терминальной стерилизацией гемцитабина или его фармацевтически приемлемой соли, где названный раствор i) имеет большой объем ii) содержит гемцитабин или его фармацевтически приемлемую соль в водном растворителе, и iii) содержится в инфузионном контейнере большого объема. Как правило, фармацевтический продукт может быть получен в результате процесса, который включает следующие шаги: растворение гемцитабина или его фармацевтически приемлемой соли в водном растворителе для образования раствора; доведение значения рН раствора до 6,0-8,0; наливание раствора в инфузионный контейнер; и терминальная стерилизация раствора в инфузионном контейнере.

Авторы изобретения обнаружили, что, когда стерильные фармацевтические растворы приготавливались с использованием методом асептической обработки, растворы не обеспечивали физической и химической стабильности при хранении при комнатной температуре или в охлажденных условиях. Не желая быть связанными какой бы то ни было теорией, авторы полагают, что, возможно, образование кристаллов в гемцитабина гидрохлориде подавляется в результате действия давления и температуры во время терминальной стерилизации. Это удивительное действие становится очевидным из результатов, приведенных в сравнительных примерах. Когда готовый к инфузии раствор по настоящему изобретению фильтровали и асептически заливали в инфузионные мешки или флаконы (из стекла) без терминальной стерилизации, в растворе, при хранении при 2°C - 8°C или при комнатной температуре, наблюдалось наличие кристаллов.

В приведенных далее примерах показан, без установления ограничений, объем настоящего изобретения.

ПРИМЕРЫ 1-3

Готовый к инфузии раствор по настоящему изобретению приготавливается следующим образом.

Заданное количество воды для инъекций держали в смесителе при температуре 20°C - 25°C. В течение 15-30 минут проводили продувку газообразным азотом. Продувку азотом остановили перед добавлением наполнителей и гемцитабина гидрохлорида. Постепенно добавляли заданное количество натрия хлорида, и полученный раствор тщательно перемешивали в течение примерно 10 минут. Визуально проверяли полное растворение натрия хлорида и прозрачность раствора. Проверяли значение pH раствора соли.

Затем в основной объем раствора, при постоянном вихреобразном перемешивании медленно добавляли общее количество гемцитабина гидрохлорида. Контейнер, дозирующий раствор гемцитабина гидрохлорида, промывали достаточным количеством водой для инъекций, а его содержимое добавляли к основному раствору. Шаги промывки повторяли до тех пор, пока все содержимое не было перенесено. Значение pH доводили до 7.70±0.2 с помощью достаточного количества 10% (масс./об.) гидроксида натрия или 10% (масс./об.) соляной кислоты. Объем доводили до нужного значения водой для инъекций. Раствор перемешивали в течение 10 минут. Значение pH поддерживали на уровне от 6.00 до 8.00. Раствор фильтровали через фильтр со сменным фильтрующим элементом Ultipor N66 (длиной 10 дюймов и размером ячейки 0.2 мкм).

Раствор, приготовленный согласно Таблице 1 и в соответствии с описанной выше процедурой, заливается в объемах, необходимых для получения инфузионного контейнера с гемцитабина гидрохлоридом, который обеспечит дозу, составляющую 1600 мг, 1700 мг, 1800 мг и 2000 мг на мешок, соответственно, как описано в Таблице 2 ниже.

Для заливки 160 мл, средний общий объем составлял 175.51 мл (в пределах от 172.00 мл до 179.02 мл). Для заливки 170 мл, средний общий объем составлял 185.71 мл (в пределах от 182.00 мл до 189.42 мл).

Для заливки 180 мл, средний общий объем составлял 195.92 мл (в пределах от 192.00 мл to 199.84 мл). Для заливки 200 мл, средний общий объем составлял 216,33 мл (в пределах от 212.00 мл до 220.66 мл).

Заполненные инфузионные мешки закупоривались автоклавированными пробками с применением закупоривающей машины. Закупоренные инфузионные мешки терминально стерилизовались в стерилизаторе разбрызгиванием перегретой воды в соответствии с характеристиками цикла терминальной стерилизации (при температуре стерилизации 121°C и продолжительности стерилизации 15 минут).

Инфузионные мешки с раствором по Примеру 1 хранились при 2-8°C (в охлажденном состоянии) и при комнатной температуре. Растворы визуально оценивались на наличие каких-либо физических изменений - таких, как обесцвечивание, прозрачность, а также наличие или отсутствие кристаллов. Наблюдения за растворами велись регулярно в течение 6 месяцев. Полученные результаты приведены в таблице 3 ниже.

Готовый к инфузии раствор по примеру 1 был приготовлен в соответствии с процедурой, описанной выше, но при других значениях pH - таких, как pH 6.00, 7.00 и 8.00. Значение pH было установлено с использованием 10% раствора натрия гидроксида и/или 10% раствора соляной кислоты. Начальная проба готового к инфузии раствора и пробы, хранившиеся при 40°C/ отн. влажности 75% на содержание основного вещества, родственных примесей 5% (%), pH, коэффициент поглощения при 420 нм, % коэффициент пропускания при 650 нм и осмоляльность. Полученные результаты приведены ниже в таблице 4.

Приведенные выше данные в таблице 5 показывают, что лекарственная форма гемцитабина большого объема со значением pH около 6-8 является стабильной при комнатной температуре. Срок хранения продукта оценивается как составляющий около двух лет. Способность состава по Примеру 1 выдерживать терминальную стерилизацию была определена после продолжительных циклов автоклавирования при 12°C. Продолжительность циклов автоклавирования в описанном исследовании составляла от 20 минут до 150 минут.

Сравнительный пример 1

Готовый к инфузии раствор по примерам 1, 2 и 3 приготавливали в соответствии с описанной выше процедурой по примеру 1, где инфузионный раствор стерилизовали фильтрованием (без терминальной стерилизации). Отфильтрованный раствор заливали в стеклянные флаконы или в стерильные мешки из ПВХ. Заполненные контейнеры хранили при 2-8°C и 20-25°C. Растворы оценивали на стабильность, т.е., наличие кристаллов или частиц. Полученные показатели физической стабильности приведены ниже в таблице 6.

Приведенные выше данные приводят к заключению: только терминально стерилизованные растворы гемцитабина являются стабильными, в то время как растворы, асептически заливаемые в контейнер и хранящиеся в условиях, которые обычно требуются для парентеральных продуктов, показывают признаки нестабильности - такие, как наличие кристаллов или частиц.

1. Готовая для инфузии лекарственная форма гемцитабина, содержащая по меньшей мере 100 мл стабильного раствора гемцитабина или его фармацевтически приемлемой соли в водном растворителе в инфузионном контейнере, где раствор является готовым для инфузии и имеет рН в диапазоне от 6,0 до 8,0, и где инфузионная лекарственная форма гемцитабина получена подверганием раствора гемцитабина или его фармацевтически приемлемой соли в заполненном инфузионном контейнере терминальной стерилизации автоклавированием.

2. Лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что инфузионный контейнер представляет собой полимерный однокамерный контейнер, не содержащий поливинилхлорида.

3. Лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что водный растворитель не содержит сорастворителей.

4. Лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что раствор имеет концентрацию гемцитабина от 5 мг/мл до 20 мг/мл.

5. Готовый для инфузии комплект, включающий в себя лекарственную форму для инфузии, содержащую по меньшей мере 100 мл стабильного раствора гемцитабина или его фармацевтически приемлемой соли в водном растворителе в полимерном инфузионном контейнере, покрытом дополнительной упаковкой, где раствор является готовым для инфузии и имеет рН в диапазоне от 6,0 до 8,0, и где инфузионная лекарственная форма гемцитабина получена подверганием раствора гемцитабина или его фармацевтически приемлемой соли в заполненном инфузионном контейнере терминальной стерилизации автоклавированием.

6. Комплект по п. 5, отличающийся тем, что гемцитабин или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в концентрации 10 мг/мл и заливается в объемы от 100 мл до 300 мл.

7. Комплект по п. 6, отличающийся тем, что инфузионный контейнер содержит 160 мл стабильного раствора гемцитабина или его фармацевтически приемлемой соли в водном растворителе и обеспечивает дозу 1600 мг гемцитабина гидрохлорида на контейнер.

8. Комплект по п. 6, отличающийся тем, что инфузионный контейнер содержит 170 мл стабильного раствора гемцитабина или его фармацевтически приемлемой соли в водном растворителе и обеспечивает дозу 1700 мг гемцитабина гидрохлорида на контейнер.

9. Комплект по п. 6, отличающийся тем, что инфузионный контейнер содержит 180 мл стабильного раствора гемцитабина или его фармацевтически приемлемой соли в водном растворителе и обеспечивает дозу 1800 мг гемцитабина гидрохлорида на контейнер.

10. Комплект по п. 6, отличающийся тем, что инфузионный контейнер содержит 190 мл стабильного раствора гемцитабина или его фармацевтически приемлемой соли в водном растворителе и обеспечивает дозу 1900 мг гемцитабина гидрохлорида на контейнер.

11. Способ приготовления готовой для инфузии лекарственной формы, характеризующийся тем, что осуществляют:

a) растворение гемцитабина или его фармацевтически приемлемой соли в по меньшей мере 100 мл водного растворителя для образования раствора;

b) приведение рН раствора к значению от 6,0 до 8,0;

c) залив раствора в инфузионный контейнер; и

d) подвергание раствора гемцитабина или его фармацевтически приемлемой соли в инфузионном контейнере терминальной стерилизации автоклавированием.