Соединения



Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения
Соединения

 


Владельцы патента RU 2630677:

ОНО ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ЛТД. (JP)

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I),

где Cyc1 представляет собой имидазолил или триазолил; Cyc2 представляет собой фенил; Cyc3 представляет собой фенил или 5-10-членный гетероарил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из S и N; R1 представляет собой галоген; s равно 0 или 1, R2 представляет собой водород; R3 представляет собой водород, С1-8 алкил или С1-8 алкил, который замещен группой, выбранной из пиридила или -OC1-8 алкила; Y представляет собой N или C(R5); R4 представляет собой водород или С1-4 алкил; R5 представляет собой водород или галоген; или R3 и R4 могут быть взяты вместе с образованием С2 алкилена; где один углерод алкиленовой цепи может быть заменен серой; R6 представляет собой С1-8 алкил, Cyc10, галоген или Cyc10, замещенный галогеном или циано, где Cyc10 представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 3-4 атома азота; m равно 2, где каждый R6 может быть одинаковым или различным; R7 представляет собой галоген, -NH2, -COOR48, -NHC(О)O-С1-8 алкил, -NHC(О)O-С1-4 алкилен-OC1-8 алкил; R48 представляет собой водород или С1-8 алкил; n равно 1 или 2, где n представляет собой целое число 2, каждый R7 может быть одинаковым или различным; и R62 представляет собой водород, их фармацевтически приемлемым солям или его сольватам. Соединения представляют собой ингибиторы фактора XIa, поэтому могут быть использованы для профилактики и/или лечения тромбоэмболических заболеваний. 4 н. и 11 з.п. ф-лы, 3 табл., 927 пр.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к серии производных пиридинoна и пиримидинона, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов фактора XIa.

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I):

(где все символы имеют то же значение, которое описано далее в документе) или к его фармацевтически приемлемой соли, его N-оксиду, его сольвату или к его пролекарственному средству, к применению этого соединения для лечения и/или профилактики тромбоэмболического заболевания и способу получения указанных соединений.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Тромбоэмболическая болезнь является важной причиной заболеваемости и смертности. Она возникает при отрыве тромба и переносу в потоке крови с обструкцией кровеносного сосуда в другом месте. Тромбоэмболическая болезнь включает венозную тромбоэмболию, например, тромбоз глубоких вен или легочную эмболию, артериальный тромбоз, инсульт и инфаркт миокарда.

Тромбоэмболические заболевания можно лечить с помощью антикоагулянтов. Один из подходов заключается в нацеленном ингибировании фактора XIa (FXIa). Фактор XIa представляет собой сериновую протеазу плазмы, участвующую в регуляции свертывания крови. Фактор XIa является активированной формой фактора XI, который активируется фактором XIIa, тромбином, и также является автокаталитическим. FXIa является членом "контактного пути" и активирует фактор IX путем селективного расщепления пептидных связей Arg-Ala и Arg-Val. Фактор IXa, в свою очередь, активирует фактор X. Безопасность такого нацеливания мишени подтверждена наблюдениями того, что дефицит FXI у людей (гемофилия С) приводит к незначительным расстройствам свертываемости. Кроме того, эффективность и побочные эффекты при таком нацеливании, как было показано на экспериментальном тромбозе и на модели кровотечения у мышей, у которых отсутствует FXI, и у бабуинов и кроликов, которым вводили нейтрализующие антитела против FXI. Эти результаты позволяют предположить, что ингибиторы FXIa обладают мощным антитромботическим эффектом без побочного кровотечения. Таким образом, фактор XIa является привлекательной мишенью для противотромботической терапии без побочного кровотечения.

В патентной литературе 1 были описаны соединения формулы (А):

где AA представляет собой 5-12-членный гетероцикл и тому подобное; L1A представляет собой -CH=CH- и тому подобное; R11A представляет собой бензил и тому подобное; MA представляет собой имидазолил и тому подобное; которые можно использовать в качестве селективных ингибиторов фактора XIa или двойных ингибиторов FXIa и калликреина плазмы.

Кроме того, в патентной литературе 2 было описано соединение формулы (B-I):

где AB представляет собой 5-12-членный гетероцикл и тому подобное; L1B представляет собой -CH=CH- и тому подобное; R11B представляет собой бензил и тому подобное; R3B представляет собой фенил и тому подобное; R4B представляет собой хлор и тому подобное; R8aB представляет собой водород и тому подобное; или формулы (B-II):

где MB представляет собой пиридил и тому подобное; и другие символы имеют те же значения, которые описаны выше; которое ингибирует фактор XIa и/или калликреина плазмы.

Кроме того, в патентной литературе 3 были описаны соединения формулы (C):

где WC представляет собой CO и тому подобное; GC представляет собой прямую связь и тому подобное; каждый G1C, G2C, G3C и G4C независимо представляет собой C или N и тому подобное; R9C представляет собой арил и тому подобное; R10C представляет собой гетероарил и тому подобное; R1AC представляет собой гетероарилалкил и тому подобное; которые могут быть использованы в качестве модуляторов гамма секретазы, однако, не было описано, что соединение формулы (C) обладает ингибирующей активностью фактора XIa.

Кроме того, в патентной литературе 4 были описаны соединения формулы (D):

где R1D представляет собой водород и тому подобное; R2D представляет собой арил и тому подобное; R3D представляет собой водород и тому подобное; R4D представляет собой водород и тому подобное; R5D представляет собой гетероарилалкил и тому подобное; которые можно использовать в качестве модулятора киназы p38 MAP.

Кроме того, в патентной литературе 5 были описаны соединения формулы (E):

где LE представляет собой линкер из 0-6 атомов и тому подобное; XE представляет собой гетероарил и тому подобное; ZE представляет собой галоген и тому подобное; QE представляет собой CO и тому подобное; R2E и R3E каждый независимо представляет собой водород, арил и тому подобное; которые могут быть использованы в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы.

[Патентная литература 1] WO 2007070826

[Патентная литература 2] WO 2008076805

[Патентная литература 3] WO 2009076337

[Патентная литература 4] WO 2003068230

[Патентная литература 5] EP 1506967 A1

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Необходимо создать новые соединения, которые могли бы быть более эффективны для лечения тромбоэмболических заболеваний. Более эффективные соединения должны желательно иметь хорошую ингибирующую активность и селективность в отношении фактора XIa (и, предпочтительно, также в отношении калликреина плазмы) с сильной антикоагулянтной активностью и/или хорошей пероральной биодоступностью.

Авторами настоящего изобретения были проведены активные исследования и обнаружено соединение, которое может стать терапевтическим средством для лечения тромбоэмболических заболеваний. В результате было обнаружено, что объектом настоящего изобретения является соединение, представленное формулой (I), его соль, его N-оксид, его сольват или его пролекарственное средство (в настоящем документе, которое может быть сокращено до соединений по настоящему изобретению) с хорошей ингибирующей активностью фактора XIa, селективностью в отношении фактора XIa, сильной антикоагулянтной активностью и/или хорошей пероральной биодоступностью, а затем авторы изобрели настоящее изобретение.

А именно, настоящее изобретение относится к следующим аспектам.

(1) Соединение, представленное формулой (I):

где Cyc1 представляет собой C3-C8 циклоалкил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C5-C10 арил или 5-10-членный гетероарил;

Cyc2 представляет собой C3-C8 циклоалкил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C5-C10 арил или 5- или 6-членный гетероарил;

Cyc3 представляет собой C3-C8 циклоалкил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C5-C10 арил или 5-10-членный гетероарил;

R1 представляет собой (1) C1-8 алкил, (2) C2-8 алкенил, (3) C2-8 алкинил, (4) галоген, (5) нитро, (6) циано, (7) оксо, (8) амидино, (9) -C1-8 алкилен-OR8, (10) -OR9, (11) -COOR10, (12) -C1-4 алкилен-COOR11, (13) -NHC(O)-C1-4 алкил, (14) -C1-4 алкилен-O-C(O)-C1-8 алкил или (15) -NHC(O)O-R12,

где каждый R8, R9, R10, R11 и R12 независимо представляет собой (1) водород, (2) C1-8 алкил, (3) C2-8 алкенил, (4) C2-8 алкинил, (5) C3-C8 циклоалкил, (6) 5-10-членный гетероциклоалкил, (7) C5-C10 арил, (8) 5-10-членный гетероарил или (9) C1-4 алкил, замещенный 1-5 группами, выбранным из C3-C8 циклоалкила, 5-10-членного гетероциклоалкила, C5-C10 арила и 5-10-членного гетероарила;

s представляет собой целое число от 0 до 6,

где s представляет собой целое число от 2 до 6, каждые R1 могут быть одинаковыми или различными;

R2 представляет собой (1) водород, (2) C1-8 алкил, (3) C2-8 алкенил, (4) C2-8 алкинил, (5) Cyc4 или (6) C1-8 алкил, C2-8 алкенил или C2-8 алкинил, который замещен 1-5 группами, выбранными из галогена, нитро, трифторметила, циано, Cyc5, -NR13R14, -OR15, -SR16, -NHC(O)-Cyc6, -NHC(O)-C1-8 алкил, -NHC(O)O-R17 и Cyc5, замещенного 1-3 группами, выбранными из C1-8 алкила, C2-8 алкенила, C2-8 алкинила, галогена, нитро, трифторметила, циано, оксо, амидино и -OR18,

где каждый R13, R14, R15, R16, R17 и R18 независимо представляет собой (1) водород, (2) C1-8 алкил, (3) C2-8 алкенил, (4) C2-8 алкинил, (5) C3-C8 циклоалкил, (6) 5-10-членный гетероциклоалкил, (7) C5-C10 арил, (8) 5-10-членный гетероарил или (9) C1-4 алкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из C3-C8 циклоалкила, 5-10-членного гетероциклоалкила, C5-C10 арила и 5-10-членного гетероарила;

каждый Cyc4, Cyc5 и Cyc6 независимо представляет собой C3-C8 циклоалкил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C5-C10 арил или 5-10-членный гетероарил;

R3 представляет собой (1) водород, (2) C1-8 алкил, (3) C2-8 алкенил, (4) C2-8 алкинил, (5) Cyc7 или (6) C1-8 алкил, C2-8 алкенил или C2-8 алкинил, каждый замещен 1-5 группами, выбранными из галогена, нитро, трифторметила, циано, Cyc8, -NR19R20, -OR21, -SR22, -NHC(O)-Cyc9, -NHC(O)-C1-8 алкила, -NHC(O)O-R23 и Cyc8, замещенного 1-3 группами, выбранными из C1-8 алкила, C2-8 алкенила, C2-8 алкинила, галогена, нитро, трифторметила, циано, оксо, амидино и -OR24,

где каждый R19, R20, R21, R22, R23 и R24 независимо представляет собой (1) водород, (2) C1-8 алкил, (3) C2-8 алкенил, (4) C2-8 алкинил, (5) C3-C8 циклоалкил, (6) 5-10-членный гетероциклоалкил, (7) C5-C10 арил, (8) 5-10-членный гетероарил или (9) C1-4 алкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из C3-C8 циклоалкила, 5-10-членного гетероциклоалкила, C5-C10 арила и 5-10-членного гетероарила;

каждый Cyc7, Cyc8 и Cyc9 независимо представляет собой C3-C8 циклоалкил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C5-C10 арил или 5-10-членный гетероарил;

Y представляет собой N или C(R5);

каждый R4 и R5 независимо представляет собой (1) водород, (2) галоген, (3) C1-4 алкил, (4) C3-C8 циклоалкил, (5) 5-10-членный гетероциклоалкил, (6) C5-C10 арил, (7) 5-10-членный гетероарил или (8) C1-4 алкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из C3-C8 циклоалкила, 5-10-членного гетероциклоалкила, C5-C10 арила и 5-10-членного гетероарила;

R2 и R3 могут быть взяты вместе с образованием C2-8 алкилена; или

R3 и R4 могут быть взяты вместе с образованием C2-8 алкилена; где один углерод алкиленовой цепи может быть заменен кислородом или серой;

R6 представляет собой (1) C1-8 алкил, (2) C2-8 алкенил, (3) C2-8 алкинил, (4) Cyc10, (5) галоген, (6) нитро, (7) циано, (8) оксо, (9) амидино, (10) -OR25, (11) -COOR26, (12) -C1-4 алкилен-COOR27, (13) -NHC(O)-C1-4 алкил, (14) -NHC(O)-H, (15) -NHC(O)O-R28, (16) трифторметил, (17) -NHC(NH)NH2, (18) -C(O)-C1-4 алкил или (19) Cyc10, замещенный 1-5 группами, выбранными из C1-8 алкила, C2-8 алкенила, C2-8 алкинила, галогена, нитро, трифторметила, циано, оксо, амидино, -OR29, -SR30, -NR31R32, -NHC(O)NR33R34, -NHC(O)-C1-4 алкилен-COOH, -NH-S(O)-C1-4 алкила, -NH-S(O)2-C1-4 алкила, -COOR35, -NHC(O)-R36, -NHC(O)O-R37, -C(O)NH-R38 и -OC(O)NH-R39,

где Cyc10 представляет собой C3-C8 циклоалкил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C5-C10 арил или 5-10-членный гетероарил;

каждый R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38 и R39 независимо представляет собой (1) водород, (2) C1-8 алкил, (3) C2-8 алкенил, (4) C2-8 алкинил, (5) C3-C8 циклоалкил, (6) 5-10-членный гетероциклоалкил, (7) C5-C10 арил, (8) 5-10-членный гетероарил или (9) C1-4 алкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из C3-C8 циклоалкила, 5-10-членного гетероциклоалкила, C5-C10 арила и 5-10-членного гетероарила;

m представляет собой целое число от 0 до 6,

где m представляет собой целое число от 2 до 6, каждые R6 могут быть одинаковыми или различными;

R7 представляет собой (1) C1-8 алкил, (2) C2-8 алкенил, (3) C2-8 алкинил, (4) галоген, (5) нитро, (6) трифторметил, (7) циано, (8) оксо, (9) амидино, (10) -OR40, (11) -SR41, (12) -NR42R43, (13) -NHC(O)NR44R45, (14) -NHC(O)-C1-4 алкилен-NR46R47, (15) -NHC(O)-C1-4 алкилен-COOH, (16) -NH-S(O)-C1-4 алкил, (17) -NH-S(O)2-C1-4 алкил, (18) -COOR48, (19) -NHC(O)-R49, (20) -NHC(O)-C1-4 алкилен-OR50, (21) -NHC(O)O-R51, (22) -NHC(O)O-C1-4 алкилен-OR52, (23) -C(O)NH-R53, (24) -OC(O)NH-R54, (25) -OC(O)-R55, (26) -C(O)-R56, (27) -CH(OH)-R57, (28) -C1-4 алкилен-NH2, (29) -C1-4 алкилен-OH, (30) -C1-4 алкилен-OC(O)-C1-4 алкил, (31) -C1-4 алкилен-NHC(O)-C1-4 алкил, (32) -C1-4 алкилен-NHC(O)O-C1-4 алкил, (33) -C1-4 алкилен-NHC(O)-CF3, (34) -C1-4 алкилен-NHC(O)NH-C1-4 алкил, (35) -CH=N-OR58, (36) -C(O)N(C1-4 алкил)2, (37) -C(O)NH-R63, (38) -S(O)2-NR64R65, (39) -T-COOR66, (40) -B(OR67)(OR68), (41) C3-C8 циклоалкил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C5-C10 арил или 5- или 6-членный гетероарил, которые замещены 1-5 группами, выбранными из C1-8 алкила, C2-8 алкенила, C2-8 алкинила, галогена, нитро, трифторметила, -COOH, -COO-C1-4 алкила, OH, оксо и циано, (42) C1-8 алкил, C2-8 алкенил или C2-8 алкинил, которые замещены 1-5 группами, выбранными из галогена, трифторметила, OH, оксо, -O-C1-4 алкила, NH2 и циано, (43) -N(OH)C(O)-C1-4 алкил, (44) -NHC(=N-OR69)-C1-4 алкил, (45) -NHC(S)-C1-4 алкил, (46) -C(S)-C1-4 алкил, (47) -S(O)NR70R71, (48) -C(O)NH(CO)NR72, (49) -NHC(O)R73, (50) -NHC(O)O-C1-4 алкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из -O-C1-4 алкилен-O-C1-4 алкила, NH2, и OH, (51) -NHC(O)-C1-4 алкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из -O-C1-4 алкилен-O-C1-4 алкила, NR74R75, оксо, OH, галогена и -O-C1-4 алкилен-O-C1-4 алкила, замещенного 1-2 группами, выбранными из OH, оксо и галогена, (52) -NH-C1-8 алкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из -O-C1-4 алкила, оксо, NR76R77, C3-C8 циклоалкила, 5-10-членного гетероциклоалкила, C5-C10 арила и 5- или 6-членного гетероарила, (53) C3-C8 циклоалкил, (54) 5-10-членный гетероциклоалкил, (55) C5-C10 арил или (56) 5- или 6-членный гетероарил;

где каждый R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R49, R50, R51, R52, R53, R54, R55, R56, R57, R58, R67, R68, R69, R70, R71, R72, R73, R74, R75, R76 и R77 независимо представляет собой (1) водород, (2) трифторметил, (3) C1-8 алкил, (4) C2-8 алкенил, (5) C2-8 алкинил, (6) C3-C8 циклоалкил, (7) 5-10-членный гетероциклоалкил, (8) C5-C10 арил, (9) 5-10-членный гетероарил или (10) C1-4 алкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из C3-C8 циклоалкила, 5-10-членного гетероциклоалкила, C5-C10 арила и 5-10-членного гетероарила;

R63 представляет собой (1) -C1-4 алкилен-O-C1-4 алкил, (2) -O-C1-4 алкил, (3) циано, (4) -C1-4 алкилен-O-C1-4 алкилен-O-C1-4 алкил или (5) -SO2-C1-4 алкил;

каждый R64 и R65 независимо представляет собой (1) водород, (2) C1-8 алкил, (3) C2-8 алкенил, (5) C2-8 алкинил, (6) -C(O)-C1-4 алкил или (7) C1-8 алкил, C2-8 алкенил или C2-8 алкинил, которые замещены 1-5 группами, выбранными из OH, оксо, -O-C1-4 алкила, -O-C1-4 алкилен-O-C1-4 алкила, галогена, нитро и циано;

T представляет собой (1) C1-4 алкилен, (2) C2-4 алкенилен, (3) -O-C1-4 алкилен-, (4) -O-C2-4 алкенилен-, (5) -S-C1-4 алкилен-, (6) -S-C2-4 алкенилен-, (7) -NH-C1-4 алкилен-, (8) -NH-C2-4 алкенилен-, (9) -NH-C5-C10 арил- или (10) -NH-5-10-членный гетероарил-;

каждый R48 и R66 независимо представляет собой (1) водород, (2) C1-8 алкил, (3) C2-8 алкенил, (4) C2-8 алкинил, (5) C1-8 алкил, C2-8 алкенил или C2-8 алкинил, которые замещены 1-5 группами, выбранными из -NH2, -NH-C1-4 алкила, -N(C1-4 алкил)2, OH, оксо, -O-C1-4 алкила, -O-C1-4 алкилен-O-C1-4 алкила, галогена, нитро, циано, C3-C8 циклоалкила, 5-10-членного гетероциклоалкила, C5-C10 арила и 5-10-членного гетероарила (6) C3-C10 циклоалкил, (7) 5-10-членный гетероциклоалкил, (8) C5-C10 арил, (9) 5-10-членный гетероарил, (10) -C1-4 алкилен-C3-C8 циклоалкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из C1-4 алкила, оксо, OH, трифторметила и галогена, (11) -C1-4 алкилен-C5-C10 арил, замещенный 1-5 группами, выбранными из C1-4 алкила, OH, трифторметила и галогена, (12) -C1-4 алкилен-5-10-членный гетероциклоалкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из C1-4 алкила, оксо, OH, трифторметила и галогена, (13) -C1-4 алкилен-5-10-членный гетероарил, замещенный 1-5 группами, выбранными из C1-4 алкила, OH, трифторметила и галогена или (14) -C1-4 алкилен-O-C1-8 алкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из OH, оксо, -O-C1-4 алкила, -O-C1-4 алкилен-O-C1-4 алкила, галогена, нитро, циано, C3-C8 циклоалкила, C5-C10 арила, 5-10-членного гетероциклоалкила, -O-5-10-членного гетероарила, -O-C3-C8 циклоалкила, -O-C5-C10 арила, -O-5-10-членного гетероциклоалкила, -O-5-10-членного гетероарила, -O-C1-4 алкилен-5-10-членного гетероарила, -O-C1-4 алкилен-C3-C8 циклоалкила, -O-C1-4 алкилен-C5-C10 арила, -O-C1-4 алкилен-5-10-членного гетероциклоалкила и -O-C1-4 алкилен-5-10-членного гетероарила;

n представляет собой целое число от 0 до 6,

где n представляет собой целое число от 2 до 6, каждые R7 могут быть одинаковыми или различными; и

R62 представляет собой водород или галоген,

ее соль, ее N-оксид, ее сольват или ее пролекарственное средство.

(2) Соединение в соответствии с (1), где соединение, представленное формулой (I), представляет собой соединение, представленное формулой (I-A):

где U представляет собой S или CH2; и

другие символы имеют те же значения, как описано выше.

(3) Соединение в соответствии с (1), где соединение, представленное формулой (I), представляет собой соединение, представленное формулой (I-B):

где Cyc1-B представляет собой 5-10-членный гетероарил;

Cyc3-B представляет собой C5-C10 арил или 5-10-членный гетероарил;

Cyc10-B представляет собой (1) 5-10-членный гетероарил или (2) 5-10-членный гетероарил, замещенный 1-5 группами, выбранными из галогена, циано, нитро, трифторметила, -COOH, -COO-C1-4 алкила и -CONH2;

mb представляет собой целое число от 0 до 5; и

другие символы имеют те же значения, как описано выше.

(4) Соединение в соответствии с (1), где соединение, представленное формулой (I), представляет собой соединение, представленное формулой (I-C):

где Cyc1-C представляет собой 5-10-членный гетероарил;

Cyc3-C представляет собой C5-C10 арил или 5-10-членный гетероарил;

Cyc10-C представляет собой (1) 5-10-членный гетероарил или (2) 5-10-членный гетероарил, замещенный 1-5 группами, выбранными из галогена, циано, нитро, трифторметила, -COOH, -COO-C1-4 алкила и -CONH2;

mc представляет собой целое число от 0 до 5; и

другие символы имеют те же значения, как описано выше.

(5) Соединение в соответствии с (1) или (2), где Cyc1 представляет собой фенил, имидазолил, триазолил, пирролил, пиразолил, фуранил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил, фуразанил, оксадиазолил, тиадиазолил, тиенил, пиридазинил, индазолил или бензимидазолил.

(6) Соединение в соответствии с (3), где Cyc1-B представляет собой имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, пиридазинил, индазолил или бензимидазолил.

(7) Соединение в соответствии с (4), где Cyc1-C представляет собой имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, пиридазинил, индазолил или бензимидазолил.

(8) Соединение в соответствии с (1) или (2), где

представляет собой

или

где R59 представляет собой водород, C1-4 алкил или галоген;

стрелка представляет собой положение связывания; и

другие символы имеют те же значения, как описано выше.

(9) Соединение в соответствии с любым из (1)-(8), где Cyc2 представляет собой пиридил или фенил.

(10) Соединение в соответствии с любым из (1)-(9), где -Cyc2-(R6)m, Cyc2(-R6) mbCyc10-B или Cyc2(-R6) mcCyc10-C представляет собой

где R60 представляет собой водород, метил или галоген;

R61 представляет собой (1) водород, (2) галоген, (3) нитро, (4) трифторметил, (5) -COOH, (6) -COO-C1-4 алкил, (7) циано или (8) -CONH2; и стрелка представляет собой положение связывания.

(11) Соединение в соответствии с любым из (1)-(4), где Cyc2 представляет собой пиридил или фенил.

(12) Соединение в соответствии с любым из (1)-(11), где R7 представляет собой (1) C1-8 алкил, (2) галоген, (3) нитро, (4) трифторметил, (5) циано, (6) оксо, (7) -OR40, (8) -NR42R43, (9) -NHC(O)NR44R45, (10) -NHC(O)-C1-4 алкилен-NR46R47, (11) -NHC(O)-C1-4 алкилен-COOH, (12) -NH-S(O)2-C1-4 алкил, (13) -COOR48, (14) -NHC(O)-R49, (15) -NHC(O)-C1-4 алкилен-OR50, (16) -NHC(O)O-R51, (17) -NHC(O)O-C1-4 алкилен-OR52, (18) -C(O)NH-R53, (19) -OC(O)-R55, (20) -C(O)-R56, (21) -CH(OH)-R57, (22) -C1-4 алкилен-NH2, (23) -C1-4 алкилен-OH, (24) -C1-4 алкилен-OC(O)-C1-4 алкил, (25) -C1-4 алкилен-NHC(O)-C1-4 алкил, (26) -C1-4 алкилен-NHC(O)O-C1-4 алкил, (27) -C1-4 алкилен-NHC(O)-CF3, (28) -C1-4 алкилен-NHC(O)NH-C1-4 алкил, (29) -CH=N-OR58 или (30) -T-COOR66.

(13) Соединение в соответствии с (1) или (2), которое выбрано из группы, состоящей из соединений

(1) метил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-4-ил)фенил]карбамат,

(2) метил [4-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-4-ил)фенил]карбамат,

(3) 4-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-4-ил)бензамид,

(4) 6-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-4-ил)-3,4-дигидро-2(1H)-хинолинон,

(5) метил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-5-метил-1H-имидазол-4-ил)фенил]карбамат,

(6) 6-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-3,4-дигидро-2(1H)-хинолинон,

(7) 4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)бензамид,

(8) 3-[5-(3-амино-1H-индазол-6-ил)-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(9) (3S)-3-[5-(6-амино-3-пиридинил)-4-хлор-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(10) (3S)-3-[5-(6-амино-2-хлор-3-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(11) (3S)-3-[5-(1-амино-6-изохинолинил)-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(12) 4-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)бензамид,

(13) этил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(14) метил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-3-метилфенил]карбамат,

(15) метил [4-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(16) 2-метоксиэтил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(17) 2-метоксиэтил [4-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(18) метил [6-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-3-пиридинил]карбамат,

(19) (3S)-3-[5-(6-амино-2-фтор-3-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(20) (6S)-6-[5-(6-амино-2-хлор-3-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-7,8-дигидропирроло[1,2-a]пиримидин-4(6H)-он,

(21) 2-метоксиэтил [4-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(22) (3S)-3-[5-(6-амино-3-пиридинил)-4-хлор-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(23) 2-метоксиэтил [5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинил]карбамат,

(24) 2-метоксиэтил [4-(2-{(3S)-7-[5-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(25) 2-метоксиэтил [5-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинил]карбамат,

(26) 2-метоксиэтил [6-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-3-пиридинил]карбамат,

(27) 2-метоксиэтил [4-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(28) 2-метоксиэтил [4-(4-метил-2-{(3S)-7-[5-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(29) 2-метоксиэтил [6-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-3-пиридинил]карбамат,

(30) 2-этоксиэтил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(31) 2-метоксиэтил [4-(2-{(6S)-2-[5-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(32) 3-метоксипропил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(33) метил [4-(2-{(6S)-2-[5-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(34) 3-оксетанил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(35) 2-метоксиэтил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-4-метил-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(36) метил [4-(4-хлор-2-{(6S)-2-[5-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(37) 2-метоксиэтил [4-(4-хлор-2-{(6S)-2-[5-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(38) (2S)-2-метоксипропил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(39) (6S)-6-[5-(6-амино-2-фтор-3-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-7,8-дигидропирроло[1,2-a]пиримидин-4(6H)-он,

(40) 2-метоксиэтил [4-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-4-метил-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(41) 2-(2-метоксиэтокси)этил [5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинил]карбамат,

(42) 2-(2-метоксиэтокси)этил [5-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинил]карбамат,

(43) 2-(2-метоксиэтокси)этил [5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-4-фтор-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинил]карбамат,

(44) 2-(2-этоксиэтокси)этил [5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинил]карбамат,

(45) 2-(2-этоксиэтокси)этил [5-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинил]карбамат,

(46) 2-(2-этоксиэтокси)этил [5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-4-фтор-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинил]карбамат,

(47) 2-метоксиэтил [4-(4-хлор-2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(48) 2-метоксиэтил [6-(4-хлор-2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)-3-пиридинил]карбамат,

(49) 2-этоксиэтил [4-(2-{(3S)-7-[5-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(50) 2-этоксиэтил [4-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(51) 2-этоксиэтил [4-(2-{(6S)-2-[5-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(52) тетрагидро-2-фуранилметил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(53) метил [4-(5-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-2-ил)фенил]карбамат,

(54) 3-гидрокси-3-метилбутил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(55) 2-(2-этоксиэтокси)этил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(56) 2-(2-метоксиэтокси)этил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(57) 2-фторэтил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(58) 2-гидроксиэтил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(59) 2-гидрокси-2-метилпропил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(60) (3S)-3-(4-хлор-5-{6-[(1,3-оксазол-2-илметил)амино]-3-пиридинил}-1H-имидазол-2-ил)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(61) 2-метоксиэтил [4-(5-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил]карбамат,

(62) (3S)-3-[5-(6-амино-3-пиридинил)-4-фтор-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(63) N-[4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]ацетамид,

(64) метил [4-(5-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-4-фтор-1H-имидазол-2-ил)фенил]карбамат,

(65) 4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-N-(2-метоксиэтокси)бензамид,

(66) N-[4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-4-фтор-1H-имидазол-5-ил)фенил]ацетамид,

(67) 2-метоксиэтил [6-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-4-фтор-1H-имидазол-5-ил)-3-пиридинил]карбамат,

(68) N-[4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]формамид,

(69) 2-метоксиэтил [6-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-4-фтор-1H-имидазол-5-ил)-3-пиридинил]карбамат,

(70) (1E)-N-[4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]-N'-гидроксиэтанимидамид,

(71) (6S)-6-[5-(6-амино-3-пиридинил)-4-фтор-1H-имидазол-2-ил]-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-7,8-дигидропирроло[1,2-a]пиримидин-4(6H)-он,

(72) N-[4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]-2-фторацетамид,

(73) (3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-[5-(4-гидроксифенил)-1H-имидазол-2-ил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(74) этил 5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

(75) 5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоновая кислота,

(76) этил 5-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

(77) 5-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоновая кислота,

(78) 5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид,

(79) 5-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид,

(80) 2-метоксиэтил [4-(5-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-2-ил)фенил]карбамат,

(81) 2-(2-метоксиэтокси)этил [4-(5-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-2-ил)фенил]карбамат,

(82) 2-(2-метоксиэтокси)этил [4-(5-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-4-фтор-1H-имидазол-2-ил)фенил]карбамат,

(83) 2-метоксиэтил [4-(5-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-4-фтор-1H-имидазол-2-ил)фенил]карбамат,

(84) 4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоновая кислота,

(85) 4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинкарбоновая кислота,

(86) 5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-4-фтор-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоновая кислота,

(87) 5-(2-{(3S)-8-хлор-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоновая кислота,

(88) 4-(2-{(3S)-8-хлор-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоновая кислота,

(89) 4-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоновая кислота,

(90) 4-(2-{(3S)-8-хлор-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинкарбоновая кислота,

(91) 2-(2-метоксиэтокси)этил [5-(5-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-4-фтор-1H-имидазол-2-ил)-2-пиридинил]карбамат,

(92) 2-(4-морфолинил)этил 5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

(93) 2-(4-морфолинил)этил 5-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

(94) 2-метоксиэтил [5-(5-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-4-фтор-1H-имидазол-2-ил)-2-пиридинил]карбамат,

(95) (3S)-3-[2-(6-амино-3-пиридинил)-4-фтор-1H-имидазол-5-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(96) 4-(2-{(3S)-8-бром-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоновая кислота,

(97) этил 4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

(98) 2-(4-морфолинил)этил 4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

(99) 4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-4-фтор-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоновая кислота,

(100) изобутил 4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

(101) 2-(диметиламино)-2-оксоэтил 4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

(102) (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил 4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

(103) [(2,2-диметилпропаноил)окси]метил 4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

(104) метил 4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

(105) 3-метилбутил 4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

(106) изопропил 4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

(107) 2,3-дигидро-1H-инден-5-ил 4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

(108) фенил 4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

(109) 2-(диметиламино)-2-оксоэтил 4-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

(110) метил 4-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

(111) 2-(диэтиламино)-2-оксоэтил 4-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

(112) 1-{[(циклогексилокси)карбонил]окси}этил 4-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

(113) циклогексил 2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-5-{5-[(1-{[(циклогексилокси)карбонил]окси}этокси)карбонил]-3-тиенил}-1H-имидазол-1-карбоксилат,

(114) 4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-3-фтор-2-тиофенкарбоновая кислота,

(115) 4-(5-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-4-фтор-1H-имидазол-2-ил)-2-тиофенкарбоновая кислота,

(116) 4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-3-фтор-2-пиридинкарбоновая кислота,

(117) [(2,2-диметилпропаноил)окси]метил 4-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

(118) [(2,2-диметилпропаноил)окси]метил 4-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1-{[(2,2-диметилпропаноил)окси]метил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

(119) 2,3-дигидро-1H-инден-5-ил 4-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

(120) этил 4-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

(121) 2-оксо-2-(1-пирролидинил)этил 4-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

(122) 2-оксо-2-(1-пиперидинил)этил 4-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

(123) 2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил 4-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

(124) изобутил 4-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

(125) изопропил 4-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

(126) (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил 4-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат и

(127) 2-(4-морфолинил)этил 4-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксискрыт.

(14) Фармацевтическая композиция, которая содержит соединение в соответствии с любым из (1)-(13), его соль, его N-оксид, его сольват или его пролекарственное средство.

(15) Фармацевтическая композиция в соответствии с (14), которая представляет собой ингибитор фактора XIa или двойной ингибитор фактора XIa и калликреина плазмы.

(16) Фармацевтическая композиция в соответствии с (15), которая представляет собой средство для лечения или профилактики тромбоэмболического заболевания.

(17) Соединение в соответствии с любым из (1)-(13), его соль, его N-оксид, его сольват или его пролекарственное средство, для применения для лечения организма человека или животного.

(18) Соединение в соответствии с любым из (1)-(13), его соль, его N-оксид, его сольват или его пролекарственное средство, для применения в лечении или профилактике тромбоэмболического заболевания.

(19) Соединение для применения (18), где тромбоэмболическое заболевание выбрано из группы, состоящей из артериального сердечно-сосудистого тромбоэмболического нарушения, венозного сердечно-сосудистого тромбоэмболического нарушения, артериального цереброваскулярного тромбоэмболического нарушения, венозного цереброваскулярного тромбоэмболического нарушения и тромбоэмболического нарушения в камерах сердца или в периферических сосудах.

(20) Соединение для применения в соответствии с (19), где тромбоэмболическое заболевание выбрано из нестабильной стенокардии, острого коронарного синдрома, фибрилляции предсердий, инфаркта миокарда, ишемической внезапной смерти, транзиторной ишемической атаки, инсульта, атеросклероза, периферического окклюзионного артериального заболевания, венозного тромбоза, тромбоза глубоких вен, тромбофлебита, артериальной эмболии, коронарного артериального тромбоза, церебрального артериального тромбоза, церебральной эмболии, почечной эмболии, легочной эмболии и тромбоза в результате медицинских имплантатов, устройств или методик, при которых кровь контактирует с искусственной поверхностью, что индуцирует тромбоз.

(21) Способ лечения пациента, страдающего или восприимчивого к тромбоэмболическому заболеванию, который включает введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с любыми из (1)-(13), его соли, его N-оксида, его сольвата или его пролекарства.

(22) Применение соединения в соответствии с любым из (1)-(13), его соли, его N-оксида, его сольвата или его пролекарственного средства, для получения лекарственного средства для применения в лечении или профилактике тромбоэмболического заболевания.

(23) Способ лечения пациента, страдающего или восприимчивого к тромбоэмболическому заболеванию, который включает введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения (1), его соли, его N-оксида, его сольвата или его пролекарства.

(24) Способ в соответствии с (23), где тромбоэмболическое заболевание выбрано из группы, состоящей из артериального сердечно-сосудистого тромбоэмболического нарушения, венозного сердечно-сосудистого тромбоэмболического нарушения, артериального цереброваскулярного тромбоэмболического нарушения, венозного цереброваскулярного тромбоэмболического нарушения и тромбоэмболического нарушения в камерах сердца или в периферических сосудах.

(25) Способ в соответствии с (24), где тромбоэмболическое заболевание выбрано из нестабильной стенокардии, острого коронарного синдрома, фибрилляции предсердий, инфаркта миокарда, ишемической внезапной смерти, транзиторной ишемической атаки, инсульта, атеросклероза, периферического окклюзионного артериального заболевания, венозного тромбоза, тромбоза глубоких вен, тромбофлебита, артериальной эмболии, коронарного артериального тромбоза, церебрального артериального тромбоза, церебральной эмболии, почечной эмболии, легочной эмболии и тромбоза в результате медицинских имплантатов, устройств или методик, при которых кровь контактирует с искусственной поверхностью, что индуцирует тромбоз.

Определения:

В рамках изобретения C1-8 алкильная группа или часть представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу или часть, содержащую от 1 до 8 атомов углерода. Как правило, C1-8 алкильная группа или часть представляет собой C1-4 алкильную группу или часть. C1-4 алкильная группа или часть представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу или часть, содержащую от 1 до 4 атомов углеродов. Примеры C1-8 алкильных групп и частей включают метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, трет-бутил, 3-метил-бутил, пентил, гексил, гептил, октил и их изомеры. Примеры C1-4 алкильных групп и частей включают метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил и трет-бутил. Во избежание сомнений, если две алкильные части присутствуют в группе, то алкильные части могут быть одинаковыми или различными.

В настоящем описании C2-8 алкенил включает, например, этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил и их изомеры.

В настоящем описании C2-8 алкинил включает, например, этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил и их изомеры.

В настоящем описании C1-4 алкилен включает, например, метилен, этилен, пропилен, бутилен и тому подобное.

В настоящем описании C1-8 алкилен включает, например, метилен, этилен, пропилен, изопропилен, бутилен, изобутилен, пентаметилен, гексаметилен, гептаметилен и октаметилен и их изомеры.

В настоящем описании C2-4 алкенилен включает, например, винилен, пропенилен, бутенилен и их изомеры.

В настоящем описании атом галогена включает, например, фтор, хлор, бром и йод, и предпочтительно, представляет собой фтор, хлор или бром.

В настоящем описании C3-C10 циклоалкил включает, например, кольца циклопропана, циклобутана, циклопентана, циклогексана, циклогептана, циклооктана, циклононана, циклодекана, циклобутена, циклопентена, циклогексена, циклогептена, циклооктена, циклобутадиена, циклопентадиена, циклогексадиена, циклогептадиена, циклооктадиена, пенталена, пергидропенталена, пергидроазулена, индена, пергидроиндена, индана, дигидронафталина, тетрагидронафталина, пергидронафталина и тому подобное.

Cyc1 представляет собой C3-C8 циклоалкил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C5-C10 арил или 5-10-членный гетероарил.

“C3-C8 циклоалкил” относится к C3-C8 циклическому углеводороду. Примеры C3-C8 циклоалкила включают кольца циклопропана, циклобутана, циклопентана, циклогексана, циклогептана, циклооктана, циклобутена, циклопентена, циклогексена, циклогептена, циклооктена, циклобутадиена, циклопентадиена, циклогексадиена, циклогептадиена, циклооктадиена и тому подобное.

“5-10-членный гетероциклоалкил” относится к “5-10-членному моно- или би- неароматическому гетероциклическому кольцу, имеющему от 1 до 4 атомов азота, 1 или 2 атома кислорода и/или 1 или 2 атома серы, в качестве гетероатома(ов)”. Примеры 5-10-членного гетероциклоалкила включают кольца пиразолидина, дигидропиридина, тетрагидропиридина, пиперидина, дигидропиразина, тетрагидропиразина, пиперазина, дигидропиримидина, тетрагидропиримидина, пергидропиримидина, дигидропиридазина, тетрагидропиридазина, пергидропиридазина, дигидроазепина, тетрагидроазепина, пергидроазепина, дигидродиазепина, тетрагидродиазепина, пергидродиазепина, дигидрофурана, тетрагидрофурана, дигидропирана, тетрагидропирана, дигидроксепина, тетрагидроксепина, пергидроксепина, дигидротиофена, тетрагидротиофена, дигидротиопирана, тетрагидротиопирана, дигидротиепина, тетрагидротиепина, пергидротиепина, дигидроксазола, тетрагидроксазол (оксазолидин), дигидроизоксазола, тетрагидроизоксазола (изоксазолидин), дигидротиазола, тетрагидротиазола (тиазолидин), дигидроизотиазола, тетрагидроизотиазола (изотиазолидин), дигидрофуразана, тетрагидрофуразана, дигидроксадиазола, тетрагидроксадиазола (оксадиазолидин), дигидроксазина, тетрагидроксазина, дигидроксадиазина, тетрагидроксадиазина, дигидроксазепина, тетрагидроксазепина, пергидроксазепина, дигидроксадиазепина, тетрагидроксадиазепина, пергидроксадиазепина, дигидротиадиазола, тетрагидротиадиазола (тиадиазолидин), дигидротиазина, тетрагидротиазина, дигидротиадиазина, тетрагидротиадиазина, дигидротиазепина, тетрагидротиазепина, пергидротиазепина, дигидротиадиазепина, тетрагидротиадиазепина, пергидротиадиазепина, морфолина, тиоморфолина, оксатиана, индолина, изоиндолина, дигидробензофурана, пергидробензофурана, дигидроизобензофурана, пергидроизобензофурана, дигидробензотиофена, пергидробензотиофена, дигидроизобензотиофена, пергидроизобензотиофена, дигидроиндазола, пергидроиндазола, дигидрохинолина, тетрагидрохинолина, пергидрохинолина, дигидроизохинолина, тетрагидроизохинолина, пергидроизохинолина, дигидрофталазина, тетрагидрофталазина, пергидрофталазина, дигидронафтиридина, тетрагидронафтиридина, пергидронафтиридина, дигидрохиноксалина, тетрагидрохиноксалина, пергидрохиноксалина, дигидрохиназолина, тетрагидрохиназолина, пергидрохиназолина, дигидроциннолина, тетрагидроциннолина, пергидроциннолина, бензоксатиана, дигидробензоксазина, дигидробензотиазина, пиразиноморфолина, дигидробензоксазола, пергидробензоксазола, дигидробензотиазола, пергидробензотиазола, дигидробензимидазола, пергидробензимидазол, диоксолана, 1,3-диоксола, диоксана, дитиолана, дитиана, диоксаиндана, бензодиоксана, хромана, бензодитиолана, бензодитиана, 6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиразина, 5H-циклопента[b]пиразина, 2,4-дигидро-1H-бензо[d][1,3]оксазина и тому подобное.

“C5-C10 арил” относится к “C5-10 моно- или би- ароматического карбоциклическому кольцу”. Примеры C5-C10 арила включают кольца бензола, азулена, нафталина и тому подобное. Таким образом, C5-C10 арил может быть, например, фенильным кольцом и тому подобное.

“5-10-членный гетероарил” относится к “5-10-членному моно- или би- ароматическому гетероциклическому кольцу, имеющему от 1 до 4 атома азота, 1 или 2 атома кислорода и/или 1 или 2 атома серы в качестве гетероатома(ов)”. Примеры 5-10-членного гетероарила включают кольца пиррола, имидазола, триазола, тетразола, пиразола, пиридина, пиразина, пиримидина, пиридазина, фурана, тиофена, оксазола, изоксазола, тиазола, изотиазола, фуразана, оксадиазола, тиадиазола, индола, изоиндола, бензофурана, изобензофурана, бензотиофена, изобензотиофена, индазола, хинолина, изохинолина, пурина, фталазина, птеридина, нафтиридина, хиноксалина, хиназолина, циннолина, бензоксазола, бензотиазола, бензимидазола, бензофуразана, бензотиадиазола, бензотриазола, изоксазолo[4,5-d]пиридазина и тому подобное.

В некоторых вариантах осуществления Cyc1 также представляет собой Cyc1-B или Cyc1-C. Cyc1-B и Cyc1-C независимо представляют собой 5-10-членный гетероарил. “5-10-членный гетероарил”, представленный с помощью Cyc1-B или Cyc1-C, может быть выбран из любого примера, приведенного выше для “5-10-членного гетероарила”.

Cyc2 представляет собой C3-C8 циклоалкил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C5-C10 арил или 5- или 6-членный гетероарил.

“C3-C8 циклоалкил”, представленный с помощью Cyc2, может быть выбран из любого примера, приведенного выше для “C3-C8 циклоалкила”.

“5-10-членный гетероциклоалкил”, представленный с помощью Cyc2, может быть выбран из любого примера, приведенного выше для “5-10-членного гетероциклоалкила”.

“C5-C10 арил”, представленный с помощью Cyc2, может быть выбран из любого примера, приведенного выше для “C5-C10 арила”.

“5- до 6-членный гетероарил” относится к “5- до 6-членного моно-ароматического гетероциклического кольца, имеющего от 1 до 4 атома азота, 1 или 2 атома кислорода и/или 1 или 2 атома серы в качестве гетероатома(ов)”. Примеры 5- до 6-членного гетероарила включают кольца пиррола, имидазола, триазола, тетразола, пиразола, пиридина, пиразина, пиримидина, пиридазина, фурана, тиофена, оксазола, изоксазола, тиазола, изотиазола, фуразана, оксадиазола, тиадиазола и тому подобное.

Cyc3 представляет собой C3-C8 циклоалкил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C5-C10 арил или 5-10-членный гетероарил.

“C3-C8 циклоалкил”, представленный с помощью Cyc3, может быть выбран из любого примера, приведенного выше для “C3-C8 циклоалкила”.

“5-10-членный гетероциклоалкил”, представленный с помощью Cyc3, может быть выбран из любого примера, приведенного выше для “5-10-членного гетероциклоалкила”.

“C5-C10 арил”, представленный с помощью Cyc3, может быть выбран из любого примера, приведенного выше для “C5-C10 арила”.

“5-10-членный гетероарил”, представленный с помощью Cyc3, может быть выбран из любого примера, приведенного выше для “5-10-членного гетероарила”.

В некоторых вариантах осуществления, Cyc3 также представляет собой Cyc3-B или Cyc3-C. Cyc3-B представляет собой C5-C10 арил или 5-10-членный гетероарил. “C5-C10 арил”, представленный с помощью Cyc3-B, может быть выбран из любого примера, приведенного выше для “C5-C10 арила”. “5-10-членного гетероарила”, представленный с помощью Cyc3-B, может быть выбран из любого примера, приведенного выше для “5-10-членного гетероарила”.

Cyc3-C представляет собой C5-C10 арил или 5-10-членный гетероарил. “C5-C10 арил”, представленный с помощью Cyc3-C, может быть выбран из любого примера, приведенного выше для “C5-C10 арила”. “5-10-членный гетероарил”, представленный с помощью Cyc3-C, может быть выбран из любого примера, приведенного выше для “5-10-членного гетероарила”.

Каждый Cyc4, Cyc6, Cyc7 и Cyc9 независимо представляет собой C3-C8 циклоалкил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C5-C10 арил или 5-10-членный гетероарил.

“C3-C8 циклоалкил”, представленный с помощью Cyc4, Cyc6, Cyc7 или Cyc9, может быть выбран из любого примера, приведенного выше для “C3-C8 циклоалкила”.

“5-10-членный гетероциклоалкил”, представленный с помощью Cyc4, Cyc6, Cyc7 или Cyc9, может быть выбран из любого примера, приведенного выше для “5-10-членного гетероциклоалкила”.

“C5-C10 арил”, представленный с помощью Cyc4, Cyc6, Cyc7 или Cyc9, может быть выбран из любого примера, приведенного выше для “C5-C10 арила”.

“5-10-членный гетероарил”, представленный с помощью Cyc4, Cyc6, Cyc7 или Cyc9, может быть выбран из любого примера, приведенного выше для “5-10-членного гетероарила”.

Cyc5 представляет собой C3-C8 циклоалкил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C5-C10 арил или 5-10-членный гетероарил, любой из них может быть необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из C1-8 алкила, C2-8 алкенила, C2-8 алкинила, галогена, нитро, трифторметила, циано, оксо, амидино и -OR18.

Cyc8 представляет собой C3-C8 циклоалкил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C5-C10 арил или 5-10-членный гетероарил, любой из них может быть необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из C1-8 алкила, C2-8 алкенила, C2-8 алкинила, галогена, нитро, трифторметила, циано, оксо, амидино и -OR24.

Необязательно замещенный “C3-C8 циклоалкил”, представленный с помощью Cyc5 или Cyc8, может быть выбран из любого примера, приведенного выше для “C3-C8 циклоалкила”.

Необязательно замещенный “5-10-членный гетероциклоалкил”, представленный с помощью Cyc5 или Cyc8, может быть выбран из любого примера, приведенного выше для “5-10-членного гетероциклоалкила”.

Необязательно замещенный “C5-C10 арил”, представленный с помощью Cyc5 или Cyc8, может быть выбран из любого примера, приведенного выше для “C5-C10 арила”.

Необязательно замещенный “5-10-членный гетероарил”, представленный с помощью Cyc5 или Cyc8, может быть выбран из любого примера, приведенного выше для “5-10-членного гетероарила”.

Cyc10 представляет собой C3-C8 циклоалкил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C5-C10 арил или 5-10-членный гетероарил, любой из них может быть необязательно замещен 1-5 группами, выбранными из C1-8 алкила, C2-8 алкенила, C2-8 алкинила, галогена, нитро, трифторметила, циано, оксо, амидино, -OR29, -SR30, -NR31R32, -NHC(O)NR33R34, -NHC(O)-C1-4 алкилен-COOH, -NH-S(O)-C1-4 алкила, -NH-S(O)2-C1-4 алкила, -COOR35, -NHC(O)-R36, -NHC(O)O-R37, -C(O)NH-R38 и -OC(O)NH-R39.

Необязательно замещенный “C3-C8 циклоалкил”, представленный с помощью Cyc10, может быть выбран из любого примера, приведенного выше для “C3-C8 циклоалкила”.

Необязательно замещенный “5-10-членный гетероциклоалкил”, представленный с помощью Cyc10, может быть выбран из любого примера, приведенного выше для “5-10-членного гетероциклоалкила”.

Необязательно замещенный “C5-C10 арил”, представленный с помощью Cyc10, может быть выбран из любого примера, приведенного выше для “C5-C10 арила”.

Необязательно замещенный “5-10-членный гетероарил”, представленный с помощью Cyc10, может быть выбран из любого примера, приведенного выше для “5-10-членного гетероарила”.

В некоторых вариантах осуществления, Cyc10 также представляет собой Cyc10-B или Cyc10-C. Каждый Cyc10-B и Cyc10-C независимо представляет собой (1) 5-10-членный гетероарил или (2) 5-10-членный гетероарил, замещенный 1-5 группами, выбранными из галогена, циано, нитро, трифторметила, -COOH, -COO-C1-4 алкила и -CONH2. Необязательно замещенный “5-10-членный гетероарил” вариантах (1) или (2) Cyc10-B и Cyc10-C, может быть выбран из любого примера, приведенного выше для “5-10-членного гетероарила”.

Предпочтительно, Cyc1 представляет собой C5-C10 арил или 5-10-членный гетероарил, более предпочтительно, фенил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пирролил, пиразолил, фуранил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил, фуразанил, оксадиазолил, тиадиазолил, тиенил, пиридазинил, индазолил или бензимидазолил, более предпочтительно, 5-10-членный гетероарил, такой как имидазолил, триазолил, оксазолил, пиридазинил, индазолил или бензимидазолил. В одном из вариантов осуществления Cyc1 предпочтительно представляет собой имидазолил или триазолил.

Предпочтительно, Cyc1-B или Cyc1-C представляет собой имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, пиридазинил, индазолил или бензимидазолил, более предпочтительно, имидазолил, триазолил, оксазолил, пиридазинил, индазолил или бензимидазолил.

Предпочтительно, Cyc2 представляет собой C5-C10 арил, предпочтительно, C5-C6 арил, более предпочтительно, фенил или 5-6-членный гетероарил, такой как пиридил.

Предпочтительно, Cyc3 представляет собой (i) C5-C6 циклоалкил, такой как циклогексан, (ii) 5-10-членный гетероциклоалкил, такой как индолин, изоиндолин, дигидрохинолин, дигидрохиназолин, дигидробензоксазин или дигидробензоксазол, (iii) C5-C10 арил, например, C5-C7 арил, такой как фенил, или (iv) 5-10-членный гетероарил, такой как пиразол, пиридин, пиразин, тиофен, оксазол, тиазол, индазол, хинолин, изохинолин, хиноксалин или бензимидазол. В частности, 5-10-членный гетероциклоалкил, такой как индолин, изоиндолин, дигидрохинолин, дигидрохиназолин, дигидробензоксазин или дигидробензоксазол, или 5-10-членный гетероарил, такой как хинолин или хиноксалин, могут быть замещены оксогруппой с образованием, например, индолона, изоиндолона, дигидрохинолинона, дигидрохиназолинона, бензоксазинона, бензоксазолона, хинолион или хиноксалинон. В одном из вариантов осуществления Cyc3 предпочтительно представляет собой фенил или пиридинил.

Предпочтительно, Cyc3-B или Cyc3-C представляет собой C5-C10 арил, например, C5-C7 арил, такой как фенил, или 5-10-членный гетероарил, такой как пиразол, пиридин, пиразин, тиофен, оксазол, тиазол, индазол, хинолин, изохинолин, хиноксалин или бензимидазол, более предпочтительно, пиразол или пиридин.

Предпочтительно, каждый Cyc4, Cyc6, Cyc7 и Cyc9 независимо представляет собой C5-C10 арил, например, C5-C7 арил, такой как фенил.

Предпочтительно, каждый Cyc5 и Cyc8 независимо представляет собой C5-C10 арил, например, C5-C7 арил, такой как фенил, или 5-6-членный гетероарил, такой как пиридил, любой из них может быть необязательно замещен, как указано выше. Предпочтительно, Cyc5 и Cyc8 являются незамещенными.

Предпочтительно, Cyc10 представляет собой 5-10-членный гетероарил, предпочтительно, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, пиридазинил, индазолил, бензимидазолил, тиазолил или тиадиазолил, более предпочтительно, тиадиазолил, триазолил или тетразолил, любой из них может быть необязательно замещен, как указано выше.

Предпочтительно, каждый Cyc10-B или Cyc10-C независимо представляет собой имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, пиридазинил, индазолил, бензимидазолил, тиазолил или тиадиазолил, более предпочтительно, тиадиазолил, триазолил или тетразолил, любой из них может быть необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из галогена, нитро, трифторметила, -COOH, -COO-C1-4 алкила, циано и -CONH2.

Предпочтительно, R1 представляет собой C1-8 алкил или галоген, более предпочтительно, C1-4 алкил или галоген (предпочтительно, хлор); и

s представляет собой целое число от 0 до 6,

где s представляет собой целое число от 2 до 6, каждый R1 может быть одинаковым или различным.

Предпочтительно, s представляет собой целое число от 0, 1 или 2.

Предпочтительно, каждый R8, R9, R10 и R11 независимо представляет собой водород или C1-8 алкил, более предпочтительно, C1-4 алкил.

Предпочтительно, R12 представляет собой C1-8 алкил, более предпочтительно, C1-4 алкил.

Предпочтительно, R2 представляет собой (1) водород, (2) C1-8 алкил, (3) Cyc4 или (4) C1-8 алкил, замещенный 1-3 группами, выбранными из Cyc5 и -OR15, где Cyc4 и Cyc5, предпочтительно, такие, как указано выше. Более предпочтительно, R2 представляет собой (1) водород, (2) C1-4 алкил, (3) Cyc4 или (4) C1-4 алкил, замещенный 1 или 2 группами, выбранными из Cyc5 и -OR15, где Cyc4 и Cyc5, предпочтительно, такие, как указано выше, и R15 выбран из водорода и C1-4 алкила.

Предпочтительно, каждый R13, R14, R15, R16 и R18 независимо представляет собой водород или C1-8 алкил, более предпочтительно, C1-4 алкил.

Предпочтительно, R17 представляет собой C1-8 алкил, более предпочтительно, C1-4 алкил.

Если R3 не объединяют с R4 с образованием C2-8 алкилена, то R3, предпочтительно, представляет собой (1) водород, (2) C1-8 алкил, (3) Cyc7 или (4) C1-8 алкил, замещенный 1-3 группами, выбранными из Cyc8 и OR21, где Cyc7 и Cyc8, предпочтительно, такие, как указано выше. Более предпочтительно, R3 представляет собой (1) водород, (2) C1-4 алкил, (3) Cyc7 или (4) C1-4 алкил, замещенный 1 или 2 группами, выбранными из Cyc8 и OR21, где Cyc7 и Cyc8, предпочтительно, такие, как указано выше, и R21 выбран из водорода и C1-4 алкила. Наиболее предпочтительно, R3 представляет собой водород.

Предпочтительно, каждый R19, R20, R21, R22, и R24 независимо представляет собой водород или C1-8 алкил, более предпочтительно, C1-4 алкил.

Предпочтительно, R23 представляет собой C1-8 алкил, более предпочтительно, C1-4 алкил.

Предпочтительно, каждый R4 и R5 независимо представляет собой водород или C1-4 алкил, более предпочтительно, водород, метил или этил.

В другом варианте осуществления, R3 и R4, предпочтительно, объединяют вместе с образованием C2-8 алкилена, предпочтительно, C2-4 алкилена, более предпочтительно, этилена.

Предпочтительно, R6 представляет собой (1) Cyc10, (2) метил, (3) галоген (предпочтительно, хлор), (4) амидино или (5) Cyc10, замещенный 1-3 группами, выбранными из галогена (предпочтительно, хлор), нитро, трифторметила, циано, -OR29, -COOR35, -NHC(O)-R36 и -C(O)NH-R38, где Cyc10, предпочтительно, такой, как указано выше. Более предпочтительно, R6 представляет собой (1) Cyc10, (2) метил, (3) галоген (предпочтительно, хлора), или (4) Cyc10, замещенный 1-3 группами, выбранными из галогена (предпочтительно, хлора), нитро, трифторметила, -COOH, -COO-C1-4 алкила, циано или -CONH2, где Cyc10 предпочтительно такой, как указано выше; и

m представляет собой целое число от 0 до 6,

где m представляет собой целое число от 2 до 6, каждый R6 может быть одинаковым или различным.

Предпочтительно, каждый R25, R26, R27, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R38 и R39 независимо представляет собой водород или C1-8 алкил, более предпочтительно, C1-4 алкил.

Предпочтительно, каждый R28 и R37 независимо представляет собой C1-8 алкил, более предпочтительно, C1-4 алкил.

Предпочтительно, m представляет собой целое число от 0, 1 или 2.

Предпочтительно, R7 представляет собой (1) C1-8 алкил, (2) галоген, (3) нитро, (4) трифторметил, (5) циано, (6) оксо, (7) -OR40, (8) -NR42R43, (9) -NHC(O)NR44R45, (10) -NHC(O)-C1-4 алкилен-NR46R47, (11) -NHC(O)-C1-4 алкилен-COOH, (12) -NH-S(O)2-C1-4 алкил, (13) -COOR48, (14) -NHC(O)-R49, (15) -NHC(O)-C1-4 алкилен-OR50, (16) -NHC(O)O-R51, (17) -NHC(O)O-C1-4 алкилен-OR52, (18) -C(O)NH-R53, (19) -OC(O)-R55, (20) -C(O)-R56, (21) -CH(OH)-R57, (22) -C1-4 алкилен-NH2, (23) -C1-4 алкилен-OH, (24) -C1-4 алкилен-OC(O)-C1-4 алкил, (25) -C1-4 алкилен-NHC(O)-C1-4 алкил, (26) -C1-4 алкилен-NHC(O)O-C1-4 алкил, (27) -C1-4 алкилен-NHC(O)-CF3, (28) -C1-4 алкилен-NHC(O)NH-C1-4 алкил, (29) -CH=N-OR58 или (30) -T-COOR66. Более предпочтительно, R7 представляет собой (1) метил, (2) этил, (3) фтор, (4) хлор, (5) бром, (6) нитро, (7) трифторметил, (8) циано, (9) оксо, (10) -OR40, (11) -NR42R43, (12) -NHC(O)NR44R45, (13) -NHC(O)-C1-4 алкилен-NR46R47, (14) -NHC(O)-C1-4 алкилен-COOH, (15) -NH-S(O)2-C1-4 алкил, (16) -COOR48, (17) -NHC(O)-R49, (18) -NHC(O)-C1-4 алкилен-OR50, (19) -NHC(O)O-R51, (20) -NHC(O)O-C1-4 алкилен-OR52, (21) -C(O)NH-R53, (22) -OC(O)-R55, (23) -C(O)-R56, (24) -CH(OH)-R57, (25) -C1-4 алкилен-NH2, (26) -C1-4 алкилен-OH, (27) -C1-4 алкилен-OC(O)-C1-4 алкил, (28) -C1-4 алкилен-NHC(O)-C1-4 алкил, (29) -C1-4 алкилен-NHC(O)O-C1-4 алкил, (30) -C1-4 алкилен-NHC(O)-CF3, (31) -C1-4 алкилен-NHC(O)NH-C1-4 алкил, (32) -CH=N-OR58 или (33) -T-COOR66, где R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R49, R50, R52, R53, R54, R55, R56, R57 и R58 независимо выбраны из водорода, C1-4 алкила и трифторметила;

R51 представляет собой C1-8 алкил, более предпочтительно, C1-4 алкил;

каждый R48 и R66 независимо представляет собой (1) водород, (2) C1-8 алкил, (3) C1-8 алкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из -N(C1-4 алкил)2, оксо, C3-C8 циклоалкила, 5-10-членного гетероциклоалкила, C5-C10 арила и 5-10-членного гетероарила, (4) C3-C10 циклоалкил, (5) 5-10-членного гетероциклоалкил, (6) C5-C10 арил, (7) 5-10-членного гетероарил, (8) -C1-4 алкилен-C3-C8 циклоалкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из C1-4 алкила, оксо, OH и галогена, (9) -C1-4 алкилен-C5-C10 арил, замещенный 1-5 группами, выбранными из C1-4 алкила, OH и галогена, (10) -C1-4 алкилен-5-10-членный гетероциклоалкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из C1-4 алкила, оксо, OH и галогена, (11) -C1-4 алкилен-5-10-членный гетероарил, замещенный 1-5 группами, выбранными из C1-4 алкила, OH и галогена или (12) -C1-4 алкилен-O-C1-8 алкил, замещенный 1-3 группами, выбранными из OH, оксо, -O-C1-4 алкила, галогена, C3-C8 циклоалкила, 5-10-членного гетероциклоалкила, -O-C3-C8 циклоалкила и -O-5-10-членного гетероциклоалкила;

T представляет собой C1-4 алкилен или C2-4 алкенилен; и

n представляет собой целое число от 0 до 6,

где n представляет собой целое число от 2 до 6, каждый R7 может быть одинаковым или различным.

Более предпочтительно, R7 представляет собой (1) -NH2, (2) -NHC(O)O-C1-4 алкил, (3) -NHC(O)O-C1-4 алкилен-O-C1-4 алкил, (4) галоген, (5) -COOH, (6) -COO-C1-8 алкил, (7) -COO-C1-8 алкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из -N(C1-4 алкил)2, оксо и 5-10-членного гетероциклоалкила, (8) -COO- C5-C10 арил, (9) -COO- C1-4 алкилен-5-10-членный гетероциклоалкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из C1-4 алкила, оксо, OH и галогена, (10) -COO-C1-4 алкилен-O-C1-8 алкил, замещенный 1-3 группами, выбранными из OH, оксо, -O-C1-4 алкила, галогена, C3-C8 циклоалкила, 5-10-членного гетероциклоалкила, -O-C3-C8 циклоалкила и -O-5-10-членного гетероциклоалкила, (11) -C1-4 алкилен-COOH, (12) -C1-4 алкилен-COO- C1-8 алкила или (13) -C1-4 алкилен-COO- C1-8 алкила, замещенного 1-5 группами, выбранными из -N(C1-4 алкил)2, оксо и 5-10-членного гетероциклоалкила;

n представляет собой целое число от 0 до 3,

где n представляет собой целое число от 2 до 3, каждый R7 может быть одинаковым или различным.

Предпочтительно, каждый R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R49, R50, R52, R53, R54, R55, R56, R57 и R58 независимо представляет собой водород, трифторметил или C1-8 алкил, более предпочтительно, водород или C1-4 алкил.

Предпочтительно, R51 представляет собой C1-8 алкил, более предпочтительно, C1-4 алкил.

Предпочтительно, каждый R48 и R66 независимо представляет собой (1) водород, (2) C1-8 алкил, (3) C1-8 алкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из -N(C1-4 алкил)2, оксо, C3-C8 циклоалкила, 5-10-членного гетероциклоалкила, C5-C10 арила и 5-10-членного гетероарила, (4) C3-C10 циклоалкил, (5) 5-10-членный гетероциклоалкил, (6) C5-C10 арил, (7) 5-10-членный гетероарил, (8) -C1-4 алкилен-C3-C8 циклоалкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из C1-4 алкила, оксо, ОН и галогена, (9) -C1-4 алкилен-C5-C10 арил, замещенный 1-5 группами, выбранными из C1-4 алкила, ОН и галогена, (10) -C1-4 алкилен-5-10-членный гетероциклоалкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из C1-4 алкила, оксо, ОН и галогена, (11) -C1-4 алкилен-5-10-членный гетероарил, замещенный 1-5 группами, выбранными из C1-4 алкила, ОН и галогена или (12) -C1-4 алкилен-O-C1-8 алкил, замещенный 1-3 группами, выбранными из OH, оксо, -O-C1-4 алкил, галоген, C3-C8 циклоалкил, 5-10-членный гетероциклоалкил, -O-C3-C8 циклоалкил и -O-5-10-членный гетероциклоалкил, более предпочтительно, (1) водород, (2) C1-8 алкил, (3) C1-8 алкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из -N(C1-4 алкил)2, оксо и морфолина, (4) фенил, (5) индан, (6) C1-4 алкилен-1,3-диоксол, замещенный 1-5 группами, выбранными из C1-4 алкила, оксо, ОН и галогена, или (7) -C1-4 алкилен-O-C1-8 алкил, замещенный 1-3 группами, выбранными из оксо и -O-циклогексана.

Предпочтительно, T представляет собой C1-4 алкилен или C2-4 алкенилен.

Предпочтительно, n представляет собой целое число от 0, 1, 2 или 3.

Предпочтительно, R62 представляет собой водород или хлор, более предпочтительно, водород.

В предпочтительном варианте осуществления, Cyc3 представляет собой C5-C10 арил или 5-10-членный гетероарил, более предпочтительно, фенил или тиофен, n равно 1, и R7 представляет собой (1) -NH2, (2) -NHC(O)O-C1-4 алкил, (3) -NHC(O)O-C1-4 алкилен-O-C1-4 алкил, (4) -COOH, (5) -COO-C1-8 алкил, (6) -COO-C1-8 алкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из -N(C1-4 алкил)2, оксо и 5-10-членного гетероциклоалкила, (7) -COO- C5-C10 арил, (8) -COO- C1-4 алкилен-5-10-членный гетероциклоалкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из C1-4 алкила, оксо, ОН и галогена, (9) -COO- индан, (10) -COO- C1-4 алкилен-1,3-диоксол, замещенный 1-5 группами, выбранными из C1-4 алкила, оксо, ОН и галогена, (11) -COO-C1-4 алкилен-O-C1-8 алкил, замещенный 1-3 группами, выбранными из оксо и -O-циклогексана, (12) -C1-4 алкилен-COOH, (13) -C1-4 алкилен-COO- C1-8 алкил или (14) -C1-4 алкилен-COO- C1-8 алкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из -N(C1-4 алкил)2, оксо и 5-10-членного гетероциклоалкила, или n равно 2 и один R7 представляет собой (1) -NH2, (2) -NHC(O)O-C1-4 алкил или (3) -NHC(O)O-C1-4 алкилен-O-C1-4 алкил, а другой R7 представляет собой галоген.

В предпочтительном варианте осуществления

представляет собой

или

где R59 представляет собой водород, C1-4 алкил или галоген;

стрелка представляет собой положение связывания; и

другие символы имеют те же значения, как описано выше, предпочтительно, где n равно 1, и R7 представляет собой (1) -NH2, (2) -NHC(O)O-C1-4 алкил, (3) -NHC(O)O-C1-4 алкилен-O-C1-4 алкил, (4) -COOH, (5) -COO-C1-8 алкил, (6) -COO-C1-8 алкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из -N(C1-4 алкил)2, оксо и 5-10-членного гетероциклоалкила, (7) -COO- C5-C10 арил, (8) -COO- C1-4 алкилен-5-10-членный гетероциклоалкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из C1-4 алкила, оксо, ОН и галогена, (9) -COO- индан, (10) -COO- C1-4 алкилен-1,3-диоксол, замещенный 1-5 группами, выбранными из C1-4 алкила, оксо, ОН и галогена, (11) -COO-C1-4 алкилен-O-C1-8 алкил, замещенный 1-3 группами, выбранными из оксо и -O-циклогексана, (12) -C1-4 алкилен-COOH, (13) -C1-4 алкилен-COO- C1-8 алкил или (14) -C1-4 алкилен-COO- C1-8 алкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из -N(C1-4 алкил)2, оксо и 5-10-членного гетероциклоалкила, или n равно 2, и один R7 представляет собой (1) -NH2, (2) -NHC(O)O-C1-4 алкил или (3) -NHC(O)O-C1-4 алкилен-O-C1-4 алкил, (4) -COOH, (5) -COO-C1-8 алкил, (6) -COO-C1-8 алкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из -N(C1-4 алкил)2, оксо и 5-10-членного гетероциклоалкила, (7) -COO- C5-C10 арил или (8) -COO- C1-4 алкилен-5-10-членный гетероциклоалкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из C1-4 алкила, оксо, ОН и галогена, а другой R7 представляет собой галоген.

В предпочтительном варианте осуществления, -Cyc2-(R6)m представляет собой

где R60 представляет собой водород, метил или галоген;

R61 представляет собой (1) водород, (2) галоген, (3) нитро, (4) трифторметил, (5) -COOH, (6) -COO-C1-4 алкил, (7) циано или (8) -CONH2; и стрелка представляет собой положение связывания.

В одном из вариантов осуществления предпочтительные соединения по настоящему изобретению представляют собой производные пиридинона или пиримидинона, представленные формулой (I-A):

где U представляет собой S или CH2; и

другие символы имеют те же значения, как описано выше. Таким образом, предпочтительные Cyc1, Cyc2, Cyc3, R1, s, R2, R5, R6, m, R7 и n в формуле (I-A) предпочтительно имеют варианты, как описано выше.

Предпочтительные соединения формулы (I-A) представляет собой соединения, в которых:

Cyc1 представляет собой С5-С10 арил или 5-10 членный гетероарил;

Cyc2 представляет собой С5-С10 арил, предпочтительно, C5-C6 арил;

Cyc3 представляет собой циклогексан, индолин, изоиндолин, дигидрохинолин, дигидрохиназолин, дигидробензоксазин, дигидробензоксазол, фенил, пиразол, пиридин, пиразин, тиофен, оксазол, тиазол, индазол, хинолин, изохинолин, хиноксалин или бензимидазол;

R1 представляет собой C1-8 алкил или галоген;

s представляет собой целое число от 0 или 1;

R2 представляет собой (1) водород, (2) C1-8 алкил, (3) Cyc4 или (4) C1-8 алкил, замещенный 1-3 группами, выбранными из Cyc5 и -OR15;

Cyc4 представляет собой C5-C10 арил;

Cyc5 представляет собой C5-C10 арил, например, C5-C7 арил, или 5-6-членный гетероарил;

R15 выбран из водорода и C1-4 алкила;

Y представляет собой N или =CH-;

U представляет собой S или CH2;

R6 представляет собой (1) метил, (2) Cyc10, (3) галоген, (4) амидино, или (5) Cyc10 замещенный 1-3 группами, выбранными из галогена, трифторметила, циано, -OR29, -COOR35, -NHC(O)-R36 и -C(O)NH-R38;

каждый R29, R35, R36 и R38 независимо представляет собой водород или C1-4 алкил;

Cyc10 представляет собой имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, пиридазинил, индазолил, бензимидазолил, тиазолил или тиадиазолил;

m представляет собой целое число от 0, 1 или 2,

где m представляет собой целое число от 2, каждые R6 могут быть одинаковыми или различными;

R7 представляет собой (1) C1-8 алкил, (2) галоген, (3) нитро, (4) трифторметил, (5) циано, (6) оксо, (7) -OR40, (8) -NR42R43, (9) -NHC(O)NR44R45, (10) -NHC(O)-C1-4 алкилен-NR46R47, (11) -NHC(O)-C1-4 алкилен-COOH, (12) -NH-S(O)2-C1-4 алкил, (13) -COOR48, (14) -NHC(O)-R49, (15) -NHC(O)-C1-4 алкилен-OR50, (16) -NHC(O)O-R51, (17) -NHC(O)O-C1-4 алкилен-OR52, (18) -C(O)NH-R53, (19) -OC(O)-R55, (20) -C(O)-R56, (21) -CH(OH)-R57, (22) -C1-4 алкилен-NH2, (23) -C1-4 алкилен-OH, (24) -C1-4 алкилен-OC(O)-C1-4 алкил, (25) -C1-4 алкилен-NHC(O)-C1-4 алкил, (26) -C1-4 алкилен-NHC(O)O-C1-4 алкил, (27) -C1-4 алкилен-NHC(O)-CF3, (28) -C1-4 алкилен-NHC(O)NH-C1-4 алкил, (29) -CH=N-OR58 или (30) -T-COOR66;

каждый R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R49, R50, R51, R52, R53, R54, R55, R56, R57 и R58 независимо представляет собой водород, C1-4 алкил или трифторметил;

R51 представляет собой C1-8 алкил;

T представляет собой C1-4 алкилен или C2-4 алкенилен;

каждый R48 и R66 независимо представляет собой (1) водород, (2) C1-8 алкил, (3) C1-8 алкил которые замещены 1-5 группами, выбранными из -N(C1-4 алкил)2, оксо, C3-C8 циклоалкила, 5-10-членного гетероциклоалкила, C5-C10 арила и 5-10-членного гетероарила, (4) C3-C10 циклоалкил, (5) 5-10-членный гетероциклоалкил, (6) C5-C10 арил, (7) 5-10-членный гетероарил, (8) -C1-4 алкилен-C3-C8 циклоалкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из C1-4 алкила, оксо, ОН и галогена, (9) -C1-4 алкилен-C5-C10 арил, замещенный 1-5 группами, выбранными из C1-4 алкила, ОН и галогена, (10) -C1-4 алкилен-5-10-членный гетероциклоалкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из C1-4 алкила, оксо, ОН и галогена, (11) -C1-4 алкилен-5-10-членный гетероарил, замещенный 1-5 группами, выбранными из C1-4 алкила, ОН и галогена или (12) -C1-4 алкилен-O-C1-8 алкил, замещенный 1-3 группами, выбранными из OH, оксо, -O-C1-4 алкил, галоген, C3-C8 циклоалкил, 5-10-членный гетероциклоалкил, -O-C3-C8 циклоалкил и -O-5-10-членный гетероциклоалкил;

n представляет собой целое число от 0, 1, 2 или 3,

где n представляет собой целое число от 2 до 3, каждый R7 может быть одинаковым или различным; и

R62 представляет собой водород или хлор.

Предпочтительные соединения формулы (I-A) включают соединения, в которых:

Cyc1 представляет собой фенил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пирролил, пиразолил, фуранил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил, фуразанил, оксадиазолил, тиадиазолил, тиенил, пиридазинил, индазолил или бензимидазолил;

Cyc2 представляет собой пиридил или фенил;

Cyc3 представляет собой циклогексан, индолин, изоиндолин, дигидрохинолин, дигидрохиназолин, дигидробензоксазин, дигидробензоксазол, фенил, пиразол, пиридин, пиразин, тиофен, оксазол, тиазол, индазол, хинолин, изохинолин, хиноксалин или бензимидазол;

R1 представляет собой метил, этил или хлор;

s представляет собой целое число от 0 или 1;

R2 представляет собой водород;

Y представляет собой CH;

U представляет собой CH2;

R6 представляет собой (1) метил, (2) Cyc10, (3) галоген (предпочтительно, хлор), или (4) Cyc10 замещенный 1-3 группами, выбранными из галогена (предпочтительно, хлора), нитро, трифторметила, -COOH, -COO-C1-4 алкила, циано или -CONH2;

Cyc10 представляет собой пиразолил, тиадиазолил, триазолил или тетразолил;

m представляет собой целое число от 0, 1 или 2,

где m представляет собой целое число от 2, каждый R6 может быть одинаковым или различным;

R7 представляет собой (1) метил, (2) этил, (3) фтор, (4) хлор, (5) бром, (6) нитро, (7) трифторметил, (8) циано, (9) оксо, (10) -OR40, (11) -NR42R43, (12) -NHC(O)NR44R45, (13) -NHC(O)-C1-4 алкилен-NR46R47, (14) -NHC(O)-C1-4 алкилен-COOH, (15) -NH-S(O)2-C1-4 алкил, (16) -COOR48, (17) -NHC(O)-R49, (18) -NHC(O)-C1-4 алкилен-OR50, (19) -NHC(O)O-R51, (20) -NHC(O)O-C1-4 алкилен-OR52, (21) -C(O)NH-R53, (22) -OC(O)-R55, (23) -C(O)-R56, (24) -CH(OH)-R57, (25) -C1-4 алкилен-NH2, (26) -C1-4 алкилен-OH, (27) -C1-4 алкилен-OC(O)-C1-4 алкил, (28) -C1-4 алкилен-NHC(O)-C1-4 алкил, (29) -C1-4 алкилен-NHC(O)O-C1-4 алкил, (30) -C1-4 алкилен-NHC(O)-CF3, (31) -C1-4 алкилен-NHC(O)NH-C1-4 алкил, (32) -CH=N-OR58, (33) -C1-4 алкилен-COOH, (34) -C1-4 алкилен-COO- C1-8 алкил или (35) -C1-4 алкилен-COO- C1-8 алкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из -N(C1-4 алкил)2, оксо и 5-10-членного гетероциклоалкила;

R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R49, R50, R52, R53, R54, R55, R56, R57 и R58 независимо выбраны из водорода, C1-4 алкила и трифторметила;

R48 представляет собой (1) водород, (2) C1-8 алкил, (3) C1-8 алкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из -N(C1-4 алкил)2, оксо и морфолина, (4) фенил, (5) индан, (6) C1-4 алкилен-1,3-диоксол, замещенный 1-5 группами, выбранными из C1-4 алкила, оксо, ОН и галогена или (7) -C1-4 алкилен-O-C1-8 алкил, замещенный 1-3 группами, выбранными из оксо и -O-циклогексана;

R51 представляет собой C1-4 алкил;

n представляет собой целое число от 0, 1, 2 или 3,

где n представляет собой целое число от 2 до 3, каждый R7 может быть одинаковым или различным; и

R62 представляет собой водород.

Дополнительные предпочтительные соединения формулы (I-A) включают соединения, в которых

представляет собой

где R59 представляет собой водород, C1-4 алкил или галоген;

стрелка представляет собой положение связывания; и

другие символы имеют те же значения, как описано выше, предпочтительно, где n равно 1, и R7 представляет собой (1) -NH2, (2) -NHC(O)O-C1-4 алкил или (3) -NHC(O)O-C1-4 алкилен-O-C1-4 алкил, (4) -COOH, (5) -COO-C1-8 алкил, (6) -COO-C1-8 алкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из -N(C1-4 алкил)2, оксо и 5-10-членного гетероциклоалкила, (7) -COO- C5-C10 арил, (8) -COO- C1-4 алкилен-5-10-членный гетероциклоалкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из C1-4 алкила, оксо, ОН и галогена, (9) -COO- индан, (10) -COO- C1-4 алкилен-1,3-диоксол, замещенный 1-5 группами, выбранными из C1-4 алкила, оксо, ОН и галогена, (11) -COO-C1-4 алкилен-O-C1-8 алкил, замещенный 1-3 группами, выбранными из оксо и -O-циклогексана, (12) -C1-4 алкилен-COOH, (13) -C1-4 алкилен-COO- C1-8 алкил или (14) -C1-4 алкилен-COO- C1-8 алкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из -N(C1-4 алкил)2, оксо и 5-10-членного гетероциклоалкила, или n равно 2 и один R7 представляет собой (1) -NH2, (2) -NHC(O)O-C1-4 алкил или (3) -NHC(O)O-C1-4 алкилен-O-C1-4 алкил, (4) -COOH, (5) -COO-C1-8 алкил, (6) -COO-C1-8 алкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из -N(C1-4 алкил)2, оксо и 5-10-членного гетероциклоалкила, (7) -COO- C5-C10 арил или (8) -COO- C1-4 алкилен-5-10-членный гетероциклоалкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из C1-4 алкила, оксо, ОН и галогена, а другой R7 представляет собой галоген.

Дополнительные предпочтительные соединения формулы (I-A) включают соединения, в которых -Cyc2-(R6) m представляет собой

где R60 представляет собой водород, метил или галоген;

R61 представляет собой (1) водород, (2) галоген, (3) нитро, (4) трифторметил, (5) -COOH, (6) -COO-C1-4 алкил, (7) циано или (8) -CONH2; и стрелка представляет собой положение связывания.

Дополнительные предпочтительные соединения формулы (I-A) включают соединение (I-A-1):

где все символы имеют те же значения, как описано выше, и такие же предпочтительные определения, как описано выше (самостоятельно или в комбинации), соединение (I-A-1-1):

где все символы имеют те же значения, как описано выше, и такие же предпочтительные определения, как описано выше (самостоятельно или в комбинации), соединение (I-A-1-2):

где все символы имеют те же значения, как описано выше, и такие же предпочтительные определения, как описано выше (самостоятельно или в комбинации), соединение (I-A-2):

где все символы имеют те же значения, как описано выше, и такие же предпочтительные определения, как описано выше (самостоятельно или в комбинации), соединение (I-A-2-1):

где все символы имеют те же значения, как описано выше, и такие же предпочтительные определения, как описано выше (самостоятельно или в комбинации), соединение (I-A-2-2):

где все символы имеют те же значения, как описано выше, и такие же предпочтительные определения, как описано выше (самостоятельно или в комбинации), соединение (I-A-3):

где все символы имеют те же значения, как описано выше, и такие же предпочтительные определения, как описано выше (самостоятельно или в комбинации), соединение (I-A-3-1):

где все символы имеют те же значения, как описано выше, и такие же предпочтительные определения, как описано выше (самостоятельно или в комбинации), соединение (I-A-3-2):

где все символы имеют те же значения, как описано выше, и такие же предпочтительные определения, как описано выше (самостоятельно или в комбинации), соединение (I-A-4):

где s представляет собой целое число от 0 до 1; и

другие символы имеют те же значения, как описано выше, и такие же предпочтительные определения, как описано выше (самостоятельно или в комбинации), соединение (I-A-4-1):

где s представляет собой целое число от 0 до 1; и

другие символы имеют те же значения, как описано выше, и такие же предпочтительные определения, как описано выше (самостоятельно или в комбинации), соединение (I-A-4-2):

где s представляет собой целое число от 0 до 1; и

другие символы имеют те же значения, как описано выше, и такие же предпочтительные определения, как описано выше (самостоятельно или в комбинации), соединение (I-A-5):

где m представляет собой целое число от 0 до 5; и

другие символы имеют те же значения, как описано выше, и такие же предпочтительные определения, как описано выше (самостоятельно или в комбинации), соединение (I-A-5-1):

где m представляет собой целое число от 0 до 5; и

другие символы имеют те же значения, как описано выше, и такие же предпочтительные определения, как описано выше (самостоятельно или в комбинации), соединение (I-A-5-2):

где m представляет собой целое число от 0 до 5; и

другие символы имеют те же значения, как описано выше, и такие же предпочтительные определения, как описано выше (самостоятельно или в комбинации), соединение (I-A-6):

где s представляет собой целое число от 0 до 1;

m представляет собой целое число от 0 до 5; и

другие символы имеют те же значения, как описано выше, и такие же предпочтительные определения, как описано выше (самостоятельно или в комбинации), соединение (I-A-6-1):

где s представляет собой целое число от 0 до 1;

m представляет собой целое число от 0 до 5; и

другие символы имеют те же значения, как описано выше, и такие же предпочтительные определения, как описано выше (самостоятельно или в комбинации), соединение (I-A-6-2):

где s представляет собой целое число от 0 до 1;

m представляет собой целое число от 0 до 5; и

другие символы имеют те же значения, как описано выше, и такие же предпочтительные определения, как описано выше (самостоятельно или в комбинации), и тому подобное.

В другом варианте осуществления предпочтительные соединения по настоящему изобретению представляют собой производные пиридинона, представленные формулой (I-B):

где Cyc1-B представляет собой 5-10-членный гетероарил;

Cyc3-B представляет собой C5-C10 арил или 5-10-членный гетероарил;

Cyc10-B представляет собой (1) 5-10-членный гетероарил или (2) 5-10-членный гетероарил, замещенный 1-5 группами, выбранными из галогена, циано, нитро, трифторметила, -СООН, -СОО-С1-4 алкила и -CONH2;

mb представляет собой целое число от 0 до 5; и

другие символы имеют те же значения, как описано выше. Таким образом, предпочтительные Cyc1-B, Cyc2, Cyc3-B, R1, s, R2, R4, R5, R6, Cyc10-B, R7 и n в формуле (I-B) предпочтительно имеют варианты, как описано выше.

Предпочтительные соединения формулы (I-B) представляют собой соединения, в которых:

Cyc1-B представляет собой имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, пиридазинил, индазолил или бензимидазолил;

Cyc2 представляет собой С5-С10 арил, предпочтительно, C5-C6 арил;

Cyc3-B представляет собой C5-C10 арил, например, C5-C7 арил, такой как фенил, или 5-10-членный гетероарил, такой как пиразол, пиридин, пиразин, тиофен, оксазол, тиазол, индазол, хинолин, изохинолин, хиноксалин или бензимидазол, более предпочтительно, пиразол или пиридин;

R1 представляет собой галоген или C1-4 алкил;

s представляет собой целое число от 0 или 1;

R2 представляет собой (1) водород, (2) C1-8 алкил, (3) Cyc4 или (4) C1-8 алкил, замещенный 1-3 группами, выбранными из Cyc5 и -OR15;

Cyc4 представляет собой C5-C10 арил;

Cyc5 представляет собой C5-C10 арил, например, C5-C7 арил или 5-6-членный гетероарил;

R15 выбран из водорода и C1-4 алкила;

R4 представляет собой водород или C1-4 алкил;

R5 представляет собой водород;

R6 представляет собой метил, галоген или амидино;

mb представляет собой целое число от 0 или 1;

Cyc10-B представляет собой имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, пиридазинил, индазолил, бензимидазолил, тиазолил или тиадиазолил, каждый из которых необязательно замещен от 1 до 3 группами, выбранными из галогена, циано, нитро, трифторметила, -СООН, -СОО-С1-4 алкила и -CONH2;

R7 представляет собой (1) C1-8 алкил, (2) галоген, (3) нитро, (4) трифторметил, (5) циано, (6) оксо, (7) -OR40, (8) -NR42R43, (9) -NHC(O)NR44R45, (10) -NHC(O)-C1-4 алкилен-NR46R47, (11) -NHC(O)-C1-4 алкилен-COOH, (12) -NH-S(O)2-C1-4 алкил, (13) -COOR48, (14) -NHC(O)-R49, (15) -NHC(O)-C1-4 алкилен-OR50, (16) -NHC(O)O-R51, (17) -NHC(O)O-C1-4 алкилен-OR52, (18) -C(O)NH-R53, (19) -OC(O)-R55, (20) -C(O)-R56, (21) -CH(OH)-R57, (22) -C1-4 алкилен-NH2, (23) -C1-4 алкилен-OH, (24) -C1-4 алкилен-OC(O)-C1-4 алкил, (25) -C1-4 алкилен-NHC(O)-C1-4 алкил, (26) -C1-4 алкилен-NHC(O)O-C1-4 алкил, (27) -C1-4 алкилен-NHC(O)-CF3, (28) -C1-4 алкилен-NHC(O)NH-C1-4 алкил, (29) -CH=N-OR58 или (30) -T-COOR66;

каждый R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R49, R50, R52, R53, R54, R55, R56, R57 и R58 независимо представляет собой водород, C1-4 алкил или трифторметил;

T представляет собой C1-4 алкилен или C2-4 алкенилен;

каждый R48 и R66 независимо представляет собой (1) водород, (2) C1-8 алкил, (3) C1-8 алкил, который замещен 1-5 группами, выбранными из -N(C1-4 алкил)2, оксо, C3-C8 циклоалкила, 5-10-членного гетероциклоалкила, C5-C10 арила и 5-10-членного гетероарила, (4) C3-C10 циклоалкил, (5) 5-10-членный гетероциклоалкил, (6) C5-C10 арил, (7) 5-10-членный гетероарил, (8) -C1-4 алкилен-C3-C8 циклоалкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из C1-4 алкила, оксо, ОН и галогена, (9) -C1-4 алкилен-C5-C10 арил, замещенный 1-5 группами, выбранными из C1-4 алкила, ОН и галогена, (10) -C1-4 алкилен-5-10-членный гетероциклоалкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из C1-4 алкила, оксо, ОН и галогена или (11) -C1-4 алкилен-5-10-членный гетероарил, замещенный 1-5 группами, выбранными из C1-4 алкила, ОН и галогена;

R51 представляет собой C1-8 алкил; и

n представляет собой целое число от 0, 1, 2 или 3,

где n представляет собой целое число от 2 до 3, каждый R7 может быть одинаковым или различным.

Предпочтительные соединения формулы (I-B) включают соединения, в которых:

Cyc1-B представляет собой имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, пиридазинил, индазолил или бензимидазолил;

Cyc2 представляет собой пиридил или фенил;

Cyc3-B представляет собой C5-C10 арил, более предпочтительно, фенил;

R1 представляет собой галоген или C1-4 алкил;

s представляет собой целое число от 0 или 1;

R2 представляет собой (1) водород, (2) C1-4 алкил, (3) Cyc4 или (4) C1-4 алкил, замещенный 1 или 2 группами, выбранными из Cyc5 и -OR15;

Cyc4 представляет собой фенил;

Cyc5 представляет собой фенил или пиридил;

R15 выбран из водорода и C1-4 алкила;

R4 представляет собой водород, метил или этил;

R5 представляет собой водород;

R6 представляет собой метил или галоген (предпочтительно, хлор);

mb представляет собой целое число от 0 или 1;

Cyc10-B представляет собой тиадиазолил, триазолил или тетразолил, каждый из которых необязательно замещен от 1 до 3 групп, выбранными из галогена (предпочтительно, хлора), нитро, трифторметил, -COOH, -COO-C1-4 алкил, циано или -CONH2;

R7 представляет собой (1) -NH2, (2) -NHC(O)O-C1-4 алкил, (3) -NHC(O)O-C1-4 алкилен-O-C1-4 алкил, (4) галоген, (5) -COOH, (6) -COO-C1-8 алкил, (7) -COO-C1-8 алкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из -N(C1-4 алкил)2, оксо и 5-10-членного гетероциклоалкила, (8) -COO- C5-C10 арил, (9) -COO- C1-4 алкилен-5-10-членный гетероциклоалкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из C1-4 алкила, оксо, ОН и галогена, (10) -C1-4 алкилен-COOH или (11) -C1-4 алкилен-COO- C1-8 алкил или (11) -C1-4 алкилен-COO- C1-8 алкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из -N(C1-4 алкил)2, оксо и 5-10-членный гетероциклоалкил; и

n представляет собой целое число от 0, 1, 2 или 3,

где n представляет собой целое число от 2 до 3, каждый R7 может быть одинаковым или различным.

Дополнительные предпочтительные соединения формулы (I-B) включают соединения, в которых -Cyc1-B(-R1)s-Cyc3-B(-R7)n представляет собой

где R59 представляет собой водород, C1-4 алкил или галоген;

стрелка представляет собой положение связывания; и

другие символы имеют те же значения, как описано выше, предпочтительно, где n равно 1, и R7 представляет собой (1) -NH2, (2) -NHC(O)O-C1-4 алкил или (3) -NHC(O)O-C1-4 алкилен-O-C1-4 алкил, (4) -COOH, (5) -COO-C1-8 алкил, (6) -COO-C1-8 алкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из -N(C1-4 алкил)2, оксо и 5-10-членного гетероциклоалкила, (7) -COO- C5-C10 арил, (8) -COO- C1-4 алкилен-5-10-членный гетероциклоалкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из C1-4 алкила, оксо, ОН и галогена, (9) -C1-4 алкилен-COOH, (10) -C1-4 алкилен-COO- C1-8 алкил или (11) -C1-4 алкилен-COO- C1-8 алкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из -N(C1-4 алкил)2, оксо и 5-10-членного гетероциклоалкила, или n равно 2 и один R7 представляет собой (1) -NH2, (2) -NHC(O)O-C1-4 алкил, (3) -NHC(O)O-C1-4 алкилен-O-C1-4 алкил, (4) -COOH, (5) -COO-C1-8 алкил, (6) -COO-C1-8 алкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из -N(C1-4 алкил)2, оксо и 5-10-членного гетероциклоалкила, (7) -COO- C5-C10 арил или (8) -COO- C1-4 алкилен-5-10-членный гетероциклоалкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из C1-4 алкила, оксо, ОН и галогена, а другой R7 представляет собой галоген.

Дополнительные предпочтительные соединения формулы (I-B) включают соединения, в которых -Cyc2(-R6) mbCyc10-B представляет собой

где R60 представляет собой водород, метил или галоген;

R61 представляет собой (1) водород, (2) галоген, (3) нитро, (4) трифторметил, (5) -COOH, (6) -COO-C1-4 алкил, (7) циано или (8) -CONH2; и стрелка представляет собой положение связывания.

Дополнительные предпочтительные соединения формулы (I-B) включают соединение (I-B-1):

где все символы имеют те же значения, как описано выше, и такие же предпочтительные определения, как описано выше (самостоятельно или в комбинации), соединение (I-B-2):

где все символы имеют те же значения, как описано выше, и такие же предпочтительные определения, как описано выше (самостоятельно или в комбинации), соединение (I-B-3):

где все символы имеют те же значения, как описано выше, и такие же предпочтительные определения, как описано выше (самостоятельно или в комбинации), соединение (I-B-4):

где s представляет собой целое число от 0 до 1; и

другие символы имеют те же значения, как описано выше, и такие же предпочтительные определения, как описано выше (самостоятельно или в комбинации), соединение (I-B-5):

где mb представляет собой целое число от 0 до 4; и

другие символы имеют те же значения, как описано выше, и такие же предпочтительные определения, как описано выше (самостоятельно или в комбинации), соединение (I-B-6):

где s представляет собой целое число от 0 до 1;

mb представляет собой целое число от 0 до 4; и

другие символы имеют те же значения, как описано выше, и такие же предпочтительные определения, как описано выше (самостоятельно или в комбинации), и тому подобное.

В другом варианте осуществления, предпочтительные соединения по настоящему изобретению are пиримидинон производные, представленные формулой (I-C):

где Cyc1-C представляет собой 5-10-членный гетероарил;

Cyc3-C представляет собой C5-C10 арил или 5-10-членный гетероарил;

Cyc10-C представляет собой (1) 5-10-членный гетероарил или (2) 5-10-членный гетероарил, замещенный 1-5 группами, выбранными из галогена, циано, нитро, трифторметила, -СООН, -СОО-С1-4 алкила и -CONH2;

mc представляет собой целое число от 0 до 5; и

другие символы имеют те же значения, как описано выше. Таким образом, предпочтительные Cyc1-C, Cyc2, Cyc3-C, R1, s, R2, R4, R6, Cyc10-C, R7 и n в формуле (I-C) предпочтительно имеют варианты, как описано выше.

Предпочтительные соединения формулы (I-C) представляют собой соединения, в которых:

Cyc1-C представляет собой имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, пиридазинил, индазолил или бензимидазолил;

Cyc2 представляет собой С5-С10 арил, предпочтительно, C5-C6 арил, такой как фенил;

Cyc3-C представляет собой C5-C10 арил, например, C5-C7 арил, такой как фенил, или 5-10-членный гетероарил, такой как пиразол, пиридин, пиразин, тиофен, оксазол, тиазол, индазол, хинолин, изохинолин, хиноксалин или бензимидазол, более предпочтительно, пиразол или пиридин;

R1 представляет собой галоген или C1-4 алкил;

s представляет собой целое число от 0 или 1;

R2 представляет собой водород, (1) C1-8 алкил, (2) Cyc4 или (3) C1-8 алкил, замещенный 1-3 группами, выбранными из Cyc5 и -OR15;

Cyc4 представляет собой C5-C10 арил;

Cyc5 представляет собой C5-C10 арил, например, C5-C7 арил, или 5-6-членный гетероарил;

R15 выбран из водорода и C1-4 алкила;

R4 представляет собой водород или C1-4 алкил;

R6 представляет собой метил, галоген или амидино;

mc представляет собой целое число от 0 или 1;

Cyc10-C представляет собой имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, пиридазинил, индазолил, бензимидазолил, тиазолил или тиадиазолил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из галогена, циано, нитро, трифторметила, -СООН, -СОО-С1-4 алкила и -CONH2;

R7 представляет собой (1) C1-8 алкил, (2) галоген, (3) нитро, (4) трифторметил, (5) циано, (6) оксо, (7) -OR40, (8) -NR42R43, (9) -NHC(O)NR44R45, (10) -NHC(O)-C1-4 алкилен-NR46R47, (11) -NHC(O)-C1-4 алкилен-COOH, (12) -NH-S(O)2-C1-4 алкил, (13) -COOR48, (14) -NHC(O)-R49, (15) -NHC(O)-C1-4 алкилен-OR50, (16) -NHC(O)O-R51, (17) -NHC(O)O-C1-4 алкилен-OR52, (18) -C(O)NH-R53, (19) -OC(O)-R55, (20) -C(O)-R56, (21) -CH(OH)-R57, (22) -C1-4 алкилен-NH2, (23) -C1-4 алкилен-OH, (24) -C1-4 алкилен-OC(O)-C1-4 алкил, (25) -C1-4 алкилен-NHC(O)-C1-4 алкил, (26) -C1-4 алкилен-NHC(O)O-C1-4 алкил, (27) -C1-4 алкилен-NHC(O)-CF3, (28) -C1-4 алкилен-NHC(O)NH-C1-4 алкил, (29) -CH=N-OR58 или (30) -T-COOR66;

каждый R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50, R52, R53, R54, R55, R56, R57 и R58 независимо представляет собой водород, C1-4 алкил или трифторметил;

R51 представляет собой C1-8 алкил;

T представляет собой C1-4 алкилен или C2-4 алкенилен;

каждый R48 и R66 независимо представляет собой (1) водород, (2) C1-8 алкил, (3) C1-8 алкил которые замещены 1-5 группами, выбранными из -N(C1-4 алкил)2, оксо, C3-C8 циклоалкила, 5-10-членного гетероциклоалкила, C5-C10 арила и 5-10-членного гетероарила, (4) C3-C10 циклоалкил, (5) 5-10-членный гетероциклоалкил, (6) C5-C10 арил, (7) 5-10-членный гетероарил, (8) -C1-4 алкилен-C3-C8 циклоалкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из C1-4 алкила, оксо, ОН и галогена, (9) -C1-4 алкилен-C5-C10 арил, замещенный 1-5 группами, выбранными из C1-4 алкила, ОН и галогена, (10) -C1-4 алкилен-5-10-членный гетероциклоалкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из C1-4 алкила, оксо, ОН и галогена или (11) -C1-4 алкилен-5-10-членный гетероарил, замещенного 1-5 группами, выбранными из C1-4 алкила, ОН и галогена; и

n представляет собой целое число от 0, 1, 2 или 3,

где n представляет собой целое число от 2 до 3, каждый R7 может быть одинаковым или различным.

Предпочтительные соединения формулы (I-C) включают соединения, в которых:

Cyc1-C представляет собой имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, пиридазинил, индазолил или бензимидазолил;

Cyc2 представляет собой пиридил или фенил;

Cyc3-C представляет собой C5-C10 арил, более предпочтительно, фенил;

каждый R1 независимо представляет собой галоген или C1-4 алкил;

s представляет собой целое число от 0 или 1;

R2 представляет собой (1) водород, (2) C1-4 алкил, (3) Cyc4 или (4) C1-4 алкил, замещенный 1 или 2 группами, выбранными из Cyc5 и -OR15;

Cyc4 представляет собой фенил;

Cyc5 представляет собой фенил или пиридил;

R15 выбран из водорода и C1-4 алкила;

R4 представляет собой водород, метил или этил;

каждый R6 независимо представляет собой метил или галоген;

Cyc10-C представляет собой представляет собой тиадиазолил, триазолил или тетразолил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из галоген (предпочтительно, хлор), нитро, трифторметил, -COOH, -COO-C1-4 алкил, циано или -CONH2;

R7 представляет собой (1) -NH2, (2) -NHC(O)O-C1-4 алкил, (3) -NHC(O)O-C1-4 алкилен-O-C1-4 алкил, (4) галоген, (5) -COOH, (6) -COO-C1-8 алкил, (7) -COO-C1-8 алкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из -N(C1-4 алкил)2, оксо и 5-10-членного гетероциклоалкила, (8) -COO- C5-C10 арил, (9) -COO- C1-4 алкилен-5-10-членный гетероциклоалкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из C1-4 алкила, оксо, ОН и галогена, (10) -C1-4 алкилен-COOH, (11) -C1-4 алкилен-COO- C1-8 алкил или (12) -C1-4 алкилен-COO- C1-8 алкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из -N(C1-4 алкил)2, оксо и 5-10-членный гетероциклоалкил; и

n представляет собой целое число от 0, 1, 2 или 3,

где n представляет собой целое число от 2 до 3, каждый R7 может быть одинаковым или различным.

Дополнительные предпочтительные соединения формулы (I-C) включают соединения, в которых -Cyc1-C(-R1)s-Cyc3-C(-R7)n представляет собой

где R59 представляет собой водород, C1-4 алкил или галоген;

стрелка представляет собой положение связывания; и

другие символы имеют те же значения, как описано выше, предпочтительно, где n равно 1, и R7 представляет собой (1) -NH2, (2) -NHC(O)O-C1-4 алкил, (3) -NHC(O)O-C1-4 алкилен-O-C1-4 алкил, (4) -COOH, (5) -COO-C1-8 алкил, (6) -COO-C1-8 алкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из -N(C1-4 алкил)2, оксо и 5-10-членного гетероциклоалкила, (7) -COO- C5-C10 арил, (8) -COO- C1-4 алкилен-5-10-членный гетероциклоалкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из C1-4 алкила, оксо, ОН и галогена, (9) -C1-4 алкилен-COOH, (10) -C1-4 алкилен-COO- C1-8 алкил или (11) -C1-4 алкилен-COO- C1-8 алкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из -N(C1-4 алкил)2, оксо и 5-10-членного гетероциклоалкила, или n равно 2 и один R7 представляет собой (1) -NH2, (2) -NHC(O)O-C1-4 алкил, (3) -NHC(O)O-C1-4 алкилен-O-C1-4 алкил, (4) -COOH, (5) -COO-C1-8 алкил, (6) -COO-C1-8 алкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из -N(C1-4 алкил)2, оксо и 5-10-членного гетероциклоалкила, (7) -COO- C5-C10 арил или (8) -COO- C1-4 алкилен-5-10-членный гетероциклоалкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из C1-4 алкила, оксо, ОН и галогена, а другой R7 представляет собой галоген.

Дополнительные предпочтительные соединения формулы (I-C) включают соединения, в которых -Cyc2(-R6) mcCyc10-C представляет собой

где R60 представляет собой водород, метил или галоген;

R61 представляет собой (1) водород, (2) галоген, (3) нитро, (4) трифторметил, (5) -COOH, (6) -COO-C1-4 алкил, (7) циано или (8) -CONH2; и стрелка представляет собой положение связывания.

Дополнительные предпочтительные соединения формулы (I-C) включают соединение (I-C-1):

где все символы имеют те же значения, как описано выше, и такие же предпочтительные определения, как описано выше (самостоятельно или в комбинации), соединение (I-C-2):

где все символы имеют те же значения, как описано выше, и такие же предпочтительные определения, как описано выше (самостоятельно или в комбинации), соединение (I-C-3):

где все символы имеют те же значения, как описано выше, и такие же предпочтительные определения, как описано выше (самостоятельно или в комбинации), соединение (I-C-4):

где s представляет собой целое число от 0 до 1; и

другие символы имеют те же значения, как описано выше, и такие же предпочтительные определения, как описано выше (самостоятельно или в комбинации), соединение (I-C-5):

где mc представляет собой целое число от 0 до 4; и

другие символы имеют те же значения, как описано выше, и такие же предпочтительные определения, как описано выше (самостоятельно или в комбинации), соединение (I-C-6):

где s представляет собой целое число от 0 до 1;

mc представляет собой целое число от 0 до 4; и

другие символы имеют те же значения, как описано выше, и такие же предпочтительные определения, как описано выше (самостоятельно или в комбинации), и тому подобное.

В рамках изобретения, общие ссылки на “соединения формулы (I)” включают соединения формулы (I-A), (I-B) и (I-C).

Особенно предпочтительные соединения формулы (I) включают:

4-(4-хлор-2-{(1S)-1-[4-(2,5-дихлорфенил)-2-оксо-1(2H)-пиридинил]-2-фенилэтил}-1H-имидазол-5-ил)бензойную кислоту,

4-(2-{(1S)-1-[4-(2,5-дихлорфенил)-2-оксо-1(2H)-пиридинил]-2-фенилэтил}-1H-имидазол-5-ил)бензойную кислоту,

3-(4-хлор-2-{(1S)-1-[4-(2,5-дихлорфенил)-2-оксо-1(2H)-пиридинил]-2-фенилэтил}-1H-имидазол-5-ил)бензойную кислоту,

3-{2-[(S)-[4-(2,5-дихлорфенил)-2-оксо-1(2H)-пиридинил](фенил)метил]-1H-имидазол-5-ил}бензойную кислоту,

их соли, их N-оксиды, их сольваты и их пролекарственные средства.

Особенно предпочтительные соединения формулы (I-A) включают:

метил [4-(2-{2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

метил [4-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-4-ил)фенил]карбамат,

метил [4-(4-хлор-2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

3-(4-хлор-2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)бензойную кислоту,

(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-(5-фенил-1H-имидазол-2-ил)-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

метил [4-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-4-метил-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

метил [4-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-4-этил-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

метил (4-{2-[7-(5-хлор-2-формамидофенил)-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил]-4-этил-1H-имидазол-5-ил}фенил)карбамат,

5-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-4-ил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-он,

6-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-4-ил)-3,4-дигидро-2(1H)-хинолинон,

6-(4-хлор-2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-3,4-дигидро-2(1H)-хинолинон,

метил [4-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-фторфенил]карбамат,

метил [4-(4-хлор-2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-фторфенил]карбамат,

метил [4-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-3-фторфенил]карбамат,

метил [4-(4-хлор-2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-3-фторфенил]карбамат,

метил [4-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-3-метилфенил]карбамат,

метил [4-(4-хлор-2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-3-метилфенил]карбамат,

метил [4-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-3-этилфенил]карбамат,

метил [4-(4-хлор-2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-3-этилфенил]карбамат,

метил [3-хлор-4-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

метил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-3-метоксифенил]карбамат,

метил [2-бром-4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-5-метоксифенил]карбамат,

метил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-3-(трифторметил)фенил]карбамат,

метил [4-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-3-(трифторметил)фенил]карбамат,

4-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-4-ил)бензойную кислоту,

4-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-4-ил)бензамид,

4-(4-хлор-2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)бензамид,

4-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-фторбензамид,

4-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-4-ил)-N-метилбензамид,

4-(5-хлор-2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-4-ил)-N-метилбензамид,

4-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-4-ил)-N-этилбензамид,

4-(4-хлор-2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-N-этилбензамид,

7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-[5-(4-нитрофенил)-1H-имидазол-2-ил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

3-[5-(4-аминофенил)-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

этил [4-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

изопропил [4-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

2-метоксиэтил [4-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

N-[4-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]ацетамид,

N-[4-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]-2-метоксиацетамид,

N-[4-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]-3-метоксипропанамид,

N-[4-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]метансульфонамид,

этил [4-(4-хлор-2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

изопропил [4-(4-хлор-2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

N-[4-(4-хлор-2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]ацетамид,

N-[4-(4-хлор-2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]метансульфонамид,

1-[4-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]-3-этилмочевину,

3-[4-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]-1,1-диметилмочевину,

N-[4-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]-2-(диметиламино)ацетамид,

3-{[4-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]амино}-3-оксопропионовую кислоту,

6-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-4-гидрокси-2(1H)-хинолинон,

4-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-фторбензонитрил,

3-[5-(3-амино-1H-индазол-6-ил)-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

7-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2H-1,4-бензоксазин-3(4H)-он,

7-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-4-метил-2H-1,4-бензоксазин-3(4H)-он,

7-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-4-метил-2H-1,4-бензоксазин-3(4H)-он,

6-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-1,4-дигидро-2H-3,1-бензоксазин-2-он,

6-(4-хлор-2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-1,4-дигидро-2H-3,1-бензоксазин-2-он,

6-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-1,3-бензоксазол-2(3H)-он,

6-(4-хлор-2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-1,3-бензоксазол-2(3H)-он,

6-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-1-изоиндолинон,

6-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-3-метил-3,4-дигидро-2(1H)-хиназолинон,

6-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2(1H)-хиноксалинон,

(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-[5-(1-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-имидазол-2-ил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

3-[4-хлор-5-(1-метил-1H-бензимидазол-5-ил)-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-[5-(1H-индазол-5-ил)-1H-имидазол-2-ил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-{5-[4-(гидроксиметил)фенил]-1H-имидазол-2-ил}-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

4-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)бензил ацетат,

4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)бензальдегид оксим,

4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)бензальдегид O-метилоксим,

(3S)-3-[5-(4-ацетилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-{5-[4-(1-гидроксиэтил)фенил]-1H-имидазол-2-ил}-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

2-метил-2-пропанил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)бензил]карбамат,

(3S)-3-{5-[4-(аминометил)фенил]-1H-имидазол-2-ил}-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

метил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)бензил]карбамат,

N-[4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)бензил]ацетамид,

N-[4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)бензил]-2,2,2-трифторацетамид,

1-[4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)бензил]-3-этилмочевину,

(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-[5-(4-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-[5-(3-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-[5-(2-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-имидазол-2-ил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-[5-(2-пиразинил)-1H-имидазол-2-ил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-[5-(2-метоксифенил)-1H-имидазол-2-ил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-[5-(3-метоксифенил)-1H-имидазол-2-ил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-[5-(4-метоксифенил)-1H-имидазол-2-ил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-[5-(3-фторфенил)-1H-имидазол-2-ил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-[5-(4-фторфенил)-1H-имидазол-2-ил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-[5-(2,4-диметил-1,3-оксазол-5-ил)-1H-имидазол-2-ил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-[5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-2-ил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

метил [5-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиенил]карбамат,

2-метил-2-пропанил [транс-4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)циклогексил]карбамат,

(3S)-3-[5-(транс-4-аминоциклогексил)-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

метил [транс-4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)циклогексил]карбамат,

(3S)-3-[5-(транс-4-аминоциклогексил)-4-хлор-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-3-[5-(2-амино-4-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

3-[4-(6-амино-3-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

метил [5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинил]карбамат,

метил [5-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинил]карбамат,

этил [5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинил]карбамат,

(3S)-3-[5-(6-амино-3-пиридинил)-4-хлор-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-3-[5-(6-амино-3-пиридинил)-4-метил-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

метил [5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-4-метил-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинил]карбамат,

(3S)-3-[5-(6-амино-2-хлор-3-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-3-[5-(6-амино-2-метил-3-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

метил [5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-6-метил-2-пиридинил]карбамат,

(3S)-3-[5-(6-амино-2-фтор-3-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-[5-(6-метил-3-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-3-[4-хлор-5-(6-метил-3-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

2-метил-2-пропанил [6-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-3-пиридинил]карбамат,

3-[5-(5-амино-2-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

3-[5-(5-амино-2-пиридинил)-4-хлор-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

метил [6-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-3-пиридинил]карбамат,

метил [6-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-3-пиридинил]карбамат,

изопропил [6-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-3-пиридинил]карбамат,

изобутил [6-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-3-пиридинил]карбамат,

N-[6-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-3-пиридинил]ацетамид,

(3S)-3-[5-(5-амино-2-пиридинил)-4-метил-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

N-[6-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-4-метил-1H-имидазол-5-ил)-3-пиридинил]ацетамид,

метил [6-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-4-метил-1H-имидазол-5-ил)-3-пиридинил]карбамат,

(3S)-3-[5-(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-3-[5-(1-амино-6-изохинолинил)-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

метил [4-(5-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-2-ил)фенил]карбамат,

метил [4-(4-хлор-5-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-2-ил)фенил]карбамат,

3-[5-(4-аминофенил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

метил [4-(5-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил]карбамат,

метил [4-(6-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил)фенил]карбамат,

метил [4-(4-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]карбамат,

метил [4-(5-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1,2-оксазол-3-ил)фенил]карбамат,

метил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-4-ил)фенил]карбамат,

метил [4-(2-{(3R)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-2,3-дигидро-5H-[1,3]тиазолo[3,2-a]пиридин-3-ил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

метил [3-хлор-4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-4-ил)фенил]карбамат,

6-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-3,4-дигидро-2(1H)-хинолинон,

этил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)бензамид,

4-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)бензамид,

метил [4-(2-{(3R)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

метил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-5-метил-1H-имидазол-4-ил)фенил]карбамат,

метил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-5-метил-1,3-оксазол-4-ил)фенил]карбамат,

2-метил-2-пропанил 1-{4-хлор-2-[(3S)-3-(5-{4-[(метоксикарбонил)амино]фенил}-1H-имидазол-2-ил)-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-7-индолизинил]фенил}-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат,

метил 1-{4-хлор-2-[(3S)-3-(5-{4-[(метоксикарбонил)амино]фенил}-1H-имидазол-2-ил)-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-7-индолизинил]фенил}-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат,

1-{4-хлор-2-[(3S)-3-(5-{4-[(метоксикарбонил)амино]фенил}-1H-имидазол-2-ил)-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-7-индолизинил]фенил}-1H-1,2,3-триазол-4-карбоновую кислоту,

метил [4-(2-{(3S)-7-[2-(4-карбамоил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-5-хлорфенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

метил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(4-циано-1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

метил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(3-гидрокси-1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

метил [4-(2-{(3S)-7-[5-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)-3-пиридинил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

метил [4-(2-{(3S)-7-[5-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

метил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(4-хлор-1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

метил [4-(2-{(3S)-7-[5-фтор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

метил [4-(2-{(3S)-5-оксо-7-[2-(1H-тетразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(6S)-6-[5-(6-амино-2-фтор-3-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-7,8-дигидропирроло[1,2-a]пиримидин-4(6H)-он,

(6S)-6-[5-(6-амино-3-пиридинил)-4-хлор-1H-имидазол-2-ил]-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-7,8-дигидропирроло[1,2-a]пиримидин-4(6H)-он,

(6S)-6-[5-(6-амино-2-хлор-3-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-7,8-дигидропирроло[1,2-a]пиримидин-4(6H)-он,

2-метоксиэтил [6-(4-хлор-2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)-3-пиридинил]карбамат,

3-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)бензойную кислоту,

3-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)бензойную кислоту,

метил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]ацетат,

[4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]уксусную кислоту,

[4-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]уксусную кислоту,

[3-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]уксусную кислоту,

[3-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]уксусную кислоту,

5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоновую кислоту,

5-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоновую кислоту,

5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид,

5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-N-метил-2-тиофенкарбоксамид,

5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-N-этил-2-тиофенкарбоксамид,

5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-N,N-диметил-2-тиофенкарбоксамид,

5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-N-(2-метоксиэтил)-2-тиофенкарбоксамид,

5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-N-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-2-тиофенкарбоксамид,

5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-N-[2-(4-морфолинил)этил]-2-тиофенкарбоксамид,

5-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид,

5-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-N-метил-2-тиофенкарбоксамид,

5-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-N-этил-2-тиофенкарбоксамид,

5-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-N,N-диметил-2-тиофенкарбоксамид,

5-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-N-(2-метоксиэтил)-2-тиофенкарбоксамид,

5-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-N-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-2-тиофенкарбоксамид,

5-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-N-[2-(4-морфолинил)этил]-2-тиофенкарбоксамид,

5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-N-метокси-2-тиофенкарбоксамид,

5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-N-циано-2-тиофенкарбоксамид,

2-(4-морфолинил)этил 5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

5-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-N-метокси-2-тиофенкарбоксамид,

5-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-N-циано-2-тиофенкарбоксамид,

2-(4-морфолинил)этил 5-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

метил [5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиенил]ацетат,

[5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиенил]уксусную кислоту,

метил [5-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиенил]ацетат,

[5-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиенил]уксусную кислоту,

2-метил-2-пропанил 4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоновую кислоту,

4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-4-фтор-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоновую кислоту,

4-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоновую кислоту,

этил 4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

изопропил 4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

3-метилбутил 4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

2-(4-морфолинил)этил 4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

(5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил 4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

фенил 4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

2,3-дигидро-1H-инден-5-ил 4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

изобутил 4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

2-(диметиламино)-2-оксоэтил 4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-N,N-диметил-2-тиофенкарбоксамид,

метил 4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-{5-[5-(гидроксиметил)-3-тиенил]-1H-имидазол-2-ил}-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

[(2,2-диметилпропаноил)окси]метил 4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

5-(2-{7-[5-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоновую кислоту,

5-(4-хлор-2-{7-[5-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоновую кислоту,

5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-1H-индол-3-карбоновую кислоту,

5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-1H-индазол-3-карбоновую кислоту,

4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинкарбоновую кислоту,

4-(2-{(3S)-8-хлор-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинкарбоновую кислоту,

5-(2-{(3S)-8-хлор-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоновую кислоту,

5-(4-хлор-2-{(3S)-8-хлор-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоновую кислоту,

5-(4-хлор-2-{(3S)-6-хлор-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоновую кислоту,

5-(2-{(3S)-6,8-дихлор-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоновую кислоту,

4-(2-{(3S)-8-хлор-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоновую кислоту,

4-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоновую кислоту,

4-(2-{(3S)-8-бром-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоновую кислоту,

(2E)-3-[3-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]акриловую кислоту,

(2E)-3-[4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]акриловую кислоту,

5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-4-фтор-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоновую кислоту,

этил 5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-[5-(1-оксидо-4-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-3-[5-(3-аминофенил)-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

2-метоксиэтил [3-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

метил [3-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

N-[3-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]ацетамид,

метил 3-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)бензоат,

(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-{5-[3-(метилсульфонил)фенил]-1H-имидазол-2-ил}-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-{5-[3-(метоксиметил)фенил]-1H-имидазол-2-ил}-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-3-[5-(3-ацетилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

3-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)бензальдегид O-метилоксим,

3-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)бензамид,

3-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)бензонитрил,

(3S)-3-[4-хлор-5-(3-гидроксифенил)-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-3-[5-(2-аминофенил)-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

метил [2-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

N-[2-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]ацетамид,

2-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)бензойную кислоту,

[3-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]борную кислоту,

[3-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]борную кислоту,

этил [3-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]ацетат,

этил [3-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]ацетат,

2-[3-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]ацетамид,

2-[3-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]ацетамид,

2-[3-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]-N-метилацетамид,

2-[3-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]-N-метилацетамид,

2-[3-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]-2-метилпропионовую кислоту,

2-[3-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]-2-метилпропионовую кислоту,

4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-N-метоксибензамид,

4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-N-этоксибензамид,

4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-N-(2-метоксиэтил)бензамид,

4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-N-(3-метоксипропил)бензамид,

4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-N-(2-метоксиэтокси)бензамид,

4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-N-(2-фторэтил)бензамид,

4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-N-(2,2-дифторэтил)бензамид,

4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-N-(3-фторпропил)бензамид,

4-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-N-(2-метоксиэтил)бензамид,

4-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-N-(2-метоксиэтокси)бензамид,

4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-4-метил-1H-имидазол-5-ил)бензамид,

4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-3-метилбензамид,

4-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-3-фторбензамид,

5-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинкарбоксамид,

4-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)бензолкарботиоамид,

(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-{5-[4-(гидроксиметил)фенил]-1H-имидазол-2-ил}-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-3-{4-хлор-5-[4-(гидроксиметил)фенил]-1H-имидазол-2-ил}-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-3-{4-хлор-5-[4-(1-гидроксиэтил)фенил]-1H-имидазол-2-ил}-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-3-{5-[2-хлор-4-(гидроксиметил)фенил]-1H-имидазол-2-ил}-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-{5-[6-(гидроксиметил)-3-пиридинил]-1H-имидазол-2-ил}-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-3-{4-хлор-5-[6-(гидроксиметил)-3-пиридинил]-1H-имидазол-2-ил}-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-3-{5-[2-хлор-6-(гидроксиметил)-3-пиридинил]-1H-имидазол-2-ил}-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

N-[4-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]-4-метоксибутанамид,

N-[4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]ацетамид,

N-[4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]-2-фторацетамид,

N-[4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]-2,2-дифторацетамид,

N-[4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]тетрагидро-3-фуранкарбоксамид,

N-[4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамид,

N-[4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-4-фтор-1H-имидазол-5-ил)фенил]ацетамид,

N-[4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]этантиоамид,

N-[4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]формамид,

N-[4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]-N-гидроксиацетамид,

(1E)-N-[4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]-N'-гидроксиэтанимидамид,

(1E)-N-[4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]-N'-метоксиэтанимидамид,

N-[4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]-3-гидрокси-3-метилбутанамид,

3-{[4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]амино}-3-оксопропионовую кислоту,

4-{[4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]амино}-4-оксобутановую кислоту,

4-{[4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]амино}-2,2-диметил-4-оксобутановую кислоту,

4-{[4-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]амино}-2,2-диметил-4-оксобутановую кислоту,

N-[4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]-2-(2-метоксиэтокси)ацетамид,

N-[4-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]-2-(2-метоксиэтокси)ацетамид,

5-{[4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]амино}-5-оксопентановую кислоту,

5-{[4-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]амино}-5-оксопентановую кислоту,

метил 5-{[4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]амино}-5-оксопентаноат,

N-[4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]-N'-метилпентандиамид,

(2-{[4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]амино}-2-оксоэтокси)уксусную кислоту,

(2-{[4-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]амино}-2-оксоэтокси)уксусную кислоту,

метил (2-{[4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]амино}-2-оксоэтокси)ацетат,

метил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-4-фтор-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

метил [4-(4-бром-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

2-метоксиэтил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-4-метил-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

2-метоксиэтил [4-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

2-фторэтил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

2-этоксиэтил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

3-метоксипропил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

2-(2-метоксиэтокси)этил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

2-(2-этоксиэтокси)этил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(2S)-2-метоксипропил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

1-метокси-2-пропанил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

тетрагидро-3-фуранил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

тетрагидро-3-фуранилметил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

тетрагидро-2-фуранилметил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

3-оксетанил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

2-(диметиламино)этил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

3-гидрокси-3-метилбутил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

2-гидроксиэтил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

2-гидрокси-2-метилпропил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

2-гидрокси-2-метилпропил [4-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

3-[4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]-1,1-диметилмочевину,

3-[4-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]-1,1-диметилмочевину,

3-[4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]-1-метокси-1-метилмочевину,

3-[4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]-1-(2-метоксиэтил)-1-метилмочевину,

3-[4-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]-1-(2-метоксиэтил)-1-метилмочевину,

(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-[5-(1,2,3,4-тетрагидро-6-хинолинил)-1H-имидазол-2-ил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

6-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-4-метил-1H-имидазол-5-ил)-3-метил-3,4-дигидро-2(1H)-хиназолинон,

2-амино-5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)бензойную кислоту,

5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-гидроксибензойную кислоту,

5-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-гидроксибензойную кислоту,

5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-метилбензойную кислоту,

5-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-метилбензойную кислоту,

(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-{5-[4-(метилсульфонил)фенил]-1H-имидазол-2-ил}-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-(5-{4-[(S)-метилсульфинил]фенил}-1H-имидазол-2-ил)-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-(5-{4-[(R)-метилсульфинил]фенил}-1H-имидазол-2-ил)-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-{5-[4-(S-метилсульфонимидоил)фенил]-1H-имидазол-2-ил}-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-{5-[4-(S-метилсульфонимидоил)фенил]-1H-имидазол-2-ил}-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-3-[5-(6-амино-2-метокси-3-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-3-[5-(6-амино-2-фтор-3-пиридинил)-4-хлор-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

метил [5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-6-фтор-2-пиридинил]карбамат,

N-[6-хлор-5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинил]ацетамид,

2-метоксиэтил [5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинил]карбамат,

2-метоксиэтил [5-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинил]карбамат,

2-метоксиэтил [6-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-3-пиридинил]карбамат,

2-метоксиэтил [6-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-3-пиридинил]карбамат,

(3S)-3-[5-(6-амино-4-метил-3-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-3-[5-(6-амино-4-метил-3-пиридинил)-4-хлор-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-3-[5-(6-амино-3-пиридазинил)-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-3-[5-(6-амино-3-пиридазинил)-4-хлор-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-3-[5-(2-амино-5-пиримидинил)-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-3-[5-(2-амино-5-пиримидинил)-4-хлор-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-[5-(5-гидрокси-2-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-3-[4-хлор-5-(5-гидрокси-2-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-[5-(6-фтор-3-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-[5-(6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-3-[4-хлор-5-(6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-{5-[6-(метиламино)-3-пиридинил]-1H-имидазол-2-ил}-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-{5-[2-фтор-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1H-имидазол-2-ил}-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-3-{5-[2-хлор-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1H-имидазол-2-ил}-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-{5-[6-(диметиламино)-3-пиридинил]-1H-имидазол-2-ил}-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-{5-[6-(этиламино)-3-пиридинил]-1H-имидазол-2-ил}-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-(5-{6-[(2-метоксиэтил)амино]-3-пиридинил}-1H-имидазол-2-ил)-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-(5-{6-[(2-этоксиэтил)амино]-3-пиридинил}-1H-имидазол-2-ил)-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-(5-{6-[(3-метоксипропил)амино]-3-пиридинил}-1H-имидазол-2-ил)-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-(5-{6-[(3-гидрокси-3-метилбутил)амино]-3-пиридинил}-1H-имидазол-2-ил)-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-(5-{6-[(1,3-оксазол-2-илметил)амино]-3-пиридинил}-1H-имидазол-2-ил)-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

3-{[5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинил]амино}-N,N-диметилпропанамид,

3-{[5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинил]амино}пропанамид,

(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-{5-[6-(2-оксо-1-пирролидинил)-3-пиридинил]-1H-имидазол-2-ил}-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-3-{4-хлор-5-[6-(метиламино)-3-пиридинил]-1H-имидазол-2-ил}-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-3-{4-хлор-5-[6-(диметиламино)-3-пиридинил]-1H-имидазол-2-ил}-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-3-(4-хлор-5-{6-[(2-метоксиэтил)амино]-3-пиридинил}-1H-имидазол-2-ил)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-3-{4-хлор-5-[6-(этиламино)-3-пиридинил]-1H-имидазол-2-ил}-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-3-(4-хлор-5-{6-[(2-этоксиэтил)амино]-3-пиридинил}-1H-имидазол-2-ил)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-3-(4-хлор-5-{6-[(3-метоксипропил)амино]-3-пиридинил}-1H-имидазол-2-ил)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-3-(4-хлор-5-{6-[(3-гидрокси-3-метилбутил)амино]-3-пиридинил}-1H-имидазол-2-ил)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-3-(4-хлор-5-{6-[(1,3-оксазол-2-илметил)амино]-3-пиридинил}-1H-имидазол-2-ил)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

3-{[5-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинил]амино}-N,N-диметилпропанамид,

(3S)-3-{4-хлор-5-[6-(2-оксо-1-пирролидинил)-3-пиридинил]-1H-имидазол-2-ил}-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-3-[5-(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)-4-хлор-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-3-[5-(2-амино-4-хлор-1,3-тиазол-5-ил)-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

N-[4-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинил]ацетамид,

метил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинил]карбамат,

(3S)-3-[5-(2-амино-3-хлор-4-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-3-[5-(2-амино-5-хлор-4-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-3-[5-(2-амино-5-хлор-4-пиридинил)-4-хлор-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-3-[5-(2-амино-4-пиридинил)-4-хлор-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-{5-[2-(метиламино)-4-пиридинил]-1H-имидазол-2-ил}-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-3-{4-хлор-5-[2-(метиламино)-4-пиридинил]-1H-имидазол-2-ил}-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-3-[5-(3-амино-4-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-[5-(2-метил-4-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-[5-(2,6-диметил-4-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-3-[4-хлор-5-(2,6-диметил-4-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-3-[5-(6-амино-2-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-3-[5-(6-амино-2-пиридинил)-4-хлор-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-3-[5-(6-амино-3-пиридинил)-4-фтор-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

2-метоксиэтил [6-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-4-фтор-1H-имидазол-5-ил)-3-пиридинил]карбамат,

(3R)-3-[5-(6-амино-3-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3R)-3-[5-(6-амино-3-пиридинил)-4-хлор-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-5-фенил-1H-имидазол-4-карбоновую кислоту,

2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-5-фенил-1H-имидазол-4-карбонитрил,

4-(5-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-2-ил)бензамид,

4-(4-хлор-5-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-2-ил)бензамид,

(3S)-3-[2-(6-амино-3-пиридинил)-1H-имидазол-5-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-3-[2-(6-амино-3-пиридинил)-4-хлор-1H-имидазол-5-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

метил [5-(4-хлор-5-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-2-ил)-2-пиридинил]карбамат,

метил [6-(4-хлор-5-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-2-ил)-3-пиридинил]карбамат,

метил [4-(5-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-4-фтор-1H-имидазол-2-ил)фенил]карбамат,

(3S)-3-[2-(4-аминофенил)-4-хлор-1H-имидазол-5-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-3-[2-(4-аминофенил)-1H-имидазол-5-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

2-метоксиэтил [4-(5-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-2-ил)фенил]карбамат,

2-(2-метоксиэтокси)этил [4-(5-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-2-ил)фенил]карбамат,

(1E)-N-[4-(5-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-2-ил)фенил]-N'-гидроксиэтанимидамид,

N-[4-(4-хлор-5-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-2-ил)фенил]ацетамид,

2-метоксиэтил [4-(4-хлор-5-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-2-ил)фенил]карбамат,

3-метоксипропил [4-(4-хлор-5-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-2-ил)фенил]карбамат,

2-(2-метоксиэтокси)этил [4-(4-хлор-5-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-2-ил)фенил]карбамат,

3-оксетанил [4-(4-хлор-5-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-2-ил)фенил]карбамат,

(1E)-N-[4-(4-хлор-5-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-2-ил)фенил]-N'-гидроксиэтанимидамид,

2-метоксиэтил [4-(5-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-4-фтор-1H-имидазол-2-ил)фенил]карбамат,

2-(2-метоксиэтокси)этил [4-(5-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-4-фтор-1H-имидазол-2-ил)фенил]карбамат,

(3S)-3-[2-(6-амино-2-хлор-3-пиридинил)-1H-имидазол-5-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-3-[2-(6-амино-2-фтор-3-пиридинил)-1H-имидазол-5-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-3-[2-(6-амино-2-фтор-3-пиридинил)-4-хлор-1H-имидазол-5-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

2-(2-метоксиэтокси)этил [5-(5-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-4-фтор-1H-имидазол-2-ил)-2-пиридинил]карбамат,

2-(2-метоксиэтокси)этил [5-(4-хлор-5-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-2-ил)-2-пиридинил]карбамат,

2-метоксиэтил [5-(5-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-2-ил)-2-пиридинил]карбамат,

2-метоксиэтил [5-(5-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-4-фтор-1H-имидазол-2-ил)-2-пиридинил]карбамат,

2-метоксиэтил [5-(4-хлор-5-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-2-ил)-2-пиридинил]карбамат,

(3S)-3-[2-(6-амино-3-пиридинил)-4-фтор-1H-имидазол-5-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

метил [4-(5-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил]карбамат,

2-фторэтил [4-(5-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил]карбамат,

2-метоксиэтил [4-(5-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил]карбамат,

N-[4-(5-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил]ацетамид,

3-оксетанил [4-(5-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил]карбамат,

2-метоксиэтил [3-хлор-4-(5-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил]карбамат,

(3S)-3-[5-(6-амино-2-фтор-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-(5-фенил-1H-пиррол-2-ил)-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-[5-(4-нитрофенил)-1H-пиррол-2-ил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-3-[5-(4-аминофенил)-1H-пиррол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

метил [4-(5-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-пиррол-2-ил)фенил]карбамат,

2-метоксиэтил [4-(5-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-пиррол-2-ил)фенил]карбамат,

(3S)-3-[5-(6-амино-2-фтор-3-пиридинил)-1H-пиррол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-3-[1-(4-аминофенил)-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиразол-3-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

метил [4-(3-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиразол-1-ил)фенил]карбамат,

2-метоксиэтил [4-(3-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиразол-1-ил)фенил]карбамат,

2-(2-метоксиэтокси)этил [4-(3-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиразол-1-ил)фенил]карбамат,

метил [4-(2-{(3S)-7-[5-метокси-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

2-метоксиэтил [4-(2-{(3S)-7-[5-метокси-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

2-метоксиэтил [4-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-метокси-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(3S)-3-[5-(6-амино-3-пиридинил)-4-хлор-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-метокси-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

метил [4-(2-{(3S)-7-[6-метил-3-(1H-тетразол-1-ил)-2-пиридинил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(3S)-3-[5-(6-амино-3-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-фтор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-3-[5-(6-амино-3-пиридинил)-4-хлор-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-фтор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-3-[5-(6-амино-3-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]-7-[2,3-дифтор-6-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-3-[5-(6-амино-3-пиридинил)-4-хлор-1H-имидазол-2-ил]-7-[2,3-дифтор-6-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-3-[5-(6-амино-3-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]-7-[3,5-дифтор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-3-[5-(6-амино-3-пиридинил)-4-хлор-1H-имидазол-2-ил]-7-[3,5-дифтор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-3-[5-(6-амино-3-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-(дифторметокси)-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-3-[5-(6-амино-3-пиридинил)-4-хлор-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-(дифторметокси)-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-3-[5-(6-амино-2-фтор-3-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-(дифторметокси)-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

3-{(3S)-3-[5-(6-амино-3-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-7-индолизинил}-4-(1H-тетразол-1-ил)бензонитрил,

3-{(3S)-3-[5-(6-амино-3-пиридинил)-4-хлор-1H-имидазол-2-ил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-7-индолизинил}-4-(1H-тетразол-1-ил)бензонитрил,

3-{(3S)-3-[5-(6-амино-2-фтор-3-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-7-индолизинил}-4-(1H-тетразол-1-ил)бензонитрил,

(6S)-6-[5-(4-аминофенил)-1H-имидазол-2-ил]-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-7,8-дигидропирроло[1,2-a]пиримидин-4(6H)-он,

3-оксетанил [4-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

2-метоксиэтил [4-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

2-этоксиэтил [4-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

3-метоксипропил [4-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

метил [4-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-4-метил-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

2-метоксиэтил [4-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-4-метил-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(6S)-6-[5-(6-амино-3-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-7,8-дигидропирроло[1,2-a]пиримидин-4(6H)-он,

(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-6-{5-[6-(метиламино)-3-пиридинил]-1H-имидазол-2-ил}-7,8-дигидропирроло[1,2-a]пиримидин-4(6H)-он,

(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-6-(5-{6-[(2-метоксиэтил)амино]-3-пиридинил}-1H-имидазол-2-ил)-7,8-дигидропирроло[1,2-a]пиримидин-4(6H)-он,

метил [6-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)-3-пиридинил]карбамат,

2-метоксиэтил [6-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)-3-пиридинил]карбамат,

метил [4-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

метил [5-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинил]карбамат,

2-метоксиэтил [5-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинил]карбамат,

2-метоксиэтил [6-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-4-фтор-1H-имидазол-5-ил)-3-пиридинил]карбамат,

2-метоксиэтил [4-(4-хлор-2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

2-этоксиэтил [4-(4-хлор-2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

3-метоксипропил [4-(4-хлор-2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(6S)-6-{4-хлор-5-[6-(метиламино)-3-пиридинил]-1H-имидазол-2-ил}-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-7,8-дигидропирроло[1,2-a]пиримидин-4(6H)-он,

(6S)-6-(4-хлор-5-{6-[(2-метоксиэтил)амино]-3-пиридинил}-1H-имидазол-2-ил)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-7,8-дигидропирроло[1,2-a]пиримидин-4(6H)-он,

(6S)-6-[5-(6-амино-2-фтор-3-пиридинил)-4-хлор-1H-имидазол-2-ил]-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-7,8-дигидропирроло[1,2-a]пиримидин-4(6H)-он,

метил [6-(4-хлор-2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)-3-пиридинил]карбамат,

метил [5-(4-хлор-2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинил]карбамат,

2-метоксиэтил [5-(4-хлор-2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинил]карбамат,

(6S)-6-[5-(6-амино-3-пиридинил)-4-фтор-1H-имидазол-2-ил]-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-7,8-дигидропирроло[1,2-a]пиримидин-4(6H)-он,

метил [4-(5-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-2-ил)фенил]карбамат,

метил [4-(4-хлор-5-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-2-ил)фенил]карбамат,

(3S)-3-[5-(4-аминофенил)-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

2-метоксиэтил [4-(2-{(3S)-7-[5-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

3-оксетанил [4-(2-{(3S)-7-[5-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

метил [4-(4-метил-2-{(3S)-7-[5-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

метил [4-(5-метил-2-{(3S)-7-[5-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1,3-оксазол-4-ил)фенил]карбамат,

2-метоксиэтил [4-(4-метил-2-{(3S)-7-[5-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

2-этоксиэтил [4-(2-{(3S)-7-[5-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

3-метоксипропил [4-(2-{(3S)-7-[5-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(3S)-3-[5-(6-амино-3-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-3-{5-[6-(метиламино)-3-пиридинил]-1H-имидазол-2-ил}-7-[5-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-3-[5-(6-амино-2-фтор-3-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-3-[5-(6-амино-2-хлор-3-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

метил [6-(2-{(3S)-7-[5-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-3-пиридинил]карбамат,

2-метоксиэтил [6-(2-{(3S)-7-[5-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-3-пиридинил]карбамат,

6-(2-{(3S)-7-[5-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-3,4-дигидро-2(1H)-хинолинон,

метил [5-(2-{(3S)-7-[5-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинил]карбамат,

2-метоксиэтил [5-(2-{(3S)-7-[5-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинил]карбамат,

2-этоксиэтил [4-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

3-метоксипропил [4-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

2-метоксиэтил [6-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-3-пиридинил]карбамат,

(3S)-3-[5-(6-амино-3-пиридинил)-4-хлор-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-3-{4-хлор-5-[6-(метиламино)-3-пиридинил]-1H-имидазол-2-ил}-7-[5-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

метил [6-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-3-пиридинил]карбамат,

метил [5-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинил]карбамат,

2-метоксиэтил [5-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинил]карбамат,

метил [4-(2-{(6S)-2-[5-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

2-метоксиэтил [4-(2-{(6S)-2-[5-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

2-этоксиэтил [4-(2-{(6S)-2-[5-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

3-метоксипропил [4-(2-{(6S)-2-[5-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

метил [4-(4-метил-2-{(6S)-2-[5-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

2-метоксиэтил [4-(4-метил-2-{(6S)-2-[5-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(6S)-6-[5-(6-амино-3-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]-2-[5-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-7,8-дигидропирроло[1,2-a]пиримидин-4(6H)-он,

(6S)-6-{5-[6-(метиламино)-3-пиридинил]-1H-имидазол-2-ил}-2-[5-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-7,8-дигидропирроло[1,2-a]пиримидин-4(6H)-он,

(6S)-6-[5-(6-амино-2-хлор-3-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]-2-[5-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-7,8-дигидропирроло[1,2-a]пиримидин-4(6H)-он,

метил [6-(2-{(6S)-2-[5-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)-3-пиридинил]карбамат,

2-метоксиэтил [6-(2-{(6S)-2-[5-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)-3-пиридинил]карбамат,

метил [5-(2-{(6S)-2-[5-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинил]карбамат,

2-метоксиэтил [5-(2-{(6S)-2-[5-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинил]карбамат,

метил [4-(4-хлор-2-{(6S)-2-[5-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

2-метоксиэтил [4-(4-хлор-2-{(6S)-2-[5-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

2-этоксиэтил [4-(4-хлор-2-{(6S)-2-[5-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

3-метоксипропил [4-(4-хлор-2-{(6S)-2-[5-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(6S)-6-{4-хлор-5-[6-(метиламино)-3-пиридинил]-1H-имидазол-2-ил}-2-[5-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-7,8-дигидропирроло[1,2-a]пиримидин-4(6H)-он,

2-метоксиэтил [6-(4-хлор-2-{(6S)-2-[5-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)-3-пиридинил]карбамат,

метил [5-(4-хлор-2-{(6S)-2-[5-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинил]карбамат,

2-метоксиэтил [5-(4-хлор-2-{(6S)-2-[5-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинил]карбамат,

метил [6-(4-хлор-2-{(6S)-2-[5-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)-3-пиридинил]карбамат,

(6S)-6-[5-(6-амино-3-пиридинил)-4-хлор-1H-имидазол-2-ил]-2-[5-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-7,8-дигидропирроло[1,2-a]пиримидин-4(6H)-он,

2-метоксиэтил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(4-хлор-1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(3S)-3-[5-(6-амино-3-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(4-хлор-1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-7-[5-хлор-2-(4-хлор-1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-3-{5-[6-(метиламино)-3-пиридинил]-1H-имидазол-2-ил}-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-3-[5-(6-амино-2-фтор-3-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(4-хлор-1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-3-[5-(6-амино-2-хлор-3-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(4-хлор-1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

метил [6-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(4-хлор-1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-3-пиридинил]карбамат,

2-метоксиэтил [6-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(4-хлор-1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-3-пиридинил]карбамат,

6-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(4-хлор-1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-3,4-дигидро-2(1H)-хинолинон,

4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(4-хлор-1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)бензамид,

метил [5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(4-хлор-1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинил]карбамат,

2-метоксиэтил [5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(4-хлор-1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинил]карбамат,

(3S)-3-[5-(6-амино-3-пиридинил)-4-хлор-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(4-хлор-1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-7-[5-хлор-2-(4-хлор-1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-3-{4-хлор-5-[6-(метиламино)-3-пиридинил]-1H-имидазол-2-ил}-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

метил [6-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(4-хлор-1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-3-пиридинил]карбамат,

2-метоксиэтил [6-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(4-хлор-1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-3-пиридинил]карбамат,

метил [4-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(4-хлор-1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

2-метоксиэтил [4-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(4-хлор-1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

метил [4-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(4-хлор-1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-4-метил-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

2-метоксиэтил [4-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(4-хлор-1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-4-метил-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(6S)-6-[5-(6-амино-3-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]-2-[5-хлор-2-(4-хлор-1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-7,8-дигидропирроло[1,2-a]пиримидин-4(6H)-он,

(6S)-2-[5-хлор-2-(4-хлор-1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-{5-[6-(метиламино)-3-пиридинил]-1H-имидазол-2-ил}-7,8-дигидропирроло[1,2-a]пиримидин-4(6H)-он,

метил [6-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(4-хлор-1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)-3-пиридинил]карбамат,

2-метоксиэтил [6-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(4-хлор-1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)-3-пиридинил]карбамат,

4-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(4-хлор-1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)бензамид,

метил [5-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(4-хлор-1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинил]карбамат,

2-метоксиэтил [5-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(4-хлор-1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинил]карбамат,

метил [4-(4-хлор-2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(4-хлор-1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

2-метоксиэтил [4-(4-хлор-2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(4-хлор-1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(6S)-2-[5-хлор-2-(4-хлор-1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-{4-хлор-5-[6-(метиламино)-3-пиридинил]-1H-имидазол-2-ил}-7,8-дигидропирроло[1,2-a]пиримидин-4(6H)-он,

метил [6-(4-хлор-2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(4-хлор-1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)-3-пиридинил]карбамат,

2-метоксиэтил [6-(4-хлор-2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(4-хлор-1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)-3-пиридинил]карбамат,

метил [5-(4-хлор-2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(4-хлор-1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинил]карбамат,

2-метоксиэтил [5-(4-хлор-2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(4-хлор-1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинил]карбамат,

(6S)-6-[5-(6-амино-3-пиридинил)-4-хлор-1H-имидазол-2-ил]-2-[5-хлор-2-(4-хлор-1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-7,8-дигидропирроло[1,2-a]пиримидин-4(6H)-он,

метил [4-(2-{(3S)-7-[2-(4-хлор-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-5-метилфенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

2-метоксиэтил [4-(2-{(3S)-7-[2-(4-хлор-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-5-метилфенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

метил [4-(2-{(3S)-7-[2-(4-хлор-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-5-метилфенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-4-метил-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

2-метоксиэтил [4-(2-{(3S)-7-[2-(4-хлор-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-5-метилфенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-4-метил-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(3S)-3-[5-(6-амино-3-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]-7-[2-(4-хлор-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-5-метилфенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

метил [5-(2-{(3S)-7-[2-(4-хлор-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-5-метилфенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинил]карбамат,

2-метоксиэтил [5-(2-{(3S)-7-[2-(4-хлор-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-5-метилфенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинил]карбамат,

метил [4-(4-хлор-2-{(3S)-7-[2-(4-хлор-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-5-метилфенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

2-метоксиэтил [4-(4-хлор-2-{(3S)-7-[2-(4-хлор-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-5-метилфенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(3S)-3-[5-(6-амино-3-пиридинил)-4-хлор-1H-имидазол-2-ил]-7-[2-(4-хлор-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-5-метилфенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

метил [5-(4-хлор-2-{(3S)-7-[2-(4-хлор-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-5-метилфенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинил]карбамат,

2-метоксиэтил [5-(4-хлор-2-{(3S)-7-[2-(4-хлор-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-5-метилфенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинил]карбамат,

N-карбамоил-5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид,

(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-{5-[5-(метилсульфонил)-2-тиенил]-1H-имидазол-2-ил}-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-3-{4-хлор-5-[5-(метилсульфонил)-2-тиенил]-1H-имидазол-2-ил}-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-N-(метилсульфонил)-2-тиофенкарбоксамид,

5-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-N-(метилсульфонил)-2-тиофенкарбоксамид,

5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-фуранкарбоновую кислоту,

5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-фурамид,

5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-N-метил-2-фурамид,

5-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-фуранкарбоновую кислоту,

5-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-фурамид,

5-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-N-метил-2-фурамид,

4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-фуранкарбоновую кислоту,

4-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-фуранкарбоновую кислоту,

2-метил-2-пропанил 5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-3-фуроат,

5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-3-фуранкарбоновую кислоту,

2-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-1,3-оксазол-4-карбоновую кислоту,

5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-1H-пиррол-2-карбоновую кислоту,

4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-1H-пиррол-2-карбоновую кислоту,

5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоновую кислоту,

(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-[5-(1-метил-1H-пиррол-2-ил)-1H-имидазол-2-ил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-1-метил-1H-пиррол-2-карбоновую кислоту,

(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-[5-(3-гидрокси-1-метил-1H-пиразол-5-ил)-1H-имидазол-2-ил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

этил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиенил]ацетат,

[4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиенил]уксусную кислоту,

этил [4-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиенил]ацетат,

[4-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиенил]уксусную кислоту,

4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)бензолсульфонамид,

4-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)бензолсульфонамид,

3-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)бензолсульфонамид,

(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-{5-[4-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил]-1H-имидазол-2-ил}-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-{5-[3-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил]-1H-имидазол-2-ил}-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-{5-[4-(трифторацетил)фенил]-1H-имидазол-2-ил}-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-{5-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил]-1H-имидазол-2-ил}-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

[3-(2-{(3S)-8-хлор-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]уксусную кислоту,

2-метил-2-пропанил {[4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]тио}ацетат,

{[4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]тио}уксусную кислоту,

{[3-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]тио}уксусную кислоту,

{[3-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]тио}уксусную кислоту,

2-метил-2-пропанил {[4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]амино}ацетат,

{[4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]амино}уксусную кислоту,

4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбонитрил,

4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-N-(метилсульфонил)-2-тиофенкарбоксамид,

4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-3-фтор-2-тиофенкарбоновую кислоту,

4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-3-фтор-2-пиридинкарбоновую кислоту,

4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-3-тиофенкарбоновую кислоту,

4-(5-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-пиррол-2-ил)-2-тиофенкарбоновую кислоту,

этил 4-(5-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-4-фтор-1H-имидазол-2-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

этил 4-(4-хлор-5-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-2-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

4-(5-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-2-ил)-2-тиофенкарбоновую кислоту,

4-(5-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-4-фтор-1H-имидазол-2-ил)-2-тиофенкарбоновую кислоту,

4-(4-хлор-5-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-2-ил)-2-тиофенкарбоновую кислоту,

4-(4-хлор-5-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-2-ил)-2-тиофенкарбоновую кислоту,

(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-[5-(4-пиримидинил)-1H-имидазол-2-ил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-[5-(2-фторфенил)-1H-имидазол-2-ил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-3-[5-(4-хлорфенил)-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-3-[5-(3-хлорфенил)-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-3-[5-(2-хлорфенил)-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-{5-[4-(метилтио)фенил]-1H-имидазол-2-ил}-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-[5-(4-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)бензонитрил,

3-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)бензонитрил,

(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-{5-[3-(трифторметил)фенил]-1H-имидазол-2-ил}-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-[5-(3-гидроксифенил)-1H-имидазол-2-ил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-[5-(3-нитрофенил)-1H-имидазол-2-ил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

2-метоксиэтил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(4-циано-1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

2-метоксиэтил [4-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(4-циано-1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

1-(2-{(3S)-3-[5-(6-амино-3-пиридинил)-4-хлор-1H-имидазол-2-ил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-7-индолизинил}-4-хлорфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбонитрил,

2-гидрокси-2-метилпропил [5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинил]карбамат,

2-(2-метоксиэтокси)этил [5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинил]карбамат,

2-(2-этоксиэтокси)этил [5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинил]карбамат,

3-гидрокси-3-метилбутил [5-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинил]карбамат,

2-(2-метоксиэтокси)этил [5-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинил]карбамат,

2-(2-этоксиэтокси)этил [5-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинил]карбамат,

2-(2-метоксиэтокси)этил [5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-4-фтор-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинил]карбамат,

2-(2-этоксиэтокси)этил [5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-4-фтор-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинил]карбамат,

2-(2-метоксиэтокси)этил [5-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинил]карбамат,

2-(2-этоксиэтокси)этил [5-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинил]карбамат,

2-(2-метоксиэтокси)этил [5-(4-хлор-2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинил]карбамат,

2-(2-этоксиэтокси)этил [5-(4-хлор-2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинил]карбамат,

2-(2-метоксиэтокси)этил [5-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-4-фтор-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинил]карбамат,

2-(2-этоксиэтокси)этил [5-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-4-фтор-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинил]карбамат,

(3S)-3-[5-(5-амино-2-пиридинил)-4-хлор-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(6S)-6-[5-(5-амино-2-пиридинил)-4-хлор-1H-имидазол-2-ил]-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-7,8-дигидропирроло[1,2-a]пиримидин-4(6H)-он,

метил [4-(4-хлор-2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

метил [4-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

метил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-3-метилфенил]карбамат,

2-метоксиэтил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-[5-(4-гидроксифенил)-1H-имидазол-2-ил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(3S)-3-[4-хлор-5-(4-гидроксифенил)-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

этил 5-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

3-метоксипропил [6-(4-хлор-2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)-3-пиридинил]карбамат,

(3S)-3-[5-(6-амино-5-фтор-3-пиридинил)-4-хлор-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

3-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-фторбензойную кислоту,

5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-фторбензойную кислоту,

3-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-метилбензойную кислоту,

2-хлор-5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)бензойную кислоту,

1-[4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]циклопропанкарбоновую кислоту,

1-[3-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]циклопропанкарбоновую кислоту,

1-[3-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]циклопропанкарбоновую кислоту,

3-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2,6-дифторбензойную кислоту,

2-хлор-3-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)бензойную кислоту,

(2E)-3-[4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиенил]акриловую кислоту,

3-[4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиенил]пропионовую кислоту,

5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)никотиновую кислоту,

2-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-1,3-тиазол-5-карбоновую кислоту,

6-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинкарбоновую кислоту,

4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-1,3-тиазол-2-карбоновую кислоту,

4-хлор-3-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)бензойную кислоту,

[5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-1-бензотиофен-3-ил]уксусную кислоту,

[4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенокси]уксусную кислоту,

[3-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенокси]уксусную кислоту,

2-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту,

3-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-4-фторбензойную кислоту,

[6-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-1-бензотиофен-3-ил]уксусную кислоту,

2-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)изоникотиновую кислоту,

5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-3-тиофенкарбоновую кислоту,

3-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-1H-пиразол-5-карбоновую кислоту,

5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-1H-индол-2-карбоновую кислоту,

5-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)-1H-индол-2-карбоновую кислоту,

[5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-1H-индол-3-ил]уксусную кислоту,

[6-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-1H-индол-3-ил]уксусную кислоту,

[5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-1H-индазол-3-ил]уксусную кислоту,

{[3-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]амино}уксусную кислоту,

[5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-1H-индол-1-ил]уксусную кислоту,

[5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-1H-бензимидазол-1-ил]уксусную кислоту,

5-(2-{(3S)-6-хлор-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоновую кислоту,

4-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинкарбоновую кислоту,

4-(4-хлор-2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинкарбоновую кислоту,

4-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинкарбоновую кислоту,

4-(4-хлор-2-{(3S)-8-хлор-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинкарбоновую кислоту,

4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(4-хлор-1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоновую кислоту,

4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(4-хлор-1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинкарбоновую кислоту,

(3S)-3-[5-(6-амино-3-пиридинил)-4-хлор-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

метил 4-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

2-оксо-2-(1-пирролидинил)этил 4-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

4-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)-N,N-диметил-2-тиофенкарбоксамид,

этил 4-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

изобутил 4-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

2,3-дигидро-1H-инден-5-ил 4-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

(5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил 4-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

2-(4-морфолинил)этил 4-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

2-(диметиламино)-2-оксоэтил 4-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

2-(диэтиламино)-2-оксоэтил 4-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

2-оксо-2-(1-пиперидинил)этил 4-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил 4-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

изопропил 4-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

1-{[(циклогексилокси)карбонил]окси}этил 4-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

циклогексил 2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-5-{5-[(1-{[(циклогексилокси)карбонил]окси}этокси)карбонил]-3-тиенил}-1H-имидазол-1-карбоксилат,

[(2,2-диметилпропаноил)окси]метил 4-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

[(2,2-диметилпропаноил)окси]метил 4-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1-{[(2,2-диметилпропаноил)окси]метил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

4-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)-3-фтор-2-тиофенкарбоновую кислоту,

5-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоновую кислоту,

5-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-4-фтор-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоновую кислоту, и

метил [6-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-3-пиридинил]карбамат,

их соли, их N-оксиды, их сольваты и их пролекарственные средства.

Особенно предпочтительные соединения формулы (I-B) включают:

4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-1-[(5-фенил-1H-имидазол-2-ил)метил]-2(1H)-пиридинон,

метил {4-[2-({4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-оксо-1(2H)-пиридинил}метил)-1H-имидазол-4-ил]фенил}карбамат,

метил {4-[5-хлор-2-({4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-оксо-1(2H)-пиридинил}метил)-1H-имидазол-4-ил]фенил}карбамат,

метил {4-[2-(1-{4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-оксо-1(2H)-пиридинил}пропил)-1H-имидазол-4-ил]фенил}карбамат,

метил {4-[5-хлор-2-(1-{4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-оксо-1(2H)-пиридинил}пропил)-1H-имидазол-4-ил]фенил}карбамат,

метил {4-[2-(1-{4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-оксо-1(2H)-пиридинил}этил)-1H-имидазол-5-ил]фенил}карбамат,

метил {4-[2-(1-{4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-оксо-1(2H)-пиридинил}циклопропил)-1H-имидазол-5-ил]фенил}карбамат,

метил {4-[2-(1-{4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-оксо-1(2H)-пиридинил}-2-фенилэтил)-1H-имидазол-4-ил]фенил}карбамат,

метил [4-(2-{1-[4-(2-carbamimidамидо-5-хлорфенил)-2-оксо-1(2H)-пиридинил]-2-фенилэтил}-1H-имидазол-4-ил)фенил]карбамат,

метил {4-[5-хлор-2-(1-{4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-оксо-1(2H)-пиридинил}-2-фенилэтил)-1H-имидазол-4-ил]фенил}карбамат,

4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-1-{2-фенил-1-[5-(1H-пиразол-1-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]этил}-2(1H)-пиридинон,

1-{1-[5-(4-аминофенил)-1H-имидазол-2-ил]-2-фенилэтил}-4-(2,5-дихлорфенил)-2(1H)-пиридинон,

метил [4-(2-{1-[4-(2,5-дихлорфенил)-2-оксо-1(2H)-пиридинил]-2-фенилэтил}-1H-имидазол-4-ил)фенил]карбамат,

метил [4-(5-хлор-2-{1-[4-(2,5-дихлорфенил)-2-оксо-1(2H)-пиридинил]-2-фенилэтил}-1H-имидазол-4-ил)фенил]карбамат,

метил {4-[2-({4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-оксо-1(2H)-пиридинил}метил)-4-метил-1H-имидазол-5-ил]фенил}карбамат,

метил {4-[2-({4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-оксо-1(2H)-пиридинил}метил)-4-этил-1H-имидазол-5-ил]фенил}карбамат,

6-[2-({4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-оксо-1(2H)-пиридинил}метил)-1H-имидазол-5-ил]-3,4-дигидро-2(1H)-хинолинон,

6-[4-хлор-2-({4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-оксо-1(2H)-пиридинил}метил)-1H-имидазол-5-ил]-3,4-дигидро-2(1H)-хинолинон,

метил {3-хлор-4-[2-({4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-оксо-1(2H)-пиридинил}метил)-1H-имидазол-5-ил]фенил}карбамат,

4-[2-({4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-оксо-1(2H)-пиридинил}метил)-1H-имидазол-5-ил]бензамид,

4-[4-хлор-2-({4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-оксо-1(2H)-пиридинил}метил)-1H-имидазол-5-ил]бензамид,

6-[2-({4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-оксо-1(2H)-пиридинил}метил)-1H-имидазол-5-ил]-3-метил-3,4-дигидро-2(1H)-хиназолинон,

6-[4-хлор-2-({4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-оксо-1(2H)-пиридинил}метил)-1H-имидазол-5-ил]-3-метил-3,4-дигидро-2(1H)-хиназолинон,

1-{[5-(6-амино-3-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]метил}-4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2(1H)-пиридинон,

метил {5-[2-({4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-оксо-1(2H)-пиридинил}метил)-1H-имидазол-5-ил]-2-пиридинил}карбамат,

1-{[5-(6-амино-2-хлор-3-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]метил}-4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2(1H)-пиридинон,

метил {6-[2-({4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-оксо-1(2H)-пиридинил}метил)-1H-имидазол-5-ил]-3-пиридинил}карбамат,

метил {4-[2-(1-{4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-оксо-1(2H)-пиридинил}-3-метоксипропил)-1H-имидазол-5-ил]фенил}карбамат,

метил {4-[4-хлор-2-(1-{4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-оксо-1(2H)-пиридинил}-3-метоксипропил)-1H-имидазол-5-ил]фенил}карбамат,

метил (4-{2-[(1S)-1-{4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-оксо-1(2H)-пиридинил}-2-фенилэтил]-1H-имидазол-4-ил}фенил)карбамат,

метил {4-[2-({4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-оксо-1(2H)-пиридинил}метил)-4-метил-1H-имидазол-5-ил]фенил}карбамат,

метил (4-{2-[1-{4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-оксо-1(2H)-пиридинил}-2-(3-пиридинил)этил]-1H-имидазол-5-ил}фенил)карбамат,

метил (4-{4-хлор-2-[1-{4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-оксо-1(2H)-пиридинил}-2-(3-пиридинил)этил]-1H-имидазол-5-ил}фенил)карбамат,

метил 1-(4-хлор-2-{1-[(1S)-1-(5-{4-[(метоксикарбонил)амино]фенил}-1H-имидазол-2-ил)-2-фенилэтил]-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил}фенил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат,

метил [4-(2-{(1S)-1-[4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-2-оксо-1(2H)-пиридинил]-2-фенилэтил}-1H-имидазол-4-ил)фенил]карбамат,

метил (4-{2-[(1S)-1-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-2-оксо-1(2H)-пиридинил}-2-фенилэтил]-1H-имидазол-5-ил}фенил)карбамат,

метил (4-{2-[(1S)-1-{4-[5-хлор-2-(4-фтор-1H-пиразол-1-ил)фенил]-2-оксо-1(2H)-пиридинил}-2-фенилэтил]-1H-имидазол-5-ил}фенил)карбамат,

метил [4-(2-{(1S)-1-[4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]фенил}-2-оксо-1(2H)-пиридинил]-2-фенилэтил}-1H-имидазол-4-ил)фенил]карбамат,

метил {4-[2-(1-{4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-6-метил-2-оксо-1(2H)-пиридинил}этил)-1H-имидазол-5-ил]фенил}карбамат,

метил {4-[2-({4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-6-метил-2-оксо-1(2H)-пиридинил}метил)-1H-имидазол-5-ил]фенил}карбамат,

метил {4-[2-({4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-6-этил-2-оксо-1(2H)-пиридинил}метил)-1H-имидазол-5-ил]фенил}карбамат,

4-[2-({4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-6-метил-2-оксо-1(2H)-пиридинил}метил)-1H-имидазол-5-ил]-2-тиофенкарбоновую кислоту,

метил {4-[2-({4-[5-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-оксо-1(2H)-пиридинил}метил)-1H-имидазол-5-ил]фенил}карбамат,

метил {4-[4-хлор-2-({4-[5-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-оксо-1(2H)-пиридинил}метил)-1H-имидазол-5-ил]фенил}карбамат,

1-{[5-(4-аминофенил)-1H-имидазол-2-ил]метил}-4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-6-метил-2(1H)-пиридинон,

2-метоксиэтил {4-[2-({4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-6-метил-2-оксо-1(2H)-пиридинил}метил)-1H-имидазол-5-ил]фенил}карбамат,

метил {4-[2-({4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-6-метил-2-оксо-1(2H)-пиридинил}метил)-4-метил-1H-имидазол-5-ил]фенил}карбамат,

2-метоксиэтил {4-[2-({4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-6-метил-2-оксо-1(2H)-пиридинил}метил)-4-метил-1H-имидазол-5-ил]фенил}карбамат,

1-{[5-(6-амино-3-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]метил}-4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-6-метил-2(1H)-пиридинон,

4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-6-метил-1-({5-[6-(метиламино)-3-пиридинил]-1H-имидазол-2-ил}метил)-2(1H)-пиридинон,

1-{[5-(6-амино-2-фтор-3-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]метил}-4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-6-метил-2(1H)-пиридинон,

1-{[5-(6-амино-2-хлор-3-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]метил}-4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-6-метил-2(1H)-пиридинон,

метил {6-[2-({4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-6-метил-2-оксо-1(2H)-пиридинил}метил)-1H-имидазол-5-ил]-3-пиридинил}карбамат,

2-метоксиэтил {6-[2-({4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-6-метил-2-оксо-1(2H)-пиридинил}метил)-1H-имидазол-5-ил]-3-пиридинил}карбамат,

метил {5-[2-({4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-6-метил-2-оксо-1(2H)-пиридинил}метил)-1H-имидазол-5-ил]-2-пиридинил}карбамат,

2-метоксиэтил {5-[2-({4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-6-метил-2-оксо-1(2H)-пиридинил}метил)-1H-имидазол-5-ил]-2-пиридинил}карбамат,

2-метоксиэтил {4-[4-хлор-2-({4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-6-метил-2-оксо-1(2H)-пиридинил}метил)-1H-имидазол-5-ил]фенил}карбамат,

1-({4-хлор-5-[6-(метиламино)-3-пиридинил]-1H-имидазол-2-ил}метил)-4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-6-метил-2(1H)-пиридинон,

метил {6-[4-хлор-2-({4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-6-метил-2-оксо-1(2H)-пиридинил}метил)-1H-имидазол-5-ил]-3-пиридинил}карбамат,

2-метоксиэтил {6-[4-хлор-2-({4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-6-метил-2-оксо-1(2H)-пиридинил}метил)-1H-имидазол-5-ил]-3-пиридинил}карбамат,

2-метоксиэтил {5-[4-хлор-2-({4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-6-метил-2-оксо-1(2H)-пиридинил}метил)-1H-имидазол-5-ил]-2-пиридинил}карбамат,

1-{[5-(6-амино-3-пиридинил)-4-хлор-1H-имидазол-2-ил]метил}-4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-6-метил-2(1H)-пиридинон,

1-{[5-(6-амино-2-фтор-3-пиридинил)-4-хлор-1H-имидазол-2-ил]метил}-4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-6-метил-2(1H)-пиридинон и

метил {4-[4-хлор-2-({4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-6-метил-2-оксо-1(2H)-пиридинил}метил)-1H-имидазол-5-ил]фенил}карбамат,

их соли, их N-оксиды, их сольваты и их пролекарственные средства.

Особенно предпочтительные соединения формулы (I-C) включают:

метил {4-[2-({4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-метил-6-оксо-1(6H)-пиримидинил}метил)-1H-имидазол-5-ил]фенил}карбамат,

2-метоксиэтил {4-[2-({4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-метил-6-оксо-1(6H)-пиримидинил}метил)-1H-имидазол-5-ил]фенил}карбамат,

2-метоксиэтил {4-[4-хлор-2-({4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-метил-6-оксо-1(6H)-пиримидинил}метил)-1H-имидазол-5-ил]фенил}карбамат,

3-{[5-(6-амино-3-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]метил}-6-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-метил-4(3H)-пиримидинон,

3-{[5-(6-амино-3-пиридинил)-4-хлор-1H-имидазол-2-ил]метил}-6-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-метил-4(3H)-пиримидинон,

метил {4-[2-({4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-изопропил-6-оксо-1(6H)-пиримидинил}метил)-1H-имидазол-5-ил]фенил}карбамат,

метил {4-[4-хлор-2-({4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-изопропил-6-оксо-1(6H)-пиримидинил}метил)-1H-имидазол-5-ил]фенил}карбамат,

метил {4-[2-({4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-циклопропил-6-оксо-1(6H)-пиримидинил}метил)-1H-имидазол-5-ил]фенил}карбамат,

метил {4-[4-хлор-2-({4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-циклопропил-6-оксо-1(6H)-пиримидинил}метил)-1H-имидазол-5-ил]фенил}карбамат,

метил {4-[2-({4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-циклопропил-6-оксо-1(6H)-пиримидинил}метил)-4-фтор-1H-имидазол-5-ил]фенил}карбамат,

метил {4-[2-({4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-6-оксо-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1(6H)-пиримидинил}метил)-1H-имидазол-5-ил]фенил}карбамат,

метил {4-[2-({4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-(метоксиметил)-6-оксо-1(6H)-пиримидинил}метил)-1H-имидазол-5-ил]фенил}карбамат,

метил {4-[4-хлор-2-({4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-(метоксиметил)-6-оксо-1(6H)-пиримидинил}метил)-1H-имидазол-5-ил]фенил}карбамат и

метил {4-[4-хлор-2-({4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-метил-6-оксо-1(6H)-пиримидинил}метил)-1H-имидазол-5-ил]фенил}карбамат,

их соли, их N-оксиды, их сольваты и их пролекарственные средства.

Соединения по настоящему изобретению, содержащие один или несколько хиральных центров, можно использовать в энатиомерической или диастереоизомерической чистой форме, или в форме смеси изомеров. Во избежание сомнений соединения по изобретению можно использовать в любой таутомерной форме.

Если конкретно не указано, то все изомеры включены в настоящее изобретение. Например, алкил, алкенил, алкинил, алкокси и алкилтио могут иметь прямую или разветвленную цепь. Кроме того, в настоящее изобретение включены все изомеры двойной связи, кольца и конденсированные кольца (E-, Z-, цис- и транс-формы), изомеры присутствия асимметрического углерода(ов) и тому подобное (R-, S-, α- и β-конфигурации, энантиомер и диастереомер), оптически активные вещества, имеющие оптическое вращение (D-, L-, d- и l-формы), полярные соединения при хроматографическом разделении (более полярные соединения и менее полярные соединения), равновесные соединения, ротационные изомеры, их смесь в любой пропорции и рацемическая смесь.

В соответствии с настоящим изобретением символ представляет собой α-конфигурацию, символ представляет собой β-конфигурацию и символ представляет собой α-конфигурацию, β-конфигурацию или их смесь. Нет конкретных ограничений для отношения α-конфигурации и β-конфигурации в смеси.

СОЛИ:

Соль соединения формулы (I) включает все нетоксические соли или фармацевтически приемлемые соли. Что касается фармацевтически приемлемых солей, то предпочтительными являются низкотоксичные и растворимые воде. Примеры подходящих солей соединение формулы (I) включают соль щелочного металла (такого как калий, натрий и литий), соль щелочноземельного металла (такого как кальций и магний), аммонийную соль (такую как аммонийную соль, тетраметиламмонийную соль и тетрабутиламмонийную соль), соль органического амина (такую как триэтиламин, метиламин, диметиламин, циклопентиламин, бензиламин, фенэтиламин, пиперидин, моноэтаноламин, диэтаноламин, трис(гидроксиметил)метиламин, лизин, аргинин и N-метил-D-глюкамин) и соль добавления кислоты (такую как соль неорганической кислы (например, гидрохлорид, гидробромид, йодогидрат, сульфат, фосфат и нитрат) и соль органической кислоты (например, формиат, ацетат, трифторацетат, лактат, тартрат, оксалат, фумарат, малеат, бензоат, цитрат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, изотионат, глюкуронат и глюконат) и тому подобное). Соль соединения по настоящему изобретению также относится к сольватам и также к сольватам с указанной выше солью щелочного (щелочено-земельного) металла, аммонийной солью, солью органического амина и солью добавления кислоты. Сольват предпочтительно является низкотоксическим и водорастворимым. Примеры подходящих сольватов представляют собой сольваты с водой и со спиртовым растворителем (таким как этанол). Соединения по настоящему изобретению преобразуют в низкотоксичные соли или фармацевтически приемлемые соли известными способами.

Кроме того, соль включает соль четвертичного аммония. Четвертичная соль аммония соединения, представленного формулой (I), представляет собой соединение, в котором азот соединений, представленных формулой (I), квартернизован R0 (R0 представляет собой C1-8 алкил или C1-8 алкил, замещенный фенилом).

Соль также включает N-оксид. Соединение по настоящему изобретению может быть преобразовано в N-оксид известными способами. N-оксид представляет собой соединение, в котором азот соединения, представленного формулой (I), является окисленным.

Пролекарства:

Пролекарство соединения формулы (I) обозначает соединение, которое преобразуется в соединение формулы (I) при взаимодействии с ферментом, желудочным соком или тому подобное в живом организме. Например, что касается пролекарства соединения формулы (I), если соединение формулы (I) имеет аминогруппу, то соединения с аминогруппой, например, ацилированы, алкилированы или фосфорилированы (например, соединения с аминогруппой соединения формулы (I) эйкозаноилированы, аланилированы, пентиламинокарбонилированы, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метоксикарбонилированы, тетрагидрофуранилированы, пирролидилметилированы, пивалоилоксиметилированы, ацетоксиметилированы, трет-бутилированы и тому подобное); если соединение формулы (I) имеет гидроксильную группу, то соединения с гидроксильной группой, например, ацилированы, алкилированы, фосфорилированы или боратированы (например, соединения с гидроксильной группой соединения формулы (I) ацетилированы, пальмитоилированы, пропаноилированы, пивалоилированы, сукцинилированы, фумарилированы, аланилированы или диметиламинометилкарбонилированы); и если соединение формулы (I) имеет карбоксильную группу, то соединения с карбоксильной группой, например, этерифицированы или амидированы (например, соединения с карбоксильной группой соединения формулы (I) заменены этиловым эфиром, фениловым эфиром, фенилэтиловым эфиром, карбоксиметиловым эфиром, диметиламинометиловым эфиром, пивалоилоксиметиловым эфиром, этоксикарбонилоксиэтиловым эфиром, фталидиловым эфиром, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метиловым эфиром, циклогексилоксикарбонилэтиловым эфиром или метиламидом). Эти соединения могут быть получены известным способом как таковые. Пролекарство соединения формулы (I) может быть либо гидратом, либо не быть гидратом. Пролекарство соединения формулы (I) может также быть соединением, которое преобразовано в соединение формулы (I) в физиологических условиях, как описано в “Iyakuhin no kaihatsu, Vol.7 (Bunshi-sekkei), pp.163-198 (Hirokawa-Shoten), 1990”. Кроме того, соединение формулы (I) может быть также мечено радиоизотопом (таким как 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 125I и тому подобное).

СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИЯ ПО НАСТОЯЩЕМУ ИЗОБРЕТЕНИЮ:

Соединения по изобретению могут быть, например, получены в соответствии со следующими реакционными схемами.

Соединение по настоящему изобретению, представленное формулой (I), может быть получено известным способом, например, способом с комбинированием нижеприведенных способов, способом в соответствии с этими способами, способами, описанными в примерах и/или способах, описанных в Comprehensive Oganic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999) и тому подобное, каждый соответствующим образом модифицирован в каждый нижеприведенный способ получения. Можно использовать соли исходных веществ.

Также следует понимать, что еще одним важным фактором при планировании любого пути синтеза в данной области, является правильный выбор защитной группы, используемой для защиты реакционных функциональных групп, присутствующих в соединениях, описанных в настоящем изобретении. Реакции защиты можно проводить способами, например, описанным в T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999.

Соединение формулы (I), где R62 представляет собой водород, может быть получены из соединения, представленного формулой (II):

где R2-1, R3-1, R4-1 и R6-1 имеет те же значения, что и R2, R3, R4 и R6 соответственно, при условии, что карбоксил, гидроксил, амино или тиол в R2-1, R3-1, R4-1 и R6-1 могут быть защищены, если необходимо, или соединение, представленное формулой (III):

где Pg представляет собой защитную группу карбоксила, такую как C1-4 алкил, а другие символы имеют те же значения, как описанные выше, путем Cyc1 реакций образования кольца, как описано ниже.

1) Соединение формулы (I), где R62 представляет собой водород, Cyc1 представляет собой имидазольное кольцо, которое присоединено к Cyc3 в 4-ом положении и имеет R1-1, то есть, соединение, представленное формулой (I-I):

где R1-1 и R7-1 имеет те же значения как R1 и R7, соответственно, при условии, что, карбоксил, гидроксил, амино или тиол в R1-1 и R7-1 могут быть защищены, если необходимо, а другие символы имеют те же значения, как описано выше, может быть получено, как изображено на схеме реакции 1:

Схема реакции 1

На реакционной схеме 1 реакция из соединения, представленного формулой (II) в соединение, представленное формулой 1b, представляет собой реакцию алкилирования.

Реакция алкилирования хорошо известна. Например, реакцию соединения, представленного формулой (II), с соединением, представленным формулой 1a:

где X представляет собой фтор, хлор, бром или йод, а другие символы имеют те же значения, как описано выше, можно проводить в растворителе, таком как диметилформамид, тетрагидрофуран, дихлорметан, ацетон или ацетонитрил, в присутствии основания, такого как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, N,N-диизопропилэтиламин или триэтиламин, при температуре от -20°C до температуры кипения с обратным холодильником с получением соединения, представленного формулой 1b, где все символы имеют то же значение, как описано выше.

Реакция из соединения, представленного формулой 1b, в соединение, представленное формулой (I-I), представляет собой реакцию образования имидазола.

Реакция образования имидазола хорошо известна. Например, реакцию соединения, представленного формулой 1b, и аммоний ацетата или аммоний трифторацетата в подходящем растворителе, таком как ксилол, толуол или уксусная кислота, при нагревании и/или микроволновом излучении, может давать соединения формулы (I-I).

Альтернативно, соединение, представленное формулой 1d, может быть получено из соединения, представленного формулой (II). Реакция из соединения, представленного формулой (II), в соединение, представленное формулой 1d, представляет собой реакцию амидирования.

Реакция амидирования хорошо известна. Например, примерами реакции соединения, представленного формулой (II), с соединением, представленным формулой 1c, где все символы имеют то же значение, как описано выше, являются:

(1) Реакционный способ с использованием галогенангидрида,

(2) Реакционный способ с использованием смеси ангидрида кислоты и

(3) Реакционный способ с использованием конденсирующего агента.

Что касается конкретно этих реакционных способов, то

(1) Реакционный способ с использованием галогенангидрида на практике осуществляют, например, путем взаимодействия карбоновой кислоты с кислым галогенирующим агентом (например, оксалил хлорид, тионилхлорид и тому подобное) в органическом растворителе (например, хлороформ, дихлорметан, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диметоксиэтан и тому подобное) при температуре приблизительно от -20°C до температуры кипячения с обратным холодильником, а затем путем взаимодействия полученного галогенангидрида с амином в органическом растворителе (например, хлороформ, дихлорметан, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, ацетонитрил, этилацетат и тому подобное) или без растворителя в присутствии основания (например, пиридин, триэтиламин, диметиланилин, диметиламинопиридин, диизопропилэтиламин и тому подобное) при температуре приблизительно от 0 до 40°C. Альтернативно, способ можно проводить путем взаимодействия полученного галогенангидрида с амином в органическом растворителе (например, диоксан, тетрагидрофуран, дихлорметан и тому подобное) в присутствии или отсутствии катализатора фазового переноса (например, тетрабутилхлорид аммония, триэтилбензилхлорид аммония, три-н-октилметилхлорид аммония, триметилдецилхлорид аммония, тетраметилхлорид аммония, триметилдецилхлорид аммония, тетраметилхлорид аммония и тому подобное) при температуре приблизительно от 0 до 40°C, с использованием водного щелочного раствора (например, раствора водного бикарбоната натрия или гидроксида натрия и тому подобное).

(2) Реакционный способ с использованием смеси ангидрида кислоты на практике осуществляют, например, путем взаимодействия карбоновой кислоты с галогенангидридом (пивалоил хлорид, тозил хлорид, мезил хлорид и тому подобное) или производного кислоты (например, этил хлороформиат, изобутил хлороформиат и тому подобное) в органическом растворителе (например, хлороформ, дихлорметан, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и тому подобное) или без растворителя в присутствии основания (например, пиридин, триэтиламин, диметиланилин, диметиламинопиридин, диизопропилэтиламин и тому подобное) при температуре приблизительно от 0 до 40°C, а затем путем взаимодействия полученной смеси ангидрида кислоты с амином в органическом растворителе (например, хлороформ, дихлорэтан, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и тому подобное) при температуре приблизительно от 0 до 40°C.

(3) Реакционный способ с использованием конденсирующего агента осуществляют, например, путем взаимодействия карбоновой кислоты с амином в органическом растворителе (например, хлороформ, дихлорметан, диметилформамид, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и тому подобное) или без растворителя в присутствии или отсутствии основания (например, пиридин, триэтиламин, диметиланилин, диметиламинопиридин и тому подобное), с использованием конденсирующего средства (например, 1,3-дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимид (EDC), 1,1'-карбонилдиимидазол (CDI), йодид 2-хлор-1-метилпиридиния, ангидрид 1,1'-пропилфосфоновой кислоты (циклический ангидрид 1-пропанфосфоновой кислоты, PPA) и тому подобное) и с или без использования 1-гидроксибензтриазола (HOBt), при температуре приблизительно от 0 до 40°C.

Реакция из соединения, представленного формулой 1d, в соединение, представленное формулой (I-I), представляет собой реакцию образования имидазола. Реакция образования имидазола можно осуществлять тем же способом, как описано выше на схеме реакции 1.

В ходе синтеза соединения по настоящему изобретению, представленного формулой (I-I), реакцию снятия защиты можно осуществлять на соответствующей стадии синтеза, если существуют защитные группы карбокси, гидрокси, амино или меркапто группы.

Реакция снятия защиты с защищенной карбокси, гидрокси, амино или меркапто группы хорошо известна и включает, например,

(1) реакцию снятия защиты путем щелочного гидролиза,

(2) снятие защиты в кислых условиях,

(3) реакцию снятия защиты путем гидрогенолиза,

(4) реакцию снятия защиты силильной группы,

(5) реакцию снятия защиты с использованием металла,

(6) реакцию снятия защиты с использованием комплекса металла и тому подобное.

Для подробного описания этих способов:

(1) Реакцию снятия защиты путем щелочного гидролиза проводят, например, в органическом растворителе (метанол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и тому подобное), используя гидроксид щелочных металлов (гидроксид натрия, гидроксид калия, литий гидроксид и тому подобное), гидроксид щелочноземельных металлов (гидроксид бария, гидроксид кальция и тому подобное), карбонат (карбонат натрия, карбонат калия и тому подобное) или их раствор или их смесь при температуре от 0 до 40°C.

(2) Реакцию снятия защиты в кислых условиях проводят, например, в органическом растворителе (дихлорметан, хлороформ, диоксан, этилацетат, анизол и тому подобное), в органической кислоте (уксусная кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и тому подобное) или неорганической кислоте (соляная кислота, серная кислота и тому подобное) или их смеси (бромистоводородная кислота/уксусная кислота и тому подобное) в присутствии или в отсутствие 2,2,2-трифторэтанола при температуре от 0 до 100°C.

(3) Реакцию снятия защиты путем гидрогенолиза, например, проводят в растворителе (например, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диметоксиэтан, диэтиловый эфир и тому подобное; спирты, такие как метанол, этанол и тому подобное; бензолы, такие как бензол, толуол и тому подобное; кетоны, такие как ацетон, метил этил кетон и тому подобное; нитрилы, такие как ацетонитрил и тому подобное; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и тому подобное; вода, этилацетат, уксусная кислота или смесь двух или более из них и тому подобное) в присутствии катализатора (палладированный уголь, черный палладий, гидроксид палладия, оксид платины, никель Ренея и тому подобное) в атмосфере водорода при нормальном или повышенном давлении, или в присутствии формиата аммония при температуре от 0 до 200°C.

(4) Реакцию снятия защиты с силильной группы, например, осуществляют в органическом растворителе, смешиваемом с водой (тетрагидрофуран, ацетонитрил и тому подобное), используя фторид тетрабутиламмония при температуре от 0 до 40°C.

(5) Реакцию снятия защиты с использованием металла осуществляют, например, в кислом растворителе (уксусная кислота, буфер с pH от 4,2 до 7,2 или в смеси их растворов, и органический растворитель, такой как тетрагидрофуран и тому подобное) в присутствии цинкового порошка при температуре от 0 до 40°C, необязательно, под действием ультразвука.

(6) Реакцию снятия защиты с использованием комплекса металла осуществляют, например, в органическом растворителе (дихлорметан, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, этилацетат, ацетонитрил, диоксан, этанол и тому подобное), воде или их смеси, в присутствии агента улавливания (гидрид трибутилолова, триэтилсилан, димедон, морфолин, диэтиламин, пирролидин, 1,3-диметилбарбитуровая кислота и тому подобное), органической кислоты (уксусная кислота, муравьиная кислота, 2-этилгексанкарбоновая кислота и тому подобное) и/или в соли органической кислоты (натрий 2-этилгексаноат, калий 2-этилгексаноат и тому подобное) в присутствии или отсутствии фосфинового реагента (трифенилфосфин и тому подобное), используя комплекс металла (тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), палладий(II) бис(трифенилфосфосфин)дихлорид, палладий(II) ацетат, родий(I) трис(трифенилфосфин)хлорид и тому подобное) при температуре от 0 до 40°C.

В дополнение к указанному выше реакции снятия защиты можно проводить способами, например, описанными в T. W. Greene, Protective in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999.

Защитная группа для карбокси включает, например, метил, этил, аллил, трет-бутил, трихлорэтил, бензил (Bn), фенацил, п-метоксибензил, тритил, 2-хлортритил или твердый носитель, содержащий эти структуры, и тому подобное

Защитная группа для гидрокси включает, например, метил, тритил, метоксиметил (MOM), 1-этоксиэтил (EE), метоксиэтоксиметил (MEM), 2-тетрагидропиранил (THP), триметилсилил (TMS), триэтилсилил (TES), трет-бутилдиметилсилил (TBDMS), трет-бутилдифенилсилил (TBDPS), ацетил (Ac), пивалоил, бензоил, бензил (Bn), п-метоксибензил, аллилоксикарбонил (Alloc) или 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил (Troc) и тому подобное.

Защитная группа для амино включает, например, бензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, аллилоксикарбонил (Alloc), 1-метил-1-(4-бифенил)этоксикарбонил (Bpoc), трифторацетил, 9-флуоренилметоксикарбонил (FMoc), бензил (Bn), п-метоксибензил, бензилоксиметил (BOM), 2-(триметилсилил)этоксиметил (SEM) и тому подобное.

Защитная группа для меркапто включает, например, бензил, метоксибензил, метоксиметил (MOM), 2-тетрагидропиранил (THP), дифенилметил, ацетил (Ac) и тому подобное.

Защитные группы для карбокси, гидрокси, амино или меркапто группы не ограничены теми, которые описаны выше, а включают группы, которые легко и селективно удаляются. Например, те группы, которые описанные в T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999.

Как хорошо известно специалистами в данной области, мишеневое соединение по настоящему изобретению без труда может быть получено путем селекции этих реакций снятия защиты.

2) Соединение формулы (I), где R62 представляет собой водород, Cyc1 представляет собой имидазольное кольцо, которое присоединено к Cyc3 в 4-ом положении и имеет R1-hal, то есть, соединение, представленное формулой (I-II-b):

где R1-hal представляет собой фтор, хлор, бром или йод, а другие символы имеют те же значения, описанные выше, может быть получено, как изображено на схеме реакции 2:

Схема реакции

где все символы имеют то же значение, как описано выше.

На схеме реакции 2 реакция из соединения, представленного формулой (I-II-a), в соединение, представленное формулой (I-II-b), представляет собой реакцию галогенирования.

Реакция галогенирования хорошо известна. Например, реакция соединения, представленного формулой (I-II-a), с броминирующим или хлорирующим агентом, таким как N-бромсукцинимид, N-хлорсукцинимид или 1,3-дихлор-5,5-диметил-гидантоин, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, хлороформ или тетрагидрофуран, при от -20°C до температуры кипячения с обратным холодильником, давала соединение, представленное формулой (I-II-b).

3) Соединение формулы (I), где R62 представляет собой водород, Cyc1 представляет собой имидазольное кольцо, которое присоединено к Cyc3 во 2-ом положении, то есть, соединение, представленное формулой (I-III-a):

где все символы имеют то же значение, как описано выше, и a соединение, представленное формулой (I-III-b):

где все символы имеют то же значение, как описано выше, может быть получено, как изображено на схеме реакции 3:

Схема реакции 3

где все символы имеют то же значение, как описано выше.

На схеме реакции 3, реакция из соединения, представленного формулой (II), в соединение, представленное формулой 3c, может быть осуществлена, как описано ниже.

Соединение, представленное формулой 3b, может быть получено путем обработки соответствующим образом соединения с функциональными группами, представленного формулой (II), с кислым галогенирующим агентом (например, оксалил хлорид, тионилхлорид, 1-хлор-N,N,2-триметил-1-пропениламин и тому подобное) в органическом растворителе (например, хлороформ, дихлорметан, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диметоксиэтан и тому подобное) при температуре от приблизительно -20°C до температуры кипячения с обратным холодильником, а затем путем взаимодействия полученного галогенангидрида с диазометаном или (триметилсилил)диазометаном в органическом растворителе (например, хлороформ, дихлорметан, гексан, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, ацетонитрил и тому подобное). Соединение, представленное формулой 3c, может быть получено путем обработки соединения, представленного формулой 3b, с HX (например, соляная кислота, бромистоводородная кислота и тому подобное) в органическом растворителе (например, хлороформ, дихлорметан, гексан, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, ацетонитрил и тому подобное).

Реакция из соединения, представленного формулой 3c, в соединение, представленное формулой (I-III-a), представляет собой реакцию образования имидазола. Реакцию образования имидазола можно осуществлять те же способом, как показано на схеме реакции 1, выше.

Реакция из соединения, представленного формулой (I-III-a), в соединение, представленное формулой (I-III-b), представляет собой реакцию галогенирования. Реакцию галогенирования можно осуществлять те же способом, как показано на схеме реакции 2.

4) Соединение формулы (I), где R62 представляет собой водород, Cyc1 представляет собой 1,3,4-триазольное кольцо, то есть, соединение, представленное формулой (I-IV):

где все символы имеют то же значение, как описано выше, может быть получено, как изображено на схеме реакции 4:

Схема реакции 4

где все символы имеют то же значение, как описано выше.

На схеме реакции 4, реакция из соединения, представленного формулой (II), в соединение, представленное формулой 4b, представляет собой реакцию амидирования. Реакция амидирования может быть осуществлена те же способом, как показано на схеме реакции 1. Реакция из соединения, представленного формулой 4b, в соединение, представленное формулой (I-IV), представляет собой реакцию образования 1,3,4-триазола. Реакция образования 1,3,4-триазола хорошо известна. Например, реакцию можно осуществлять путем нагревания соединения, представленного формулой 4b, в подходящем растворителе, таком как уксусная кислота, ксилол или толуол с получением соединения, представленного формулой (I-IV).

5) Соединение формулы (I), где R62 представляет собой водород, Cyc1 представляет собой пиридазиноновое кольцо, то есть, соединение, представленное формулой (I-V):

где все символы имеют то же значение, как описано выше, может быть получено, как изображено на схеме реакции 5:

Схема реакции 5

где все символы имеют то же значение, как описано выше.

На схеме реакции 5, реакция из соединения, представленного формулой (III), в соединение, представленное формулой 5a, может быть получено, как описано ниже.

Соединение, представленное формулой 5a, может быть получено путем обработки соединения с соответствующими функциональными группами, представленного формулой (III), диметилметилфосфонатом в присутствии основания, такого как н-бутиллитий, в растворителе, таком как тетрагидрофуран.

Реакция из соединения, представленного формулой 5a, в соединение, представленное формулой (I-V), представляет собой реакцию Хорнер-Уодсворт-Эммонса.

Реакция Хорнер-Уодсворт-Эммонса хорошо известна. Например, соединение, представленное формулой 5a, и соединение, представленное формулой 5b, в присутствии основания, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как этанол или тетрагидрофуран, дает α,β-ненасыщенное производное кетона, которое может быть затем конденсировано с подходящим образом замещенным производным гидразина, представленным H2NNHR1-1, с получением соединения, представленного формулой (I-V).

6) Соединение формулы (I), где R62 представляет собой водород, Cyc1 представляет собой 1,2,3-триазольное кольцо, то есть, соединение, представленное формулой (I-VI):

где все символы имеют то же значение, как описано выше, может быть получено, как изображено на схеме реакции 6:

Схема реакции 6

где все символы имеют то же значение, как описано выше.

На схеме реакции 6 реакция из соединения, представленного формулой (II), в соединение, представленное формулой 6a, представляет собой реакцию амидирования. Реакцию амидирования можно осуществлять те же способом, как показано на схеме реакции 1, используя N,O-диметилгидроксиламин вместо соединения, представленного формулой 1c.

Реакция из соединения, представленного формулой 6a, в соединение, представленное формулой 6b, может быть осуществлена, как описано ниже.

Соединение, представленное формулой 6b, может быть получено путем обработки соединения с соответствующими функциональными группами, представленного формулой 6a, с алюмогидридом лития или диизобутилалюминий гидрида в тетрагидрофуране с получением соединения, представленного формулой 6b.

Реакция из соединения, представленного формулой 6b, в соединение, представленное формулой 6c, может быть осуществлена, как описано ниже.

Соединение, представленное формулой 6c, может быть получено путем обработки соединения с соответствующими функциональными группами, представленного формулой 6b, диметил (1-диазо-2-оксопропил) фосфоната в присутствии основания, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как метанол.

Реакция из соединения, представленного формулой 6c, в соединение, представленное формулой (I-VI), представляет собой реакцию Хьюсгена. Реакцию Хьюсгена можно осуществить, как описано ниже.

Соединение, представленное формулой (I-VI), может быть получено путем обработки соединения с соответствующими функциональными группами, представленного формулой 6c, и подходящим образом замещенного соединения, представленного формулой 6d, в присутствии соли меди (II), такой как сульфат меди (II), аскорбата, такого как аскорбат натрия, и основания, такого как гидроксид натрия, что при нагревании и/или обработки микроволновым излучением давало соединение, представленное формулой (I-VI).

7) Соединение формулы (I), где R62 представляет собой водород, Cyc1 представляет собой 1,2-оксазольное кольцо, то есть, соединение, представленное формулой (I-VII):

где все символы имеют то же значение, как описано выше, может быть получено, как изображено на схеме реакции 7:

Схема реакции 7

где все символы имеют то же значение, как описано выше.

На схеме реакции 7, реакция из соединения, представленного формулой 7a, в соединение, представленное формулой 7c, может быть получено, как описано ниже.

Соединение, представленное формулой 7c, может быть получено путем обработки соединения с соответствующими функциональными группами, представленного формулой 7a, с гидрохлоридом гидроксиламина в растворителе, таком как трет-бутанол, и воде с получением соответствующего соединения оксима, представленного формулой 7b, которое может быть преобразовано в соединение оксида нитрила, представленное формулой 7c, путем обработки оксидантом, таким как хлорамин-T тригидрат.

Реакция из соединения, представленного формулой (II), в соединение, представленное формулой 7d, может быть получено тем же способом, как описано в схеме реакции 6.

Реакция из соединения, представленного формулой 7d, в соединение, представленное формулой (I-VII), может быть осуществлена, описано ниже.

Соединение, представленное формулой (I-VII), может быть получено путем объединения соединения, представленного формулой 7c, и соединения, представленного формулой 7d, в присутствии соли меди (II), такой как сульфат меди (II) и порошок меди, в растворителе, таком как трет-бутанол, и воде при температуре от приблизительно 20°C до температуры кипячения с обратным холодильником под действием микроволнового излучения или без него.

8) Соединение формулы (I-A), где R62 представляет собой водород, то есть, соединение, представленное формулой (I-A-H), может быть получено из соединения, представленного формулой (II-A), или соединения, представленного формулой (III-A), путем реакций образования Cyc1 кольца теми же способами, которые описаны на схемах реакции 1-7.

где все символы имеют то же значение, как описано выше.

Соединение, представленное формулой (II-A) и формулой (III-A), где R62 представляет собой водород, Y представляет собой C(H) и U представляет собой CH2, то есть, соединение, представленное формулой (II-A-I) и (III-A-I) соответственно, может быть получено, как изображено на схеме реакции 8:

Схема реакции 8

где Lg представляет собой трифлат, тозилат, хлор или бром, R8a представляет собой C1-4 алкил, RB-1 и RB-2 представляет собой водород, или RB-1 и RB-2 могут быть взяты вместе с образованием -C(CH3)2C(CH3)2-, а другие символы имеют те же значения, как описано выше.

На схеме реакции 8, образование имидата защищенного соответствующим образом соединения, представленного формулой (IV), можно осуществлять, используя алкилирующий агент, такой как тетрафторборат триметилоксония, тетрафторборат триэтилоксония или диметил сульфат, в растворителе, таком как дихлорметан, ацетонитрил или диметил карбонат, или без растворителя с образованием имидата соединения, представленного формулой 8a.

Имидатные соединения, представленные формулой 8a, могут быть конденсированы вместе с подходящим образом защищенной 1,3-ацетондикарбоновой кислотой, представленной формулой 8b, в органическом основании, таком как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин или N-метилморфолин, при температуре приблизительно от 20°C до температуры кипячения с обратным холодильником с получением диэфирного соединения, представленного формулой 8c.

Диэтифное соединение, представленное формулой 8c, может быть преобразовано в соответствующую дикарбоновую кислоту, представленную формулой 8d, тем же способом, как описано выше для реакции снятия защиты карбоксильной группы.

Декарбоксилирование дикарбоновой кислоты, представленной формулой 8d, можно проводить путем обработки кислоты, такой как соляная кислота или 2,4,6-трихлорфенол, с обратным холодильником с получением карбоновой кислоты, представленной формулой 8e.

Этерификация соединения, представленного формулой 8e, можно проводить в растворителе, таком как метанол или этанол, в присутствии кислоты, такой как соляная кислота, серная кислота или п-толуолсульфоновая кислота, при температуре кипения с обратным холодильником с получением соединения сложного эфира, представленного формулой 8f.

Соединение сложного эфира, представленное формулой 8f, может быть преобразовано в соединение, представленное формулой (V-I), путем обработки трифторметансульфонового ангидрида, N-фенилтрифторметансульфонимида, 2-[N,N-бис(трифторметансульфонил)амино]пиридина, хлорида п-толуолсульфонила, оксихлорида фосфора, оксибромида фосфора при температуре приблизительно от 0°C до температуры кипения с обратным холодильником, в растворителе, таком как диметилформамид или тетрагидрофуран, или без растворителя в присутствии основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, или без основания.

Реакция присоединения Сузуки между соединением, представленным формулой (V-I), и арилом борной кислоты с соответствующими функциональными группами, или соединением сложного эфира, представленным формулой (VI), в присутствии основания, такого как безводный карбонат цезия, фторид цезия, карбонат натрия или фосфат калия, в растворителе, таком как 1,4-диоксан, диметилформамид или диметилсульфоксид, используя катализатор, такой как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), хлорид 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладия(II), палладий(II) ацетат или бис(дибензилиденацетон)палладий(0), вместе или без фосфинового лиганда, такого как трифенилфосфин, три-трет-бутилфосфин или 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен, при температуре приблизительно от 70°C до температуры кипячения с обратным холодильником с получением соединений, представленных формулой (III-A-I).

В подходящих случаях замещенные борные кислоты или сложные эфиры не являются коммерчески доступными, 4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолановое промежуточное соединение может быть получено из соответствующего арил галогенида или арил трифлата путем реакции присоединения, образованной палладием, с диборными вариантами, такими как бис(пинаколато)дибор, используя способ Ishiyama, T. et al. (J. Org. Chem. 1995, 60(23), 7508). Альтернативно, соответствующая борная кислота может быть получена путем обмена металл-галоген арил/гетероарил галогенида, гашения с помощью триалкоксиборатного агента и водной обработки с получением борной кислоты (Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Review, 1995, 95, 2457). Альтернативно, соединение, представленное формулой (V-I), может быть преобразовано в соответствующее 4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолановое промежуточное соединение, представленное формулой (VII-I), теми же способами, описанным выше.

Реакция присоединения Сузуки между соединением, представленным формулой (VII-I), и арил галогенидом с соответствующими функциональными группами или соединением арил трифлата, представленным формулой (VIII), дает соединения, представленные формулой (III-A-I).

Соединение, представленное формулой (III-A-I), может быть преобразовано в соединение, представленное формулой (II-A-I), путем реакция снятия защиты, как описано выше.

9) Соединение, представленное формулой (II-A) и формулой (III-A), где Y представляет собой N? и U представляет собой CH2, то есть, соединение, представленное формулой (II-A-II) и формулой (III-A-II), соответственно, может быть получено, как изображено на схеме реакции 9:

Схема реакции 9

где X1 представляет собой гидроксил, хлор или -O-C1-4 алкил, а другие символы имеют те же значения, как описано выше.

На схеме реакции 9, обработка соединения имидата, представленного формулой 8a, аммонийной солью, такой как хлорид аммония, в растворителе, таком как этанол, при температуре приблизительно от 20°C до температуры кипячения с обратным холодильником, давала амидиновое соединение, представленное формулой 9a.

Амидиновое соединение, представленное формулой 9a, может быть конденсировано вместе с производными малоновой кислоты, представленными формулой 9b, такими как моно-этил малонат или этил малонил хлорид, теми же способами, как описано выше, для реакции амидирования с получением ацилированного амидиновых промежуточных соединений, которые затем цилизируют с получением соединения пиримидинона, представленного формулой 9c.

Соединение пиримидинона, представленное формулой 9c, может быть преобразовано в соединение, представленное формулой (II-A-II) или формулой (III-A-II), тем же способом, как описано на схеме реакции 8.

Альтернативно, амидиновое соединение, представленное формулой 9a, может быть конденсировано с подходящим образом замещенным бета-кетоэфирным соединением, представленным формулой 9d, в присутствии основания, такого как триэтиламин, в растворителе, таком как толуол, при температуре приблизительно от 20°C до температуры кипячения с обратным холодильником с получением соединения, представленным формулой (III-A-II).

Соединение, представленное формулой (III-A-II), может быть преобразовано в соединение, представленное формулой (II-A-II), путем реакции снятия защиты, как описано выше.

10) Соединение, представленное формулой (II-A) и формулой (III-A), где Y представляет собой C(H), и U представляет собой S, то есть, соединение, представленное формулой (II-A-III) и формулой (III-A-III), соответственно, может быть получено, как изображено на схеме реакции 10:

Схема реакции 10

где все символы имеют то же значение, как описано выше.

На схеме реакции 10, соединение, представленное формулой (III-A-III), может быть получено из ацилированных кислых производных Мелдрума, представленных формулой 10b, которые получают из соединения, представленного формулой 10a, используя способ Hans, E. et al. (J. Org. Chem. 2001, 66, 6756).

Соединение, представленное формулой (III-A-III), может быть преобразовано в соединение, представленное формулой (II-A-III), путем реакции снятия защиты, как описано выше.

11) Соединение, представленное формулой (I-A), где R62 представляет собой водород, Y представляет собой C(H) или N, U представляет собой CH2 или S, и по меньшей мере один из R6 представляет собой Cyc10, то есть, соединение, представленное формулой (I-A-IV):

где все символы имеют то же значение, как описано выше, может быть получено, как изображено на схеме реакции 11

Схема реакции 11

где R6-2 представляет собой амин, фтор, хлор, бром или йод, а другие символы имеют те же значения, как описано выше.

На схеме реакции 11, Cyc10 может быть сконструирован на соответствующей стадии синтеза с помощью реакции образования Cyc10. Реакция образования Cyc10 может быть получена способом, описанным на схемах реакции 12-16, как описано ниже.

Реакции, такие как реакция связывания Сузуки, образования Cyc1 и тому подобное, описанные на схеме реакции 11, могут быть получены теми же способами, как описано выше.

12) Соединение, представленное формулой (I-A-IV), где Cyc2 представляет собой арил или гетероарил, а Cyc10 представляет собой тетразольное кольцо, которое присоединено к Cyc2 в 1-ом положении, то есть, соединение, представленное формулой (I-A-IV-I):

где все символы имеют то же значение, как описано выше, может быть получено, как изображено на схеме реакции 12:

Схема реакции 12

где все символы имеют то же значение, как описано выше.

На схеме реакции 12, соответствующим образом замещенный арил или гетероарил амин, представленный формулой (VIII-a-I), может быть преобразован в тетразольное соединение, представленное формулой (VIII-b-I), путем обработки азидом натрия и триметилортоформиатом или триэтилортоформиатом в уксусной кислоте при температуре приблизительно от 0°C до 95°C.

Соединение, представленное формулой (VIII-b-I), может быть преобразовано в соединение, представленное формулой (I-A-IV-I), тем же способом, как описано на схеме реакции 11.

Альтернативно, образование тетразольного кольца можно проводить на соответствующей стадии синтеза, используя промежуточное соединение, имеющее арил или гетероарил аминогруппу, как показано на схеме реакции 11.

13) Соединение, представленное формулой (I-A-IV), где Cyc2 представляет собой арил или гетероарил, и Cyc10 представляет собой 1,2,3-триазольное кольцо, которое присоединено к Cyc2 в 1-ом положении, то есть, соединение, представленное формулой (I-A-IV-II):

где все символы имеют то же значение, как описано выше, может быть получено, как изображено на схеме реакции 13:

Схема реакции 13

где все символы имеют то же значение, как описано выше.

На схеме реакции 13, соответствующим образом замещенное соединение арил или гетероарил амина, представленное формулой (VIII-a-I), может быть обработано нитрилом натрия в присутствии кислоты, такой как соляная кислота, воде с получением соответствующей соли диазония, которая может быть обработана азидом натрия воде с получением соответствующего соединения азида, представленного формулой (VIII-a-II). Альтернативно, соответствующим образом замещенное соединение арил или гетероарил амин, представленное формулой (VIII-a-I), может быть преобразовано в соответствующее соединение азида, представленное формулой (VIII-a-II), обработкой триметилсилил азидом и трет-бутил нитрилом в ацетонитриле при температуре приблизительно от 0°C до 40°C.

Соединение азида, представленное формулой (VIII-a-II), может быть обработано соответствующим образом замещенным алкином в растворителе, таком как толуол, при температуре кипячения с обратным холодильником с получением производных 1,2,3-триазола, представленных формулой (VIII-b-II).

Соединение, представленное формулой (VIII-b-II), может быть преобразовано в соединение, представленное формулой (I-A-IV-II), тем же способом, как описано на схеме реакции 11.

Альтернативно, образование 1,2,3-триазольного кольца можно осуществить на соответствующей стадии синтеза, используя промежуточное соединение, имеющее арил или гетероарил аминогруппу, как показано на схеме реакции 11.

14) Соединение, представленное формулой (I-A-IV), где Cyc2 представляет собой арил или гетероарил, и Cyc10 представляет собой 4-хлор-1,2,3-триазол, присоединенный к Cyc2 в 1-ом положении, то есть, соединение, представленное формулой (I-A-IV-III):

где все символы имеют то же значение, как описано выше, может быть получено, как изображено на схеме реакции 14:

Схема реакции 14

где все символы имеют то же значение, как описано выше.

На схеме реакции 14, соответствующим образом замещенный арил или гетероарил азид, представленный формулой (VIII-a-II), может быть обработано этинил-три-н-бутилоловом в растворителе, таком как толуол, с обратным холодильником с получением 4-трибутилстаннил-1,2,3-триазола, представленным формулой (VIII-b-III).

Соединение, представленное формулой (VIII-b-III-I), может быть получено из соединения предшественника, представленного формулой (VIII-b-III), путем обработки N-хлорсукцинимидом или 1,3-дихлор-5,5-диметил-гидантоином в растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре от приблизительно 20°C до кипения с обратным холодильником.

Соединение, представленное формулой (VIII-b-III-I), может быть преобразовано в соединение, представленное формулой (I-A-IV-III), тем же способом, как описано на схеме реакции 11.

Альтернативно, образование 4-хлор-1,2,3-триазольного кольца может быть осуществлено на соответствующей стадии синтеза, используя промежуточное соединение, имеющее арил или гетероарил аминогруппу, как показано на схеме реакции 11.

15) Соединение, представленное формулой (I-A-IV), где Cyc2 представляет собой арил или гетероарил, и Cyc10 представляет собой 1,2-пиразол, которое присоединено к Cyc2 в 1-ом положении, то есть, соединение, представленное формулой (I-A-IV-IV):

где RA-15 представляет собой водород или C1-4 алкил, а другие символы имеют те же значения, описанные выше, может быть получено, как изображено на схеме реакции 15:

Схема реакции 15

где все символы имеют то же значение, как описано выше.

На схеме реакции 15, соответствующим образом замещенный арил или гетероарил фторид, представленный формулой (VIII-a-IV), может быть преобразовано в соединение 1,2-пиразола, представленное формулой (VIII-b-IV), путем обработки соответствующим образом замещенным 1,2-пиразолом в присутствии основания, такого как карбонат цезия, в растворителе, таком как N,N-диметилацетамид, при температуре от приблизительно 20°C до 100°C.

Соединение, представленное формулой (VIII-b-IV), может быть преобразовано в соединение, представленное формулой (I-A-IV-IV), тем же способом, как описано на схеме реакции 11.

16) Соединение, представленное формулой (I-A-IV), где Cyc10 представляет собой 4-фтор-1,2-пиразол, то есть, соединение, представленное формулой (I-A-IV-V):

где все символы имеют то же значение, как описано выше, может быть получено, как изображено на схеме реакции 16:

Схема реакции 16

где все символы имеют то же значение, как описано выше.

На схеме реакции 16, соединение, представленное формулой (VIII-b-IV-I), может быть преобразовано в соединение 4-фтор-1,2-пиразола, представленное формулой (VIII-b-IV-II), путем обработки фторирующим средством, таким как 1-хлорметил-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан бис(тетрафторборат), в растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре приблизительно от 20°C до 100°C.

Соединение, представленное формулой (VIII-b-IV-II), может быть преобразовано в соединение, представленное формулой (I-A-IV-V), тем же способом, как описано на схеме реакции 11.

17) Соединение формулы (I-B) может быть получено, как изображено на схеме реакции 17:

Схема реакции 17

где все символы имеют то же значение, как описано выше.

На схеме реакции 17, соответствующим образом замещенное 4-гидрокси-2-пироновое производное 17a может быть обработано подходящим образом замещенным производным аминокислоты 17b в присутствии щелочи, такой как гидроксид натрия или гидроксид калия, в воде при температуре приблизительно от 20°C до кипения с обратным холодильником с получением соединением карбоновой кислоты, представленным формулой 17c.

Карбоновая кислота, представленная формулой 17c, может быть преобразована в соответствующий эфир соединения, представленного формулой (V-B-1), путем образования эфира и образования уходящей группы, как описано ранее. Соединение эфира, представленное формулой (V-B-1), может быть преобразовано в соединение, представленное формулой (I-B), способом, как описано выше.

18) Соединение формулы (I-C) может быть получено, как изображено на схеме реакции 18:

Схема реакции 18

где все символы имеют то же значение, как описано выше.

На схеме реакции 18, соответствующим образом замещенное производное эфира борной кислоты, представленное формулой (VI-a), которое является коммерчески доступным или может быть получено способом, описанным выше, может быть преобразовано в соединение 4-арил-6-хлорпиримидина, представленное формулой 18a, используя производное 2,4-дихлорпиримидина, представленное формулой IX, путем реакции присоединения Сузуки, как описано выше.

Соединения 4-арил-6-хлорпиримидина, представленные формулой 18a, могут быть гидролизированы в соединения 4-арил-пиримидинона, представленные формулой 18b, путем обработки кислотой, такой как соляная кислота, при температуре от приблизительно 20°C до температуры кипения с обратным холодильником.

Соединения 4-арил-пиримидинона, представленные формулой 18b, могут быть преобразованы в соединения сложного эфира, представленные формулой (III-C-I), путем обработки алкилирующими агентами, представленными формулой 18c, тем же способом, как описано выше.

Соединение сложного эфира, представленное формулой (III-C-I), может быть преобразовано в соединение, представленное формулой (III-C-II), путем реакции образования Cyc10-C. Реакция образования Cyc10-C может быть осуществлена тем же способом, как описано ранее.

Соединение, представленное формулой (III-C-II), может быть преобразовано в соединение, представленное формулой (I-C), тем же способом, как описано выше для реакции образования Cyc1.

19) Соединение, представленное формулой (I), где Y представляет собой C(R5) и по меньшей мере один из R5 или R62 представляет собой галоген, то есть, соединение, представленное формулой (I-II-1), (I-II-2) или (I-II-3):

где R5-1 и R62-1 представляют собой хлор или бром, а другие символы имеют те же значения, как описано выше, может быть получено, как изображено на схеме реакции 19:

Схема реакции 19

На схеме реакции 19, реакция из соединения, представленного формулой (III), в соединение, представленное формулой (III-II-1), (III-II-2) и (III-II-3), представляет собой реакцию галогенирования.

Реакция галогенирования хорошо известна. Например, реакция соединения, представленного формулой (III), с броминированным или хлорирующим агентом, таким как N-бромсукцинимид, N-хлорсукцинимид или 1,3-дихлор-5,5-диметил-гидантоин, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, хлороформ или тетрагидрофуран, при температуре от -20°C до температуры кипячения с обратным холодильником дает соединение, представленное формулой (III-II-1), (III-II-2) и (III-II-3). Карбоновая кислота, представленная формулой (III-II-1), (III-II-2) и (III-II-3), может быть преобразована в соединение, представленное формулой (I-II-1), (I-II-2) и (I-II-3), соответственно, способом, как описано выше.

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены путем реакций или модифицированных вариантов реакций, описанных выше.

Другие исходные соединения или соединения, использованные в качестве реагентов, являются известными соединениями, которые могут быть без труда получены путем объединения известных способов, например, способами, описанными в Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Willey & Sons Inc, 1999) или Elmer J. Rauckman et al., J. Org. Chem., vol. 41, No. 3, 1976, p564-565 и тому подобное.

В каждой реакции, описанной в настоящем описании, реакции с нагреванием, как будет понятно специалистам в данной области, можно проводить, используя водяную баню, масляную баню, песочную баню, нагревающий блок или микроволновую печь.

В каждой реакции, описанной в настоящем описании, можно использовать твердофазный реагент, который расположен на полимерной подложке (например, полистирол, полиакриламид, полипропилен или полиэтиленгликоль и тому подобное).

В каждой реакции, описанной в настоящем описании, полученные продукты могут быть очищены общепринятыми способами. Например, очистка может быть осуществлена дистилляцией при атмосферном или пониженном давлении, с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с силикагелем или силикатом магния, с помощью тонкослойной хроматографии, с помощью ионообменной смолы, с помощью поглотительного полимера, при помощи хроматографии на колонке, путем промывки, насыщения или перекристаллизации. Очистка может быть осуществлена после каждой стадии реакции или после нескольких стадий реакции.

В реакции, описанной в настоящем описании, в случае использования полистирольного полимера, полученные продукты могут быть очищены общепринятыми способами. Например, очистка может быть осуществлена множественной промывкой растворителем (например, диметилформамид, дихлорметан, метанол, тетрагидрофуран, толуол, уксусная кислота/толуол и тому подобное).

ТОКСИЧНОСТЬ:

Токсичность соединения, представленного формулой (I), его соли, его N-оксида или его сольвата, или его пролекарственного средства крайне низкая и, таким образом, его можно считать безопасным для фармацевтического применения.

ПРИМЕНЕНИЕ В ФАРМАЦЕВТИКЕ:

Соединения по настоящему изобретению имеют терапевтическое применение. Настоящее изобретение, таким образом, относится к соединению формулы (I), как определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли, его N-оксиду, его сольвату или его пролекарственному средству, для применения для лечения организма человека или животного.

Также изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), как определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль, его N-оксид, его сольват или его пролекарственное средство, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

Указанная фармацевтическая композиция, как правило, содержит до 85% масс. соединения по изобретению. Чаще, она содержит до 50% масс. соединения по изобретению. Предпочтительные фармацевтические композиции являются стерильными и апирогенными. Кроме того, фармацевтические композиции по изобретению, как правило, содержат соединение по изобретению, которое по существу является чистым оптическим изомером.

Соединения по настоящему изобретению могут, как правило, вводиться системно или местно, как правило, пероральным или парентеральным введением.

Пациенту вводят терапевтически эффективное количество соединения по изобретению. Дозы введения определяют в зависимости, например, от возраста, массы тела, симптома, желаемого терапевтического эффекта, пути введения и продолжительности лечения. У взрослого человека дозы на человека обычно составляют от 1 мг до 1000 мг, при пероральном введении, до нескольких раз в сутки, и от 1 мг до 100 мг, при парентеральном введении (предпочтительно, внутривенное введение), до нескольких раз в сутки, или при продолжительном введении от 1 до 24 часов сутки в вену.

Как указано выше, дозы зависят от различных условий. Таким образом, в некоторых случаях можно использовать дозы ниже или выше определенных выше диапазонов.

Соединения или фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно вводить, например, в твердой форме в случае парентерального введения, жидких формах для перорального введения, путем инъекций, линиментов или суппозиторий в случае парентерального введения. Предпочтительно, соединения или фармацевтические композиции по настоящему изобретению вводят перорально.

Тверд формы для перорального введения включают спрессованные таблетки, пилюли, капсулы, диспергируемые порошки, и гранулы. Капсулы включают твердые капсулы и мягкие капсулы.

В таких твердых формах, один или несколько активных соединений можно смешивать с носителем (таким как лактоза, маннит, глюкоза, микрокристаллическая целлюлоза или крахмал), связывающими агентами (такими как гидроксипропилцеллюлоза, поливинилпирролидон или магний метасиликат оксид алюминат), дезинтегрирующими агентами (такими как целлюлоза кальций гликолят), любрикантами (такими как стеарат магния), стабилизаторами, растворами адъювантов (таких как глутаминовая кислота или аспарагиновая кислота, дезагрегирующими агентами, например, крахмал, альгиновая кислота, альгинаты или крахмалгликолят натрия; вспенивающими смесями, красителями, подсластителями, средствами для смачивания, такими как лецитин, полисорбатами, лаурилсульфатами; и, в основном, нетоксичными и фармакологически неактивными веществами, используемыми в фармацевтических составах, и полученными в соответствии со способами, хорошо известными в обычной фармацевтической практике, например, способами смешивания, гранулирования, таблетирования, покрытием сахаром или покрытием пленкой. Твердые формы могут, при желании, быть покрыты покрывающими агентами (такими как сахар, желатин, гидроксипропилцеллюлоза или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы), или покрыты двумя или более пленками. Кроме того, покрытия могут включать содержимое в пределах капсул из абсорбируемых материалов, таких как желатин.

Жидкие формы для перорального введения включают фармацевтически приемлем растворы, суспензии, эмульсии, сиропы и эликсиры. В таких формах одно или несколько активных соединений могут быть растворены, суспендированы или эмульгированы в разбавителе(ях), широко используемых в данной области (таком как очищенная вода, этанол или их смесь). Кроме того, такие жидкие формы также могут содержать несколько добавок, таких как средства для смачивания, суспендирующие средства, эмульгаторы, подсластители, вкусовые добавки, ароматизаторы, консервант или буферное средство. Сиропы могут содержать в качестве носителей, например, сахарозу или сахарозу вместе с глицерином и/или маннит и/или сорбит.

Суспензии и эмульсии могут содержать в качестве носителя, например, природную камедь, агар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт. Суспензия или растворы для внутримышечных инъекций могут содержать, вместе с активным соединением, фармацевтически приемлемые носитель, например, стерильную воду, оливковое масло, этил олеат, гликоли, например, пропиленгликоль, и при желании, подходящее количество лидокаин гидрохлорида.

Растворы для инъекций или инфузии могут содержать в качестве носителя, например, стерильную воду или, предпочтительно, они могут быть в форме стерильных, водных, изотонических физиологических растворов.

Инъекции для парентерального введения включают стерильные водные, суспензии, эмульсии и твердые формы, которые растворяют или суспендируют в растворителе(ях) для инъекций непосредственно перед применением. В инъекциях, один или несколько активных соединений могут быть растворены, суспендированы или эмульгированы в растворителе(ях). Растворители могут включать дистиллированную воду для инъекций, физиологический раствор, растительное масло, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, спирт, такой как этанол, или их смесь. Инъекции могут содержать некоторые добавки, такие как стабилизаторы, растворы адъювантов (таких как глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота или POLYSORBATE80 (зарегистрированный товарные знак), суспендирующие средства, эмульгаторы, смягчающее средство, буферные агенты, консервант. Они могут быть стерилизованы на конечной стадии или могут быть получены стерильными способами. Они также могут быть получены в виде стерильных твердых форм, таких как лиофилизированные продукты, которые могут быть растворены в стерильной воде или каком-либо другом стерильном разбавителе(ях) для инъекций непосредственно перед использованием.

Другие формы для парентерального введения включают жидкости для наружного применения, мази и внутрикожные линименты, средства для ингаляции, спреи, суппозитории и вагинальные суппозитории, которые содержат один или несколько активных соединений и могут быть получены известными способами.

Спреи, кроме разбавителей, могут содержать дополнительные обычно используемые вещества, стабилизаторы, такие как натрий гидросульфит, и буферы, способные придавать изотоничность, например, изотонические буферы, такие как хлорид натрия, цитрат натрия или лимонная кислота.

ЭФФЕКТ ИЗОБРЕТЕНИЯ:

Соединения по настоящему изобретению, представленные формулой (I), действуют как мощные и селективные ингибиторы фактора XIa, обладают сильной антикоагулянтной активностью и/или хорошей пероральной доступностью. В частности, соединения по настоящему изобретению действуют как ингибитор фактора XIa или двойной ингибитор фактор XIa и калликреина плазмы. Таким образом, соединения по настоящему изобретению могут использоваться для профилактики и/или лечения тромбоэмболических заболеваний. Одним из преимуществ соединений по настоящему изобретению является то, что они могут обеспечить высокую ингибирующую активность в отношении FXIa и сильную антикоагулянтную активность и/или присутствовать на высоком уровне в плазме после перорального введения.

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, или к его фармацевтически приемлемой соли, его N-оксиду, его сольвату или его пролекарству, для применения для лечения или профилактики тромбоэмболического заболевания. Также предложен способ лечения пациента, страдающего от или восприимчивого к тромбоэмболическому заболеванию, где способ включает введение указанному пациенту эффективного количества соединения формулы (I), как определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли, его N-оксида, его сольвата или его пролекарства. Дополнительно, изобретение относится к применению соединения формулы (I), как определено выше, или к его фармацевтически приемлемой соли, его N-оксида, его сольвата или его пролекарства, для получения лекарственного средства для применения для лечения или профилактики тромбоэмболического заболевания.

Тромбоэмболическое заболевание может быть выбрано, например, из группы, состоящей из артериальных сердечно-сосудистых тромбоэмболических заболеваний, венозных сердечно-сосудистых тромбоэмболических заболеваний, артериальных цереброваскулярных тромбоэмболических заболеваний, венозных цереброваскулярных тромбоэмболических заболеваний и тромбоэмболических заболеваний камер сердца или периферической циркуляции.

В частности, в качестве примеров артериальных сердечно-сосудистых тромбоэмболических заболеваний можно привести болезнь коронарных артерий, ишемическую кардиомиопатию, острый коронарный синдром, тромбоз коронарных артерий, ишемические осложнения в результате нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без Q-волн, острый инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, контролируемый терапевтически или последующим чрескожным коронарным вмешательством, стенокардию, такую как стабильно усиливающаяся стенокардия, вариантная стенокардия, нестабильная стенокардия, инфаркта миокарда (например: первый инфаркт миокарда или повторный инфаркт миокарда), острый инфаркт миокарда, реокклюзию и рестеноз после коронарной артериального шунтирования, реокклюзию и рестеноз после чрескожной коронарной ангиопластики/чрескожного хирургического шунтирования коронарной артерии или после тромболитической терапии коронарной артерии, внезапную смерть, вызванную ишемической болезнью. В качестве примеров венозных сердечно-сосудистых тромбоэмболических заболеваний можно привести тромбоза глубоких вен (DVT) и/или легочную эмболию (PE) в общей хирургии, абдоминальной хирургии, хирургических вмешательствах на бедре, в хирургии при замене коленного сустава, при операции по перелому шейки бедра, при множественном переломе, множественных повреждениях, травме, повреждении спинного мозга, ожогах, в блоке интенсивной терапии, DTV и/или PE у пациентов с тяжелыми нарушениями опорно-двигательного аппарата во время острой болезни, DVT и/или PE у онкологических больных, получающих химиотерапию, DTV и/или PE у больных с инсультом, симптоматический или асимптоматический DVT c или без PE, легочную эмболию. В качестве примеров артериальных цереброваскулярных тромбоэмболических заболеваний можно привести инсульт, ишемический инсульт, острый инсульт, инсульт у больных с фибрилляцией предсердий при поражении или без поражения клапанов, артериальный тромбоз головного мозга, церебральный инфаркт, транзиторную ишемическую атаку (TIA), лакунарный инфаркт, атеросклеротический тромботический церебральный инфаркт, эмболию мозговых артерий, церебральный тромбоз, цереброваскулярные нарушения, бессимптомный инфаркт головного мозга.

В качестве примеров венозных цереброваскулярных тромбоэмболических нарушений можно привести тромбоз внутричерепных вен, эмболию сосудов головного мозга, тромбоз сосудов головного мозга, синусовый тромбоз, тромбоз внутричерепных вен и синусов, тромбоз кавернозного синуса. В качестве примеров тромбоэмболических заболеваний в камерах сердца или периферической циркуляции можно привести тромбоз вен, системную тромбоэмболию вен, тромбофлебиты, фибриляцию предсердий при поражении или без поражения клапанов, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (DIC), эмболию почек, атеросклероз, атеротромбоз, облитерирующий эндартериит периферических артерий (PAOD), заболевание периферических артерий, артериальную эмболию и тромбоз, вызванный медицинскими имплантатами, устройствами или процедурами, при которых кровь контактирует с искусственной поверхностью (такими как катетеры, стенты, искусственные клапаны сердца или аппарат для гемодиализа), что вызывает тромбообразование.

Предпочтительно, тромбоэмболическое заболевание выбрано из нестабильной стенокардии, острого коронарного синдрома, фибрилляции предсердий, инфаркта миокарда (например, первый инфаркт миокарда или повторный инфаркт миокарда), внезапной смерти в результате ишемической болезни, транзиторной ишемической атаки, инсульта, атеросклероза, окклюзии периферических артерий, тромбоза вен, тромбоза глубоких вен, тромбофлебита, артериальной эмболии, коронарного тромбоза артерий, тромбоза церебральных артерий, эмболии мозга, эмболии почек, легочной эмболии, тромбоза, вызванного медицинскими имплантатами, устройствами или процедурами, при которых кровь контактирует с искусственной поверхностью (такими как катетеры, стенты или искусственные клапаны сердца), что вызывает тромбообразование.

Соединения по настоящему изобретению могут также вводиться в комбинации с другим, одним или несколькими, терапевтическим средством. Таким образом, в другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения тромбоэмболических заболеваний, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества первого и второго терапевтического средства, в котором первое терапевтическое средство представляет собой соединение формулы (I), как определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль, его N-оксид, его сольват или его пролекарство, и второе терапевтическое средство представляет собой по меньшей мере одно средство, выбранное из второго ингибитора фактора XIa, антикоагулянтного средства, антитромбоцитарного средства, средства, ингибирующего тромбин, тромболитического средства и фибринолитического средства. Предпочтительно, второе терапевтическое средства представляет собой по крайней мере одно средство, выбранное из варфарина, нефракционированного гепарина, низкомолекулярного гепарина (например, данапароид, эноксапарин, бемипарин, дальтепарин, надропарин, парнапарин, ревипарин, тинзапарин, ардепарин, адомипарин, семулопарин, RO-14, RO-16, GCC-4401C), синтетического пентасахарида (например, фондапаринукс, идрапаринукс, идрабиотапаринукс, ЕР-42675, EP-217609, EP-224283), синтетического гексадекасахарида (например, SSR128428), ингибитора фактора Ха (например, ривароксабан, эдоксабан, апиксабан, бетриксабан, отамиксабан, дарексабан, летаксабан, 813893, эрибаксабан, AVE-3247, R-1663, BMS-344577, ТАК-239), ингибитора тромбина (аргатробан, мелагатран, ксимелагатран, дабигатран, таногитран, дерматан, гирудин, бивалирудин, дезирудин, лепирудин, NU-172, DP-4088, RWJ-671818, BL-5030), антитромбина III (например, лиофилизированный концентрированный антитромбин III человека, KW-3357), тромбомодулина (например, тромбомодулин альфа), нестероидных противовоспалительных средств (например, аспирин, ацетаминофен, кодеин, ибупрофен, напроксен, сулиндак, индометацин, мефенамат, дроксикам, индобуфен, диклофенак, сульфинпиразон, пироксикам, фентанил, кеторолак, мефенамат, морфин, фенацетин, суфентанил), антагониста рецептора P2Y12 (например, тиклопидин, клопидогрел, прасугрель, тикагрелор, элиногрель), ингибитора фосфодиэстеразы-III (например, дипиридамол, цилостазол), ингибитора фосфодиэстеразы-V (например, силденафил), антагониста серотонина 2 (например, сарпогрелат), агониста простагландина Е1 (например, алпростадил, лимапрост, экрапрост), агониста простагландина I2 (например, ибудиласт, илопрост, берапрост, эпопростенол), ингибитора синтеза тромбоксана А (например, азагрель), антагониста рецептора тромбоксана А2 (например, сератродаст, раматробан, терутробан, ифетробан), блокатора гликопротеина IIb/IIIa (например, тирофибан, эптифибатид, абциксимаб, интегрелин), антагониста протеаза-активированного рецептора-1 (например, варапаксар) и фибринолитического средства (например, тканевый активатор плазминогена, анистреплаза, монтеплаза, ретеплаза, тенектеплаза, десмотеплаза, амедиплаза, THR-100, урокиназы, окриплазмин, назаруплаза β, стрептокиназа). Предпочтительно, второе терапевтическое средство представляет собой по меньшей мере одно антитромбоцитарное средство. Предпочтительно, антитромбоцитарное средство(а) представляет собой тиклопидин, клопидогрел, прасугрель тикагрелор, элиногель, цилостазол, сарпогрелата, иропрост, дипиридамол, берапрост, лимапрост, озагрель, ворапаксар и/или аспирин, или их сочетание. Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), как определено выше, или к его фармацевтически приемлемой соли, его N-оксиду, его сольвату или его пролекарству, в сочетании со вторым терапевтическим средством, выбранным из перечисленных выше, для применения для лечения или профилактики тромбоэмболического заболевания. Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I), как определено выше, или к его фармацевтически приемлемой соли, его N-оксиду, его сольвату или его пролекарству, в сочетании со вторым терапевтическим средством, для получения лекарственного средства для применения для лечения или профилактики тромбоэмболического заболевания.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), как определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль, его N-оксид, его сольват или его пролекарство и дополнительное терапевтическое средство. Предпочтительно, другое дополнительное терапевтическое средство(а) выбрано из агентов, открывающих калиевые каналы, блокаторов калиевых каналов, блокаторов кальциевых каналов, ингибиторов обмена гидрокарбоната натрия, ингибиторов натрий-калиевого насоса, антиаритмических средств, антиатеросклеротических средств, антикоагулянтов, антиагрегантов, антитромботических средств, протромболитических средств, антагонистов фибриногена, диуретиков, гипотензивных средств, ингибиторов АТФазы, антагонистов рецепторов минералокортикоидов, ингибиторов фосфодиэстеразы, антидиабетических средство, противовоспалительных средств, антиоксидантов, модуляторов ангиогенеза, средств против остеопороза, гормонозаместительной терапии, модуляторов рецепторов гормонов, пероральных контрацептивов, средств против ожирения, антидепрессантов, успокаивающих средств, антипсихотических средств, антипролиферативных средств, противоопухолевых средств, противоязвенных средств и средств против гастроэзофагального рефлюкса, средств гормона роста и/или секреции гормона роста, миметиков щитовидной железы, противоинфекционных средств, противовирусных средств, антибактериальных средств, противогрибковых средств, средств, снижающих холестерин/гиполипидемических средств и терапевтических средств липидного профиля, которые имитируют предшествующие ишемические симптомы и/или инфаркт, или их комбинацию.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, дополнительно содержащей терапевтическое средство(а), выбранные из антиаритмического средства, антигипертензивного средства, антидиабетического средства, антикоагулянтного средства, антитромбоцитарного средства, средства, ингибирующего тромбин, тромболитического средства, фибринолитического средства, блокатора кальциевых каналов, блокатора калиевых каналов, средств, снижающих холестерин/гиполипидемических средств, или их комбинацию.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, дополнительно содержащей дополнительное терапевтическое средство(а), выбранные из варфарина, нефракционированного гепарина, низкомолекулярного гепарина (например, данапароид, эноксапарин, бемипарин, дальтепарин, надропарин, парнапарин, ревипарин, тинзапарин, ардепарин, адомипарин, семулопарин, RO-14, RO-16, GCC-4401C), синтетического пентасахарида (например, фондапаринукс, идрапаринукс, идрабиотапаринукс, ЕР-42675, EP-217609, EP-224283), синтетического гексадекасахарида (например, SSR128428), ингибитора фактора Ха (например, ривароксабан, эдоксабан, апиксабан, бетриксабан, отамиксабан, дарексабан, летаксабан, 813893, эрибаксабан, AVE-3247, R-1663, BMS-344577, ТАК-239), ингибитора тромбина (аргатробан, мелагатран, ксимелагатран, дабигатран, таногитран, дерматан, гирудин, бивалирудин, дезирудин, лепирудин, NU-172, DP-4088, RWJ-671818, BL-5030), антитромбина III (например, лиофилизированный концентрированный антитромбин III человека, KW-3357), тромбомодулина (например, тромбомодулин альфа), нестероидных противовоспалительных средств (например, аспирин, ацетаминофен, кодеин, ибупрофен, напроксен, сулиндак, индометацин, мефенамат, дроксикам, индобуфен, диклофенак, сульфинпиразон, пироксикам, фентанил, кеторолак, мефенамат, морфин, фенацетин, суфентанил), антагониста рецептора P2Y12 (например, тиклопидин, клопидогрел, прасугрель, тикагрелор, элиногрель), ингибитора фосфодиэстеразы-III (например, дипиридамол, цилостазол), ингибитора фосфодиэстеразы-V (например, силденафил), антагониста серотонина 2 (например, сарпогрелат), агониста простагландина Е1 (например, алпростадил, лимапрост, экрапрост), агониста простагландина I2 (например, ибудиласт, илопрост, берапрост, эпопростенол), ингибитора синтеза тромбоксана А (например, азагрель), антагониста рецептора тромбоксана А2 (например, сератродаст, раматробан, терутробан, ифетробан), блокатора гликопротеина IIb/IIIa (например, тирофибан, эптифибатид, абциксимаб, интегрелин), антагониста протеаза-активированного рецептора-1 (например, варапаксар) и фибринолитического средства (например, тканевый активатор плазминогена, анистреплаза, монтеплаза, ретеплаза, тенектеплаза, десмотеплаза, амедиплаза, THR-100, урокиназы, окриплазмин, назаруплаза β, стрептокиназа). Предпочтительно, второе терапевтическое средство представляет собой по меньшей мере одно антитромбоцитарное средство. Предпочтительно, антитромбоцитарное средство(а) представляет собой тиклопидин, клопидогрел, прасугрель тикагрелор, элиногель, цилостазол, сарпогрелата, иропрост, дипиридамол, берапрост, лимапрост, озагрель, ворапаксар и/или аспирин, или их сочетание.

В предпочтительном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, где дополнительный терапевтический агент представляет собой антигипертензивное средство, выбранное из ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента, антагонисты рецептора ангиотензин-1 (АТ-1), антагонистов бета-адренергических рецепторов, антагонистов рецептора эндотелина (ETA), двойных антагонистов рецептора ETA/AT-1 и ингибиторов вазопептидазы, противоаритмического средства, выбранного из ингибиторов IKur, антикоагулянта, выбранного из ингибиторов тромбина, активаторов антитромбина-III, ко-фактора активаторов гепарина II, других ингибиторов фактора XIa, других ингибиторы калликреина, ингибиторов активатора плазминогена (PAI-1), ингибиторов тромбин активируемой фибринолиза (TAFI), ингибиторы фактора VIIa, ингибиторы фактора IXa, ингибиторы фактора XIIa и ингибиторы фактора Ха, или анти-тромбоцитарного средства, выбранного из блокаторов гликопротеина IIb/IIIa, антагонистов протеаза-активируемого рецептора-1, антагонистов протеаза-активируемого рецептора-4, ингибиторов фосфодиэстеразы-III, ингибиторов фосфодиэстеразы-V, агонистов простагландина Е1, агонистов простагландина I2, ингибиторов синтеза тромбоксана, антагонистов рецептора тромбоксана А2, антагонистов рецептора P2Y1, антагонистов рецептора P2Y12, антагонистов рецептора тромбоксана, ингибиторов циклооксигеназы-1, антагонистов гликопротеина VI, антагонистов гликопротеина Ib, антагонистов продуктов гена 6 блокировки роста и аспирина, или их комбинации.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, где дополнительное терапевтическое средство(а) представляет собой противотромбоцитарное средство или их комбинации.

НАИЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение продемонстировано следующими примерами и биологическими Примерами, но не ограничена ими.

Время пробега, растворители и характеристики колонки, использованные в анализе ЖХ/МС следующих примеров, указаны, используя индекс a, b, c, d, e или f, добавленный к аналитическим результатам, которые соответствуют следующим условиям:

a. время пробега-3 минуты; 0,1% муравьиная кислота в воде и 0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле в качестве подвижной фазы, колонка Waters Atlantis® dC18, 2,1 мм × 50 мм, 3 мкм

b. время пробега-7 минут; 0,1% муравьиная кислота в воде и 0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле в качестве подвижной фазы, колонка Waters Atlantis® dC18, 2,1 мм × 100 мм, 3 мкм

c. время пробега-4,5 минуты; 0,1% муравьиная кислота в воде и 0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле в качестве подвижной фазы, колонка Waters Atlantis® dC18, 3 мм × 50 мм, 3 мкм

d. время пробега-6 минут; 0,1% трифторуксусная кислота воде и 0,1% трифторуксусная кислота в ацетонитриле в качестве подвижной фазы, колонка Waters Xterra® MS C18, 3 мм × 50 мм, 5 мкм

e. время пробега-5,5 минуты; 0,1% муравьиная кислота в воде и 0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле в качестве подвижной фазы, колонка Phenomenex® Kinetex-XB® C18, 2,1 мм × 100 мм, 1,7 мкм

f. время пробега-1,5 минуты; 0,1% трифторуксусная кислота в воде и 0,1% трифторуксусная кислота в ацетонитриле в качестве подвижной фазы, колонка Waters ACQUITY СЭЖХ® BEH C18, 2,1 мм × 30 мм, 1,7 мкм

g. время пробега-7 минут; 2 мМ бикарбонат аммония в воде в качестве подвижной фазы A и ацетонитрил в качестве подвижной фазы B, колонка Phenomenex® Gemini® C18, 2,0 мм × 100 мм, 3 мкм

Растворители в скобках, описанные в хроматографическом разделении и ТСХ, обозначают элюирующий растворитель и проявитель, а используемое соотношение растворителей указано как процент смесей в хроматографическом разделении или ТСХ. Если соединение описывается как сухое, то использовался либо безводный магний, либо сульфат натрия. Растворители в скобках в ЯМР обозначают используемые при измерении растворители. ДМСО представляет собой диметилсульфоксид; CDCl3 представляет собой дейтерированный хлороформ. При описании спектра 1Н ЯМР использовали следующие сокращения: с (синглет), д (дублет), т (триплет), кв. (квартет), шир. (широкий), кажущ. (кажущийся), скрыт. (скрытый).

Включая соединения следующих примеров, соединения, используемые в настоящем описании, обычно названы с помощью компьютерной программы, способной присваивать имена в соответствии с правилами IUPAC; ACD/Name®, производство Advanced Chemistry Development, Inc JChem для Excel или MarvinSketch, производство ChemAxon Ltd, или в соответствии с номенклатурой IUPAK. В каждом нижеприведенных примеров, название заданного соединения в примере описано затем номером примера, и соединение иного обозначают как «соединение, указанное в заголовке».

Пример 1: этил (2S)-5-метокси-3,4-дигидро-2H-пиррол-2-карбоксилат

К дихлорметановому раствору этил 5-оксо-L-пролината (51,2 г) (500 мл) добавляли тетрафторборат триметилоксония (50,5 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К охлажденной (0°C) реакционной смеси последовательно добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (350 мл) и воду (50 мл), а затем экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (42,2 г).

TLC: Rf 0,50 (этилацетат).

Пример 2: 3-этил 8-метил (3S)-7-гидрокси-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроиндолизин-3,8-дикарбоксилат

Соединение, полученное в Примере 1 (42,2 г) объединяли с диметил 3-оксопентандиоатом (42,9 г) и триэтиламином (2,40 мл), и смесь перемешивали при 120°C в течение 3 часов. После охлаждения получали, сырое соединение, указанное в заголовке, имеющее следующие физические свойства (85,6 г).

ЖХ/МС tR 1,55 минут; MS (ES+) масса/заряд (m/z) 282 (M+H)a.

Пример 3: (3S)-7-гидрокси-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроиндолизин-3,8-дикарбоновая кислота

К соединению, полученному в Примере 2 (150,9 г), добавляли 2 М гидроксид натрия (1130 мл), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли водный раствор 6 M соляной кислоты, и твердое вещество удаляли фильтрацией. Осадок на фильтре последовательно промывали водой и дихлорметаном, затем сушили в вакууме. Фильтрат концентрировали до 850 мл и твердое вещество удаляли фильтрацией. Осадок на фильтре промывали и сушили, как было описано выше, с получением указанного в заголовке соединения в виде двух партий, имеющих следующие физические свойства (31,7 г).

ЖХ/МС tR 0,50 минут; MS (ES+) масса/заряд 240 (M+H)a.

Пример 4: (3S)-7-гидрокси-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроиндолизин-3-карбоновая кислота

К соединению, полученному в Примере 3 (31,7 г), последовательно добавляли 6 M соляной кислоты (1140 мл) и 1 М соляную кислоту (200 мл), смесь перемешивали при 140°C в течение 20 часов. Реакционную смесь концентрировали, и твердое вещество подвергали азеотропной перегонке с толуолом до сухого состояния с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (29,1 г).

ЖХ/МС tR 0,63 минут; MS (ES+) масса/заряд 196 (M+H)a.

Пример 5: этил (3S)-7-гидрокси-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроиндолизин-3-карбоксилат

К суспензии соединения, полученного в Примере 4 (29 г), в этаноле (115 мл) добавляли концентрированную серную кислоту (0,96 мл), и смесь перемешивали при 100°C в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (29,4 г).

ЖХ/МС tR 1,21 минут; MS (ES+) масса/заряд 224 (M+H)a.

Пример 6: этил (3S)-5-оксо-7-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-1,2,3,5-тетрагидроиндолизин-3-карбоксилат

К раствору соединения, полученного в Примере 5 (29,4 г), в N,N-диметилформамиде (190 мл) последовательно добавляли триэтиламин (21,2 мл) и 1,1,1-трифтор-N-фенил-N-[(трифторметил)сульфонил]метансульфонамид (49,4 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду (400 мл), а затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии (от 20 до 50% этилацетата в гептане) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (31,3 г).

ЖХ/МС tR 1,89 минут; MS (ES+) масса/заряд 356 (M+H)a.

Пример 7: этил (3S)-7-(2-амино-5-хлорфенил)-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроиндолизин-3-карбоксилат

К 1,4-диоксановому раствору (625 мл) соединения, полученного в Примере 6 (31,3 г), добавляли 4-хлор-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин (22,4 г) и фторид цезия (33,5 г) в атмосфере азота. Смесь дегазировали азотом, добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (2,6 г), и реакционную смесь перемешивали при 105°C в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли воду (700 мл), а затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (от 25% до 100% этилацетата в гептане, затем от 1 до 5% метанол в этилацетате) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (24,3 г).

ЖХ/МС tR 1,87 минут; MS (ES+) масса/заряд 333 (M+H)a.

Пример 8: (3S)-7-(2-амино-5-хлорфенил)-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроиндолизин-3-карбоновая кислота

К раствору соединения, полученного в Примере 7 (12 г), в метаноле (120 мл), добавляли 2 М гидроксид натрия (72 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Метанол удаляли при пониженном давлении, и добавляли 2 М соляную кислоту, до тех пор, пока pH раствора не стало равно 4. Раствор экстрагировали этилацетатом, а затем смесью 2-пропанола и хлороформа 1:1, объединенные органические слои сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (10,1 г).

ЖХ/МС tR 1,58 минут; MS (ES+) масса/заряд 305 (M+H)a.

Пример 9: (3S)-7-[5-хлор-2-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроиндолизин-3-карбоновая кислота

К раствору соединения, полученного в Примере 8 (9,3 г), в ледяной уксусной кислоте (150 мл) добавляли триметилортоформиат (10 мл), затем через 30 минут добавляли азид натрия (5,93 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем добавляли триметилортоформиат (1,7 мл) и азид натрия (1,0 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре еще 16 часов. К охлажденной (0°C) реакционной смеси по каплям добавляли раствор нитрита натрия (5,32 г) в воде (50 мл) в течение 30 минут, и смесь перемешивали при 0°C в течение еще одного часа, а затем экстрагировали в этилацетате. Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (10,9 г).

ЖХ/МС tR 1,54 минут; MS (ES+) масса/заряд 358 (M+H)a.

Пример 10: этил (3S)-7-(2-{бис[(трет-бутокси)карбонил]амино}-5-хлорфенил)-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроиндолизин-3-карбоксилат

К раствору соединения, полученного в Примере 7 (10 г), в тетрагидрофуране (220 мл) последовательно добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (14,7 г), триэтиламин (8,2 мл) и 4-диметиламинопиридин (0,73 г), и смесь перемешивали при 60°C в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидросульфат калия (400 мл), а затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (16,8 г).

ЖХ/МС tR 2,29 минут; MS (ES+) масса/заряд 555 (M+Na), 533 (M+H), 433 (M-CO2C(CH3)3+H)a.

Пример 11: (3S)-7-(2-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}-5-хлорфенил)-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроиндолизин-3-карбоновая кислота

К раствору сырого соединения, полученного в Примере 10 (17,6 г), в метаноле (80 мл) добавляли 2 М гидроксид натрия (66 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. Реакционную смесь концентрировали, и остаток растворяли в воде (200 мл), а затем экстрагировали дихлорметаном. К водному слою добавляли 2 М соляную кислоту (66 мл), а затем экстрагировали в этилацетате. Объединенные этилацетатовые слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (12,1 г).

ЖХ/МС tR 1,85 минут; MS (ES+) масса/заряд 405 (M+H)a.

Пример 12: 7-гидрокси-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроиндолизин-3-карбоновая кислота

К расплавленному 2,4,6-трихлорфенолу (98,2 г), перемешиваемому при 100°C, добавляли соединение, полученное в Примере 3 (29,7 г). Смесь медленно нагревали до 180°C, во время чего происходило выделение газа. Реакционную смесь выдерживали при 180°C в течение 48 часов, затем охлаждали до комнатной температуры, и остаток суспендировали в дихлорметане (200 мл). Твердое вещество собирали путем фильтрации и добавляли к вторично расплавленному 2,4,6-трихлорфенолу (98,2 г) при 100°C. Реакционную смесь перемешивали при 180°C в течение еще 24 часов, затем охлаждали до комнатной температуры, и суспендировали остаток в дихлорметане (200 мл). Твердое вещество собирали путем фильтрации с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (24,3 г).

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,53 (шир. с, 1H), 5,82 (с, 1H), 5,43 (д, 1H), 4,78 (дд, 1H), 2,98 (дд, 2H), 2,46-2,37 (м, 1H), 2,16-2,05 (м, 1H).

Пример 13: этил-7-гидрокси-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроиндолизин-3-карбоксилат

Соединение, полученное в Примере 12 (18,9 г), обрабатывали, как указано в Примере 5, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (21,5 г).

ЖХ/МС tR 1,19 минут; MS (ES+) масса/заряд 224 (M+H)a

Пример 14: этил-5-оксо-7-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-1,2,3,5-тетрагидроиндолизин-3-карбоксилат

Соединение, полученное в Примере 13 (20 г), обрабатывали, как указано в Примере 6, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (31,8 г).

ЖХ/МС tR 1,89 минут; MS (ES+) масса/заряд 356 (M+H)a.

Пример 15: этил-7-(2-амино-5-хлорфенил)-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроиндолизин-3-карбоксилат

Соединение, полученное в Примере 14 (25,1 г), обрабатывали, как указано в Примере 7, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (23,8 г).

ЖХ/МС tR 1,81 минут; MS (ES+) масса/заряд 333 (M+H)a.

Пример 16: 7-(2-амино-5-хлорфенил)-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроиндолизин-3-карбоновая кислота

Соединение, полученное в Примере 15 (2,0 г), обрабатывали, как указано в Примере 8, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (1,83 г).

ЖХ/МС tR 1,56 минут; MS (ES+) масса/заряд 305 (M+H)a.

Пример 17: 7-[5-хлор-2-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроиндолизин-3-карбоновая кислота

Соединение, полученное в Примере 16 (1,28 г), обрабатывали, как указано в Примере 9, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (1,17 г).

ЖХ/МС tR 1,54 минут; MS (ES+) масса/заряд 358 (M+H)a.

Пример 18: этил 7-(2-{бис[(трет-бутокси)карбонил]амино}-5-хлорфенил)-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроиндолизин-3-карбоксилат

Соединение, полученное в Примере 15 (21,8 г), обрабатывали, как указано в Примере 10, с получением сырого соединения, указанного в заголовке, имеющего следующие физические свойства (32,9 г).

ЖХ/МС tR 2,30 минут; MS (ES+) масса/заряд 555 (M+Na), 533 (M+H), 433 (M-CO2C(CH3)3+H)a.

Пример 19: 7-(2-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}-5-хлорфенил)-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроиндолизин-3-карбоновая кислота

Соединение, полученное в Примере 18 (32,9 г), обрабатывали, как указано в Примере 11, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (20,5 г).

ЖХ/МС tR 1,84 минут; MS (ES+) масса/заряд 405 (M+Na)a.

Пример 20: трет-бутил 2-[4-(бензилокси)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил]ацетат

К раствору 4-бензилоксипиридона (25 г) в тетрагидрофуране (700 мл) последовательно добавляли трет-бутоксид калия (15 г), бромид тетрабутиламмония (2 г) и трет-бутил бромацетат (18 мл), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. К реакционной смеси добавляли воду (500 мл), а затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (35 г).

ЖХ/МС tR 1,96 минут; MS (ES+) масса/заряд 316 (M+H)a.

Пример 21: трет-бутил 2-[4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил]ацетат

К раствору соединения, полученного в Примере 20 (20 г), в этаноле (300 мл), добавляли 5% палладированный уголь (4,05 г), и смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 4 часов. Затем реакционную смесь фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (14,3 г).

ЖХ/МС tR 1,42 минут; MS (ES+) масса/заряд 226 (M+H)a.

Пример 22: трет-бутил 2-{2-оксо-4-[(трифторметан)сульфонилoкси]-1,2-дигидропиридин-1-ил}ацетат

Соединение, полученное в Примере 21 (14,3 г), обрабатывали, как указано в Примере 6, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (16,2 г).

ЖХ/МС tR 1,97 минут; MS (ES+) масса/заряд 301 (M-C(CH3)3+H)a.

Пример 23: трет-бутил 2-[4-(2-амино-5-хлорфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил]ацетат

Соединение, полученное в Примере 22 (6,4 г), обрабатывали, как указано в Примере 7, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (7,0 г).

ЖХ/МС tR 1,95 минут; MS (ES+) масса/заряд 335 (M+H)a.

Пример 24: трет-бутил 2-{4-[5-хлор-2-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил} ацетат

К раствору соединения, полученного в Примере 23 (7,0 г), в ледяной уксусной кислоте (100 мл), добавляли триметилортоформиат (6,9 мл), затем через 30 минут добавляли азид натрия (4,1 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляли воду (100 мл), а затем экстрагировали в этилацетате. Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (от 50 до 100% этилацетата в гептане) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (6,5 г).

ЖХ/МС tR 1,90 минут; MS (ES+) масса/заряд 410 (M+Na)a.

Пример 25: 2-{4-[5-хлор-2-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил} уксусная кислота

К раствору соединения, полученного в Примере 24 (6,5), в 1,4-диоксане (100 мл) добавляли 1 М соляную кислоту (84 мл), и смесь нагревали при 90°C в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали до приблизительно половины первоначального объема, и образовавшийся осадок собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (4,1 г).

ЖХ/МС tR 1,48 минут; MS (ES+) масса/заряд 332 (M+H)a.

Пример 26: трет-бутил 2-[4-(бензилокси)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил]-3-фенилпропаноат

К раствору соединения, полученного в Примере 20 (15,3 г), в охлажденном (-78°C) тетрагидрофуране (150 мл) добавляли бензил бромида (7,76 мл)) с последующим добавлением 1 M раствора гексаметилдисилазида лития в тетрагидрофуране (52,2 мл), и смесь перемешивали при -78°C в течение 90 минут. К охлажденной (-78°C) реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (150 мл), а затем воду (150 мл), и смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (от 10 до 30% этилацетата в гептане) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (11,8 г).

ЖХ/МС tR 2,39 минут; MS (ES+) масса/заряд 406 (M+H)a.

Пример 27: 2-{4-[5-хлор-2-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил}-3-фенилпропионовая кислота

Такую же операцию, как в Примере 21→Примере 22→Примере 23→Примере 24→Примере 25, проводили из соединения, полученного в Примере 26, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства.

ЖХ/МС tR 1,84 минут; MS (ES+) масса/заряд 422 (M+H)a.

Пример 28: метил (2S)-2-[4-(бензилокси)-2-оксопиридин-1(2H)-ил]-3-фенилпропаноат

К раствору 4-бензилоксипиридона (10,8 г) в тетрагидрофуране (70 мл) последовательно добавляли трет-бутоксид калия (6,64 г) и бромид тетрабутиламмония (0,87 г), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К охлажденной (0°C) реакционной смеси добавляли в течение 30 минут метил (2R)-3-фенил-2-{[(трифторметил)-сульфонил]окси}пропаноат [Tetrahedron 51(38), 10513 (1995)] в тетрагидрофуране (70 мл) (16,8 г), затем смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду (150 мл), а затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (от 50% до 75% этилацетата в гептане) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (12,7 г).

TLC: Rf 0,60 (50% этилацетата в гептане).

Пример 29: метил (2S)-2-[4-(2,5-дихлорфенил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил]-3-фенилпропаноат

Такую же операцию, как в Примере 21→Примере 22→Примере 23, проводили из соединения, полученного в Примере 28, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства. (Примечание: в стадии операции, соответствующей Примеру 23, использовали 2,5-дихлорфенилбороновую кислоту).

ЖХ/МС tR 2,33 минут; MS (ES+) масса/заряд 402 (M+H)a.

Пример 30: 2-[4-(2,5-дихлорфенил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил]-3-фенилпропионовая кислота

К раствору соединения, полученного в Примере 29 (0,71 г), в растворе 1:1 метанола и тетрагидрофурана (18 мл) добавляли 1 М гидроксид натрия (4,4 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали, и остаток растворяли в воде (50 мл) с последующей экстракцией трет-бутилметиловым эфиром. Водный слой подкисляли 1 M соляной кислотой до pH 1 и экстрагировали этилацетатом. Объединенные этилацетатные слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (0,64 г).

ЖХ/МС tR 4,33 минут; MS (ES+) масса/заряд 388 (M+H)b.

Пример 31: трет-бутил 2-[4-(2-{бис[(трет-бутокси)карбонил]амино}-5-хлорфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил]ацетат

Соединение, полученное в Примере 23 (4,53 г), обрабатывали, как указано в Примере 10, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (4,13 г).

ЖХ/МС tR 2,47 минут; MS (ES+) масса/заряд 557 (M+Na)a.

Пример 32: 2-[4-(2-{бис[(трет-бутокси)карбонил]амино}-5-хлорфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил]уксусная кислота

Соединение, полученное в Примере 31 (0,96 г), обрабатывали, как указано в Примере 30, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (0,76 г).

ЖХ/МС tR 1,79 минут; MS (ES+) масса/заряд 379 (M+H)a.

Пример 33: этил 3-(5-хлор-2-нитрофенил)-3-оксопропаноат

К 5-хлор-2-нитробензойной кислоте (12 г) в толуоле (100 мл) добавляли тионилхлорид (10 мл), и смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали, и остаток тионилхлорида удаляли при помощи азеотропной перегонки с толуолом. К раствору остатка в охлажденном (0°C) дихлорметане (550 мл) последовательно добавляли 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион (7,5 г) и 4-диметиламинопиридин (23 г), и смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли 1M соляную кислоту (100 мл) и дихлорметановый слой выделяли. Дихлорметановый слой промывали 1 M соляной кислотой (100 мл ×2), водой (100 мл ×2) и насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили и концентрировали. К раствору остатка в толуоле (100 мл) добавляли этанол (25 мл), и смесь перемешивали в герметичной системе при 85°C в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией (от 0 до 30% этилацетат в гексане) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (2,5 г).

ЖХ/МС tR 2,83 минут; MS (ES-) масса/заряд 270 (M-H)c.

Пример 34: этил 2-(5-хлор-2-нитрофенил)-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-карбоксилат

К раствору соединения, полученного в Примере 33 (2 г), в о-ксилоле (20 мл) последовательно добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (4,1 мл) и этил (2S)-5-аминопирролидин-2-карбоксилат [J. Org. Chem. 52(26), 5717 (1987)] (1,2 г), смесь перемешивали при 130°C в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией (от 0 до 30% этилацетат в гексане) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (0,35 г).

ЖХ/МС tR 2,71 минут; MS (ES+) масса/заряд 364 (M+H)c.

Пример 35: этил 2-(2-амино-5-хлорфенил)-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-карбоксилат

К соединению, полученному в Примере 34 (0,35 г), в этилацетате (15 мл) последовательно добавляли дигидрат хлорида олова (II) (0,73 г) и 6 M HCl (1 мл), смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (25 мл), а затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток растирали с пентаном, и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (0,26 г).

ЖХ/МС tR 2,53 минут; MS (ES+) масса/заряд 334 (M+H)c.

Пример 36: трет-бутил N-(4-хлор-2-{6-метил-4-оксо-4H,6H,7H,8H-пирроло[1,2-a]пиримидин-2-ил}фенил)карбамат

К соединению, полученному в Примере 35 (0,45 г), в трет-бутаноле (10 мл) добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (1,17 г), и смесь перемешивали при 80°C в течение 8 часов. Реакционную смесь концентрировали, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией (от 0 до 30% этилацетат в гексане) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (0,40 г).

ЖХ/МС tR 3,35 минут; MS (ES+) масса/заряд 434 (M+H)c.

Пример 37: 2-(2-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}-5-хлорфенил)-4-оксо-4H,6H,7H,8H-пирроло[1,2-a]пиримидин-6-карбоновая кислота

К раствору соединения, полученного в Примере 36, в тетрагидрофуране (5 мл) (0,19 г) добавляли 2M гидроксид натрия (1 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали, и полученный остаток растворяли в воде (5 мл). К водному раствору добавляли гидросульфат калия, доводя pH до 5-6. Смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (0,13 г).

ЖХ/МС tR 2,88 минут; MS (ES+) масса/заряд 406 (M+H)c.

Пример 38: 2-{4-[(метоксикарбонил)амино]фенил}-2-оксоэтил 2-(2-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}-5-хлорфенил)-4-оксо-4H,6H,7H,8H-пирроло[1,2-a]пиримидин-6-карбоксилат

К соединению, полученному в Примере 37 (0,62 г), в ацетонитриле (15 мл) и метил [4-(бромацетил)-фенил]карбамате [J. Am. Chem. Soc. 119(10), 2453 (1997)] (0,46 г) добавляли карбонат калия (0,53 г), и смесь перемешивали при 50°C в течение 8 часов. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (от 0 до 2% метанола в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (0,60 г).

ЖХ/МС tR 3,40 минут; MS (ES+) масса/заряд 597 (M+H)c

Пример 39: трет-бутил N-{4-хлор-2-[6-(5-{4-[(метоксикарбонил)амино]фенил}-1H-имидазол-2-ил)-4-оксо-4H,6H,7H,8H-пирроло[1,2-a]пиримидин-2-ил]фенил}карбамат

К соединению, полученному в Примере 38 (0,60 г), в толуоле (10 мл) добавляли ацетат аммония (0,78 г), и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали, и остаток суспендировали в воде и экстрагировали в этилацетате. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (от 0 до 45% этилацетата в гептане) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (0,41 г)

ЖХ/МС tR 2,59 минут; MS (ES+) масса/заряд 577 (M+H)c.

Пример 40: метил N-(4-{2-[2-(2-амино-5-хлорфенил)-4-оксо-4H,6H,7H,8H-пирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил]-1H-имидазол-5-ил}фенил)карбамат

К соединению, полученному в Примере 39 (100 мг), в дихлорметане (5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (15 мл), а затем экстрагировали в дихлорметане. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (65 мг).

ЖХ/МС tR 2,05 минут; MS (ES+) масса/заряд 477 (M+H)c.

Пример 41: метил [4-(2-{2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат

К раствору соединения, полученного в Примере 40 (60 мг), в ледяной уксусной кислоте (1 мл) добавляли триэтил ортоформиат (60 мкл), затем через 30 минут добавляли азид натрия (25 мг), и смесь перемешивали в герметичной пробирке при 65°C в течение 1 часа. Затем реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией (от 0 до 5% метанола в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (20 мг).

ЖХ/МС tR 3,07 минут; MS (ES+) масса/заряд 530 (M+H)b

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 9,45 (с, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 7,78 (дд, 1Н), 7,71 (д, 1Н), 7,57 (д, 2Н), 7,44 (д, 2Н), 7,25 (шир.с, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 5,72 (дд, 1Н), 3,73 (с, 3Н), 3,37-3,24 (скрыт. м, 1Н), 2,97-2,87 (м, 1Н), 2,73-2,62 (м, 1Н), 2,43-2,33 (м, 1Н).

Пример 42: метил [4-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-4-ил)фенил]карбамат

Такую же операцию, как в Примере 38→Примере 39→Примере 40→Примере 41, проводили из соединения, полученного в Примере 19, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства.

ЖХ/МС tR 3,04 минут; MS (ES+) масса/заряд 529 (M+H)b

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 9,37 (с, 1Н), 7,78-7,73 (м, 2Н), 7,70 (д, 1Н), 7,58 (д, 2Н), 7,46 (д, 2Н), 7,24 (шир.с, 1Н), 6,15 (с, 1Н), 6,10 (с, 1Н), 5,83-5,72 (м, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 3,52-3,41 (м, 1Н), 3,17-3,08 (м, 1Н), 2,71-2,59 (м, 1Н), 2,54-2,44 (м, 1Н).

Пример 43: трет-бутил N-{4-хлор-2-[3-(5-{4-[(метоксикарбонил)амино]фенил}-1H-имидазол-2-ил)-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроиндолизин-7-ил]фенил}карбамат

Такую же операцию, как в Примере 38→Примере 39, проводили из соединения, полученного в Примере 19, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства.

ЖХ/МС tR 1,75 минут; MS (ES+) масса/заряд 576 (M+H)a.

Пример 44: трет-бутил N-{4-хлор-2-[3-(4-хлор-5-{4-[(метоксикарбонил)амино]фенил}-1H-имидазол-2-ил)-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроиндолизин-7-ил]фенил}карбамат

Раствор соединения, полученного в Примере 43 (0,20 г), в тетрагидрофуране (20 мл) охлаждали до 0°C и добавляли N-хлорсукцинимид (70 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, охлаждали до 0°C и затем добавляли N-хлорсукцинимид (35 мг). Смесь перемешивали в течение еще 24 часов, добавляли воду (20 мл), а затем экстрагировали в этилацетате. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (от 40 до 50% этилацетата в гептане) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (0,16 г).

TLC: Rf 0,27 (этилацетат).

Пример 45: метил [4-(4-хлор-2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат

Такую же операцию, как в Примере 40→Примере 41, проводили из соединения, полученного в Примере 44, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства.

ЖХ/МС tR 2,75 минут; MS (ES+) масса/заряд 563 (M+H)c

1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 11,23 (шир.с, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 7,68-7,28 (м, 5Н), 7,23 (д, 2Н), 6,77 (с, 1Н), 6,32 (с, 1Н), 5,80 (дд, 1Н), 5,71 (с, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,52-3,35 (м, 1Н), 3,28-3,18 (м, 1Н), 3,06-2,92 (м, 1Н), 2,53-2,35 (м, 1Н).

Пример 46: метил 3-{2-[7-(2-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}-5-хлорфенил)-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроиндолизин-3-ил]-1H-имидазол-5-ил}бензоат

Такую же операцию, как в Примере 38→Примере 39, проводили из соединения, полученного в Примере 19, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства. (Примечание: в стадии операции, соответствующей Примеру 38, использовали метил 3-(бромацетил)бензоат вместо метил [4-(бромацетил)-фенил]карбамата).

ЖХ/МС tR 2,87 минут; MS (ES-) масса/заряд 559 (M-H)c.

Пример 47: метил 3-{2-[7-(2-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}-5-хлорфенил)-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроиндолизин-3-ил]-4-хлор-1H-имидазол-5-ил}бензоат

Раствор соединения, полученного в Примере 46 (0,25 г), в дихлорметане (25 мл) охлаждали до 0°C и добавляли N-хлорсукцинимид (72 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (от 30 до 35% этилацетата в гептане) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (0,10 г).

ЖХ/МС tR 3,44 минут; MS (ES+) масса/заряд 595 (M+H)c.

Пример 48: метил 3-{2-[7-(2-амино-5-хлорфенил)-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроиндолизин-3-ил]-4-хлор-1H-имидазол-5-ил}бензоат

Соединение, полученное в Примере 47 (0,25 г), обрабатывали, как указано в Примере 40, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (0,20 г).

ЖХ/МС tR 3,05 минут; MS (ES+) масса/заряд 495 (M+H)c.

Пример 49: 3-{2-[7-(2-амино-5-хлорфенил)-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроиндолизин-3-ил]-4-хлор-1H-имидазол-5-ил}бензойная кислота

К раствору соединения, полученного в Примере 48 (0,14 г), в смеси 1:1 тетрагидрофурана и воды (4 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (24 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали до приблизительно половины ее первоначального объема, и водный остаток подкисляли до pH 2-3, добавляя порциями гидросульфат калия, а затем экстрагировали в дихлорметане. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (0,12 г).

ЖХ/МС tR 2,71 минут; MS (ES+) масса/заряд 481 (M+H)c.

Пример 50: 3-(4-хлор-2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)бензойная кислота

Соединение, полученное в Примере 49 (75 мг), обрабатывали, как указано в Примере 41, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (60 мг).

ЖХ/МС tR 2,65 минут; MS (ES+) масса/заряд 534 (M+H), 506 (M-N2+H)c

1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,20 (шир.с, 1Н), 9,71 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 7,89-7,77 (м, 3Н), 7,60 (т, 1Н), 5,99 (с, 1Н), 5,95 (с, 1Н), 5,59 (дд, 1Н), 3,34-3,23 (скрыт. м, 1Н), 3,07-2,90 (м, 1Н), 2,56-2,40 (м, 1Н), 2,30-2,20 (м, 1Н).

Пример 51: 2-оксо-2-фенилэтил (3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинкарбоксилат

К раствору соединения, полученного в Примере 9 (100 мг), в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли карбонат калия (151 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли раствор 2-бром-1-фенилэтан-1-она (72 мг) в N,N-диметилформамиде (3 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом (30 мл), фильтровали и фильтрат концентрировали с получением сырого соединения, указанного в заголовке, имеющего следующие физические свойства (193 мг).

ЖХ/МС tR 1,97 минут; MS (ES+) масса/заряд 476 (M+H)a.

Пример 52: (3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-(5-фенил-1H-имидазол-2-ил)-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон

К суспензии соединения, полученного в Примере 51 (193 мг), в толуоле (5 мл) последовательно добавляли гашеную уксусную кислоту (0,50 мл) и ацетат аммония (231 мг), и смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали, и остаток суспендировали в насыщенном водном растворе гидрокарбоната натрия (10 мл), а затем экстрагировали в этилацетате. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (5% метанола в этилацетате), затем осуществляли высокоэффективную жидкостную хроматографию (от 5 до 100% ацетонитрила в 2 мМ водного гидрокарбоната аммония) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (54,5 мг).

ЖХ/МС tR 3,20 минут; MS (ES+) масса/заряд 456 (M+H)b.

ЯМР анализ показал соотношение таутомеров 2:1.

1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 11,19 и 10,77 (шир.с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 7,78-7,73 (м, 1Н), 7,61 (дд, 1Н), 7,57-7,52 (м, 1Н), 7,52-7,43 (м, 2Н), 7,42-7,31 (м, 2Н), 7,27-7,15 (м, 2Н), 6,32 (с, 1Н), 5,92-5,79 (м, 1Н), 5,70 (с, 1Н), 3,54-3,25 (м, 2Н), 3,01 (дд, 1Н), 2,53-2,39 (м, 1Н).

Пример 53: 4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-1-[(5-фенил-1H-имидазол-2-ил)метил]-2(1H)-пиридинон

Такую же операцию, как в Примере 38→Примере 39, проводили из соединения, полученного в Примере 25, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства.

ЖХ/МС tR 3,16 минут; MS (ES+) масса/заряд 430 (M+H)a

1Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-d6) δ 9,69 (с, 1Н), 7,80 (кажущ. шир.с, 3Н), 7,75-7,62 (м, 3Н), 7,50 (шир.с, 1Н), 7,32 (т, 2Н), 7,17 (т, 1Н), 6,27 (д, 1Н), 5,86 (дд, 1Н), 5,09 (с, 2Н).

Пример 54: трет-бутил N-(4-хлор-2-{1-[(5-{4-[(метоксикарбонил)амино]фенил}-1H-имидазол-2-ил)метил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил}фенил)карбамат

Такую же операцию, как в Примере 38→Примере 39, проводили из соединения, полученного в Примере 32, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства.

ЖХ/МС tR 1,69 минут; MS (ES+) масса/заряд 550 (M+H)a.

Пример 55: метил N-[4-(2-{[4-(2-амино-5-хлорфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил]метил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат

К соединению, полученному в Примере 54 (109 мг), в 1,4-диоксане (0,75 мл) добавляли 4M соляную кислоту в диоксане (0,75 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, а затем экстрагировали в этилацетате. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (78 мг).

ЖХ/МС tR 1,54 минут; MS (ES+) масса/заряд 450 (M+H)a

Пример 56: метил {4-[2-({4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-оксо-1(2H)-пиридинил}метил)-1H-имидазол-4-ил]фенил}карбамат

Соединение, полученное в Примере 55 (78 мг), обрабатывали, как указано в Примере 41, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (40 мг).

ЖХ/МС tR 3,04 минут; MS (ES+) масса/заряд 503 (M+H)b

1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,70 (с, 1Н), 9,68 (с, 1Н), 7,83-7,78 (м, 3Н), 7,70 (д, 1Н), 7,62 (д, 2Н), 7,57-7,35 (м, 4Н), 6,29 (с, 1Н), 5,89 (д, 1Н), 5,13 (с, 2Н),3,66 (с, 3Н).

Пример 57: метил {4-[5-хлор-2-({4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-оксо-1(2H)-пиридинил}метил)-1H-имидазол-4-ил]фенил}карбамат

Соединение, полученное в Примере 56 (72 мг), обрабатывали, как указано в Примере 47, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (16,2 мг).

ЖХ/МС tR 3,96 минут; MS (ES+) масса/заряд 537 (M+H)b

1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,76 (с, 1Н), 9,71 (с, 1Н), 7,84-7,79 (м, 3Н), 7,68 (д, 1Н), 7,63 (шир.с, 1Н), 7,62 (д, 2Н), 7,52 (д, 2Н), 6,26 (д, 1Н), 5,88 (дд, 1Н), 5,04 (с, 2Н), 3,69 (с, 3Н).

Пример 58: трет-бутил 2-[4-(2-{бис[(трет-бутокси)карбонил]амино}-5-хлорфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил]бутанoат

К охлажденному (-78°C) в тетрагидрофуране (25 мл) раствору соединения, полученного в Примере 31 (2,5 г), добавляли 1 M гексаметилдисилазид лития в тетрагидрофуране (5,61 мл), и смесь перемешивали при -78°C в течение 30 минут. К охлажденной (-78°C) реакционной смеси добавляли йодэтан (0,45 мл), и смесь перемешивали при -78°C в течение 2 часов. К охлажденной (-78°C) реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, а затем экстрагировали в этилацетате. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4) и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (от 10% до 20% этилацетата в гептане) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (2,37 г).

ЖХ/МС tR 2,62 минут; MS (ES+) масса/заряд 585 (M+Na)a.

Пример 59: метил {4-[2-(1-{4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-оксо-1(2H)-пиридинил}пропил)-1H-имидазол-4-ил]фенил}карбамат

Такую же операцию, как в Примере 25→Примере 9→Примере 38→Примере 39, проводили из соединения, полученного в Примере 58, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства.

ЖХ/МС tR 3,54 минут; MS (ES+) масса/заряд 531 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,32 (с, 1H), 9,68 (с, 1H), 9,62 (с, 1H), 7,84-7,77 (м, 3H), 7,71 (д, 1H), 7,68-7,39 (м, 5H), 6,24 (с, 1H), 5,96 (с, 1H), 5,92 (дд, 1H), 3,68 (с, 3H), 2,28-1,85 (м, 2H), 0,79 (т, 3H).

Пример 60: метил {4-[5-хлор-2-(1-{4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-оксо-1(2H)-пиридинил}пропил)-1H-имидазол-4-ил]фенил}карбамат

Соединение, полученное в Примере 59 (200 мг), обрабатывали, как указано в Примере 47, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (42,5 мг).

ЖХ/МС tR 4,22 минут; MS (ES+) масса/заряд 565 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,69 (с, 1H), 9,79 (с, 1H), 9,69 (с, 1H), 7,85-7,78 (м, 3H), 7,67 (д, 1H), 7,62 (д, 2H), 7,54 (д, 2H), 6,24 (д, 1H), 6,04-5,86 (м, 2H), 3,69 (с, 3H), 2,23-1,83 (м, 2H), 0,79 (т, 3H).

Пример 61: метил {4-[2-(1-{4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-оксо-1(2H)-пиридинил}этил)-1H-имидазол-5-ил]фенил}карбамат

Такую же операцию, как в Примере 58→Примере 25→Примере 9→Примере 38→Примере 39, проводили из соединения, полученного в Примере 31, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства. (Примечание: в стадии операции, соответствующей Примеру 58, использовали йодметан).

ЖХ/МС tR 3,16 минут; MS (ES+) масса/заряд 517 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,29 (шир. с, 1H), 9,68 (с, 1H), 9,60 (шир. с, 1H), 7,87-7,76 (м, 3H), 7,67 (д, 2H), 7,60-7,38 (м, 4H), 6,25 (с, 1H), 6,12 (кв., 1H), 5,90 (д, 1H), 3,66 (с, 3H), 1,64 (д, 3H).

Пример 62: этил 2-[4-(бензилокси)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил]проп-2-еноат

К раствору этил проп-2-иноата(0,61 мл) в дихлорметане (25 мл) последовательно добавляли 4-(бензилокси)пиридин-2(1H)-он (1,0 г) и трифенилфосфин (0,20 г) при 0°C, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (1,0 г).

ЖХ/МС tR 1,87 минут; MS (ES+) масса/заряд 300 (M+H)a.

Пример 63: этил 1-[4-(бензилокси)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил]циклопропан-1-карбоксилат

К раствору йодида триметилсульфоксония (0,91 г) в диметилсульфоксиде (8 мл) добавляли гидрид натрия (0,16 г, 60% дисперсия в минеральном масле), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Добавляли раствор соединения, полученного в Примере 62 (1,0 г), в диметилсульфоксиде (6 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. К реакционной смеси добавляли воду (50 мл), а затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (0,39 г).

ЖХ/МС tR 1,88 минут; MS (ES+) масса/заряд 314 (M+H)a.

Пример 64: 1-[4-(бензилокси)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил]циклопропан-1-карбоновая кислота

Соединение, полученное в Примере 63 (0,39 г), обрабатывали, как указано в Примере 8, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (0,27 г).

ЖХ/МС tR 1,64 минут; MS (ES-) масса/заряд 284 (M-H)a.

Пример 65: метил {4-[2-(1-{4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-оксо-1(2H)-пиридинил}циклопропил)-1H-имидазол-5-ил]фенил}карбамат

Такую же операцию, как в Примере 51→Примере 52→Примере 21→Примере 6→Примере 7→Примере 41, проводили из соединения, полученного в Примере 64, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства. (Примечание: в стадии операции, соответствующей Примеру 51, использовали метил [4-(бромацетил)-фенил]карбамат [J. Am. Chem. Soc. 119(10), 2453 (1997)]).

ЖХ/МС tR 3,10 минут; MS (ES+) масса/заряд 529 (M+H)a

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 11,72 (шир. с, 1H), 9,69 (с, 1H), 9,59 (шир. с, 1H), 7,84-7,80 (м, 2H), 7,79 (д, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,58 (д, 2H), 7,40 (шир. д, 2H), 7,35 (д, 1H), 6,29 (д, 1H), 5,79 (дд, 1H), 3,64 (с, 3H), 1,63 (шир. с, 2H), 1,38 (шир. с, 2H).

Примеры 66(1) и 66(2): метил {4-[2-(1-{4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-оксо-1(2H)-пиридинил}-2-фенилэтил)-1H-имидазол-4-ил]фенил}карбамат и метил [4-(2-{1-[4-(2-карбамидамидо-5-хлорфенил)-2-оксо-1(2H)-пиридинил]-2-фенилэтил}-1H-имидазол-4-ил)фенил]карбамат ацетат

Такую же операцию, как в Примере 38→Примере 39, проводили из соединения, полученного в Примере 27, с получением указанных в заголовке продуктов в соотношении 5:2, имеющих следующие физические свойства.

Пример 66(1):

ЖХ/МС tR 3,63 минут; MS (ES+) масса/заряд 593 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,25 (с, 1H), 9,64 (с, 1H), 9,61 (с, 1H), 7,85-7,78 (м, 3H), 7,76 (д, 1H), 7,69 (д, 2H), 7,48-7,38 (м, 3H), 7,25 (т, 2H), 7,17 (т, 1H), 7,11 (д, 2H), 6,33-6,21 (м, 1H), 6,20 (с, 1H), 5,90 (д, 1H), 3,67 (с, 3H), 3,56-3,46 (м, 2H).

Пример 66(2):

ЖХ/МС tR 3,50 минут; MS (ES+) масса/заряд 582 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,24 (с, 1H), 9,61 (с, 1H), 9,49 (с, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,71 (д, 2H), 7,52 (д, 2H), 7,48-7,42 (м, 5H), 7,37 (с, 1H), 7,30-7,17 (м, 5H), 7,19-7,13 (м, 1H), 6,40 (с, 1H), 6,35 (с, 1H), 6,30 (д, 1H), 3,66 (с, 3H), 3,79-3,53 (м, 2H), 1,88 (с, 3H).

Пример 67: метил {4-[5-хлор-2-(1-{4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-оксо-1(2H)-пиридинил}-2-фенилэтил)-1H-имидазол-4-ил]фенил}карбамат

Соединение, полученное в Примере 66(1) (38 мг), обрабатывали, как указано в Примере 47, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (16,8 мг).

ЖХ/МС tR 4,51 минут; MS (ES+) масса/заряд 627 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,77 (с, 1H), 9,78 (с, 1H), 9,64 (с, 1H), 7,84-7,78 (м, 3H), 7,77 (д, 1H), 7,60 (д, 2H), 7,53 (д, 2H), 7,27 (т, 2H), 7,20 (т, 1H), 7,09 (д, 2H), 6,25 (т, 1H), 6,18 (д, 1H), 5,93 (дд, 1H), 3,68 (с, 3H), 3,56-3,35 (м, 2H).

Пример 68: 2-нитро-5-(1H-пиразол-1-ил)анилин

К раствору 5-хлор-2-нитроанилина (200 мг) в N,N-диметилформамиде (4 мл) добавляли 1H-пиразол (316 мг) и гидроксид калия (98 мг), и смесь перемешивали при 100°C в течение 20 часов. К реакционной смеси при комнатной температуре, добавляли воду (10 мл), а затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (от 0 до 50% этилацетата в гептане) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (52 мг).

ЖХ/МС tR 1,71 минут; MS (ES+) масса/заряд 205 (M+H)a.

Пример 69: 4-(1H-пиразол-1-ил)бензол-1,2-диамин

К раствору соединения, полученного в Примере 68 (52 мг), в растворе 4:1 этанол:вода (2 мл) добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (0,5 мл) и железный порошок (113 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали. Остаток растирали с дихлорметаном, и сформировавшийся остаток выделяли путем фильтрации с получением указанного в заголовке соединения со следующими физическими свойствами (49 мг).

ЖХ/МС tR 0,70 минут; MS (ES+) масса/заряд 175 (M+H)a.

Пример 70: N-[2-амино-4-(1H-пиразол-1-ил)фенил]-2-{4-[5-хлор-2-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил}-3-фенилпропанамид

К раствору соединения, полученного в Примере 69 (49 мг), в N,N-диметилформамиде (1 мл) и соединению, полученному в Примере 27 (55 мг), добавляли гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (59,67 мг) и диизопропилэтиламин (40 мкл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляли воду (5 мл), а затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили, а затем концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (от 0 до 50% этилацетата в гептане) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (29 мг).

ЖХ/МС tR 1,98 минут; MS (ES+) масса/заряд 578 (M+H)a.

Пример 71: 4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-1-{2-фенил-1-[5-(1H-пиразол-1-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]этил}-2(1H)-пиридинон

Соединение, полученное в Примере 70 (29 мг), в ледяной уксусной кислоте (1 мл) перемешивали при 60°C в течение 1 часа. К охлажденной (0°C) реакционной смеси последовательно добавляли 2 М гидроксид натрия (2 мл) и воду (2 мл), а затем экстрагировали в этилацетате. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией (от 5 до 100% ацетонитрила в 2 мМ водного гидрокарбоната аммония) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (5 мг).

ЖХ/МС tR 4,07 минут; MS (ES+) масса/заряд 560 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,20 (с, 1H), 8,48 (д, 1H), 7,96 (шир. с, 1H), 7,86 (д, 1H), 7,84-7,68 (м, 5H), 7,65 (шир. с, 1H), 7,31 (т, 2H), 7,23 (т, 1H), 7,12 (д, 2H), 6,53 (т, 1H), 6,47-6,36 (м, 1H), 6,22 (д, 1H), 5,90 (дд, 1H), 3,68 (дд, 1H), 3,46 (дд, 1H).

Пример 72: 2-[4-(2,5-дихлорфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил]-N-[2-(4-нитрофенил)-2-оксоэтил]-3-фенилпропанамид

К раствору соединения, полученного в Примере 30 (0,63 г), в пиридине (8 мл) и гидрату 2-амино-1-(4-нитрофенил)этанонгидрохлорида (0,46 г) добавляли гидрохлорид N-[3-(диметиламино)пропил]-N'-этилкарбодиимида (0,40 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. К реакционной смеси добавляли 0,5 М соляную кислоту (50 мл), а затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (от 5% до 50% этилацетата в гептане) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (0,64 г).

TLC: Rf 0,13 (50% этилацетата в гептане).

Пример 73: 4-(2,5-дихлорфенил)-1-{1-[4-(4-нитрофенил)-1H-имидазол-2-ил]-2-фенилэтил}-1,2-дигидропиридин-2-он

К раствору соединения, полученного в Примере 72 (0,62 г), в o-ксилоле (50 мл) добавляли ацетат аммония (0,87 г), и смесь перемешивали при 150°C в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали, и остаток суспендировали в насыщенном водном растворе гидрокарбоната натрия (100 мл), а затем экстрагировали в этилацетате. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (от 10% до 50% этилацетата в гептане) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (0,61 г).

TLC: Rf 0,11 (50% этилацетата в гептане).

Пример 74: 1-{1-[5-(4-аминофенил)-1H-имидазол-2-ил]-2-фенилэтил}-4-(2,5-дихлорфенил)-2(1H)-пиридинон

К раствору соединения, полученного в Примере 73 (0,30 г) в 8:1:1 смеси этанола, добавляли насыщенный раствор водного хлорида аммония, воду (7,5 мл) и железный порошок (0,25 г), и смесь перемешивали при 50°C в течение 3 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали. Полученный остаток суспендировали в воде и экстрагировали в этилацетате. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (50% этилацетата в гептане) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (0,27 г).

ЖХ/МС tR 3,63 минут; MS (ES+) масса/заряд 501 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 7,89 (д, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,40 (дд, 1H), 7,37 (д, 1H), 7,31 (кажущ. шир. с, 2H), 7,25-7,19 (м, 4H), 7,18 (с, 1H), 7,18-7,13 (м, 1H), 6,73 (д, 2H), 6,48 (д, 1H), 6,43 (д, 1H), 6,42 (шир. с, 1H), 3,78-3,59 (м, 1H), 3,59-3,37 (м, 1H).

Пример 75: метил [4-(2-{1-[4-(2,5-дихлорфенил)-2-оксо-1(2H)-пиридинил]-2-фенилэтил}-1H-имидазол-4-ил)фенил]карбамат

Раствор соединения, полученного в Примере 74 (0,26 г), в дихлорметане (2,5 мл) последовательно добавляли метилхлорформиат (50 мкл) и N,N-диизопропилэтиламин (135 мкл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду (20 мл), а затем экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. К остатку раствора метанола (2,5 мл) добавляли 1M гидроксид натрия (0,51 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли воду (30 мл), а затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (от 10% до 50% этилацетата в гептане) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (0,22 г).

ЖХ/МС tR 4,18 минут; MS (ES+) масса/заряд 559 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 7,93 (шир. с, 1H), 7,70 (шир. с, 1H), 7,49 (д, 2H), 7,46 (д, 2H), 7,41 (дд, 1H), 7,38 (д, 1H), 7,33 (с, 1H), 7,27-7,19 (м, 4H), 7,19-7,12 (м, 1H), 6,49 (д, 1H), 6,45 (д, 1H), 6,55-6,30 (м, 1H), 3,74 (с, 3H), 3,80-3,62 (м, 1H), 3,53 (кажущ. шир. с, 1H).

Пример 76: метил [4-(5-хлор-2-{1-[4-(2,5-дихлорфенил)-2-оксо-1(2H)-пиридинил]-2-фенилэтил}-1H-имидазол-4-ил)фенил]карбамат

К раствору соединения, полученного в Примере 75 (0,195 г), в ацетонитриле (3,5 мл) добавляли 1-хлорпирролидин-2,5-дион (50 мг), и смесь перемешивали при 60°C в течение 5,5 часов. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией (от 5% до 50% этилацетата в гептане) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (52 мг).

ЖХ/МС tR 5,09 минут; MS (ES+) масса/заряд 593 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 7,94 (д, 1H), 7,57 (д, 2H), 7,50 (д, 2H), 7,49 (д, 1H), 7,41 (дд, 1H), 7,38 (д, 1H), 7,26-7,21 (м, 4H), 7,21-7,15 (м, 1H), 6,48 (с, 1H), 6,47 (дд, 1H), 6,42 (т, 1H), 3,74 (с, 3H), 3,65 (дд, 1H), 3,45 (дд, 1H).

Пример 77: метил N-(4-пропаноилфенил)карбамат

К раствору 1-(4-аминофенил)пропан-1-она (0,25 г) в дихлорметане (10 мл) последовательно добавляли пиридин (0,27 мл) и метил хлорформиат (0,15 мл), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду (25 мл), а затем экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои последовательно промывали 1 M соляной кислотой, водой и насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (0,23 г).

ЖХ/МС tR 1,68 минут; MS (ES+) масса/заряд 208 (M+H)a.

Пример 78: метил N-[4-(2-бромпропаноил)фенил]карбамат

К раствору соединения, полученного в Примере 77 (0,23 г), в ледяной уксусной кислоте (10 мл) добавляли трибромид пиридиния (0,35 г), затем раствор 33% масс. бромистого водорода в уксусной кислоте (0,15 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, и к остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (25 мл), а затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (0,29 г).

ЖХ/МС tR 1,87 минут; MS (ES+) масса/заряд 286 и 288 (M+H)a.

Пример 79: муравьиная кислота-метил [4-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-4-метил-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат (1:1)

Такую же операцию, как в Примере 38→Примере 39→Примере 40→Примере 41, проводили из соединения, полученного в Примере 19, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства. (Примечание: в стадии операции, соответствующей Примеру 38, использовали соединение, полученное в Примере 78, в стадии операции, соответствующей Примеру 41, использовали высокоэффективную жидкостную хроматографию [от 5 до 100% подвижная фаза B (0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле) в подвижной фазе A (0,1% водная муравьиная кислота)] с получением указанного в заголовке соединения в виде соли муравьиной кислоты).

ЖХ/МС tR 3,00 минут; MS (ES+) масса/заряд 543 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 11,92 (с, 1H), 9,69 (с, 1H), 9,59 (с, 1H), 8,51 (шир. с, 1H), 7,80-7,79 (м, 3H), 7,52-7,39 (м, 4H), 5,97 (с, 1H), 5,94 (с, 1H), 5,57-5,55 (м, 1H), 3,66 (с, 3H), 3,36-3,34 (скрыт. м, 1H), 3,00-2,96 (м, 1H), 2,51-2,49 (скрыт. м, 1H), 2,33 (с, 3H), 2,19 (кажущ. шир. с, 1H).

Пример 80: метил N-[4-(2-бромбутанoил)фенил]карбамат

Такую же операцию, как в Примере 77→Примере 78, проводили из 1-(4-аминофенил)бутан-1-она с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства.

ЖХ/МС tR 2,00 минут; MS (ES+) масса/заряд 300 и 302 (M+H)a.

Примеры 81(1) и 81(2): муравьиная кислота-метил [4-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-4-этил-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат (1:1) и муравьиная кислота-метил (4-{2-[7-(5-хлор-2-формамидфенил)-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил]-4-этил-1H-имидазол-5-ил}фенил)карбамат (1:1)

Такую же операцию, как в Примере 38→Примере 39→Примере 40→Примере 41, проводили из соединения, полученного в Примере 19, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства. (Примечание: в стадии операции, соответствующей Примеру 38, использовали соединение, полученное в Примере 80. В стадии операции, соответствующей Примеру 41, использовали высокоэффективную жидкостную хроматографию [от 5 до 100% подвижной фазы B (0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле) в подвижной фазе A (0,1% водная муравьиная кислота)] с получением продуктов, указанных в заголовке в отношение 4:1 в виде соли муравьиной кислоты).

Пример 81(1):

ЖХ/МС tR 3,10 минут; MS (ES+) масса/заряд 557 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 11,93 (с, 1H), 9,69 (с, 1H), 9,60 (с, 1H), 8,51 (шир. с, 1H), 7,80-7,78 (м, 3H), 7,50-7,37 (м, 4H), 5,97 (с, 1H), 5,94 (с, 1H), 5,57 (д, 1H), 3,66 (с, 3H), 3,36-3,34 (скрыт. м, 2H), 3,00-2,95 (м, 1H), 2,73-2,71 (м, 1H), 2,51-2,49 (скрыт. м, 1H), 2,31-2,27 (м, 1H), 1,19 (т, 3H).

Пример 81(2):

ЖХ/МС tR 3,04 минут; MS (ES+) масса/заряд 532 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 11,93 (с, 1H), 9,73 (с, 1H), 9,63 (с, 1H), 8,21 (д, 1H), 8,33 (с, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,49-7,41 (м, 6H), 6,27 (с, 1H), 6,19 (с, 1H), 5,65 (д, 1H), 3,67 (с, 3H), 3,36-3,34 (скрыт. м, 3H), 3,17-3,12 (м, 1H), 2,72-2,70 (м, 2H), 1,18 (т, 3H).

Пример 82: муравьиная кислота-метил {4-[2-({4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-оксо-1(2H)-пиридинил}метил)-4-метил-1H-имидазол-5-ил]фенил}карбамат (1:1)

Такую же операцию, как в Примере 38→Примере 39, проводили из соединения, полученного в Примере 25, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства. (Примечание: в стадии операции, соответствующей Примеру 38, использовали соединение, полученное в Примере 78. В стадии операции, соответствующей Примеру 39, использовали высокоэффективную жидкостную хроматографию [от 5 до 100% подвижной фазы B (0,1% муравьиной кислоты в ацетонитриле) в подвижной фазе A (0,1% водная муравьиная кислота)] с получением продукта, указанного в заголовке в виде соли муравьиной кислоты).

ЖХ/МС tR 3,03 минут; MS (ES+) масса/заряд 517 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 11,98 (шир. с), 9,70 (с, 1H), 9,63 (шир. с, 1H), 8,25 (с, 1H), 7,86-7,73 (м, 3H), 7,68 (д, 1H), 7,46 (кажущ. шир. с, 4H), 6,27 (д, 1H), 5,88 (дд, 1H), 5,03 (с, 2H), 3,67 (с, 3H), 2,30 (с, 3H).

Пример 83: муравьиная кислота-метил {4-[2-({4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-оксо-1(2H)-пиридинил}метил)-4-этил-1H-имидазол-5-ил]фенил}карбамат (1:1)

Такую же операцию, как в Примере 38→Примере 52, проводили из соединения, полученного в Примере 25, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства. (Примечание: в стадии операции, соответствующей Примеру 38, использовали соединение, полученное в Примере 80. В стадии операции, соответствующей Примеру 39, использовали высокоэффективную жидкостную хроматографию [от 5 до 100% подвижная фаза B (0,1% муравьиной кислоты в ацетонитриле) в подвижной фазе A (0,1% водная муравьиная кислота)] с получением продукта, указанного в заголовке, в виде соли муравьиной кислоты).

ЖХ/МС tR 3,11 минут; MS (ES+) масса/заряд 531 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 11,99 (шир. с, 1H), 9,70 (с, 1H), 9,63 (шир. с, 1H), 8,26 (шир. с, 1H), 7,88-7,76 (м, 3H), 7,68 (д, 1H), 7,45 (кажущ. шир. д, 4H), 6,28 (д, 1H), 5,87 (дд, 1H), 5,04 (с, 2H), 3,67 (с, 3H), 2,69 (кажущ. шир. с, 2H), 1,17 (т, 3H).

Пример 84: 2-оксо-2-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)этил 7-(2-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}-5-хлорфенил)-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроиндолизин-3-карбоксилат

К соединению, полученному в Примере 19 (0,35 г), в ацетонитриле (4 мл) добавляли 5-(бромацетил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-он (0,25 г) и N,N-диизопропилэтиламин (0,22 мл), смесь перемешивали при 50°C в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляли воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали с получением сырого соединения, указанного в заголовке, имеющего следующие физические свойства (0,67 г).

ЖХ/МС tR 1,99 минут; MS (ES+) масса/заряд 578 (M+H)a.

Пример 85: 5-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-4-ил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-он

Такую же операцию, как в Примере 39→Примере 55→Примере 41, проводили из соединения, полученного в Примере 84, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства.

ЖХ/МС tR 2,80 минут; MS (ES+) масса/заряд 511 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,05 (с, 1H), 10,36 (с, 1H), 9,70 (с, 1H), 8,48 (шир. с, 1H), 7,95-7,63 (м, 3H), 7,55 (с, 1H), 7,50 (шир. с, 1H), 7,35 (с, 1H), 6,78 (д, 1H), 5,97 (с, 1H), 5,95 (с, 1H), 5,62 (дд, 1H), 3,50 (с, 2H), 3,45-3,30 (скрыт. м, 1H), 2,99 (ддд, 1H), 2,54-2,43 (скрыт. м, 1H), 2,33 (кажущ. шир. с, 1H).

Пример 86: 6-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-4-ил)-3,4-дигидро-2(1H)-хинолинон

Такую же операцию, как в Примере 84→Примере 52→Примере 40→Примере 41, проводили из соединения, полученного в Примере 19, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства. (Примечание: в стадии операции, соответствующей Примеру 84, использовали 6-(бромацетил)-3,4-дигидрохинолин-2(1H)-он).

ЖХ/МС tR 2,88 минут; MS (ES+) масса/заряд 525 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,09 (шир. с, 1H), 10,08 (шир. с, 1H), 9,69 (с, 1H), 7,84-7,75 (м, 3H), 7,51 (с, 1H), 7,46 (д, 1H), 7,38 (шир. с, 1H), 6,83 (д, 1H), 5,98 (с, 1H), 5,96 (с, 1H), 5,63 (д, 1H), 3,42-3,34 (скрыт. м, 1H), 3,01 (ддд, 1H), 2,91 (т, 2H), 2,56-2,49 (скрыт. м, 1H), 2,46 (т, 2H), 2,35-2,26 (м, 1H).

Пример 87: 6-(4-хлор-2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-3,4-дигидро-2(1H)-хинолинон

Соединение, полученное в Примере 86 (0,10 г), обрабатывали, как указано в Примере 44, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (0,11 г).

ЖХ/МС tR 3,84 минут; MS (ES+) масса/заряд 559 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,78 (шир. с, 1H), 10,20 (с, 1H), 9,71 (с, 1H), 7,90-7,76 (м, 3H), 7,50 (с, 1H), 7,48 (д, 1H), 6,93 (д, 1H), 5,99 (с, 1H), 5,94 (с, 1H), 5,56 (дд, 1H), 3,35-3,23 (скрыт. м, 1H), 2,99 (дд, 1H), 2,93 (т, 2H), 2,62-2,42 (скрыт. м, 3H), 2,23-2,14 (м, 1H).

Пример 88: 6-[2-({4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-оксо-1(2H)-пиридинил}метил)-1H-имидазол-5-ил]-3,4-дигидро-2(1H)-хинолинон

Такую же операцию, как в Примере 51→Примере 52, проводили из соединения, полученного в Примере 25, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства. (Примечание: в стадии операции, соответствующей Примеру 51, использовали 6-(бромацетил)-3,4-дигидрохинолин-2(1H)-он).

ЖХ/МС tR 2,89 минут; MS (ES+) масса/заряд 499 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 9,38 (с, 1H), 7,78-7,74 (м, 2H), 7,70 (д, 1H), 7,68 (д, 1H), 7,54 (шир. с, 1H), 7,50 (шир. д, 1H), 7,33 (шир. с, 1H), 6,90 (д, 1H), 6,42 (д, 1H), 6,05 (дд, 1H), 5,20 (с, 2H), 3,01 (т, 2H), 2,61 (т, 2H).

Пример 89: 6-[4-хлор-2-({4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-оксо-1(2H)-пиридинил}метил)-1H-имидазол-5-ил]-3,4-дигидро-2(1H)-хинолинон

Соединение, полученное в Примере 88 (100 мг), обрабатывали, как указано в Примере 44, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (38 мг).

ЖХ/МС tR 3,69 минут; MS (ES+) масса/заряд 533 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,86 (с, 1H), 10,22 (с, 1H), 9,72 (с, 1H), 7,87-7,77 (м, 3H), 7,69 (д, 1H), 7,49 (c 1H), 7,47 (д, 1H), 6,92 (д, 1H), 6,28 (с, 1H), 5,88 (дд, 1H), 5,05 (с, 2H), 2,96-2,87 (м, 2H), 2,57-2,47 (скрыт. м, 2H).

Пример 90: метил N-(4-ацетил-2-фторфенил)карбамат

К раствору метил N-(2-фтор-4-йодфенил)карбамата [J. Med. Chem. 48(18), 5823 (2005)] (1,20 г) в N,N-диметилформамиде (9 мл) добавляли пропан-1,3-диилбис(дифенилфосфан) (0,10 г), диацетат палладия(II) (28 мг) и 3 М водный раствор карбоната калия (2,28 мл). Смесь равномерно разделяли между четырьмя сосудами для микроволнового излучения, и все сосуды дегазировали азотом в течение 5 минут. В каждую реакционную смесь добавляли н-бутил виниловый эфир (0,66 мл), и реакционную смесь облучали в условиях микроволнового излучения (100 Вт) при 100°C в течение 30 минут. Реакционные смеси объединяли и концентрировали. Остаток суспендировали в тетрагидрофуране (12 мл) и 1 М соляной кислотой (12 мл), перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (от 2% до 100% этилацетата в гептане) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (0,49 г).

ЖХ/МС tR 1,57 минут; MS (ES+) масса/заряд 212 (M+H)a.

Пример 91: метил N-[4-(2-бромацетил)-2-фторфенил]карбамат

К раствору соединения, полученного в Примере 90 (0,49 г), в охлажденной (5°C) ледяной уксусной кислоте (16 мл) добавляли 33% масс. раствор бромистого водорода в уксусной кислоте (0,32 мл), затем добавляли трибромид пиридиния (0,73 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (100 мл), а затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили, а затем концентрировали. Остаток растирали с 1:1 смесью этилацетата и гептана, и осадок отделяли путем фильтрации с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (0,44 г).

ЖХ/МС tR 1,79 минут; MS (ES+) масса/заряд 290 и 292 (M+H)a.

Пример 92: метил [4-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-фторфенил]карбамат

Такую же операцию, как в Примере 84→Примере 39→Примере 40→Примере 41, проводили из соединения, полученного в Примере 19, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства. (Примечание: в стадии операции, соответствующей Примеру 84, использовали соединение, полученное в Примере 91).

ЖХ/МС tR 3,31 минут; MS (ES+) масса/заряд 547 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 9,37 (с, 1H), 7,81 (шир. с, 1H), 7,77-7,73 (м, 2H), 7,72-7,68 (м, 1H), 7,53-7,43 (м, 2H), 7,42-7,34 (м, 1H), 6,15 (с, 1H), 6,10 (с, 1H), 5,79 (дд, 1H), 3,78 (с, 3H), 3,52-3,41 (м, 1H), 3,12 (ддд, 1H), 2,65 (кв. д, 1H), 2,52 (кажущ. шир. с, 1H).

Пример 93: метил [4-(4-хлор-2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-фторфенил]карбамат

Соединение, полученное в Примере 92 (160 мг), обрабатывали, как указано в Примере 47, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (40 мг).

ЖХ/МС tR 4,19 минут; MS (ES+) масса/заряд 581 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 13,03 (шир. с, 1H), 9,71 (с, 1H), 9,48 (шир. с, 1H), 7,86-7,80 (м, 2H), 7,80-7,72 (м, 2H), 7,59-7,48 (м, 2H), 5,99 (с, 1H), 5,94 (с, 1H), 5,57 (дд, 1H), 3,69 (с, 3H), 3,31-3,24 (скрыт. м, 1H), 3,00 (ддд, 1H), 2,58-2,54 (скрыт. м, 1H), 2,24-2,17 (м, 1H).

Пример 94: метил N-[4-(2-бромацетил)-3-фторфенил]карбамат

Такую же операцию, как в Примере 77→Примере 90→Примере 91, проводили из 4-бром-3-фторанилина с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,86 (т, 1H), 7,50 (дд, 1H), 6,97 (дд, 1H), 6,80 (шир. с, 1H), 4,42 (д, 2H), 3,75 (с, 3H).

Пример 95: метил [4-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-3-фторфенил]карбамат

Такую же операцию, как в Примере 84→Примере 52→Примере 40→Примере 41 проводили для сравнения, полученного в Примере 19, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства. (Примечание: в стадии операции, соответствующей Примеру 84, использовали соединение, полученное в Примере 94).

ЖХ/МС tR 3,36 минут; MS (ES+) масса/заряд 547 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 9,25 (с, 1H), 7,72 (кажущ. шир. с, 1H), 7,65-7,61 (м, 2H), 7,60-7,56 (м, 1H), 7,34 (д, 1H), 7,19 (шир. с, 1H), 7,06 (кажущ. шир. с, 1H), 6,04 (с, 1H), 5,98 (с, 1H), 5,70 (дд, 1H), 3,65 (с, 3H), 3,39-3,30 (м, 1H), 3,01 (ддд, 1H), 2,53 (кв. д, 1H), 2,41 (шир. с, 1H).

Пример 96: метил [4-(4-хлор-2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-3-фторфенил]карбамат

Соединение, полученное в Примере 95 (125 мг), обрабатывали, как указано в Примере 44, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (25 мг).

ЖХ/МС tR 4,19 минут; MS (ES+) масса/заряд 581 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,81 (шир. с, 1H), 10,09 (шир. с, 1H), 9,72 (с, 1H), 7,88-7,78 (м, 3H), 7,60-7,41 (м, 2H), 7,31 (д, 1H), 5,99 (с, 1H), 5,95 (с, 1H), 5,59 (дд, 1H), 3,71 (с, 3H), 3,30-3,23 (м, 1H), 2,98 (ддд, 1H), 2,55-2,44 (скрыт. м, 1H), 2,24-2,16 (м, 1H).

Пример 97: метил N-[4-(2-бромацетил)-3-метилфенил]карбамат

Такую же операцию, как в Примере 77→Примере 90→Примере 91, проводили из 4-бром-3-метиланилина с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства.

ЖХ/МС tR 1,83 минут; MS (ES+) масса/заряд 286 и 288 (M+H)a.

Пример 98: метил [4-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-3-метилфенил]карбамат

Такую же операцию, как в Примере 84→Примере 52→Примере 40→Примере 41, проводили со сравнением полученного в Примере 19, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства. (Примечание: в стадии операции, соответствующей Примеру 84, использовали соединение, полученное в Примере 97).

ЖХ/МС tR 3,07 минут; MS (ES+) масса/заряд 543 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 9,25 (с, 1H), 7,67-7,61 (м, 2H), 7,58 (д, 1H), 7,22 (м, 3H), 6,91 (шир. с, 1H), 6,02 (с, 1H), 5,99 (с, 1H), 5,70 (дд, 1H), 3,64 (с, 3H), 3,39-3,29 (м, 1H), 3,00 (ддд, 1H), 2,58-2,48 (м, 1H), 2,38 (кажущ. шир. с, 1H), 2,25 (с, 3H).

Пример 99: метил [4-(4-хлор-2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-3-метилфенил]карбамат

Соединение, полученное в Примере 98 (90 мг), обрабатывали, как указано в Примере 44, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (48 мг).

ЖХ/МС tR 3,18 минут; MS (ES+) масса/заряд 577 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 9,26 (с, 1H), 7,66-7,62 (м, 2H), 7,58 (д, 1H), 7,30 (кажущ. c, 1H), 7,26 (д, 1H), 7,12 (д, 1H), 6,03 (с, 1H), 5,99 (с, 1H), 5,60 (дд, 1H), 3,65 (с, 3H), 3,40-3,31 (м, 1H), 3,01 (ддд, 1H), 2,54 (кв. д, 1H), 2,37-2,30 (м, 1H), 2,15 (с, 3H).

Пример 100: метил N-(3-этилфенил)карбамат

3-Этиланилин (4,0 г) обрабатывали, как указано в Примере 77, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (5,9 г).

ЖХ/МС tR 1,90 минут; MS (ES+) масса/заряд 180 (M+H)a.

Пример 101: метил N-(4-ацетил-3-этилфенил)карбамат

К раствору соединения, полученного в Примере 100 (0,50 г), в дихлорэтане (7 мл) добавляли ацетилхлорид (0,21 мл) и трихлорид алюминия (0,93 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси, осторожно добавляли смесь лед-вода (5 мл), а затем экстрагировали в дихлорметане. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (от 7% до 60% этилацетата в гептане) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (0,43 г).

ЖХ/МС tR 2,13 минут; MS (ES+) масса/заряд 222 (M+H)a.

Пример 102: метил N-[4-(2-бромацетил)-3-этилфенил]карбамат

Соединение, полученное в Примере 101 (0,41 г), обрабатывали, как указано в Примере 91, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (0,41 г).

ЖХ/МС tR 1,96 минут; MS (ES+) масса/заряд 300 и 302 (M+H)a.

Пример 103: метил [4-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-3-этилфенил]карбамат

Такую же операцию, как в Примере 84→Примере 52→Примере 40→Примере 41, проводили из соединения, полученного в Примере 19, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства. (Примечание: в стадии операции, соответствующей Примеру 84, использовали соединение, полученное в Примере 102).

ЖХ/МС tR 3,18 минут; MS (ES+) масса/заряд 557 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 9,36 (с, 1H), 7,77-7,72 (м, 2H), 7,69 (д, 1H), 7,45-7,26 (м, 3H), 7,11-6,84 (м, 1H), 6,14 (с, 1H), 6,10 (с, 1H), 5,82 (дд, 1H), 3,76 (с, 3H), 3,51-3,40 (м, 1H), 3,12 (дд, 1H), 2,72 (кв., 2H), 2,69-2,59 (м, 1H), 2,51 (кажущ. шир. с, 1H), 1,15 (кажущ. шир. с, 3H).

Пример 104: метил [4-(4-хлор-2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-3-этилфенил]карбамат

Соединение, полученное в Примере 103 (40 мг), обрабатывали, как указано в Примере 44, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (26,7 мг).

ЖХ/МС tR 4,21 минут; MS (ES+) масса/заряд 591 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 9,38 (с, 1H), 7,78-7,74 (м, 2H), 7,70 (д, 1H), 7,45 (кажущ. c, 1H), 7,39 (дд, 1H), 7,19 (д, 1H), 6,14 (с, 1H), 6,11 (с, 1H), 5,70 (дд, 1H), 3,77 (с, 3H), 3,51-3,42 (м, 1H), 3,12 (ддд, 1H), 2,71-2,62 (м, 1H), 2,59 (кв., 2H), 2,47-2,40 (м, 1H), 1,10 (т, 3H).

Пример 105: метил N-[4-(2-бромацетил)-3-хлорфенил]карбамат

Такую же операцию, как в Примере 77→Примере 90→Примере 91, проводили из 4-бром-3-хлоранилина с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства.

ЖХ/МС tR 1,89 минут; MS (ES+) масса/заряд 306 (M+H)a.

Пример 106: метил [3-хлор-4-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат

Такую же операцию, как в Примере 84→Примере 39→Примере 40→Примере 41, проводили из соединения, полученного в Примере 19, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства. (Примечание: в стадии операции, соответствующей Примеру 84, использовали соединение, полученное в Примере 105).

ЖХ/МС tR 3,38 минут; MS (ES+) масса/заряд 563 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 9,37 (с, 1H), 7,77-7,73 (м, 3H), 7,73-7,66 (м, 2H), 7,53 (кажущ. шир. с, 1H), 7,36 (кажущ. шир. с, 1H), 6,16 (с, 1H), 6,10 (с, 1H), 5,83 (дд, 1H), 3,77 (с, 3H), 3,53-3,42 (м, 1H), 3,12 (ддд, 1H), 2,70-2,60 (м, 1H), 2,54 (кажущ. шир. с, 1H).

Пример 107: метил {3-хлор-4-[2-({4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-оксо-1(2H)-пиридинил}метил)-1H-имидазол-5-ил]фенил}карбамат

Такую же операцию, как в Примере 38→Примере 39, проводили из соединения, полученного в Примере 25, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства. (Примечание: в стадии операции, соответствующей Примеру 38, использовали соединение, полученное в Примере 105).

ЖХ/МС tR 3,03 минут; MS (ES+) масса/заряд 537 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,28 (шир. с, 1H), 9,85 (шир. с, 1H), 9,71 (с, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,86-7,77 (м, 3H), 7,73 (д, 1H), 7,63 (кажущ. шир. с, 1H), 7,58 (с, 1H), 7,41 (дд, 1H), 6,30 (кажущ. шир. с, 1H), 5,87 (дд, 1H), 5,11 (с, 2H), 3,68 (с, 3H).

Пример 108(1) и Пример 108(2): метил N-[4-(2-бромацетил)-3-метоксифенил]карбамат и метил N-[2-бром-4-(2-бромацетил)-5-метоксифенил]карбамат

Такую же операцию, как в Примере 77→Примере 90→Примере 91, проводили из 4-бром-3-метоксианилина с получением смеси 3:5 указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства.

Пример 108(1):

ЖХ/МС tR 1,82 минут; MS (ES+) масса/заряд 302 и 304 (M+H)a.

Пример 108(2):

ЖХ/МС tR 2,10 минут; MS (ES+) масса/заряд 379, 381, 383 (M+H)a.

Пример 109(1) и Пример 109(2): метил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-3-метоксифенил]карбамат и метил [2-бром-4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-5-метоксифенил]карбамат

Такую же операцию, как в Примере 84→Примере 39, проводили из соединения, полученного в Примере 17, с получением указанного в заголовке соединения в соотношении 2:1, имеющего следующие физические свойства. (Примечание: в стадии операции, соответствующей Примеру 84, использовали смесь 3:5 соединения, полученного в Примере 108).

Пример 109(1):

ЖХ/МС tR 3,12 минут; MS (ES+) масса/заряд 559 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 11,97 (с, 1H), 9,70 (с, 1H), 9,69 (с, 1H), 7,88-7,78 (м, 4H), 7,31 (д, 1H), 7,27 (с, 1H), 7,04 (дд, 1H), 5,99 (с, 1H), 5,96 (с, 1H), 5,63 (дд, 1H), 3,83 (с, 3H), 3,66 (с, 3H), 3,30-3,21 (м, 1H), 3,00 (дд, 1H), 2,48-2,41 (м, 1H), 2,39-2,32 (м, 1H).

Пример 109(2):

ЖХ/МС tR 3,59 минут; MS (ES+) масса/заряд 637 и 639 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,15 (с, 1H), 9,70 (с, 1H), 8,89 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,85-7,77 (м, 3H), 7,45 (д, 1H), 7,25 (с, 1H), 5,99 (с, 1H), 5,95 (с, 1H), 5,64 (дд, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,66 (с, 3H), 3,45-3,38 (м, 1H), 3,02 (дд, 1H), 2,54-2,46 (скрыт. м, 1H), 2,43-2,35 (м, 1H).

Пример 110: метил N-[4-(2-бромацетил)-3-(трифторметил)фенил]карбамат

Такую же операцию, как в Примере 77→Примере 90→Примере 91, проводили из 4-бром-3-трифторметиланилина с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства.

ЖХ/МС tR 1,38 минут; MS (ES+) масса/заряд 340 и 342 (M+H)a.

Пример 111: метил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-3-(трифторметил)фенил]карбамат

Такую же операцию, как в Примере 51→Примере 52, проводили из соединения, полученного в Примере 9, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства. (Примечание: в стадии операции, соответствующей Примеру 51, использовали соединение, полученное в Примере 110).

ЖХ/МС tR 3,59 минут; MS (ES+) масса/заряд 597 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 9,36 (с, 1H), 7,95 (шир. с, 1H), 7,78-7,72 (м, 2H), 7,73-7,66 (м, 2H), 7,62-7,50 (м, 1H), 7,13 (шир. с, 1H), 6,15 (с, 1H), 6,10 (с, 1H), 5,82 (дд, 1H), 3,78 (с, 3H), 3,53-3,40 (м, 1H), 3,16-3,07 (м, 1H), 2,70-2,59 (м, 1H), 2,53 (кажущ. шир. с, 1H).

Пример 112: метил [4-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-3-(трифторметил)фенил]карбамат

Соединение, полученное в Примере 111 (50 мг), обрабатывали, как указано в Примере 44, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (25 мг).

ЖХ/МС tR 4,29 минут; MS (ES+) масса/заряд 631 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 9,38 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,78-7,74 (м, 3H), 7,70 (д, 1H), 7,43 (д, 1H), 6,16 (с, 1H), 6,11 (с, 1H), 5,72 (дд, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,48-3,39 (м, 1H), 3,12 (ддд, 1H), 2,72-2,60 (м, 1H), 2,45-2,36 (м, 1H).

Пример 113: аммиакат 4-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-4-ил)бензойной кислоты

Такую же операцию, как в Примере 84→Примере 39→Примере 37→Примере 55→Примере 41, проводили из соединения, полученного в Примере 19, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства. (Примечание: в стадии операции, соответствующей Примеру 84, использовали метил 4-(2-бромацетил)бензоат [J. Am. Chem. Soc. 122(39), 9361 (2000)]. В стадии операции, соответствующей Примеру 41, применяли высокоэффективную жидкостную хроматографию (от 5 до 100% ацетонитрила в 2 ММ водный раствор гидрокарбоната аммония) с получением указанного в заголовке продукта в виде аммониевой соли.

ЖХ/МС tR 3,13 минут; MS (ES+) масса/заряд 500 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,70 (с, 1H), 7,89 (д, 2H), 7,85-7,72 (м, 5H), 7,64 (с, 1H), 5,98 (с, 1H), 5,96 (с, 1H), 5,64 (дд, 1H), 3,45-3,30 (скрыт. м, 1H), 3,00 (дд, 1H), 2,58-2,45 (скрыт. м, 1H), 2,34 (кажущ. шир. с, 1H).

Пример 114: 4-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-4-ил)бензамид

К раствору соединения, полученного в Примере 113 (88 мг), в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (87 мг), хлорид аммония (47 мг) и N,N-диизопропилэтиламин (145 мкл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Полученный после концентрации остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией (от 5 до 100% ацетонитрила в воде) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (33,2 мг).

ЖХ/МС tR 2,89 минут; MS (ES+) масса/заряд 499 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,22 (с, 1H), 9,68 (с, 1H), 7,90 (шир. с, 1H), 7,84 (д, 2H), 7,81-7,77 (м, 3H), 7,76 (д, 2H), 7,63 (с, 1H), 7,24 (шир. с, 1H), 5,96 (с, 1H), 5,95 (с, 1H), 5,64 (д, 1H), 3,48-3,33 (м, 1H), 3,00 (дд, 1H), 2,56-2,47 (скрыт. м, 1H), 2,39-2,30 (м, 1H).

Пример 115: 4-(4-хлор-2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)бензамид

Соединение, полученное в Примере 114 (88 мг), обрабатывали, как указано в Примере 44, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (9,9 мг).

ЖХ/МС tR 3,55 минут; MS (ES+) масса/заряд 533 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 13,12 (с, 1H), 9,71 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,97 (д, 2H), 7,83-7,78 (м, 5H), 7,41 (с, 1H), 6,00 (с, 1H), 5,95 (с, 1H), 5,59 (дд, 1H), 3,35-3,22 (м, 1H), 3,00 (дд, 1H), 2,60-2,48 (скрыт. м, 1H), 2,21 (т, 1H).

Пример 116: трет-бутил N-(4-хлор-2-{3-[4-(4-циано-3-фторфенил)-1H-имидазол-2-ил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроиндолизин-7-ил}фенил)карбамат

Такую же операцию, как в Примере 38→Примере 39, проводили из соединения, полученного в Примере 19, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства. (Примечание: в стадии операции, соответствующей Примеру 38, использовали 4-(2-бромацетил)-2-фторбензонитрил [WO 2007/070826, страница 121]).

ЖХ/МС tR 2,27 минут; MS (ES+) масса/заряд 546 (M+H)a.

Пример 117: трет-бутил N-(2-{3-[4-(4-карбамоилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроиндолизин-7-ил}-4-хлорфенил)карбамат

К раствору соединения, полученного в Примере 116 (0,106 г), в диметилсульфоксиде (6 мл) последовательно добавляли карбонат калия (13 мг) и 30% водный раствор пероксида водорода (0,13 мл), и смесь перемешивали при 50°C в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляли 10% водный раствор хлорида лития (3 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут, а затем экстрагировали в этилацетате. Объединенные органические слои последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали с получением сырого соединения, указанного в заголовке, имеющего следующие физические свойства (0,156 г).

ЖХ/МС tR 1,83 минут; MS (ES+) масса/заряд 564 (M+H)a.

Пример 118: 4-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-фторбензамид

Такую же операцию, как в Примере 40→Примере 41, проводили из соединения, полученного в Примере 117, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства.

ЖХ/МС tR 3,30 минут; MS (ES+) масса/заряд 517 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 9,37 (с, 1H), 7,85 (т, 1H), 7,78-7,73 (м, 2H), 7,70 (д, 1H), 7,66-7,52 (м, 3H), 6,15 (с, 1H), 6,11 (с, 1H), 5,80 (дд, 1H), 3,56-3,42 (м, 1H), 3,14 (ддд, 1H), 2,73-2,61 (м, 1H), 2,58-2,44 (м, 1H).

Пример 119: 4-(2-бромацетил)бензамид

4-Ацетилбензамид [J. Org. Chem., 65(26), 9103 (2000)] (0,25 г), обрабатывали, как указано в Примере 91, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (0,37 г).

ЖХ/МС tR 1,33 минут; MS (ES+) масса/заряд 242 и 244 (M+H)a.

Пример 120: 4-[2-({4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-оксо-1(2H)-пиридинил}метил)-1H-имидазол-5-ил]бензамид

Такую же операцию, как в Примере 51→Примере 52, проводили из соединения, полученного в Примере 25, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства. (Примечание: в стадии операции, соответствующей Примеру 51, использовали соединение, полученное в Примере 119).

ЖХ/МС tR 2,88 минут; MS (ES+) масса/заряд 473 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 9,37 (с, 1H), 7,90 (д, 2H), 7,80 (д, 2H), 7,77-7,72 (м, 2H), 7,70 (д, 1H), 7,68 (д, 1H), 7,55 (с, 1H), 6,41 (д, 1H), 6,04 (дд, 1H), 5,22 (с, 2H).

Пример 121: 4-[4-хлор-2-({4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-оксо-1(2H)-пиридинил}метил)-1H-имидазол-5-ил]бензамид

Соединение, полученное в Примере 120 (50 мг), обрабатывали, как указано в Примере 44, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (16 мг).

ЖХ/МС tR 3,52 минут; MS (ES+) масса/заряд 507 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 13,13 (шир. с, 1H), 9,72 (с, 1H), 7,99 (шир. с, 1H), 7,93 (д, 2H), 7,85-7,76 (м, 5H), 7,69 (д, 1H), 7,38 (шир. с, 1H), 6,26 (кажущ. c, 1H), 5,88 (дд, 1H), 5,05 (с, 2H).

Пример 122: 4-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-4-ил)-N-метилбензамид

Соединение, полученное в Примере 113 (88 мг), обрабатывали, как указано в Примере 114, используя вместо хлорида аммония, гидрохлорид метиламина с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (46,8 мг).

ЖХ/МС tR 2,97 минут; MS (ES+) масса/заряд 513 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,23 (с, 1H), 9,69 (с, 1H), 8,36 (кв., 1H), 7,91-7,68 (м, 7H), 7,63 (с, 1H), 5,98 (с, 1H), 5,97 (с, 1H), 5,64 (дд, 1H), 3,44-3,33 (м, 1H), 3,02 (дд, 1H), 2,78 (д, 3H), 2,57-2,48 (скрыт. м, 1H), 2,38-2,31 (м, 1H).

Пример 123: 4-(5-хлор-2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-4-ил)-N-метилбензамид

Соединение, полученное в Примере 122 (90 мг), обрабатывали, как указано в Примере 44, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (11,1 мг).

ЖХ/МС tR 3,72 минут; MS (ES+) масса/заряд 547 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 13,10 (с, 1H), 9,71 (с, 1H), 8,48 (кв., 1H), 7,93 (д, 2H), 7,87-7,72 (м, 5H), 6,00 (с, 1H), 5,95 (с, 1H), 5,59 (дд, 1H), 3,36-3,22 (скрыт. м, 1H), 2,80 (д, 3H), 2,59-2,50 (скрыт. м, 1H), 2,39-2,12 (м, 2H).

Пример 124: 4-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-4-ил)-N-этилбензамид

Соединение, полученное в Примере 113 (88 мг), обрабатывали, как указано в Примере 114, используя вместо хлорида аммония гидрохлорид этиламина с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (48,6 мг).

ЖХ/МС tR 3,11 минут; MS (ES+) масса/заряд 527 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,23 (с, 1H), 9,70 (с, 1H), 8,40 (т, 1H), 7,90-7,69 (м, 7H), 7,64 (с, 1H), 5,98 (с, 1H), 5,97 (с, 1H), 5,64 (дд, 1H), 3,45-3,33 (м, 1H), 3,32-3,23 (м, 2H), 3,01 (дд, 1H), 2,56-2,48 (скрыт. м, 1H), 2,38-2,30 (м, 1H), 1,13 (т, 3H).

Пример 125: 4-(4-хлор-2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-N-этилбензамид

Соединение, полученное в Примере 124 (93 мг), обрабатывали, как указано в Примере 44, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (24,9 мг).

ЖХ/МС tR 3,96 минут; MS (ES+) масса/заряд 561 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 13,11 (с, 1H), 9,71 (с, 1H), 8,51 (т, 1H), 7,94 (д, 2H), 7,87-7,68 (м, 5H), 6,00 (с, 1H), 5,95 (с, 1H), 5,59 (дд, 1H), 3,40-3,23 (скрыт. м, 3H), 3,00 (дд, 1H), 2,58-2,46 (скрыт. м, 1H), 2,20 (т, 1H), 1,14 (т, 3H).

Пример 126: 7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-[5-(4-нитрофенил)-1H-имидазол-2-ил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон

Ту же последовательность операций, как и в Пример 38→Примере 39→Примере 40→Примере 41, проводили из соединения, полученного в Примере 19, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства. (Примечание: в стадии операции, соответствующей Примеру 38, использовали 2-бром-1-(4-нитрофенил)-этанон).

ЖХ/МС tR 4,03 минут; MS (ES+) масса/заряд 501 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,49 (шир. с, 1H), 9,70 (с, 1H), 8,21 (д, 2H), 7,95 (д, 2H), 7,89-7,77 (м, 4H), 5,99 (с, 1H), 5,97 (с, 1H), 5,65 (дд, 1H), 3,44-3,25 (скрыт. м, 1H), 3,02 (дд, 1H), 2,58-2,42 (скрыт. м, 1H), 2,36-2,25 (м, 1H).

Пример 127: 3-[5-(4-аминофенил)-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон

Соединение, полученное в Примере 126 (1,10 г), обрабатывали, как указано в Примере 74, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (0,86 г).

ЖХ/МС tR 2,74 минут; MS (ES+) масса/заряд 471 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 9,37 (с, 1H), 7,78-7,73 (м, 2H), 7,70 (д, 1H), 7,39 (кажущ. шир. с, 2H), 7,06 (шир. с, 1H), 6,75 (д, 2H), 6,14 (с, 1H), 6,10 (с, 1H), 5,79 (дд, 1H), 3,52-3,39 (м, 1H), 3,11 (ддд, 1H), 2,69-2,58 (м, 1H), 2,47 (кажущ. шир. с, 1H).

Пример 128: этил [4-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат

К раствору соединения, полученного в Примере 127 (130 мг), в охлажденном (0°C) дихлорметане (5 мл) последовательно добавляли пиридин (45 мкл) и этил хлорформиат (26 мкл), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали и растворяли в метаноле (5 мл), добавляли концентрированный водный раствор аммиака (0,21 мл), и смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали, остаток суспендировали в воде (3 мл) и экстрагировали в этилацетате. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (от 25% до 100% этилацетата в гептане, а затем от 1% до 3% метанол в этилацетате) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (76 мг).

ЖХ/МС tR 3,21 минут; MS (ES+) масса/заряд 543 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 9,37 (с, 1H), 7,78-7,72 (м, 2H), 7,70 (д, 1H), 7,65-7,40 (м, 4H), 7,36-7,10 (м, 1H), 6,15 (с, 1H), 6,10 (с, 1H), 5,80 (дд, 1H), 4,20 (кв., 2H), 3,52-3,41 (м, 1H), 3,12 (ддд, 1H), 2,65 (кв. д, 1H), 2,50 (кажущ. шир. с, 1H), 1,33 (т, 3H).

Пример 129(1) до Примера 129(6)

Соединения по настоящему изобретению, имеющие следующие физические данные, были синтезированы из соединения, полученного в Примере 127, и соответствующих хлорангидридов, хлорформиатов, сульфонилхлоридов или уксусного ангидрида с использованием способа, подробно описанного в Примере 128.

Пример 129(1): изопропил [4-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат

ЖХ/МС tR 3,36 минут; MS (ES+) масса/заряд 557 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 9,37 (с, 1H), 7,78-7,73 (м, 2H), 7,70 (д, 1H), 7,65-7,38 (м, 4H), 7,30-7,10 (м, 1H), 6,15 (с, 1H), 6,10 (с, 1H), 5,80 (дд, 1H), 5,02-4,94 (м, 1H), 3,51-3,41 (м, 1H), 3,12 (ддд, 1H), 2,71-2,61 (м, 1H), 2,52 (шир. с, 1H), 1,32 (д, 6H).

Пример 129(2): 2-метоксиэтил [4-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат

ЖХ/МС tR 3,11 минут; MS (ES+) масса/заряд 573 (M+H), 545 (M-N2+H)b

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 9,38 (с, 1H), 7,79-7,72 (м, 2H), 7,72-7,67 (м, 1H), 7,59 (кажущ. шир. с, 2H), 7,46 (кажущ. шир. с, 2H), 7,37-7,07 (м, 1H), 6,14 (с, 1H), 6,10 (с, 1H), 5,80 (д, 1H), 4,36-4,19 (м, 2H), 3,72-3,61 (м, 2H), 3,52-3,43 (м, 1H), 3,41 (с, 3H), 3,17-3,05 (м, 1H), 2,71-2,59 (м, 1H), 2,49 (кажущ. шир. с, 1H).

Пример 129(3): N-[4-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]ацетамид

ЖХ/МС tR 2,89 минут; MS (ES+) масса/заряд 513 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 9,37 (с, 1H), 7,77-7,73 (м, 2H), 7,70 (д, 1H), 7,64-7,55 (м, 4H), 7,27 (шир. с, 1H), 6,15 (с, 1H), 6,11 (с, 1H), 5,80 (дд, 1H), 3,52-3,43 (м, 1H), 3,12 (ддд, 1H), 2,71-2,59 (м, 1H), 2,53-2,44 (м, 1H), 2,14 (с, 3H).

Пример 129(4): N-[4-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]-2-метоксиацетамид

ЖХ/МС tR 3,01 минут; MS (ES+) масса/заряд 543 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,04 (с, 1H), 9,72 (с, 1H), 9,68 (с, 1H), 7,84-7,77 (м, 3H), 7,68 (д, 2H), 7,58 (д, 2H), 7,43 (с, 1H), 5,99 (с, 1H), 5,96 (с, 1H), 5,62 (дд, 1H), 3,99 (с, 2H), 3,38 (с, 3H), 3,38-3,30 (скрыт. м, 1H), 3,00 (дд, 1H), 2,55-2,44 (скрыт. м, 1H), 2,29-2,39 (м, 1H).

Пример 129(5): N-[4-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]-3-метоксипропанамид

ЖХ/МС tR 3,03 минут; MS (ES+) масса/заряд 579 (M+Na), 557 (M+H), 529 (M-N2+H)b

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 9,36 (с, 1H), 7,78-7,72 (м, 2H), 7,71-7,66 (м, 1H), 7,59 (кажущ. шир. с, 4H), 7,27 (шир. с, 1H), 6,14 (с, 1H), 6,09 (с, 1H), 5,79 (дд, 1H), 3,74 (т, 2H), 3,53-3,40 (м, 1H), 3,37 (с, 3H), 3,11 (ддд, 1H), 2,69-2,59 (м, 3H), 2,49 (кажущ. шир. с, 1H).

Пример 129(6): N-[4-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]метансульфонамид

ЖХ/МС tR 2,98 минут; MS (ES+) масса/заряд 549 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 9,25 (с, 1H), 7,66-7,61 (м, 2H), 7,60-7,44 (м, 3H), 7,22 (шир. с, 1H), 7,15 (д, 2H), 6,03 (с, 1H), 5,99 (с, 1H), 5,68 (дд, 1H), 3,40-3,29 (м, 1H), 3,01 (ддд, 1H), 2,86 (с, 3H), 2,59-2,49 (м, 1H), 2,38 (кажущ. шир. с, 1H).

Пример 130(1) до Примера 130(4)

Соединения по настоящему изобретению, имеющие следующие физические данные, были синтезированы из соединений, полученных в Примерах 128, 129(1), 129(3) или 129(6), с использованием метода, подробно описанного в Примере 44.

Пример 130(1): этил [4-(4-хлор-2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат

ЖХ/МС tR 4,28 минут; MS (ES+) масса/заряд 577 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,86 (шир. с, 1H), 9,76 (с, 1H), 9,71 (с, 1H), 7,85-7,80 (м, 3H), 7,60 (д, 2H), 7,55 (д, 2H), 5,99 (с, 1H), 5,94 (с, 1H), 5,57 (дд, 1H), 4,15 (кв., 2H), 3,30-3,24 (скрыт. м, 1H), 3,03-2,95 (м, 1H), 2,58-2,54 (скрыт. м, 1H), 2,23-2,17 (м, 1H), 1,26 (т, 3H).

Пример 130(2): изопропил [4-(4-хлор-2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат

ЖХ/МС tR 4,46 минут; MS (ES+) масса/заряд 591 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,86 (шир. с, 1H), 9,71 (кажущ. c, 2H), 7,86-7,78 (м, 3H), 7,64-7,52 (м, 4H), 5,99 (с, 1H), 5,94 (с, 1H), 5,57 (дд, 1H), 4,91 (квинтет, 1H), 3,30-3,25 (м, 1H), 2,99 (ддд, 1H), 2,58-2,54 (скрыт. м, 1H), 2,20 (т, 1H), 1,27 (д, 6H).

Пример 130(3): N-[4-(4-хлор-2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]ацетамид

ЖХ/МС tR 3,85 минут; MS (ES+) масса/заряд 547 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,88 (шир. с, 1H), 10,06 (с, 1H), 9,71 (с, 1H), 7,89-7,75 (м, 3H), 7,72-7,58 (м, 4H), 5,99 (с, 1H), 5,94 (с, 1H), 5,57 (дд, 1H), 3,30-3,24 (м, 1H), 2,99 (дд, 1H), 2,59-2,55 (скрыт. м, 1H), 2,25-2,16 (м, 1H), 2,06 (с, 3H).

Пример 130(4): N-[4-(4-хлор-2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]метансульфонамид

ЖХ/МС tR 3,93 минут; MS (ES+) масса/заряд 583 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,92 (шир. с, 1H), 9,91 (шир. с, 1H), 9,71 (с, 1H), 7,88-7,77 (м, 3H), 7,70-7,62 (м, 2H), 7,29 (д, 2H), 5,99 (с, 1H), 5,94 (с, 1H), 5,58 (дд, 1H), 3,30-3,25 (м, 1H), 3,04 (с, 3H), 3,03-2,96 (м, 1H), 2,57-2,54 (скрыт. м, 1H), 2,21 (дд, 1H).

Пример 131: 1-[4-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]-3-этилмочевина

К раствору соединения, полученного в Примере 127 (130 мг), в дихлорметане (7 мл) добавляли этилизоцианат (20 мкл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли этилизоцианат (20 мкл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов. Затем потребовалась дополнительная обработка этилизоцианатом (20 мкл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Осадок собирали путем фильтрации и очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией (от 5 до 100% ацетонитрила в воде) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (28 мг).

ЖХ/МС tR 2,95 минут; MS (ES+) масса/заряд 542 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 9,37 (с, 1H), 7,77-7,73 (м, 2H), 7,70 (д, 1H), 7,55 (кажущ. шир. с, 2H), 7,39 (д, 2H), 7,21 (шир. с, 1H), 6,14 (с, 1H), 6,10 (с, 1H), 5,79 (дд, 1H), 3,52-3,41 (м, 1H), 3,25 (кв., 2H), 3,12 (ддд, 1H), 2,72-2,59 (м, 1H), 2,52-2,45 (м, 1H), 1,17 (т, 3H).

Пример 132: 3-[4-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]-1,1-диметилмочевина

К раствору соединения, полученного в Примере 127 (130 мг) в охлажденном (0°C) дихлорметане (7 мл) последовательно добавляли пиридин (45 мкл) и диметилкарбаминовый хлорид (21 мкл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси дополнительно добавляли диметилкарбаминовый хлорид (21 мкл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов. Еще раз обрабатывали диметилкарбаминовым хлоридом (21 мкл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали и очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией (от 5 до 100% ацетонитрила в воде) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (32 мг).

ЖХ/МС tR 2,93 минут; MS (ES+) масса/заряд 542 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 9,35 (с, 1H), 7,75-7,70 (м, 2H), 7,69-7,65 (м, 1H), 7,54 (д, 2H), 7,38 (д, 2H), 7,20 (шир. с, 1H), 6,13 (с, 1H), 6,08 (с, 1H), 5,78 (д, 1H), 3,49-3,39 (м, 1H), 3,14-3,05 (м, 1H), 3,02 (с, 6H), 2,68-2,57 (м, 1H), 2,51-2,42 (м, 1H).

Пример 133: N-[4-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]-2-(диметиламино)ацетамид

К раствору соединения, полученного в Примере 127 (100 мг), в N,N-диметилформамиде (6 мл) и пиридине (2 мл) и N,N-диметилглицину (26 мг) добавляли гидрохлорид 1-[3-(диметиламинопропил)]-3-этилкарбодиимида (49 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали, и остаток суспендировали в воде (15 мл), а затем экстрагировали в смеси 3:1. этилацетата и пропан-2-ола Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией (от 5 до 100% ацетонитрила в 2 мМ водного гидрокарбоната аммония) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (21 мг).

ЖХ/МС tR 2,52 минут; MS (ES+) масса/заряд 279 [(M+2H)/2] b

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 9,37 (с, 1H), 7,77-7,72 (м, 2H), 7,71-7,67 (м, 1H), 7,63 (кажущ. шир. с, 4H), 7,29 (шир. с, 1H), 6,14 (с, 1H), 6,10 (с, 1H), 5,80 (дд, 1H), 3,53-3,38 (м, 1H), 3,16 (с, 2H), 3,14-3,08 (м, 1H), 2,70-2,59 (м, 1H), 2,55-2,43 (м, 1H), 2,39 (с, 6H).

Пример 134: метиловый эфир 3-{[4-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]амино}-3-оксопропионовой кислоты

К раствору соединения, полученного в Примере 127 (54 мг), в охлажденном (0°C) дихлорметане (1 мл) последовательно добавляли пиридин (11 мкл) и метил-3-хлор-3-оксопропаноат (20 мкл), и смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду (5 мл), а затем экстрагировали в дихлорметане. Объединенные органические слои последовательно промывали 1 М соляной кислотой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток, полученный таким образом растирали со смесью 1:4 этилацетата в гептане, образовавшийся осадок выделяли путем фильтрации с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (56 мг).

ЖХ/МС tR 1,21 минут; MS (ES+) масса/заряд 571 (M+H)a.

Пример 135: 3-{[4-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]амино}-3-оксопропионовая кислота

К раствору соединения, полученного в Примере 134 (56 мг), в метаноле (0,5 мл) добавляли раствор карбоната натрия (10,4 мг) в воде (0,5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем добавляли карбонат натрия (10,4 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали, и остаток суспендировали в 1 М соляной кислоте (0,4 мл), а затем экстрагировали в этилацетате. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток, полученный таким образом растирали со смесью этилацетата в гептане 1:4, образовавшийся осадок выделяли путем фильтрации с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (53 мг).

ЖХ/МС tR 2,84 минут; MS (ES+) масса/заряд 557 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,59 (с, 1H), 12,05 (с, 1H), 9,69 (с, 1H), 7,80 (кажущ. c, 3H), 7,59 (д, 2H), 7,50 (д, 2H), 7,40 (с, 1H), 5,99 (с, 1H), 5,94 (с, 1H), 5,62 (д, 1H), 3,44-3,30 (скрыт. м, 1H), 3,05-2,92 (м, 1H), 2,83 (с, 2H), 2,49-2,42 (скрыт. м, 1H), 2,38-2,32 (м, 1H).

Пример 136: 6-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-4-гидрокси-2(1H)-хинолинон

Соединение, полученное в Примере 135 (31 мг), суспендировали в реагенте Итона (0,21 мл), и смесь перемешивали при 100°C в течение 2 часов. К охлажденной (0°C) реакционной смеси, осторожно добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (5 мл), а затем экстрагировали в этилацетате. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали, и остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией (от 5 до 100% ацетонитрила в воде). Затем остаток очищали при помощи растирания с кипящим раствором 9:1 дихлорметана и метанола. Образовавшийся осадок выделяли путем фильтрации с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (2,8 мг).

ЖХ/МС tR 2,88 минут; MS (ES+) масса/заряд 539 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 11,30 (шир. с, 1H), 11,14 (шир. с, 1H), 9,70 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,87-7,76 (м, 4H), 7,51 (шир. с, 1H), 7,24 (шир. с, 1H), 6,53 (шир. с, 1H), 5,99 (с, 1H), 5,96 (с, 1H), 5,74 (шир. с, 1H), 5,64 (д, 1H), 3,36-3,27 (скрыт. м, 1H), 3,02 (дд, 1H), 2,54-2,45 (скрыт. м, 1H), 2,40-2,32 (м, 1H).

Пример 137: 4-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-фторбензонитрил

Такую же операцию, как в Примере 40→Примере 41, проводили из соединения, полученного в Примере 116, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства.

ЖХ/МС tR 4,12 минут; MS (ES+) масса/заряд 499 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,43 (с, 1H), 7,60-7,38 (м, 6H), 7,29 (с, 1H), 6,21 (с, 1H), 5,72 (д, 1H), 5,65 (с, 1H), 3,41-3,24 (м, 2H), 3,02-2,91 (м, 1H), 2,49-2,31 (м, 1H).

Пример 138: 3-[5-(3-амино-1H-индазол-6-ил)-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон

К раствору соединения, полученного в Примере 137 (125 мг), в метаноле (1 мл), добавляли гидрат гидразина (105 мкл), и смесь перемешивали при 80°C в течение 20 часов. Затем к реакционной смеси добавляли еще гидрат гидразина (105 мкл), и смесь перемешивали при 80°C в течение 24 часов. К реакционной смеси добавляли воду (5 мл), а затем экстрагировали в этилацетате. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией (от 5 до 100% ацетонитрила в 2 мМ водного гидрокарбоната аммония) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (6,5 мг).

ЖХ/МС tR 2,29 минут; MS (ES+) масса/заряд 511 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 9,39 (с, 1H), 7,79-7,56 (м, 5H), 7,38 (шир. с, 1H), 7,32 (д, 1H), 6,16 (с, 1H), 6,12 (с, 1H), 5,81 (дд, 1H), 3,55-3,42 (м, 1H), 3,14 (ддд, 1H), 2,74-2,59 (м, 1H), 2,52-2,49 (м, 1H).

Пример 139: 7-ацетил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-3-он

К раствору 7-бром-2H-1,4-бензоксазин-3(4H)-она (0,50 г) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли трибутил(1-этоксиэтенил)станнан (0,81 мл). Смесь дегазировали азотом в течение 5 минут и добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (51 мг). Смесь перемешивали при 120°C в пробирке под давлением в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли 1 М соляную кислоту, и смесь перемешивали в течение 2 часов, затем экстрагировали в этилацетате. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток растирали с горячим циклогексаном, и осадок отделяли путем фильтрации с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (0,35 г).

ЖХ/МС tR 1,30 минут; MS (ES+) масса/заряд 192 (M+H)a.

Пример 140: 7-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2H-1,4-бензоксазин-3(4H)-он

Такую же операцию, как в Примере 91→Примере 84→Примере 39, проводили из соединения, полученного в Примере 139, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства. (Примечание: в стадии операции, соответствующей Примеру 84, использовали соединение, полученное в Примере 17).

ЖХ/МС tR 2,90 минут; MS (ES+) масса/заряд 527 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,07 (с, 1H), 10,66 (с, 1H), 9,68 (с, 1H), 7,85-7,75 (м, 3H), 7,44 (шир. с, 1H), 7,29 (д, 1H), 7,25 (с, 1H), 6,85 (д, 1H), 5,97 (с, 1H), 5,94 (с, 1H), 5,60 (дд, 1H), 4,55 (с, 2H), 3,45-3,34 (скрыт. м, 1H), 2,99 (дд, 1H), 2,53-2,43 (скрыт. м, 1H), 2,37-2,29 (м, 1H).

Пример 141: 7-бром-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-3-он

К раствору 7-бром-2H-1,4-бензоксазин-3(4H)-она (1,0 г) в N,N-диметилформамиде (15 мл) последовательно добавляли карбонат калия (1,21 г) и йодметан (1,0 мл), и смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли воду (25 мл), а затем экстрагировали в этилацетате. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (1,1 г).

ЖХ/МС tR 1,93 минут; MS (ES+) масса/заряд 242 и 244 (M+H)a.

Пример 142: 7-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-4-метил-2H-1,4-бензоксазин-3(4H)-он

Такую же операцию, как в Примере 139→Примере 91→Примере 84→Примере 52, проводили из соединения, полученного в Примере 141, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства. (Примечание: в стадии операции, соответствующей Примеру 84, использовали соединение, полученное в Примере 9).

ЖХ/МС tR 3,15 минут; MS (ES+) масса/заряд 541 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,12 (шир. с, 1H), 9,69 (с, 1H), 7,83-7,77 (м, 3H), 7,50 (шир. с, 1H), 7,40 (д, 1H), 7,31 (д, 1H), 7,11 (шир. с, 1H), 5,97 (с, 1H), 5,93 (с, 1H), 5,60 (дд, 1H), 4,64 (с, 2H), 3,27 (с, 3H), 3,48-3,36 (скрыт. м, 1H), 2,99 (дд, 1H), 2,58-2,46 (скрыт. м, 1H), 2,38-2,25 (м, 1H).

Пример 143: 7-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-4-метил-2H-1,4-бензоксазин-3(4H)-он

Соединение, полученное в Примере 142 (100 мг), обрабатывали, как указано в Примере 44, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (28 мг).

ЖХ/МС tR 4,09 минут; MS (ES+) масса/заряд 575 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,99 (с, 1H), 9,71 (с, 1H), 7,88-7,73 (м, 3H), 7,43 (дд, 1H), 7,34 (д, 1H), 7,27 (д, 1H), 5,99 (с, 1H), 5,93 (с, 1H), 5,56 (дд, 1H), 4,70 (с, 2H), 3,35-3,21 (м, 1H), 3,30 (с, 3H), 2,99 (дд, 1H), 2,58-2,48 (м, 1H), 2,20 (т, 1H).

Пример 144: 6-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-1,4-дигидро-2H-3,1-бензоксазин-2-он

Такую же операцию, как в Примере 139→Примере 91→Примере 51→Примере 39, проводили из 6-бром-1,4-дигидро-2H-3,1-бензоксазин-2-она с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства. (Примечание: в стадии операции, соответствующей Примеру 51, использовали соединение, полученное в Примере 17).

ЖХ/МС tR 2,91 минут; MS (ES+) масса/заряд 527 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,09 (с, 1H), 10,12 (с, 1H), 9,70 (с, 1H), 7,82-7,77 (м, 3H), 7,57 (д, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,41 (д, 1H), 6,84 (д, 1H), 5,95 (кажущ. c, 2H), 5,61 (д, 1H), 5,31 (с, 2H), 3,38-3,26 (скрыт. м, 1H), 3,00 (дд, 1H), 2,54-2,46 (скрыт. м, 1H), 2,20 (т, 1H).

Пример 145: 6-(4-хлор-2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-1,4-дигидро-2H-3,1-бензоксазин-2-он

Соединение, полученное в Примере 144 (40 мг), обрабатывали, как указано в Примере 44, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (10,6 мг).

ЖХ/МС tR 3,79 минут; MS (ES+) масса/заряд 561 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,75 (с, 1H), 10,30 (с, 1H), 9,71 (с, 1H), 7,90-7,74 (м, 3H), 7,57 (д, 1H), 7,52 (кажущ. c, 1H), 6,97 (д, 1H), 6,00 (с, 1H), 5,94 (с, 1H), 5,54 (дд, 1H), 5,35 (с, 2H), 3,38-3,28 (скрыт. м, 1H), 2,99 (дд, 1H), 2,59-2,48 (скрыт. м, 1H), 2,21 (т, 1H).

Пример 146: 6-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-1,3-бензоксазол-2(3H)-он

Такую же операцию, как в Примере 84→Примере 52→Примере 40→Примере 41, проводили из соединения, полученного в Примере 19, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства. (Примечание: в стадии операции, соответствующей Примеру 84, использовали 6-(2-бромацетил)бензоксазол-2(3H)-он [J. Med. Chem., 34(6), 1860 (1991)]).

ЖХ/МС tR 2,96 минут; MS (ES+) масса/заряд 513 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,10 (с, 1H), 11,58 (шир. с, 1H), 9,68 (с, 1H), 7,87-7,74 (м, 3H), 7,57 (с, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,02 (д, 1H), 5,98 (с, 1H), 5,96 (с, 1H), 5,62 (дд, 1H), 3,45-3,36 (скрыт. м, 1H), 3,11-2,88 (м, 1H), 2,50 (скрыт. м, 1H), 2,40-2,09 (м, 1H).

Пример 147: 6-(4-хлор-2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-1,3-бензоксазол-2(3H)-он

Соединение, полученное в Примере 146 (105 мг), обрабатывали, как указано в Примере 44, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (4 мг).

ЖХ/МС tR 3,85 минут; MS (ES+) масса/заряд 547 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 9,36 (с, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,73 (дд, 1H), 7,68 (д, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,52 (дд, 1H), 7,16 (д, 1H), 6,13 (с, 1H), 6,10 (с, 1H), 5,71 (дд, 1H), 3,49-3,40 (м, 1H), 3,11 (ддд, 1H), 2,65 (ддд, 1H), 2,40 (ддт, 1H).

Пример 148: 6-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-1-изоиндолинон

Такую же операцию, как в Примере 84→Примере 52→Примере 40→Примере 41, проводили из соединения, полученного в Примере 19, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства. (Примечание: в стадии операции, соответствующей Примеру 84, использовали 6-(бромацетил)изоиндолин-1-он [Bioorg. Med. Chem., 16(6), 3091 (2008)]).

ЖХ/МС tR 2,98 минут; MS (ES+) масса/заряд 511 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 9,36 (с, 1H), 7,93 (шир. с, 1H), 7,83 (шир. с, 1H), 7,75 (шир. с, 1H), 7,75-7,70 (м, 2H), 7,68 (д, 1H), 7,54 (шир. с, 1H), 6,14 (с, 1H), 6,10 (с, 1H), 5,80 (д, 1H), 4,49 (с, 2H), 3,56-3,39 (м, 1H), 3,36-3,26 (скрыт. м, 1H), 3,12 (ддд, 1H), 2,71-2,58 (м, 1H).

Пример 149: 6-(2-бромацетил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2-он

К суспензии трихлорида алюминия (2,06 г), охлажденной до (0°C) в 1,2-дихлорэтане (5 мл), добавляли бромацетил бромид (1,1 мл), и смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли раствор 3-метил-3,4-дигидрохиназолин-2(1H)-она (1,0 г) в 1,2-дихлорэтане (5 мл), и смесь перемешивали при 50°C в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали, и остаток суспендировали в ледяной воде (20 мл). Образовавшийся осадок выделяли путем фильтрации с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (1,51 г).

ЖХ/МС tR 1,53 минут; MS (ES+) масса/заряд 283 и 285 (M+H)a

Пример 150: 6-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-3-метил-3,4-дигидро-2(1H)-хиназолинон

Такую же операцию, как в Примере 51→Примере 52, проводили из соединения, полученного в Примере 9, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства. (Примечание: в стадии операции, соответствующей Примеру 51, использовали соединение, полученное в Примере 149).

ЖХ/МС tR 2,94 минут; MS (ES+) масса/заряд 540 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 11,16 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,23 (с, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,98-7,89 (м, 2H), 7,47 (д, 1H), 7,33 (дд, 1H), 7,14 (д, 1H), 6,47 (с, 1H), 6,40 (шир. с, 1H), 6,22 (с, 1H), 5,95 (д, 1H), 3,65-3,46 (м, 2H), 3,24 (дд, 1H), 2,65-2,50 (м, 1H), 2,05 (с, 2H), 1,57 (с, 3H).

Пример 151: 6-[2-({4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-оксо-1(2H)-пиридинил}метил)-1H-имидазол-5-ил]-3-метил-3,4-дигидро-2(1H)-хиназолинон

Такую же операцию, как в Примере 38→Примере 39, проводили из соединения, полученного в Примере 25, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства. (Примечание: в стадии операции, соответствующей Примеру 38, использовали соединение, полученное в Примере 149).

ЖХ/МС tR 2,90 минут; MS (ES+) масса/заряд 514 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,08 (шир. с, 1H), 9,70 (с, 1H), 9,17 (шир. с, 1H), 7,88-7,76 (м, 3H), 7,69 (д, 1H), 7,53-7,44 (м, 2H), 7,39 (с, 1H), 6,72 (д, 1H), 6,29 (с, 1H), 5,87 (дд, 1H), 5,07 (с, 2H), 4,43 (с, 2H), 2,87 (с, 3H).

Пример 152: 6-[4-хлор-2-({4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-оксо-1(2H)-пиридинил}метил)-1H-имидазол-5-ил]-3-метил-3,4-дигидро-2(1H)-хиназолинон

Соединение, полученное в Примере 151 (70 мг), обрабатывали, как указано в Примере 44, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (6,0 мг).

ЖХ/МС tR 3,68 минут; MS (ES+) масса/заряд 548 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,82 (шир. с, 1H), 9,71 (с, 1H), 9,36 (с, 1H), 7,88-7,77 (м, 3H), 7,69 (д, 1H), 7,45 (д, 1H), 7,41 (с, 1H), 6,84 (д, 1H), 6,28 (д, 1H), 5,89 (дд, 1H), 5,06 (с, 2H), 4,46 (с, 2H), 2,88 (с, 3H).

Пример 153: 2-бром-1-(2-хлорхиноксалин-6-ил)этан-1-он

К суспензии 2-оксо-1,2-дигидрохиноксалин-6-карбоновой кислоты [патент WO 2006/040568, страница 75, 82] (0,38 г) в ацетонитриле (10 мл) последовательно добавляли пиридин (8 мкл), N,N-диметилформамид (7,5 мкл) и тионилхлорид (2,2 мл), и смесь перемешивали при 90°C в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали, и остаток растворяли в ацетонитриле (10 мл). К охлажденному (0°C) раствору ацетонитрила добавляли 2 М раствор (триметилсилил)диазометана в простом диэтиловом эфире (2,5 мл), и смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли раствор 33% масс. бромистого водорода в уксусной кислоте (0,86 мл), и смесь перемешивали при 0°C в течение еще 30 минут. Добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (50 мл), а затем экстрагировали в этилацетате. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (0,35 г).

ЖХ/МС tR 1,96 минут; MS (ES+) масса/заряд 285 и 287 (M+H)a.

Пример 154: 6-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2(1H)-хиноксалинон

Такую же операцию, как в Примере 51→Примере 52→Примере 40→Примере 41, проводили из соединения, полученного в Примере 19, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства. (Примечание: в стадии операции, соответствующей Примеру 51, использовали соединение, полученное в Примере 153).

ЖХ/МС tR 2,95 минут; MS (ES+) масса/заряд 524 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,17 (шир. с, 1H), 9,69 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 8,06 (д, 1H), 7,92 (дд, 1H), 7,82-7,76 (м, 3H), 7,61 (с, 1H), 7,28 (д, 1H), 5,98 (с, 1H), 5,95 (с, 1H), 5,63 (дд, 1H), 3,45-3,37 (м, 2H), 3,02 (дд, 1H), 2,41-2,31 (м, 1H).

Пример 155: (3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-[5-(1-метил-1H-бензиимидазол-5-ил)-1H-имидазол-2-ил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон

Такую же операцию, как в Примере 51→Примере 39, проводили из соединения, полученного в Примере 9, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства. (Примечание: в стадии операции, соответствующей Примеру 51, использовали гидробромид 2-бром-1-(1-метил-1H-бензиимидазол-5-ил)этанона).

ЖХ/МС tR 2,75 минут; MS (ES+) масса/заряд 510 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 9,37 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,76-7,74 (м, 2H), 7,71-7,69 (м, 2H), 7,58-7,56 (м, 1H), 7,32 (с, 1H), 6,15 (с, 1H), 6,12 (с, 1H), 5,84-5,82 (м, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,53-3,46 (м, 1H), 3,16-3,11 (м, 1H), 2,69-2,63 (м, 1H), 2,55-2,50 (м, 1H).

Пример 156: 3-[4-хлор-5-(1-метил-1H-бензиимидазол-5-ил)-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон

Такую же операцию, как в Примере 84→Примере 39→Примере 47→Примере 40→Примере 41, проводили из соединения, полученного в Примере 19, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства. (Примечание: в стадии операции, соответствующей Примеру 84, использовали гидробромид 2-бром-1-(1-метил-1H-бензиимидазол-5-ил)этанона).

ЖХ/МС tR 3,16 минут; MS (ES+) масса/заряд 544 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,90 (шир. с, 1H), 9,71 (с, 1H), 8,24 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,84-7,78 (м, 3H), 7,68 (д, 1H), 7,63 (д, 1H), 6,00 (с, 1H), 5,94 (с, 1H), 5,59 (дд, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,32-3,25 (м, 1H), 3,00 (дд, 1H), 2,60-2,52 (м, 1H), 2,29-2,16 (м, 1H).

Пример 157: (3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-[5-(1H-индазол-5-ил)-1H-имидазол-2-ил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон

Такую же операцию, как в Примере 51→Примере 39, проводили из соединения, полученного в Примере 9, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства. (Примечание: в стадии операции, соответствующей Примеру 51, использовали 2-бром-1-(1H-индазол-5-ил)этан-1-он [Bioorg. Med. Chem. Lett. 21(5), 1480 (2011)]).

ЖХ/МС tR 2,92 минут; MS (ES+) масса/заряд 496 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,96 (с, 1H), 12,04 (с, 1H), 9,69 (с, 1H), 8,07 (д, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,84-7,77 (м, 3H), 7,73 (д, 1H), 7,50-7,43 (м, 2H), 5,99 (с, 1H), 5,96 (с, 1H), 5,64 (д, 1H), 3,38-3,27 (скрыт. м, 1H), 3,02 (дд, 1H), 2,56-2,44 (скрыт. м, 1H), 2,40-2,32 (м, 1H).

Пример 158: этил 4-{2-[7-(2-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}-5-хлорфенил)-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроиндолизин-3-ил]-1H-имидазол-4-ил}бензоат

Такую же операцию, как в Примере 84→Примере 39, проводили из соединения, полученного в Примере 19, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства. (Примечание: в стадии операции, соответствующей Примеру 84, использовали этил 4-ацетилбензоат [Bioorg. Med. Chem. Lett. 18, 2886 (2008)]).

ЖХ/МС tR 2,16 минут; MS (ES+) масса/заряд 575 (M+H)a.

Пример 159: трет-бутил N-[4-хлор-2-(3-{4-[4-(гидроксиметил)фенил]-1H-имидазол-2-ил}-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроиндолизин-7-ил)фенил]карбамат

К раствору соединения, полученного в Примере 158 (0,50 г), в охлажденном (0°C) тетрагидрофуране (20 мл) добавляли 1 M раствора гидрида литий алюминия в тетрагидрофуране (1,39 мл), и смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. К охлажденной (0°C) реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (10 мл), а затем экстрагировали в этилацетате. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (0,30 г).

ЖХ/МС tR 1,71 минут; MS (ES+) масса/заряд 533 (M+H)a.

Пример 160(1) и Пример 160(2): 7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-{5-[4-(гидроксиметил)фенил]-1H-имидазол-2-ил}-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон и 4-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)бензил ацетат

Такую же операцию, как в Примере 40→Примере 41, проводили из Примера 159, с получением указанного в заголовке соединения в соотношении 2:1, имеющего следующие физические свойства.

Пример 160(1):

ЖХ/МС tR 2,89 минут; MS (ES+) масса/заряд 486 (M+H)b

1H ЯМР (250 МГц, метанол-d4) δ 9,36 (с, 1H), 7,78-7,58 (м, 5H), 7,42-7,25 (м, 3H), 6,12 (с, 1H), 6,09 (с, 1H), 5,78 (дд, 1H), 4,59 (с, 2H), 3,43 (дд, 1H), 3,13 (дд, 1H), 2,74-2,36 (м, 2H).

Пример 160(2):

ЖХ/МС tR 3,31 минут; MS (ES+) масса/заряд 528 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 9,37 (с, 1H), 7,78-7,64 (м, 5H), 7,38 (д, 2H), 7,37 (шир. с, 1H), 6,15 (с, 1H), 6,11 (с, 1H), 5,80 (дд, 1H), 5,12 (с, 2H), 3,53-3,41 (м, 1H), 3,22-3,07 (м, 1H), 2,73-2,61 (м, 1H), 2,55-2,40 (м, 1H), 2,10 (с, 3H).

Пример 161: трет-бутил N-(4-хлор-2-{3-[4-(4-формилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроиндолизин-7-ил}фенил)карбамат

К раствору соединения, полученного в Примере 159 (0,39 г), в дихлорметане (5 мл) добавляли перйодинан Десса-Мартина (1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3(1H)-он) (0,33 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляли смесь 1:1 насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и насыщенного водного раствора сульфита натрия (10 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут, а затем экстрагировали в дихлорметане. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (0,30 г).

ЖХ/МС tR 2,04 минут; MS (ES+) масса/заряд 531 (M+H)a.

Пример 162: трет-бутил N-{4-хлор-2-[3-(4-{4-[(гидроксиимино)метил]фенил}-1H-имидазол-2-ил)-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроиндолизин-7-ил]фенил}карбамат

К раствору соединения, полученного в Примере 161 (0,15 г), в этаноле (2 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (15,1 мг) и 2 М гидроксид натрия (124 мкл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали, и остаток суспендировали в воде (5 мл) и экстрагировали в дихлорметане. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (0,15 г).

ЖХ/МС tR 1,84 минут; MS (ES+) масса/заряд 546 (M+H)a.

Пример 163: оксим 4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)бензальдегида

Такую же операцию, как в Примере 40→Примере 41, проводили из соединения, полученного в Примере 162, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства.

ЖХ/МС tR 3,10 минут; MS (ES+) масса/заряд 499 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 9,38 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,78-7,67 (м, 5H), 7,60 (д, 2H), 7,40 (шир. с, 1H), 6,15 (с, 1H), 6,11 (с, 1H), 5,80 (дд, 1H), 3,47 (тд, 1H), 3,13 (ддд, 1H), 2,71-2,62 (м, 1H), 2,49 (шир. с, 1H).

Пример 164: 4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)бензальдегид O-метилоксим

Такую же операцию, как в Примере 162→Примере 40→Примере 41, проводили из соединения, полученного в Примере 161, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства. (Примечание: в стадии, соответствующей Примеру 162, использовали гидрохлорид метоксиамина).

ЖХ/МС tR 3,61 минут; MS (ES+) масса/заряд 513 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 9,38 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,78-7,68 (м, 5H), 7,61 (д, 2H), 7,42 (с, 1H), 6,15 (с, 1H), 6,12 (с, 1H), 5,81 (дд, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,52-3,43 (м, 1H), 3,20-3,07 (м, 1H), 2,71-2,62 (м, 1H), 2,53-2,46 (м, 1H).

Пример 165: (3S)-3-[5-(4-ацетилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон

Такую же операцию, как в Примере 84→Примере 39, проводили из соединения, полученного в Примере 9, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства. (Примечание: в стадии операции, соответствующей Примеру 84, использовали 1-(4-ацетилфенил)-2-бромэтан-1-он [Chem. Pharm. Bull. 40 (5), 1170 (1992)]).

ЖХ/МС tR 3,48 минут; MS (ES+) масса/заряд 498 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 9,38 (с, 1H), 8,01 (д, 2H), 7,85 (кажущ. шир. с, 2H), 7,77-7,68 (м, 3H), 7,55 (шир. с, 1H), 6,15 (с, 1H), 6,12 (с, 1H), 5,81 (дд, 1H), 3,53-3,43 (м, 1H), 3,21-3,08 (м, 1H), 2,72-2,65 (м, 1H), 2,62 (с, 3H), 2,57-2,46 (м, 1H).

Пример 166: (3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-{5-[4-(1-гидроксиэтил)фенил]-1H-имидазол-2-ил}-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон

К раствору соединения, полученного в Примере 165 (30 мг), в охлажденном (0°C) тетрагидрофуране (2 мл) добавляли боргидрид натрия (1,1 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 25 минут. К охлажденной (0°C) реакционной смеси добавляли воду (10 мл), а затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (от 0 до 15% метанола в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (5,5 мг)

ЖХ/МС tR 2,97 минут; MS (ES+) масса/заряд 500 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 9,26 (с, 1H), 7,68-7,60 (м, 2H), 7,58 (д, 1H), 7,50 (кажущ. шир. с, 2H), 7,28 (д, 2H), 7,17 (шир. с, 1H), 6,04 (с, 1H), 6,00 (с, 1H), 5,68 (дд, 1H), 4,70 (кв., 1H), 3,41-3,30 (м, 1H), 3,07-2,96 (м, 1H), 2,59-2,45 (м, 1H), 2,41-2,25 (м, 1H), 1,34 (д, 3H).

Пример 167: 2-метил-2-пропанил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)бензил]карбамат

Такую же операцию, как в Примере 51→Примере 39, проводили из соединения, полученного в Примере 9, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства. (Примечание: в стадии операции, соответствующей Примеру 51, использовали трет-бутил N-{[4-(2-бромацетил)фенил]метил} карбамат [Bioorg. Med. Chem. Lett. 13(20), 3557 (2003)]).

ЖХ/МС tR 3,51 минут; MS (ES+) масса/заряд 585 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,58 (с, 1H), 7,62 (дд, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,28 (с, 1H), 7,27 (кажущ. c, 4H), 7,22 (с, 1H), 6,31 (с, 1H), 5,86 (д, 1H), 5,75 (с, 1H), 4,88 (шир. с, 1H), 4,31 (шир. д, 2H), 3,53-3,42 (м, 1H), 3,42-3,31 (м, 1H), 3,03 (дд, 1H), 2,49 (квинтет, 1H), 1,47 (с, 9H).

Пример 168: дигидрохлорид (3S)-3-{5-[4-(аминометил)фенил]-1H-имидазол-2-ил}-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинона

Соединение, полученное в Примере 167 (0,19 г), обрабатывали в соответствие с Примером 55, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (0,13 г).

ЖХ/МС tR 2,46 минут; MS (ES+) масса/заряд 485 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,71 (с, 1H), 8,39 (шир. с, 3H), 8,10 (шир. с, 1H), 7,88 (д, 2H), 7,84 (дд, 1H), 7,82 (д, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,62 (д, 2H), 6,10 (с, 1H), 6,00 (с, 1H), 5,84 (дд, 1H), 4,14-4,02 (кв., 2H), 3,34-3,24 (м, 1H), 3,15-3,05 (м, 1H), 2,75-2,67 (м, 1H), 2,41-2,30 (м, 1H).

Пример 169: метил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)бензил]карбамат

Соединение, полученное в Примере 168 (100 мг), обрабатывали в соответствие с Примером 77, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (30 мг).

ЖХ/МС tR 3,07 минут; MS (ES+) масса/заряд 543 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 9,37 (с, 1H), 7,80-7,59 (м, 5H), 7,31-7,26 (м, 3H), 6,13 (с, 1H), 6,09 (с, 1H), 5,80 (дд, 1H), 4,29 (с, 2H), 3,68 (с, 3H), 3,51-3,41 (м, 1H), 3,18-3,07 (м, 1H), 2,65-2,60 (м, 1H), 2,52-2,41 (м, 1H).

Пример 170: N-[4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)бензил]ацетамид

К раствору соединения, полученного в Примере 168 (100 мг), в дихлорметане (3 мл) последовательно добавляли пиридин (29 мкл) и уксусный ангидрид (13,6 мкл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. К охлажденной (0°C) реакционной смеси добавляли 1 М соляную кислоту (6,60 мл), а затем экстрагировали в дихлорметане. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (от 0 до 15% метанола в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (27,4 мг).

ЖХ/МС tR 2,89 минут; MS (ES+) масса/заряд 527 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 9,39 (с, 1H), 7,77-7,68 (м, 3H), 7,63 (д, 2H), 7,31-7,27 (м, 3H), 6,15 (с, 1H), 6,14 (с, 1H), 5,81 (дд, 1H), 4,37 (с, 2H), 3,54-3,37 (м, 1H), 3,22-3,07 (м, 1H), 2,74-2,59 (м, 1H), 2,55-2,38 (м, 1H), 2,02 (с, 3H).

Пример 171: N-[4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)бензил]-2,2,2-трифторацетамид

К раствору соединения, полученного в Примере 168 (100 мг), в охлажденном (0°C) дихлорметане (3 мл) последовательно добавляли триэтиламин (57 мкл) и трифторуксусный ангидрид (59 мкл), и смесь перемешивали при 0°C в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли воду (5 мл), а затем экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией (от 5 до 100% ацетонитрила в 2 мМ водного гидрокарбоната аммония), затем растирали со смесью 1:1 дихлорметана и гептана. Осадок собирали путем фильтрации с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (2 мг).

ЖХ/МС tR 3,35 минут; MS (ES+) масса/заряд 581 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 9,38 (с, 1H), 7,78-7,73 (м, 2H), 7,69 (д, 1H), 7,67 (кажущ. шир. с, 2H), 7,36 (шир. с, 1H), 7,33 (д, 2H), 6,15 (с, 1H), 6,12 (с, 1H), 5,80 (дд, 1H), 4,47 (с, 2H), 3,55-3,39 (м, 1H), 3,14 (дд, 1H), 2,66 (дд, 1H), 2,52-2,36 (м, 1H).

Пример 172: 1-[4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)бензил]-3-этилмочевина

К раствору соединения, полученного в Примере 168 (100 мг), в дихлорметане (3 мл) добавляли этил изоцианат (29 мкл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли воду (5 мл), а затем экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией (от 5 до 100% ацетонитрила в 2 мМ водного гидрокарбоната аммония) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (8,9 мг).

ЖХ/МС tR 2,99 минут; MS (ES+) масса/заряд 556 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 9,27 (с, 1H), 7,68-7,62 (м, 2H), 7,58 (д, 1H), 7,57-7,44 (м, 2H), 7,28-7,11 (м, 3H), 6,04 (с, 1H), 6,01 (с, 1H), 5,69 (д, 1H), 4,22 (с, 2H), 3,40-3,29 (м, 1H), 3,07 (кв., 2H), 3,05-2,97 (м, 1H), 2,61-2,42 (м, 1H), 2,34-2,19 (м, 1H), 1,02 (т, 3H).

Пример 173(1) до Примера 173(23)

Соединения по настоящему изобретению, имеющие следующие физические данные, получали, используя соответствующие альфа-бромкетоны из соединения, полученного в Примере 9, способом из Примера 51→Примера 52.

Пример 173(1): (3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-[5-(4-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон

ЖХ/МС tR 2,81 минут; MS (ES+) масса/заряд 457 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,39 (шир. с, 1H), 9,70 (с, 1H), 8,47 (д, 2H), 7,94-7,73 (м, 4H), 7,64 (д, 2H), 5,98 (с, 1H), 5,96 (с, 1H), 5,63 (дд, 1H), 3,44-3,37 (м, 1H), 3,01 (дд, 1H), 2,55-2,52 (м, 1H), 2,38-2,26 (м, 1H).

Пример 173(2): (3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-[5-(3-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон

ЖХ/МС tR 2,85 минут; MS (ES+) масса/заряд 457 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 11,94 (шир. с, 1H), 9,70 (с, 1H), 8,93 (с, 1H), 8,37 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,84-7,77 (м, 3H), 7,67 (шир. с, 1H), 7,34 (с, 1H), 5,99 (с, 1H), 5,97 (с, 1H), 5,62 (д, 1H), 3,45-3,36 (скрыт. м, 1H), 3,00 (дд, 1H), 2,58-2,45 (скрыт. м, 1H), 2,38-2,25 (м, 1H).

Пример 173(3): (3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-[5-(2-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон

ЖХ/МС tR 2,91 минут; MS (ES+) масса/заряд 457 (M+H)b

ЯМР анализ показал соотношение таутомеров 2:1.

Основной таутомер: 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,28 (шир. с, 1H), 9,70 (с, 1H), 8,46 (д, 1H), 7,84-7,70 (м, 5H), 7,59 (с, 1H), 7,16 (тд, 1H), 5,97 (кажущ. c, 2H), 5,65 (д, 1H), 3,41-3,34 (м, 1H), 3,01 (дд, 1H), 2,57-2,44 (скрыт. м, 1H), 2,38-2,31 (м, 1H).

Второстепенный таутомер: 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,60 (шир. с, 1H), 9,71 (с, 1H), 8,55 (д, 1H), 7,84-7,70 (м, 5H), 7,46 (с, 1H), 7,23 (дд, 1H), 5,97 (с, 2H), 5,95 (с, 1H), 5,73 (д, 1H), 3,31-3,21 (м, 1H), 2,98 (дд, 1H), 2,57-2,44 (скрыт. м, 1H), 2,28-2,21 (м, 1H).

Пример 173(4): (3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-имидазол-2-ил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон

ЖХ/МС tR 3,62 минут; MS (ES+) масса/заряд 463 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,47 (шир. с, 1H), 9,69 (с, 1H), 7,84-7,77 (м, 3H), 7,69 (с, 1H), 7,65 (с, 1H), 5,99 (с, 1H), 5,97 (с, 1H), 5,62 (дд, 1H), 3,32-3,24 (скрыт. м, 1H), 3,01 (дд, 1H), 2,59-2,52 (скрыт. м, 1H), 2,37-2,25 (м, 1H).

Пример 173(5): (3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-[5-(2-пиразинил)-1H-имидазол-2-ил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон

В стадии, соответствующей Примеру 51, в методе использовали 2-бром-1-(пиразин-2-ил)этан-1-он [J. Med. Chem. 41(13), 2436 (1998)].

ЖХ/МС tR 3,29 минут; MS (ES+) масса/заряд 458 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,47 (шир. с, 1H), 9,69 (с, 1H), 8,98 (кажущ. шир. с, 1H), 8,52 (кажущ. шир. с, 1H), 8,42 (кажущ. шир. с, 1H), 7,82-7,78 (м, 3H), 7,73 (шир. с, 1H), 5,97 (с, 1H), 5,96 (с, 1H), 5,66 (д, 1H), 3,45-3,34 (скрыт. м, 1H), 3,01 (дд, 1H), 2,59-2,45 (скрыт. м, 1H), 2,38-2,32 (м, 1H).

Пример 173(6): (3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-[5-(2-метоксифенил)-1H-имидазол-2-ил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон

ЖХ/МС tR 3,23 минут; MS (ES+) масса/заряд 486 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 11,71 (шир. с, 1H), 8,53 (с, 1H), 7,60 (дд, 1H), 7,59 (кажущ. шир. с, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,30 (шир. с, 1H), 7,26-7,18 (м, 1H), 7,05-6,90 (м, 2H), 6,31 (с, 1H), 5,88 (д, 1H), 5,68 (с, 1H), 4,02 (с, 3H), 3,54-3,26 (м, 2H), 3,00 (дд, 1H), 2,45 (квинтет, 1H).

Пример 173(7): (3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-[5-(3-метоксифенил)-1H-имидазол-2-ил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон

ЖХ/МС tR 3,31 минут; MS (ES+) масса/заряд 486 (M+H)b

ЯМР анализ показал соотношение таутомеров 2:1.

Основной таутомер: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 10,77 (шир. с, 1H), 8,54 (с, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,51 (шир. с, 1H), 7,37-6,96 (м, 4H), 6,79 (д, 1H), 6,32 (с, 1H), 5,83 (д, 1H), 5,70 (с, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,53-3,25 (м, 2H), 3,06-2,95 (м, 1H), 2,53-2,40 (м, 1H).

Второстепенный таутомер: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 11,16 (шир. с, 1H), 8,54 (с, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,51 (шир. с, 1H), 7,37-6,96 (м, 4H), 6,82 (д, 1H), 6,36 (с, 1H), 5,87 (д, 1H), 5,70 (с, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,53-3,25 (м, 2H), 3,06-2,95 (м, 1H), 2,53-2,40 (м, 1H).

Пример 173(8): (3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-[5-(4-метоксифенил)-1H-имидазол-2-ил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон

ЖХ/МС tR 3,17 минут; MS (ES+) масса/заряд 486 (M+H)b

ЯМР анализ показал соотношение таутомеров 3:2.

Основной таутомер: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 10,68 (шир. с, 1H), 8,53 (с, 1H), 7,68 (д, 2H), 7,62 (д, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,17 (с, 1H), 6,96-6,86 (м, 2H), 6,32 (с, 1H), 5,90-5,80 (м, 1H), 5,69 (с, 1H), 3,83 (с, 3H), 3,54-3,27 (м, 2H), 3,07-2,96 (м, 1H), 2,46 (квинтет, 1H).

Второстепенный таутомер: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 11,02 (шир. с, 1H), 8,53 (с, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,42 (д, 1H), 7,11 (с, 1H), 6,96-6,86 (м, 2H), 6,36 (с, 1H), 5,90-5,80 (м, 1H), 5,69 (с, 1H), 3,83 (с, 3H), 3,54-3,27 (м, 2H), 3,07-2,96 (м, 1H), 2,46 (квинтет, 1H).

Пример 173(9): (3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-[5-(3-фторфенил)-1H-имидазол-2-ил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон

ЖХ/МС tR 3,59 минут; MS (ES+) масса/заряд 474 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,21 (шир. с, 1H), 9,68 (с, 1H), 7,84-7,74 (м, 3H), 7,60 (с, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,48 (дд, 1H), 7,35 (дд, 1H), 6,96 (тд, 1H), 5,97 (с, 1H), 5,96 (с, 1H), 5,62 (дд, 1H), 3,44-3,36 (м, 1H), 3,00 (дд, 1H), 2,60-2,45 (скрыт. м, 1H), 2,38-2,30 (м, 1H).

Пример 173(10): (3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-[5-(4-фторфенил)-1H-имидазол-2-ил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон

ЖХ/МС tR 3,38 минут; MS (ES+) масса/заряд 474 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,11 (шир. с, 1H), 9,69 (с, 1H), 7,82-7,76 (м, 3H), 7,72 (дд, 2H), 7,49 (с, 1H), 7,14 (т, 2H), 5,97 (с, 1H), 5,96 (с, 1H), 5,63 (дд, 1H), 3,47-3,35 (скрыт. м, 1H), 3,01 (дд, 1H), 2,57-2,44 (скрыт. м, 1H), 2,40-2,28 (м, 1H).

Пример 173(11): (3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-[5-(2,4-диметил-1,3-оксазол-5-ил)-1H-имидазол-2-ил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон

ЖХ/МС tR 3,36 минут; MS (ES+) масса/заряд 475 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 10,97 (шир. с, 1H), 8,57 (с, 1H), 7,60 (дд, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,09 (д, 1H), 6,29 (с, 1H), 5,81 (д, 1H), 5,72 (с, 1H), 3,50-3,37 (м, 1H), 3,34 (дд, 1H), 3,00 (дд, 1H), 2,51-2,44 (м, 1H), 2,43 (с, 3H), 2,33 (с, 3H).

Пример 173(12): (3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-[5-(4-пиримидинил)-1H-имидазол-2-ил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон

В стадии, соответствующей Примеру 51, в этом методе использовали 2-бром-1-(пиримидин-4-ил)этан-1-он [J. Med. Chem., 51(3), 487 (2008)].

ЖХ/МС tR 3,33 минут; MS (ES+) масса/заряд 458 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, ацетон-d6) δ 11,59 (шир. с, 1H), 9,30 (с, 1H), 8,98 (шир. с, 1H), 8,68 (д, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,78 (с, 2H), 7,72 (с, 1H), 6,12 (шир. с, 1H), 5,94 (с, 1H), 5,83 (д, 1H), 3,51-3,35 (м, 1H), 3,12 (м, 1H), 3,00 (м, 1H), 2,62-2,53 (м, 1H).

Пример 173(13): (3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-[5-(2-фторфенил)-1H-имидазол-2-ил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон

ЖХ/МС tR 3,58 минут; MS (ES+) масса/заряд 475 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, ацетон-d6) δ 11,35 (шир. с, 1H), 9,30 (с, 1H), 8,17 (м, 1H), 7,77 (с, 2H), 7,73 (с, 1H), 7,52 (м, 1H), 7,25 (м, 2H), 7,15 (м, 1H), 6,12 (с, 1H), 5,95 (с, 1H), 5,85 (м, 1H), 3,47 (м, 1H), 3,15-3,10 (м, 1H), 3,10-3,05 (м, 1H), 2,6-2,5 (м, 1H).

Пример 173 (14): (3S)-3-[5-(4-хлорфенил)-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон

ЖХ/МС tR 3,71 минут; MS (ES+) масса/заряд 492 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, ацетон-d6) δ 11,25 (шир. с, 1H), 9,30 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,80 (д, 2H), 7,75 (с, 2H), 7,70 (с, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,35 (д, 2H), 6,10 (с, 1H), 5,95 (с, 1H), 5,78 (м, 1H), 3,50-3,45 (м, 1H), 3,15-3,10 (м, 1H), 3,10-3,05 (м, 1H), 2,6-2,5 (м, 1H).

Пример 173(15): (3S)-3-[5-(3-хлорфенил)-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон

ЖХ/МС tR 3,81 минут; MS (ES+) масса/заряд 492 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, ацетон-d6) δ 11,32 (шир. с, 1H), 9,30 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,78-7,70 (м, 3H), 7,73 (с, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,35 (м, 1H), 7,18 (м, 1H), 6,10 (с, 1H), 5,95 (с, 1H), 5,78 (м, 1H), 3,50-3,45 (м, 1H), 3,15-3,10 (м, 1H), 3,10-3,05 (м, 1H), 2,6-2,5 (м, 1H).

Пример 173(16): (3S)-3-[5-(2-хлорфенил)-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон

ЖХ/МС tR 3,64 минут; MS (ES+) масса/заряд 492 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, ацетон-d6) δ 11,30 (шир. с, 1H), 9,25 (с, 1H), 8,20 (д, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,75 (с, 2H), 7,70 (с, 1H), 7,38 (д, 1H), 7,35 (т, 1H), 7,18 (т, 1H), 6,10 (с, 1H), 5,92 (с, 1H), 5,88 (д, 1H), 3,50-3,45 (м, 1H), 3,15-3,10 (м, 1H), 3,10-3,05 (м, 1H), 2,6-2,5 (м, 1H).

Пример 173(17): (3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-{5-[4-(метилтио)фенил]-1H-имидазол-2-ил}-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон

ЖХ/МС tR 3,33 минут; MS (ES+) масса/заряд 502 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,13 (шир. с, 1H), 9,69 (с, 1H), 7,84-7,75 (м, 3H), 7,63 (д, 2H), 7,46 (шир. с, 1H), 7,23 (д, 2H), 5,97 (с, 1H), 5,95 (с, 1H), 5,62 (дд, 1H), 3,43-3,27 (скрыт. м, 1H), 3,00 (дд, 1H), 2,56-2,48 (скрыт. м, 1H), 2,47 (с, 3H), 2,38-2,22 (м, 1H).

Пример 173(18): (3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-[5-(4-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон

ЖХ/МС tR 3,36 минут; MS (ES+) масса/заряд 471 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 11,07 (шир. с, 0,45H), 10,70 (шир. с. 0,55H), 8,53 (шир. с, 1H), 7,59-7,66 (м, 2H), 7,53-7,56 (м, 1H), 7,51 (м, 1H), 7,38 (д, 1H), 7,15-7,23 (м, 3H), 6,37 (с, 0,45H), 6,32 (с, 0,55H), 5,87 (д, 0,45H), 5,84 (д, 0,55H), 5,69 (шир. с, 1H), 3,29-3,52 (м, 2H), 3,01 (дд, 1H), 2,51-2,41 (м, 1H), 2,36 (шир. с, 1,35H), 2,35 (с, 1,65H).

Пример 173(19): 4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)бензонитрил

ЖХ/МС tR 3,71 минут; MS (ES+) масса/заряд 481 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, ацетон-d6) δ 11,40 (шир. с, 1H), 9,30 (с, 1H), 8,00 (д, 2H), 7,75 (м, 2H), 7,70 (м, 2H), 6,10 (с, 1H), 5,95 (с, 1H), 5,80 (д, 1H), 3,50-3,45 (м, 1H), 3,15-3,10 (м, 1H), 3,05-2,55 (м, 1H), 2,6-2,5 (м, 1H).

Пример 173(20): 3-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)бензонитрил

ЖХ/МС tR 3,61 минут; MS (ES+) масса/заряд 481 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 9,36 (с, 1H), 8,06 (шир. с, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,75-7,72 (м, 2H), 7,70-7,67 (м, 1H), 7,59-7,49 (м, 3H), 6,13 (с, 1H), 6,10 (с, 1H), 5,78 (дд, 1H), 3,52-3,43 (м, 1H), 3,12 (ддд, 1H), 2,69-2,60 (м, 1H), 2,52 (шир. с, 1H).

Пример 173(21): (3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-{5-[3-(трифторметил)фенил]-1H-имидазол-2-ил}-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон

ЖХ/МС tR 4,12 минут; MS (ES+) масса/заряд 525 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 10,86 (шир. с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,86-7,96 (м, 1H), 7,44-7,74 (м, 5H), 7,33 (д, 1H), 6,33 (с, 1H), 5,85 (д, 1H), 5,72 (с, 1H), 3,35-3,56 (м, 2H), 2,93-3,08 (м, 1H), 2,40-2,57 (м, 1H).

Пример 173(22): (3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-[5-(3-гидроксифенил)-1H-имидазол-2-ил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон

ЖХ/МС tR 2,96 минут; MS (ES+) масса/заряд 472 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 9,37 (с, 1H), 7,76-7,72 (м, 2H), 7,71-7,67 (м, 1H), 7,24 (с, 1H), 7,20-7,15 (м, 1H), 7,14-7,06 (м, 2H), 6,68 (тд, 1H), 6,14 (с, 1H), 6,10 (с, 1H), 5,79 (дд, 1H), 3,50-3,40 (м, 1H), 3,11 (ддд, 1H), 2,69-2,59 (м, 1H), 2,51-2,41 (м, 1H).

Пример 173(23): (3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-[5-(3-нитрофенил)-1H-имидазол-2-ил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон

В стадии, соответствующей Примеру 51, в способе, использовали 2-бром-1-(3-нитрофенил)этан-1-он [патент W 2010/032010].

ЖХ/МС tR 4,03 минут; MS (ES+) масса/заряд 501 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 10,95 (шир. с, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,05 (д, 2H), 7,65 (м, 1H), 7,60-7,50 (м, 3H), 7,48 (с, 1H), 6,35 (с, 1H), 5,85 (д, 1H), 5,72 (с, 1H), 3,52-3,42 (м, 2H), 3,10-3,02 (дд, 1H), 2,55-2,45 (м, 1H).

Пример 174: 2-бром-1-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)этан-1-он

Суспензию 1-метил-1H-пиразолe-4-карбоновой кислоты (0,25 г) в тионилхлориде (4 мл) перемешивали с обратным холодильником в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали, остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом и растворяли в ацетонитриле (5 мл). К охлажденным (0°C) 2 М раствор добавляли (триметилсилил)диазометана в гексане (1,5 мл), и смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Добавляли раствор 33% масс. бромистого водорода в уксусной кислоте (1,0 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 80 минут. К реакционной смеси добавляли трет-бутилметиловый эфир (20 мл) и образовавшийся осадок удаляли путем фильтрации с получением указанного в заголовке продукта, имеющего следующие физические свойства (0,22 г).

ЖХ/МС tR 1,23 минут; MS (ES+) масса/заряд 203 и 205 (M+H)a.

Пример 175: (3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-[5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-2-ил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон

Такую же операцию, как в Примере 51→Примере 52, проводили из соединения, полученного в Примере 9, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства. (Примечание: в стадии операции, соответствующей Примеру 51, использовали соединение, полученное в Примере 174).

ЖХ/МС tR 2,79 минут; MS (ES+) масса/заряд 460 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 11,94 (шир. с, 1H), 9,74 (с, 1H), 7,89-7,82 (м, 4H), 7,62 (с, 1H), 7,17 (с, 1H), 5,98 (с, 1H), 5,96 (с, 1H), 5,58 (дд, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,40-3,27 (скрыт. м, 1H), 3,04 (дд, 1H), 2,64-2,46 (скрыт. м, 1H), 2,45-2,34 (м, 1H).

Пример 176: метил N-[3-бром-5-(2-бромацетил)тиофен-2-ил]карбамат

К суспензии 5-ацетилтиофен-2-карбоновой кислоты (1,0 г) в дихлорметане (15 мл) последовательно добавляли оксалил хлорид (0,32 мл) и N,N-диметилформамид (15 мкл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали, и остаток растворяли в ацетоне (6 мл). К смеси добавляли раствор азида натрия (0,50 г) в воде (2 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Образовавшийся осадок выделяли путем фильтрации, растворяли в толуоле (80 мл), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. Добавляли метанол (10 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще одного часа, затем концентрировали приблизительно до 30 мл. Образовавшийся осадок собирали путем фильтрации с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (0,56 г).

ЖХ/МС tR 1,38 минут; MS (ES+) масса/заряд 200 (M+H)a.

Пример 177: метил N-[3-бром-5-(2-бромацетил)тиофен-2-ил]карбамат

Соединение, полученное в Примере 176 (0,46 г), обрабатывали, как указано в Примере 91, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (0,68 г).

ЖХ/МС tR 1,84 минут; MS (ES+) масса/заряд 356, 358, 360 (M+H)a.

Пример 178: метил N-[5-(2-азидоацетил)-3-бромтиофен-2-ил]карбамат

К раствору соединения, полученного в Примере 177 (0,68 г), в N,N-диметилформамиде (15 мл) добавляли азид натрия (0,25 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду (100 мл), а затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (0,51 г).

ЖХ/МС tR 1,81 минут; MS (ES+) масса/заряд 319 и 321 (M+H)a.

Пример 179: метил N-[5-(2-аминоацетил)тиофен-2-ил]карбамат гидрохлорид

К раствору соединения, полученного в Примере 178 (0,51 г), в этаноле (25 мл) последовательно добавляли 2 М соляную кислоту (1,60 мл) и 5% палладированного угля (0,10 г), и смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в воде (15 мл) и промывали этилацетатом. Водный слой концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде гидрохлоридной соли имеющей следующие физические свойства (0,28 г).

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 11,52 (шир. с, 1H), 7,88 (д, 1H), 6,69 (д, 1H), 4,39 (с, 2H), 3,77 (с, 3H).

Пример 180: метил N-{5-[2-({7-[5-хлор-2-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроиндолизин-3-ил}формамид)ацетил]тиофен-2-ил}карбамат

К раствору соединения, полученного в Примере 179 (0,15 г), в N,N-диметилформамиде (1 мл) и соединению, полученному в Примере 17 (0,20 г) последовательно добавляли гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (0,23 г) и диизопропилэтиламин (0,29 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли воду (15 мл), а затем экстрагировали в этилацетате. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток растирали в этилацетате, и осадок собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (0,095 г).

ЖХ/МС tR 1,70 минут; MS (ES+) масса/заряд 554 (M+H)a.

Пример 181: метил [5-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиенил]карбамат

К суспензии соединения, полученного в Примере 180 (95 мг), в толуоле (3 мл) последовательно добавляли гашеную уксусную кислоту (0,30 мл) и ацетат аммония (93 мг), и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 40 минут. Затем добавляли ацетат аммония (62 мг), и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 50 минут. К охлажденной (комнатная температура) реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (15 мл), а затем экстрагировали в этилацетате. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией (от 5 до 100% ацетонитрила в воде) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (14 мг).

ЖХ/МС tR 3,18 минут; MS (ES+) масса/заряд 535 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 9,38 (с, 1H), 7,78-7,73 (м, 2H), 7,70 (д, 1H), 7,09 (шир. с, 1H), 6,96 (д, 1H), 6,50 (д, 1H), 6,14 (с, 1H), 6,10 (с, 1H), 5,76 (дд, 1H), 3,78 (с, 3H), 3,50-3,41 (м, 1H), 3,11 (ддд, 1H), 2,67-2,59 (м, 1H), 2,48 (кажущ. шир. с, 1H).

Пример 182(1) и 182(2): 2-({[4-(бромацетил)циклогексил]карбамоил}окси)-2-метилпропилидин и 2-({[4-(хлорацетил)циклогексил]карбамоил}окси)-2-метилпропилидин

К раствору 4-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}циклогексан-1-карбоновой кислоты [Eur. J. Med. Chem. 36(3), 265 (2001)] (2,80 г) в дихлорметане (100 мл) добавляли 1-хлор-N,N,2-триметил-1-пропениламин (3,05 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К охлажденной (0°C) реакционной смеси добавляли 2 М раствор (триметилсилил)диазометана в гексане (11,5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали (0°C) и добавляли раствор 48% масс. бромистого водорода в воде (0,86 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (50 мл), а затем экстрагировали в этилацетате. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток растирали со смесью этилацетата и гептана 1:2 и полученное твердое вещество удаляли при помощи фильтрования с получением указанного в заголовке соединения в соотношении 1:1, имеющего следующие физические свойства (2,13 г).

Пример 182(1):

ЖХ/МС tR 1,99 минут; MS (ES+) масса/заряд 264 и 266 [M-C(CH3)3+H)a.

Пример 182(2):

ЖХ/МС tR 1,95 минут; MS (ES+) масса/заряд 220 [M-C(CH3)3+H)a.

Пример 183: 2-метил-2-пропанил [транс-4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)циклогексил]карбамат

Такую же операцию, как в Примере 178→Примере 179→Примере 180→Примере 181, проводили из смеси 1:1 соединений, полученных в Примере 182, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства. (Примечание: в стадии, соответствующей Примеру 180, использовали соединение, полученное в Примере 9).

ЖХ/МС tR 3,27 минут; MS (ES+) масса/заряд 577 (M+H)b

ЯМР анализ показал 2:1 соотношение таутомеров.

Основной таутомер: 1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 9,36 (с, 1H), 7,78-7,70 (м, 2H), 7,68 (д, 1H), 6,65 (с, 1H), 6,58 (шир. с, 1H), 6,10 (с, 1H), 6,07 (с, 1H), 5,71 (кажущ. д, 1H), 3,59 (шир. с, 1H), 3,43-3,31 (скрыт. м, 1H), 3,12-3,02 (м, 1H), 2,64-2,53 (м, 1H), 2,49 (т, 1H), 2,44-2,33 (м, 1H), 2,07-1,92 (м, 4H), 1,82-1,62 (м, 2H), 1,44 (с, 9H), 1,36-1,25 (м, 2H).

Второстепенный таутомер: 1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 9,36 (с, 1H), 7,78-7,70 (м, 2H), 7,68 (д, 1H), 6,71 (с, 1H), 6,58 (шир. с, 1H), 6,10 (с, 1H), 6,09 (с, 1H), 5,71 (кажущ. д, 1H), 3,65 (шир. с, 1H), 3,43-3,31 (скрыт. м, 1H), 3,12-3,02 (м, 1H), 2,75-2,64 (м, 1H), 2,64-2,53 (м, 1H), 2,44-2,33 (м, 1H), 2,07-1,92 (м, 4H), 1,82-1,62 (м, 2H), 1,44 (с, 9H), 1,36-1,25 (м, 2H).

Пример 184: (3S)-3-[5-(транс-4-аминоциклогексил)-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон

Соединение, полученное в Примере 183 (0,32 г), обрабатывали, как указано в Примере 40, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (0,15 г).

ЖХ/МС tR 2,28 минут; MS (ES+) масса/заряд 477 (M+H), 239 [(M+2H)/2] b

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 9,35 (с, 1H), 7,77-7,70 (м, 2H), 7,67 (д, 1H), 6,64 (шир. с, 1H), 6,10 (с, 1H), 6,08 (с, 1H), 5,70 (дд, 1H), 3,42-3,32 (м, 1H), 3,08 (дд, 1H), 2,70 (тт, 1H), 2,62-2,54 (м, 1H), 2,54-2,45 (м, 1H), 2,43-2,34 (м, 1H), 2,09-1,91 (м, 4H), 1,43 (ддт, 2H), 1,28 (ддд, 2H).

Пример 185: метил [транс-4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)циклогексил]карбамат

Соединение, полученное в Примере 184 (78 мг), обрабатывали, как указано в Примере 128, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (19 мг). (Примечание: в стадии, соответствующей Примеру 128, использовали метил хлорформиат).

ЖХ/МС tR 2,92 минут; MS (ES+) масса/заряд 535 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 9,38 (с, 1H), 7,79-7,72 (м, 2H), 7,70 (д, 1H), 6,68 (шир. с, 1H), 6,12 (с, 1H), 6,10 (с, 1H), 5,72 (дт, 1H), 3,71 (шир. с, 1H), 3,63 (с, 3H), 3,45-3,35 (м, 2H), 3,13-3,04 (м, 1H), 2,64-2,54 (м, 1H), 2,41 (шир. с, 1H), 2,10-1,97 (м, 2H), 1,80 (шир. с, 2H), 1,71 (шир. с, 2H), 1,40-1,29 (м, 2H).

Пример 186: (3S)-3-[5-(транс-4-аминоциклогексил)-4-хлор-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон

Такую же операцию, как в Примере 44→Примере 40, проводили из соединения, полученного в Примере 183, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства.

ЖХ/МС tR 2,94 минут; MS (ES+) масса/заряд 511 (M+H), 255,5 [(M+2H)/2] b

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 9,38 (с, 1H), 7,78-7,72 (м, 2H), 7,70 (д, 1H), 6,11 (с, 1H), 6,10 (с, 1H), 5,65 (дд, 1H), 3,48-3,35 (м, 1H), 3,08 (ддд, 1H), 2,75 (тт, 1H), 2,68 (тт, 1H), 2,64-2,54 (м, 1H), 2,33 (ддт, 1H), 2,01 (шир. д, 2H), 1,93-1,84 (м, 2H), 1,68-1,56 (м, 2H), 1,37-1,24 (м, 2H).

Пример 187: 2-{[(4-метоксифенил)метил]амино}пиридин-4-карбонитрил

Смесь 4-циано-2-фторпиридина (1,0 г) и 4-метоксибензиламина (2,25 г) перемешивали при 100°C в течение 1 часа и очищали при помощи хроматографии на колонке (от 0 до 50% этилацетата в гептане) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (1,69 г).

ЖХ/МС tR 1,81 минут; MS (ES+) масса/заряд 240 (M+H)a.

Пример 188: 1-(2-{[(4-метоксифенил)метил]амино}пиридин-4-ил)этан-1-он

К раствору соединения, полученного в Примере 187 (0,8 г), в простом диэтиловом эфире (25 мл) добавляли 1,4 M раствора метилмагнийбромида в 3:1 толуол/тетрагидрофуран (7,2 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (10 мл), затем 6 M соляной кислоты (5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем смесь подщелачивали до pH 12 добавлением 2 М гидроксид натрия и экстрагировали в этилацетате. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (0,47 г).

ЖХ/МС tR 1,35 минут; MS (ES+) масса/заряд 257 (M+H)a.

Пример 189: дигидробромид 1-(2-аминопиридин-4-ил)-2-бромэтан-1-она

К раствору соединения, полученного в Примере 188 (0,38 г), в ледяной уксусной кислоте (7 мл) последовательно добавляли 33% масс. бромистого водорода в уксусной кислоте (1,28 мл) и бром (76 мкл), и смесь перемешивали при 70°C в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали, и остаток растирали с дихлорметаном (10 мл). Сформировавшийся остаток выделяли путем фильтрации с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (0,38 г).

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 7,88-7,83 (м, 1H), 7,24 (д, 1H), 7,01 (дд, 1H), 3,71 (д, 1H), 3,64 (д, 1H).

Пример 190: (3S)-3-[5-(2-амино-4-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон

Такую же операцию, как в Примере 51→Примере 52, проводили из соединения, полученного в Примере 9, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства. (Примечание: в стадии операции, соответствующей Примеру 51, использовали соединение, полученное в Примере 189).

ЖХ/МС tR 2,85 минут; MS (ES+) масса/заряд 472 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 9,39 (с, 1H), 7,85 (д, 1H), 7,78-7,74 (м, 2H), 7,73-7,69 (м, 1H), 7,52 (шир. с, 1H), 6,96-6,88 (м, 2H), 6,17 (с, 1H), 6,11 (с, 1H), 5,80 (дд, 1H), 3,50-3,41 (м, 1H), 3,13 (ддд, 1H), 2,70-2,61 (м, 1H), 2,51-2,43 (м, 1H).

Пример 191: 2-бром-1-(6-нитропиридин-3-ил)этанон

К перемешиваемому раствору 1-(6-нитропиридин-3-ил)этан-1-она [патент WO 2010/089292, страница 71] (0,83 г) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли N-бромсукцинимид (1,78 г), и смесь перемешивали при 50°C в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией (от 20 до 100% этилацетата в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства.

ЖХ/МС tR 1,53 минут; MS (ES+) масса/заряд 245 и 247 (M+H)a.

Пример 192: 3-[4-(6-амино-3-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон

Такую же операцию, как в Примере 84→Примере 39→Примере 40→Примере 41→Примере 74, проводили из соединения, полученного в Примере 19, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства. (Примечание: в стадии операции, соответствующей Примеру 51, использовали соединение, полученное в Примере 191).

ЖХ/МС tR 2,66 минут; MS (ES+) масса/заряд 472 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 11,97 (шир. с, 1H), 9,68 (с, 1H), 8,25 (д, 1H), 7,83-7,75 (м, 3H), 7,66 (дд, 1H), 7,28 (с, 1H), 6,43 (д, 1H), 5,96 (с, 1H), 5,95 (с, 1H), 5,81 (шир. с, 2H), 5,60 (д, 1H), 3,43-3,31 (скрыт. м, 1H), 3,05-2,92 (м, 1H), 2,52-2,43 (м, 1H), 2,39-2,29 (м, 1H).

Пример 193: 1-(6-аминопиридин-3-ил)-2-бромэтан-1-он дигидробромид

1-(6-аминопиридин-3-ил)этан-1-он [патент US 2007/027184, страница 17] (0,46 г) обрабатывали, как указано в Примере 91, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (0,70 г).

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 8,65 (д, 1H), 8,01 (дд, 1H), 6,60 (д, 1H), 4,51 (с, 2H).

Пример 194: (3S)-3-[4-(6-амино-3-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон

Такую же операцию, как в Примере 51→Примере 52, проводили из соединения, полученного в Примере 9, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства. (Примечание: в стадии операции, соответствующей Примеру 51, использовали соединение, полученное в Примере 193).

ЖХ/МС tR 1,38 минут; MS (ES+) масса/заряд 472 (M+H)a.

Пример 195: метил [5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинил]карбамат

Соединение, полученное в Примере 194 (80 мг), обрабатывали, как указано в Примере 128, используя метил хлорформиат вместо этил хлорформиата с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (66 мг).

ЖХ/МС tR 3,11 минут; MS (ES+) масса/заряд 530 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 9,35 (с, 1H), 8,56 (кажущ. шир. с, 1H), 8,02 (кажущ. шир. с, 1H), 7,88 (кажущ. шир. с, 1H), 7,76-7,70 (м, 2H), 7,69 (д, 1H), 7,41 (шир. с, 1H), 6,13 (с, 1H), 6,09 (с, 1H), 5,78 (дд, 1H), 3,77 (с, 3H), 3,52-3,40 (м, 1H), 3,16-3,06 (м, 1H), 2,71-2,59 (м, 1H), 2,52 (кажущ. шир. с, 1H).

Пример 196: метил [5-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинил]карбамат

Соединение, полученное в Примере 195 (46 мг), обрабатывали, как указано в Примере 44, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (20 мг).

ЖХ/МС tR 3,92 минут; MS (ES+) масса/заряд 564 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 9,38 (с, 1H), 8,59 (д, 1H), 8,07 (д, 1H), 8,00 (д, 1H), 7,78-7,73 (м, 2H), 7,20 (д, 1H), 6,15 (с, 1H), 6,10 (с, 1H), 5,73 (дд, 1H), 3,52-3,41 (м, 1H), 3,12 (ддд, 1H), 2,72-2,61 (м, 1H), 2,46-2,36 (м, 1H).

Пример 197: этил [5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинил]карбамат

Соединение, полученное в Примере 194 (50 мг), обрабатывали, как указано в Примере 128, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (21 мг).

ЖХ/МС tR 3,29 минут; MS (ES+) масса/заряд 544 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 9,36 (с, 1H), 8,56 (шир. с, 1H), 8,07-8,00 (м, 1H), 7,91-7,84 (м, 1H), 7,75-7,71 (м, 2H), 7,70-7,66 (м, 1H), 7,42 (шир. с, 1H), 6,13 (с, 1H), 6,09 (с, 1H), 5,78 (дд, 1H), 4,22 (кв., 2H), 3,50-3,41 (м, 1H), 3,15-3,06 (м, 1H), 2,69-2,60 (м, 1H), 2,55-2,46 (м, 1H), 1,32 (т, 3H).

Пример 198: (3S)-3-[5-(6-амино-3-пиридинил)-4-хлор-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон

Соединение, полученное в Примере 194 (50 мг), обрабатывали, как указано в Примере 44, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (13 мг).

ЖХ/МС tR 2,97 минут; MS (ES+) масса/заряд 506 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 9,36 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 7,78-7,71 (м, 3H), 7,70-7,66 (м, 1H), 6,65 (д, 1H), 6,13 (с, 1H), 6,08 (с, 1H), 5,69 (д, 1H), 3,49-3,39 (м, 1H), 3,10 (дд, 1H), 2,69-2,58 (м, 1H), 2,42-2,34 (м, 1H).

Пример 199: 1-{[5-(6-амино-3-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]метил}-4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2(1H)-пиридинон

Такую же операцию, как в Примере 51→Примере 52, проводили из соединения, полученного в Примере 25, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства. (Примечание: в стадии операции, соответствующей Примеру 51, использовали соединение, полученное в Примере 193).

ЖХ/МС tR 2,61 минут MS (ES+) масса/заряд 446 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 9,37 (с, 1H), 8,21 (шир. с, 1H), 7,81-7,72 (м, 3H), 7,70-7,63 (м, 2H), 7,26 (шир. с, 1H), 6,66-6,62 (м, 1H), 6,42-6,38 (м, 1H), 6,05-6,00 (м, 1H), 5,17 (с, 2H).

Пример 200: метил {5-[2-({4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-оксо-1(2H)-пиридинил}метил)-1H-имидазол-5-ил]-2-пиридинил}карбамат

Соединение, полученное в Примере 199 (200 мг), обрабатывали, как указано в Примере 128, используя метил хлорформиат вместо этил хлорформиата с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (9 мг).

ЖХ/МС tR 3,06 минут; MS (ES+) масса/заряд 504 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,27 (шир. с, 1H), 10,22 (шир. с, 1H), 9,72 (с, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,92-7,75 (м, 4H), 7,68 (д, 1H), 7,55 (шир. с, 1H), 6,26 (с, 1H), 5,85 (дд, 1H), 5,09 (с, 2H), 3,64 (с, 3H).

Пример 201: 6-амино-N-метокси-N-метилпиридин-3-карбоксамид

К раствору 6-аминопиридин-3-карбоновой кислоты (2,0 г) в N,N-диметилформамиде (50 мл) добавляли гидрохлорид N,O-диметилгидроксиламина (1,69 г), гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (6,06 г) и диизопропилэтиламин (7,6 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляли воду (250 мл), а затем экстрагировали в этилацетате. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией (от 0 до 15% метанола в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (0,61 г).

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,31 (д, 1H), 7,69 (дд, 1H), 6,42 (д, 1H), 3,57 (с, 3H), 3,21 (с, 3H).

Пример 202: трет-бутил N-[(трет-бутокси)карбонил]-N-{5-[метокси(метил)карбамоил]пиридин-2-ил}карбамат

Соединение, полученное в Примере 201 (0,61 г), обрабатывали, как указано в Примере 10, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (0,58 г).

ЖХ/МС tR 1,99 минут; MS (ES+) масса/заряд 382 (M+H)a.

Пример 203: трет-бутил N-(5-пропаноилпиридин-2-ил)карбамат

К раствору соединения, полученного в Примере 202 (0,53 г), в охлажденном (0°C) тетрагидрофуране (10 мл) добавляли 1 M раствора этилмагнийбромида в тетрагидрофуране (1,73 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. К охлажденной (0°C) реакционной смеси последовательно добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (1,5 мл) и воду (30 мл), а затем экстрагировали в этилацетате. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (0,43 г).

ЖХ/МС tR 2,03 минут; MS (ES+) масса/заряд 251 (M+H)a.

Пример 204: трет-бутил N-[5-(2-бромпропаноил)пиридин-2-ил]карбамат

К раствору соединения, полученного в Примере 203 (0,20 г), в ледяной уксусной кислоте (5 мл) добавляли раствор 33% масс. бромистого водорода в уксусной кислоте (0,28 мл), затем добавляли бром (41 мкл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор водного бикарбоната натрия (20 мл), а затем экстрагировали в этилацетате. Объединенные органические слои сушили, фильтровали и концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией (от 0 до 50% этилацетата в гептане) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (0,20 г).

ЖХ/МС tR 2,23 минут; MS (ES+) масса/заряд 329 и 331 (M+H)a.

Пример 205: трет-бутил N-(5-{2-[(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроиндолизин-3-ил]-4-метил-1H-имидазол-5-ил}пиридин-2-ил)карбамат

Такую же операцию, как в Примере 51→Примере 52, проводили из соединения, полученного в Примере 9, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства. (Примечание: в стадии операции, соответствующей Примеру 51, использовали соединение, полученное в Примере 204).

ЖХ/МС tR 1,66 минут; MS (ES+) масса/заряд 586 (M+H)a.

Пример 206: (3S)-3-[5-(6-амино-3-пиридинил)-4-метил-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон

К раствору соединения, полученного в Примере 205 (42 мг), в 1,4-диоксане (0,5 мл) добавляли 1 М соляную кислоту (0,4 мл), и смесь нагревали при 90°C в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (40 мл), а затем экстрагировали в этилацетате. Объединенные органические слои сушили, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (25 мг).

ЖХ/МС tR 2,53 минут; MS (ES+) масса/заряд 486 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 9,25 (с, 1H), 7,91 (шир. с, 1H), 7,65-7,61 (м, 2H), 7,60-7,55 (м, 1H), 7,51 (д, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,02 (с, 1H), 5,98 (с, 1H), 5,60 (дд, 1H), 3,39-3,29 (м, 1H), 2,98 (ддд, 1H), 2,51 (кв. д, 1H), 2,37-2,28 (м, 1H), 2,18 (шир. с, 3H).

Пример 207: метил [5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-4-метил-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинил]карбамат

Соединение, полученное в Примере 206 (100 мг), обрабатывали, как указано в Примере 128, используя метил хлорформиат вместо этил хлорформиата с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (28 мг).

ЖХ/МС tR 3,00 минут; MS (ES+) масса/заряд 544 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 9,37 (с, 1H), 8,41 (с, 1H), 7,96-7,88 (м, 2H), 7,77-7,73 (м, 2H), 7,71-7,68 (м, 1H), 6,14 (с, 1H), 6,10 (с, 1H), 5,74 (дд, 1H), 3,79 (с, 3H), 3,51-3,42 (м, 1H), 3,16-3,07 (м, 1H), 2,69-2,60 (м, 1H), 2,51-2,42 (м, 1H), 2,36 (с, 3H).

Пример 208: 6-хлор-5-йодпиридин-2-амин

К раствору 2-амино-6-хлорпиридина (1,0 г) в N,N-диметилформамиде (30 мл) добавляли N-йодсукцинимид (1,75 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляли воду (200 мл), а затем экстрагировали в этилацетате. Объединенные органические слои сушили, фильтровали и концентрировали. Остаток растирали с дихлорметаном и образовавшийся осадок собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (0,49 г).

ЖХ/МС tR 1,72 минут; MS (ES+) масса/заряд 254 (M+H)a.

Пример 209: дигидробромид 1-(6-амино-2-хлорпиридин-3-ил)-2-бромэтан-1-она

Такую же операцию, как в Примере 90→Примере 91, проводили из соединения, полученного в Примере 208, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства.

ЖХ/МС tR 1,52 минут; MS (ES+) масса/заряд 249 и 251 (M+H)a.

Пример 210: (3S)-3-[5-(6-амино-2-хлор-3-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон

Такую же операцию, как в Примере 51→Примере 52, проводили из соединения, полученного в Примере 9, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства. (Примечание: в стадии операции, соответствующей Примеру 51, использовали соединение, полученное в Примере 209).

ЖХ/МС tR 2,98 минут; MS (ES+) масса/заряд 506 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 9,35 (с, 1H), 7,81 (кажущ. шир. с, 1H), 7,76-7,71 (м, 2H), 7,70-7,66 (м, 1H), 7,32 (кажущ. шир. с, 1H), 6,56 (д, 1H), 6,14 (с, 1H), 6,08 (с, 1H), 5,79 (дд, 1H), 3,50-3,38 (м, 1H), 3,10 (ддд, 1H), 2,68-2,57 (м, 1H), 2,50 (тдд, 1H).

Пример 211: 1-{[5-(6-амино-2-хлор-3-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]метил}-4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2(1H)-пиридинон

Такую же операцию, как в Примере 51→Примере 52, проводили из соединения, полученного в Примере 25, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства. (Примечание: в стадии операции, соответствующей Примеру 51, использовали соединение, полученное в Примере 209).

ЖХ/МС tR 2,92 минут; MS (ES+) масса/заряд 481 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 9,36 (с, 1H), 7,86 (шир. с, 1H), 7,76-7,71 (м, 2H), 7,70-7,64 (м, 2H), 7,39 (шир. с, 1H), 6,56 (д, 1H), 6,40 (с, 1H), 6,02 (дд, 1H), 5,18 (с, 2H).

Пример 212: дигидробромид 1-(6-амино-2-метилпиридин-3-ил)-2-бромэтан-1-она

Такую же операцию, как в Примере 90→Примере 189, проводили из 5-бром-6-метилпиридин-2-амина с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства.

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 8,39 (д, 1H), 6,96 (д, 1H), 4,57 (с, 2H), 2,75 (с, 3H).

Пример 213: (3S)-3-[5-(6-амино-2-метил-3-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон

Такую же операцию, как в Примере 51→Примере 52, проводили из соединения, полученного в Примере 9, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства. (Примечание: в стадии операции, соответствующей Примеру 51, использовали соединение, полученное в Примере 212).

ЖХ/МС tR 2,62 минут; MS (ES+) масса/заряд 486 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 9,38 (с, 1H), 7,77-7,73 (м, 2H), 7,72-7,68 (м, 1H), 7,54 (д, 1H), 6,99 (с, 1H), 6,48 (д, 1H), 6,14 (с, 1H), 6,12 (с, 1H), 5,80 (дд, 1H), 3,51-3,39 (м, 1H), 3,16-3,08 (м, 1H), 2,69-2,59 (м, 1H), 2,52-2,46 (м, 1H), 2,41 (с, 3H).

Пример 214: метил [5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-6-метил-2-пиридинил]карбамат

Соединение, полученное в Примере 213 (33 мг), обрабатывали, как указано в Примере 128, используя метил хлорформиат вместо этил хлорформиата с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (21 мг).

ЖХ/МС tR 3,07 минут; MS (ES+) масса/заряд 544 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 9,35 (с, 1H), 7,89 (шир. д, 1H), 7,77-7,70 (м, 3H), 7,68 (д, 1H), 7,19 (шир. с, 1H), 6,13 (с, 1H), 6,09 (с, 1H), 5,80 (дд, 1H), 3,51-3,41 (м, 1H), 3,15-3,07 (м, 1H), 2,68-2,60 (м, 1H), 2,56-2,40 (скрыт. м, 1H), 2,50 (с, 3H).

Пример 215: дигидробромид 1-(6-амино-2-фторпиридин-3-ил)-2-бромэтан-1-она

Такую же операцию, как в Примере 90→Примере 189, проводили из 2-амино-6-фтор-5-йодпиридина [J. Org. Chem. 71(8), 2922 (2006)] с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства.

ЖХ/МС tR 1,50 минут; MS (ES+) масса/заряд 233 и 235 (M+H)a.

Пример 216: (3S)-3-[5-(6-амино-2-фтор-3-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон

Такую же операцию, как в Примере 51→Примере 52, проводили из соединения, полученного в Примере 9, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства. (Примечание: в стадии операции, соответствующей Примеру 51, использовали соединение, полученное в Примере 215).

ЖХ/МС tR 2,94 минут; MS (ES+) масса/заряд 490 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 9,35 (с, 1H), 7,97 (кажущ. шир. с, 1H), 7,75-7,70 (м, 2H), 7,68 (д, 1H), 7,15 (шир. с, 1H), 6,45 (дд, 1H), 6,14 (с, 1H), 6,07 (с, 1H), 5,79 (д, 1H), 3,50-3,38 (м, 1H), 3,14-3,05 (м, 1H), 2,67-2,56 (м, 1H), 2,52-2,44 (м, 1H).

Пример 217: (3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-[5-(6-метил-3-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон

Такую же операцию, как в Примере 204→Примере 51→Примере 52, проводили из 2-метил-5-ацетил-пиридина с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства. (Примечание: в стадии операции, соответствующей Примеру 51, использовали соединение, полученное в Примере 9).

ЖХ/МС tR 2,83 минут; MS (ES+) масса/заряд 471 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 9,35 (с, 1H), 8,73 (кажущ. c, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,75-7,71 (м, 2H), 7,68 (д, 1H), 7,46 (шир. с, 1H), 7,30 (д, 1H), 6,13 (с, 1H), 6,09 (с, 1H), 5,78 (дд, 1H), 3,51-3,41 (м, 1H), 3,12 (ддд, 1H), 2,70-2,59 (м, 2H), 2,52 (с, 3H).

Пример 218: (3S)-3-[4-хлор-5-(6-метил-3-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон

Соединение, полученное в Примере 217 (45 мг), обрабатывали, как указано в Примере 44, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (19 мг).

ЖХ/МС tR 3,18 минут; MS (ES+) масса/заряд 505 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 9,36 (с, 1H), 8,75 (д, 1H), 8,05 (дд, 1H), 7,76-7,72 (м, 2H), 7,68 (д, 1H), 7,40 (д, 1H), 6,13 (с, 1H), 6,10 (д, 1H), 5,72 (дд, 1H), 3,45 (тд, 1H), 3,12 (ддд, 1H), 2,66 (кв. д, 1H), 2,57 (с, 3H), 2,44-2,36 (м, 1H).

Пример 219: трет-бутил N-[6-(2-бромацетил)пиридин-3-ил]карбамат

Такую же операцию, как в Примере 10→Примере 188→Примере 91, проводили из 5-амино-2-цианопиридина с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства.

ЖХ/МС tR 2,07 минут; MS (ES+) масса/заряд 315 и 317 (M+H)a.

Пример 220: 2-метил-2-пропанил [6-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-3-пиридинил]карбамат

Такую же операцию, как в Примере 84→Примере 39, проводили из соединения, полученного в Примере 17, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства. (Примечание: в стадии операции, соответствующей Примеру 84, использовали соединение, полученное в Примере 219).

ЖХ/МС tR 3,37 минут; MS (ES+) масса/заряд 572 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 9,36 (с, 1H), 8,54 (д, 1H), 7,92 (дд, 1H), 7,79-7,64 (м, 4H), 7,48 (с, 1H), 6,14 (с, 1H), 6,08 (с, 1H), 5,80 (дд, 1H), 3,54-3,37 (м, 1H), 3,18-3,03 (м, 1H), 2,72-2,43 (м, 2H), 1,53 (с, 9H).

Пример 221: 3-[5-(5-амино-2-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон

Соединение, полученное в Примере 220 (130 мг), обрабатывали, как указано в Примере 206, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (104 мг).

ЖХ/МС tR 2,79 минут; MS (ES+) масса/заряд 472 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 9,35 (с, 1H), 7,95 (шир. с, 1H), 7,75-7,71 (м, 2H), 7,67 (д, 1H), 7,53 (шир. с, 1H), 7,32 (шир. с, 1H), 7,10 (дд, 1H), 6,14 (с, 1H), 6,07 (с, 1H), 5,79 (д, 1H), 3,51-3,39 (м, 1H), 3,09 (дд, 1H), 2,65-2,56 (м, 1H), 2,54-2,45 (м, 1H).

Пример 222: 3-[5-(5-амино-2-пиридинил)-4-хлор-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон

Такую же операцию, как в Примере 44→Примере 206, проводили из соединения, полученного в Примере 220, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства.

ЖХ/МС tR 3,38 минут; MS (ES+) масса/заряд 506 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 9,35 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,75-7,70 (м, 3H), 7,69-7,66 (м, 1H), 7,09 (дд, 1H), 6,15 (с, 1H), 6,07 (с, 1H), 5,77 (дд, 1H), 3,43-3,35 (м, 1H), 3,12-3,05 (м, 1H), 2,60 (кв. д, 1H), 2,50-2,41 (м, 1H).

Пример 223: метил [6-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-3-пиридинил]карбамат

Соединение, полученное в Примере 221 (60 мг), обрабатывали, как указано в Примере 128, используя метил хлорформиат вместо этил хлорформиата, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (30,2 мг).

ЖХ/МС tR 3,00 минут; MS (ES+) масса/заряд 530 (M+H)b

ЯМР анализ показал 2:1 соотношение таутомеров.

Основной таутомер: 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,18 (с, 1H), 9,79 (шир. с, 1H), 9,69 (с, 1H), 8,53 (д, 1H), 7,91-7,81 (м, 1H), 7,81-7,74 (м, 3H), 7,69 (д, 1H), 7,48 (д, 1H), 5,97 (кажущ. c, 2H), 5,64 (дд, 1H), 3,68 (с, 3H), 3,40-3,30 (скрыт. м, 1H), 3,07-2,90 (м, 1H), 2,53-2,44 (скрыт. м, 1H), 2,38-2,30 (м, 1H).

Второстепенный таутомер: 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,49 (с, 1H), 9,89 (шир. с, 1H), 9,70 (с, 1H), 8,63 (д, 1H), 7,91-7,81 (м, 1H), 7,81-7,74 (м, 3H), 7,68 (д, 1H), 7,33 (д, 1H), 5,96 (с, 1H), 5,95 (с, 1H), 5,71 (дд, 1H), 3,70 (с, 3H), 3,29-3,21 (м, 1H), 3,07-2,90 (м, 1H), 2,53-2,44 (скрыт. м, 1H), 2,29-2,21 (м, 1H).

Пример 224: 2-(5-аминопиридин-2-ил)-2-оксоэтил 2-{4-[5-хлор-2-(1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-2-оксопиридин-1-ил}ацетат

Соединение, полученное в Примере 25 (0,55 г), обрабатывали, как указано в Примере 51, используя соединение, полученное в Примере 219, вместо 2-бром-1-фенилэтан-1-она с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (0,26 г).

ЖХ/МС tR 1,66 минут; MS (ES+) масса/заряд 466 (M+H)a.

Пример 225: 2-{5-[(метоксикарбонил)амино]пиридин-2-ил}-2-оксоэтил 2-{4-[5-хлор-2-(1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-2-оксопиридин-1-ил}ацетат

К раствору соединения, полученного в Примере 224 (0,24 г), в дихлорметане (25 мл) добавляли диизопропилэтиламин (0,10 г) и метил хлорформиат (44 мкл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией (от 0 до 80% этилацетата в гептане) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (0,10 г).

ЖХ/МС tR 3,06 минут; MS (ES+) масса/заряд 524 (M+H)a.

Пример 226: метил {6-[2-({4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-оксо-1(2H)-пиридинил}метил)-1H-имидазол-5-ил]-3-пиридинил}карбамат

Соединение, полученное в Примере 225 (102 мг), обрабатывали, как указано в Примере 52, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (17 мг).

ЖХ/МС tR 2,99 минут; MS (ES+) масса/заряд 504 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 9,38 (с, 1H), 8,59 (шир. с, 1H), 7,97 (шир. д, 1H), 7,77 (кажущ. шир. с, 1H), 7,77-7,71 (м, 2H), 7,71-7,63 (м, 2H), 7,55 (кажущ. шир. с, 1H), 6,42 (с, 1H), 6,03 (д, 1H), 5,22 (с, 2H), 3,80 (с, 3H).

Пример 227: 2-(5-аминопиридин-2-ил)-2-оксоэтил (3S)-7-[5-хлор-2-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроиндолизин-3-карбоксилат

Соединение, полученное в Примере 9 (0,39 г), обрабатывали, как указано в Примере 51, используя соединение, полученное в Примере 219, вместо 2-бром-1-фенилэтан-1-она с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (0,54 г).

ЖХ/МС tR 1,73 минут; MS (ES+) масса/заряд 492 (M+H)a.

Примеры 228(1) и 228(2): 2-(5-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}пиридин-2-ил)-2-оксоэтил (3S)-7-[5-хлор-2-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроиндолизин-3-карбоксилат и 2-(5-{бис[(трет-бутокси)карбонил]амино}пиридин-2-ил)-2-оксоэтил (3S)-7-[5-хлор-2-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроиндолизин-3-карбоксилат

К раствору соединения, полученного в Примере 227 (0,54 г), в дихлорметане (50 мл) добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (1,19 г) и 4-диметиламинопиридин (0,27 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией (от 0 до 20% метанола в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения в соотношении 2:1, имеющего следующие физические свойства (0,65 г).

Пример 228(1):

ЖХ/МС tR 2,09 минут; MS (ES+) масса/заряд 592 (M+H)a

Пример 228(2):

ЖХ/МС tR 2,27 минут; MS (ES+) масса/заряд 692 (M+H)a

Пример 229: (3S)-3-[4-(5-аминопиридин-2-ил)-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-1,2,3,5-тетрагидроиндолизин-5-он

Такую же операцию, как в Примере 52→Примере 55, проводили из соединения, полученного в Примере 228 (0,65 г), в соотношении 2:1 с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (0,27 г).

ЖХ/МС tR 1,54 минут; MS (ES+) масса/заряд 472 (M+H)a.

Пример 230: метил [6-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-3-пиридинил]карбамат

Такую же операцию, как в Примере 128→Примере 44, проводили из соединения, полученного в Примере 229, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства. (Примечание: в стадии, соответствующей Примеру 128, использовали метил хлорформиат).

ЖХ/МС tR 3,99 минут; MS (ES+) масса/заряд 564 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,97 (шир. с, 1H), 10,00 (шир. с, 1H), 9,70 (с, 1H), 8,73 (с, 1H), 7,96 (дд, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,85-7,77 (м, 3H), 5,98 (с, 1H), 5,93 (с, 1H), 5,67 (дд, 1H), 3,70 (с, 3H), 3,23 (тд, 1H), 3,02-2,92 (м, 1H), 2,55-2,44 (скрыт. м, 1H), 2,18 (т, 1H).

Пример 231(1) до Примера 231(4)

Соединения по настоящему изобретению, имеющие следующие физические данные, были синтезированы из соединения, полученного в Примере 229, и соответствующих хлорформиатов или уксусного ангидрида с использованием метода, подробно описанного в Примере 128.

Пример 231(1): изопропил [6-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-3-пиридинил]карбамат

ЖХ/МС tR 3,32 минут; MS (ES+) масса/заряд 558 (M+H)b

ЯМР анализ показал 2:1 соотношение таутомеров.

Основной таутомер: 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,19 (шир. с, 1H), 9,72 (шир. с, 1H), 9,69 (с, 1H), 8,52 (д, 1H), 7,91-7,83 (м, 1H), 7,82-7,77 (м, 3H), 7,67 (д, 1H), 7,48 (с, 1H), 5,99-5,93 (м, 2H), 5,63 (дд, 1H), 4,90 (септ. (septuplet), 1H), 3,30-3,21 (м, 1H), 3,04-2,93 (м, 1H), 2,56-2,42 (скрыт. м, 1H), 2,38-2,29 (м, 1H), 1,25 (д, 6H).

Второстепенный таутомер: 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,50 (шир. с, 1H), 9,82 (шир. с, 1H), 9,70 (с, 1H), 8,64 (д, 1H), 7,91-7,83 (м, 1H), 7,82-7,77 (м, 3H), 7,66 (д, 1H), 7,32 (с, 1H), 5,99-5,93 (м, 2H), 5,70 (дд, 1H), 4,90 (септ. (septuplet), 1H), 3,30-3,21 (м, 1H), 3,04-2,93 (м, 1H), 2,56-2,42 (скрыт. м, 1H), 2,28-2,20 (м, 1H), 1,27 (д, 6H).

Пример 231(2): изобутил [6-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-3-пиридинил]карбамат

ЖХ/МС tR 3,52 минут; MS (ES+) масса/заряд 572 (M+H)b

ЯМР анализ показал 1:1 соотношение таутомеров.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 11,40 и 10,88 (шир. с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,41 (шир. с, 1H), 8,13-7,92 (м, 1H), 7,87 (д, 0,5H), 7,61 (дд, 1H), 7,58-7,43 (м, 3H), 7,32 (шир. с, 0,5H), 7,14-7,02 и 6,77 (м и шир. с, 1H), 6,40 и 6,34 (шир. с, 1H), 5,86 (т, 1H), 5,68 и 5,64 (шир. с, 1H), 3,97 (д, 2H), 3,52-3,17 (м, 2H), 3,00 (дд, 1H), 2,53-2,39 (м, 1H), 1,98 (д квинтет, 1H), 0,97 (д, 6H).

Пример 231(3): N-[6-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-3-пиридинил]ацетамид

ЖХ/МС tR 2,94 минут; MS (ES+) масса/заряд 514 (M+H)b

ЯМР анализ показал 2:1 соотношение таутомеров.

Основной таутомер: 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,21 (шир. с, 1H), 10,12 (с, 1H), 9,69 (с, 1H), 8,61 (д, 1H), 8,00 (дд, 1H), 7,82-7,77 (м, 3H), 7,69 (д, 1H), 7,50 (с, 1H), 5,99-5,93 (м, 2H), 5,63 (дд, 1H), 3,33-3,21 (м, 1H), 3,05-2,92 (м, 1H), 2,56-2,42 (скрыт. м, 1H), 2,38-2,29 (м, 1H), 2,06 (с, 3H).

Второстепенный таутомер: 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,52 (шир. с, 1H), 10,20 (с, 1H), 9,70 (с, 1H), 8,70 (д, 1H), 8,03 (дд, 1H), 7,82-7,77 (м, 3H), 7,68 (д, 1H), 7,34 (с, 1H), 5,99-5,93 (м, 2H), 5,70 (д, 1H), 3,33-3,21 (м, 1H), 3,05-2,92 (м, 1H), 2,56-2,42 (скрыт. м, 1H), 2,28-2,20 (м, 1H), 2,07 (с, 3H).

Пример 231(4): метил [6-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-3-пиридинил]карбамат

ЖХ/МС tR 0,65 минут; MS (ES+) масса/заряд 530 (M+H)f

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,5 (с, 0,3H), 12,2 (с, 0,7H), 9,88 (с, 0,3H), 9,77 (с, 0,7H), 9,69 (с, 0,3H), 9,67 (с, 0,7H), 8,61 (д, 0,3H), 8,51 (д, 0,7H), 7,79-7,63 (м, 5H), 7,47 (д, 0,7H), 7,31 (д, 0,3H), 5,97-5,92 (м, 2H), 5,74-5,60 (м, 1H), 3,69 (с, 0,9H), 3,67 (с, 2,1H), 3,41-3,17 (м, 1H), 3,09-2,90 (м, 1H), 2,61-2,22 (м, 2H).

Примеры 232(1) и 232(2): (3S)-3-[5-(5-амино-2-пиридинил)-4-метил-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон и N-[6-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-4-метил-1H-имидазол-5-ил)-3-пиридинил]ацетамид

Такую же операцию, как в Примере 188→Примере 189→Примере 51→Примере 52, проводили из 5-амино-2-цианопиридина с получением указанного в заголовке соединения в соотношении 4:1, имеющего следующие физические свойства. (Примечание: в стадии, соответствующей Примеру 188, в операции использовали 3M раствор этилмагнийбромида в тетрагидрофуране. В стадии операции, соответствующей Примеру 51, использовали соединение, полученное в Примере 9).

Пример 232(1):

ЖХ/МС tR 2,88 минут; MS (ES+) масса/заряд 508 (M+Na), 486 (M+H), 243 [(M+2H)/2] b

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 9,36 (с, 1H), 8,00 (шир. с, 1H), 7,75-7,70 (м, 2H), 7,70-7,66 (м, 1H), 7,35 (кажущ. шир. с, 1H), 7,11 (дд, 1H), 6,13 (с, 1H), 6,07 (с, 1H), 5,74 (кажущ. шир. с, 1H), 3,08 (дд, 1H), 2,65-2,55 (м, 1H), 2,50-2,43 (м, 2H), 2,36 (шир. с, 3H).

Пример 232(2):

ЖХ/МС tR 2,92 минут; MS (ES+) масса/заряд 528 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 9,36 (с, 1H), 8,71 (д, 1H), 8,05 (шир. с, 1H), 7,73 (кажущ. c, 2H), 7,71-7,56 (м, 2H), 6,14 (с, 1H), 6,08 (с, 1H), 5,75 (д, 1H), 3,50-3,40 (м, 1H), 3,14-3,05 (м, 1H), 2,67-2,58 (м, 1H), 2,52-2,43 (скрыт. м, 1H), 2,46 (шир. с, 3H), 2,16 (с, 3H).

Пример 233: метил [6-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-4-метил-1H-имидазол-5-ил)-3-пиридинил]карбамат

Соединение, полученное в Примере 232 (1,80 мг), обрабатывали, как указано в Примере 128, используя метил хлорформиат вместо этил хлорформиата с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (22,9 мг).

ЖХ/МС tR 3,04 минут; MS (ES+) масса/заряд 544 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 9,36 (с, 1H), 8,60 (шир. с, 1H), 7,95 (кажущ. шир. с, 1H), 7,72 (кажущ. c, 2H), 7,70-7,67 (м, 1H), 7,62 (кажущ. шир. с, 1H), 6,14 (с, 1H), 6,08 (с, 1H), 5,75 (д, 1H), 3,77 (с, 3H), 3,51-3,39 (м, 1H), 3,13-3,05 (м, 1H), 2,67-2,57 (м, 1H), 2,52-2,41 (скрыт. м, 1H), 2,47 (с, 3H).

Пример 234: трет-бутил N-[5-(2-бромацетил)-1,3-тиазол-2-ил]карбамат

К раствору 2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты (0,30 г) в охлажденном (0°C) дихлорметане (4 мл) добавляли раствор оксалил хлорида (0,13 мл) в дихлорметане (1 мл). Добавляли одну каплю N,N-диметилформамида, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали, и остаток растворяли в ацетонитриле (5 мл). К охлажденному (0°C) раствору ацетонитрила, добавляли 2 М раствор (триметилсилил)диазометана в гексане (1,23 мл), и смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли раствор 33% масс. бромистого водорода в уксусной кислоте (0,20 мл), и смесь перемешивали при 0°C в течение еще 20 минут. Добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (50 мл), а затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали с получением сырого соединения, указанного в заголовке, имеющего следующие физические свойства (0,37 г).

ЖХ/МС tR 1,92 минут; MS (ES+) масса/заряд 265 и 267 (M-C(CH3)3+H)a.

Пример 235: (3S)-3-[5-(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон

Такую же операцию, как в Примере 51→Примере 52→Примере 40, проводили из соединения, полученного в Примере 9, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства. (Примечание: в стадии операции, соответствующей Примеру 51, использовали соединение, полученное в Примере 234).

ЖХ/МС tR 2,79 минут; MS (ES+) масса/заряд 478 (M+H), 239 [(M+2H)/2] b

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 9,35 (с, 1H), 7,76-7,70 (м, 2H), 7,68 (д, 1H), 7,10 (с, 1H), 7,09 (шир. с, 1H), 6,13 (с, 1H), 6,07 (с, 1H), 5,72 (дд, 1H), 3,46-3,36 (м, 1H), 3,09 (ддд, 1H), 2,66-2,56 (м, 1H), 2,46 (кажущ. шир. с, 1H).

Пример 236: диацетат (3S)-3-[5-(1-амино-6-изохинолинил)-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинона

Такую же операцию, как в Примере 90→Примере 189→Примере 51→Примере 52, проводили из 6-бромизохинолин-1-амина с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства. (Примечание: в стадии операции, соответствующей Примеру 51, использовали соединение, полученное в Примере 9).

ЖХ/МС tR 2,94 минут; MS (ES+) масса/заряд 522 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 9,38 (с, 1H), 8,24 (д, 1H), 8,11 (шир. с, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,77-7,73 (м, 2H), 7,70 (д, 1H), 7,66 (шир. с, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,15 (д, 1H), 6,16 (с, 1H), 6,12 (с, 1H), 5,82 (дд, 1H), 3,53-3,43 (м, 1H), 3,14 (ддд, 1H), 2,67 (ддд, 1H), 2,54-2,44 (м, 1H), 1,98 (с, 6H).

Пример 237: метил N-(4-карбамимидоилфенил)карбамат

К суспензии метил N-(4-цианофенил)карбамата [J. Chem. Soc., Perkin Транс. 1, 2587 (1984)] в охлажденном (0°C) этаноле (10 мл) добавляли ацетил хлорид (4 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем добавляли ацетил хлорид (1 мл), и смесь перемешивали при 50°C в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали, и остаток растворяли в этаноле (10 мл). К раствору добавляли карбонат аммония(2,73 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Твердое вещество удаляли путем фильтрации и фильтрат концентрировали. Остаток растирали дихлорметаном (10 мл), и осадок отделяли путем фильтрации с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства.

ЖХ/МС tR 0,66 минут; MS (ES+) масса/заряд 194 (M+H)a.

Примеры 238(1) и 238(2): трет-бутил N-{2-[3-(2-бромацетил)-5-оксо-2,3-дигидро-1H-индолизин-7-ил]-4-хлорфенил}карбамат и трет-бутил N-{4-хлор-2-[3-(2-хлорацетил)-5-оксо-2,3-дигидро-1H-индолизин-7-ил]фенил}карбамат

Соединение, полученное в Примере 19 (0,50 г), обрабатывали, как указано в Примере 182, с получением 2:7 смеси указанных в заголовке соединений, имеющих следующие физические свойства (22,9 мг).

Пример 238(1):

ЖХ/МС tR 2,10 минут; MS (ES+) масса/заряд 503 и 505 (M+Na), 481 и 483 (M+H)a.

Пример 238(2):

ЖХ/МС tR 2,07 минут; MS (ES+) масса/заряд 459 (M+Na), 437 (M+H)a.

Пример 239: трет-бутил N-{4-хлор-2-[3-(2-{4-[(метоксикарбонил)амино]фенил}-3H-имидазол-4-ил)-5-оксо-2,3-дигидро-1H-индолизин-7-ил]фенил}карбамат

К суспензии соединения, полученного в Примере 237 (0,125 г), в ацетонитриле (10 мл) и смеси соединений, полученных в Примере 238(1) и 238(2) (0,26 г) в соотношении 2:7, добавляли карбонат калия (0,16 г), и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 4 часов. Добавляли воду (50 мл), а затем экстрагировали в этилацетате. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией (от 0 до 5% метанола в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (0,21 г).

ЖХ/МС tR 1,78 минут; MS (ES+) масса/заряд 576 (M+H)a.

Пример 240: метил [4-(5-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-2-ил)фенил]карбамат

Такую же операцию, как в Примере 40→Примере 41, проводили из соединения, полученного в Примере 239, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства.

ЖХ/МС tR 2,99 минут; MS (ES+) масса/заряд 529 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 9,40 (с, 1H), 7,80-7,74 (м, 4H), 7,71 (д, 1H), 7,54 (д, 2H), 6,77 (с, 1H), 6,18 (с, 1H), 6,09 (с, 1H), 5,82 (д, 1H), 3,77 (с, 3H), 3,40-3,36 (м, 1H), 3,06 (дд, 1H), 2,64-2,54 (м, 1H), 2,42 (дд, 1H).

Пример 241: метил [4-(4-хлор-5-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-2-ил)фенил]карбамат

Соединение, полученное в Примере 240 (80 мг), обрабатывали, как указано в Примере 44, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (21 мг).

ЖХ/МС tR 3,79 минут; MS (ES+) масса/заряд 563 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 9,36 (с, 1H), 7,78-7,72 (м, 4H), 7,72-7,69 (м, 1H), 7,55 (д, 2H), 6,21 (с, 1H), 6,05 (с, 1H), 5,81 (дд, 1H), 3,77 (с, 3H), 3,40-3,34 (м, 1H), 3,14 (ддд, 1H), 2,75-2,65 (м, 1H), 2,33 (тдд, 1H).

Пример 242: трет-бутил N-[4-хлор-2-(3-{N'-[(4-нитрофенил)карбоксимидоил]гидразинкарбонил}-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроиндолизин-7-ил)фенил]карбамат

К раствору соединения, полученного в Примере 19 (0,40 г), в охлажденном (0°C) тетрагидрофуране (5 мл) добавляли этил хлорформиат (0,11 мл) и 4-метилморфолин (0,16 мл), и смесь перемешивали при 0°C в течение 25 минут. Добавляли раствор N-амино-4-нитробензолкарбоксимидамида [Justus Liebigs Ann. Chem. 298, 51 (1897)] в тетрагидрофуране (5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (25 мл), а затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (от 0 до 10% этилацетата в гептане) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (0,23 г).

ЖХ/МС tR 1,79 минут; MS (ES+) масса/заряд 567 (M+H)a.

Пример 243: 7-(2-амино-5-хлорфенил)-3-[5-(4-нитрофенил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]-1,2,3,5-тетрагидроиндолизин-5-он

Раствор соединения, полученного в Примере 242 (0,23 г), в ледяной уксусной кислоте (2,1 мл) перемешивали при 110°C в течение 3 часов. К смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (30 мл), а затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (от 0 до 20% метанол в этилацетате) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (0,086 г).

ЖХ/МС tR 1,97 минут; MS (ES+) масса/заряд 449 (M+H)a.

Пример 244: 3-[5-(4-аминофенил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон

Такую же операцию, как в Примере 41→Примере 74, проводили из соединения, полученного в Примере 243 (110 мг), с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (77 мг).

ЖХ/МС tR 3,31 минут; MS (ES+) масса/заряд 472 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 13,68 (шир. с, 1H), 9,68 (с, 1H), 7,80 (кажущ. c, 3H), 7,58 (д, 2H), 6,61 (д, 2H), 5,95 (с, 1H), 5,93 (с, 1H), 5,62 (д, 1H), 5,57 (шир. с, 2H), 3,27-3,08 (м, 1H), 2,95 (дд, 1H), 2,58-2,44 (скрыт. м, 1H), 2,15-2,00 (м, 1H).

Пример 245: метил [4-(5-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил]карбамат

Соединение, полученное в Примере 244 (65 мг), обрабатывали, как указано в Примере 128, используя метил хлорформиат вместо этил хлорформиата с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (29,6 мг).

ЖХ/МС tR 3,67 минут; MS (ES+) масса/заряд 530 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 12,89 (шир. с, 1H), 8,71 (шир. с, 1H), 7,77 (кажущ. шир. с, 2H), 7,65-7,53 (м, 2H), 7,53-7,45 (м, 1H), 7,34 (кажущ. шир. с, 2H), 6,31 (шир. с, 1H), 5,91 (шир. с, 1H), 5,76 (кажущ. шир. с, 1H), 3,75 (шир. с, 3H), 3,46-3,28 (м, 1H), 3,07-2,91 (м, 1H), 2,79-2,46 (м, 2H).

Пример 246: метил 7-(2-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}-5-хлорфенил)-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроиндолизин-3-карбоксилат

К дихлорметановому (7,5 мл) и метаноловому (2,5 мл) раствору соединения, полученного в Примере 19 (1,0 г), добавляли 2 М раствор (триметилсилил)диазометана в простом диэтиловом эфире (2,2 мл) при 0°C, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. К реакционной смеси последовательно добавляли уксусную кислоту (0,5 мл) и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (30 мл), а затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (от 10% до 100% этилацетата в гептане) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (0,83 г).

ЖХ/МС tR 2,01 минут; MS (ES+) масса/заряд 419 (M+H)a.

Пример 247: трет-бутил N-(4-хлор-2-{3-[2-(диметоксифосфорил)ацетил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроиндолизин-7-ил}фенил)карбамат

К раствору диметилметилфосфоната (1,1 мл) в охлажденном (-78°C) тетрагидрофуране (20 мл) добавляли 2,5 M раствор н-бутиллития в гексане (4,0 мл), и смесь перемешивали при -78°C в течение 30 минут. Добавляли раствор соединения, полученного в Примере 246 (0,83 г), в тетрагидрофуране (10 мл), и смесь перемешивали при -78°C в течение 1 часа. К охлажденной (-78°C) реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (5 мл), затем добавляли воду (30 мл), и смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, после экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (от 20% до 100% этилацетат в гептане, затем от 0 до 20% метанол в этилацетате) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (0,67 г).

ЖХ/МС tR 1,92 минут; MS (ES+) масса/заряд 511 (M+H)a.

Пример 248: трет-бутил N-(4-хлор-2-{3-[5-(4-нитрофенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроиндолизин-7-ил}фенил)карбамат

К суспензии соединения, полученного в Примере 247 (0,67 г), в охлажденном (0°C) этаноле (7 мл) и карбоната калия (0,27 г) добавляли этил (4-нитрофенил)(оксо)ацетат (0,31 г), и смесь перемешивали при 0°C в течение 90 минут, затем при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли гидрат гидразина (0,6 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли 0,5 М соляную кислоту (25 мл), а затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (от 0 до 100% этилацетата в гептане). Продукт растирали со смесью дихлорметана и гептана 1:2 и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (0,24 г)

ЖХ/МС tR 2,08 минут; MS (ES+) масса/заряд 576 (M+H)a.

Пример 249: метил [4-(6-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-3-оксо-2,3-дигидро-4-пиридазинил)фенил]карбамат

Такую же операцию, как в Примере 74→Примере 128→Примере 40→Примере 41, проводили из соединения, полученного в Примере 248 (0,24 г), с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (0,075 г). (Примечание: в стадии, соответствующей Примеру 128, использовали метил хлорформиат).

ЖХ/МС tR 3,69 минут; MS (ES+) масса/заряд 557 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,98 (шир. с, 1H), 9,89 (с, 1H), 9,71 (с, 1H), 7,88 (д, 2H), 7,82-7,78 (м, 3H), 7,61 (с, 1H), 7,56 (д, 2H), 5,96 (с, 1H), 5,94 (с, 1H), 5,55 (дд, 1H), 3,68 (с, 3H), 3,16-3,05 (м, 1H), 2,97 (ддд, 1H), 2,59-2,46 (скрыт. м, 1H), 2,25-2,15 (м, 1H).

Пример 250: трет-бутил N-(4-хлор-2-{3-[метокси(метил)карбамоил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроиндолизин-7-ил}фенил)карбамат

К раствору соединения, полученного в Примере 19 (1,0 г), в N,N-диметилформамиде (12,5 мл) добавляли гидрохлорид N,O-диметилгидроксиламина (0,36 г), гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (1,0 г) и диизопропилэтиламин (1,2 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали, и остаток суспендировали в насыщенном водном растворе гидрокарбоната натрия (30 мл), а затем экстрагировали в этилацетате. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (от 0% до 20% метанол в этилацетате) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (0,73 г).

ЖХ/МС tR 1,99 минут; MS (ES+) масса/заряд 448 (M+H)a.

Пример 251: трет-бутил N-[4-хлор-2-(3-формил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроиндолизин-7-ил)фенил]карбамат

К раствору соединения, полученного в Примере 250 (0,60 г), в охлажденном (-45°C) тетрагидрофуране (6,5 мл) добавляли 1 M раствора гидрида литий алюминия в тетрагидрофуране (1,6 мл) в течение 10 минут. Реакционную смесь перемешивали при -45°C в течение 30 минут, при 0°C в течение 90 минут, затем охлаждали до -45°C и добавляли раствор гидросульфат калия (0,36 г) в воде (1,0 мл). Смесь нагревали до комнатной температуры и экстрагировали в этилацетате. Объединенные органические слои последовательно промывали 1 М соляной кислотой (25 мл), насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл) и насыщенным солевым раствором (25 мл), сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (0,45 г).

ЖХ/МС tR 1,84 минут; MS (ES+) масса/заряд 389 (M+H)a.

Пример 252: трет-бутил N-[4-хлор-2-(3-этинил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроиндолизин-7-ил)фенил]карбамат

К суспензии соединения, полученного в Примере 251 (0,45 г), в метаноле (15 мл) и карбонату калия (0,32 г) добавляли диметил (1-диазо-2-оксопропил)фосфонат (0,2 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (25 мл), а затем экстрагировали в этилацетате. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (от 0 до 100% этилацетата в гептане) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (0,29 г).

ЖХ/МС tR 2,02 минут; MS (ES+) масса/заряд 385 (M+H)a.

Пример 253: трет-бутил N-(2-{3-[1-(4-аминофенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроиндолизин-7-ил}-4-хлорфенил)карбамат

К раствору соединения, полученного в Примере 252 (0,14 г), в ацетонитриле (1,2) мл добавляли гидрохлорид 4-азидоанилина (59 мг), пентагидрат сульфата меди(II) (8 мг), раствор аскорбата натрия (31 мг) в воде (0,60 мл) и 1 М гидроксид натрия (0,35 мл). Реакционную смесь облучали в микроволновой печи (120 W) при 80°C в течение 1 часа, и добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (30 мл), а затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (от 0 до 100% этилацетата в гептане) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (0,16 г).

ЖХ/МС tR 2,01 минут; MS (ES+) масса/заряд 519 (M+H)a.

Пример 254: метил [4-(4-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]карбамат

Такую же операцию, как в Примере 128→Примере 40→Примере 41, проводили из соединения, полученного в Примере 253 (0,16 г), с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (0,11 г). (Примечание: в стадии, соответствующей Примеру 128, использовали метил хлорформиат).

ЖХ/МС tR 3,88 минут; MS (ES+) масса/заряд 530 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,94 (с, 1H), 9,69 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 7,83-7,74 (м, 5H), 7,64 (д, 2H), 5,96 (с, 1H), 5,95 (с, 1H), 5,79 (д, 1H), 3,69 (с, 3H), 3,39-3,33 (м, 1H), 3,04 (дд, 1H), 2,61-2,52 (м, 1H), 2,32 (дд, 1H).

Пример 255: трет-бутил N-(4-хлор-2-{3-[3-(4-нитрофенил)-1,2-оксазол-5-ил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроиндолизин-7-ил}фенил)карбамат

К суспензии 4-нитробензальдегида (63 мг) в трет-бутаноле (1,0 мл) и воде (1,0 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (29 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли хлорамин-T тригидрат (117 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут с получением промежуточного соединения оксида нитрила.

К суспензии медного порошка (2,4 мг) последовательно добавляли пентагидрат сульфата меди(II) (9,4 мг) и раствор соединения, полученного в Примере 252 (145 мг), в трет-бутаноле (1,0 мл), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляли оксид нитрила полученного, как было описано выше, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, затем при 80°C в течение 20 часов. К реакционной смеси добавляли 10% водный раствор аммиака (20 мл), а затем экстрагировали в этилацетате. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Полученный после концентрации остаток очищали колоночной хроматографией (от 12% до 80% этилацетата в гептане) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (49,5 мг).

ЖХ/МС tR 2,33 минут; MS (ES+) масса/заряд 549 (M+H)a.

Пример 256: метил [4-(5-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1,2-оксазол-3-ил)фенил]карбамат

Такую же операцию, как в Примере 40→Примере 41→Примере 74→Примере 128, проводили из соединения, полученного в Примере 255 (49,5 мг), с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (8,4 мг). (Примечание: в стадии, соответствующей Примеру 128, использовали метил хлорформиат).

ЖХ/МС tR 4,12 минут; MS (ES+) масса/заряд 530 (M+H)b

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,91 (с, 1H), 9,71 (с, 1H), 7,83-7,79 (м, 3H), 7,77 (д, 2H), 7,58 (д, 2H), 6,75 (с, 1H), 6,02 (с, 1H), 6,00 (с, 1H), 5,86 (дд, 1H), 3,69 (с, 3H), 3,18 (тд, 1H), 3,09-2,99 (м, 1H), 2,61-2,53 (м, 1H), 2,27-2,19 (м, 1H).

Пример 257: 2-метил-2-пропанил (2S)-2-[2-оксо-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-1(2H)-пиридинил]-3-фенилпропаноат

Такую же операцию, как в Примере 20→Примере 21→Примере 22, проводили из 2-метил-2-пропанил (2R)-3-фенил-2-{[(трифторметил)сульфонил]окси}пропаноата (WO2006/57961) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства.

TLC: Rf 0,33 (20% этилацетат в гексане).

Пример 258: (2S)-2-[4-(2,5-дихлорфенил)-2-оксо-1(2H)-пиридинил]-3-фенилпропионовая кислота

Такую же операцию, как в Примере 23→Примере 25, проводили из соединения, полученного в Примере 257, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства. (Примечание: в стадии операции, соответствующей Примеру 23, использовали 2,5-дихлорфенилбороновую кислоту).

TLC: Rf 0,18 (10% метанол в дихлорметане).

Пример 259: 4-(4-хлор-2-{(1S)-1-[4-(2,5-дихлорфенил)-2-оксо-1(2H)-пиридинил]-2-фенилэтил}-1H-имидазол-5-ил)бензойная кислота

Такую же операцию, как в Примере 72→Примере 73→Примере 76→Примере 49, проводили из соединения, полученного в Примере 258, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства. (Примечание: в стадии операции, соответствующей Примеру 72, использовали метил 4-(бромацетил)бензоат).

TLC: Rf 0,41 (10% метанол в дихлорметане)

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,21 (шир. с, 1H), 8,10-7,92 (м, 3H), 7,85 (с, 2H), 7,66-7,44 (м, 3H), 7,34-7,11 (м, 5H), 6,51-6,31 (м, 3H), 3,60 (дд, 1H), 3,39 (дд, 1H).

Пример 260: 4-(2-{(1S)-1-[4-(2,5-дихлорфенил)-2-оксо-1(2H)-пиридинил]-2-фенилэтил}-1H-имидазол-5-ил)бензойная кислота

Такую же операцию, как в Примере 72→Примере 73→Примере 49, проводили из соединения, полученного в Примере 258, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства. (Примечание: в стадии операции, соответствующей Примеру 72, использовали метил 4-(бромацетил)бензоат).

TLC: Rf 0,47 (10% метанол в дихлорметане)

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,98 (шир. с, 1H), 8,08-7,91 (м, 5H), 7,86 (д, 1H), 7,68-7,40 (м, 3H), 7,36-7,03 (м, 5H), 6,45 (с, 1H), 6,38-6,32 (м, 1H), 6,32-6,23 (м, 1H), 3,86-3,72 (м, 1H), 3,65-3,48 (м, 1H).

Пример 261: 3-(4-хлор-2-{(1S)-1-[4-(2,5-дихлорфенил)-2-оксо-1(2H)-пиридинил]-2-фенилэтил}-1H-имидазол-5-ил)бензойная кислота

Такую же операцию, как в Примере 72→Примере 73→Примере 76→Примере 49, проводили из соединения, полученного в Примере 258, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства. (Примечание: в стадии операции, соответствующей Примеру 72, использовали метил 3-(бромацетил)бензоат).

TLC: Rf 0,45 (10% метанол в дихлорметане)

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,29 (шир. с, 1H), 12,98 (шир. с, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,03-7,94 (м, 2H), 7,89 (д, 1H), 7,66-7,45 (м, 4H), 7,31-7,11 (м, 5H), 6,50-6,32 (м, 3H), 3,60 (дд, 1H), 3,47-3,36 (м, 1H).

Пример 262: 3-{2-[(S)-[4-(2,5-дихлорфенил)-2-оксо-1(2H)-пиридинил](фенил)метил]-1H-имидазол-5-ил}бензойная кислота

Такую же операцию, как в Примере 20→Примере 21→Примере 22→Примере 23→Примере 30→Пример 72→Примере 73→Примере 49, проводили из метил (2R)-хлор(фенил)ацетата [Justus Liebigs Annalen der Chemie, 501, 208, (1933)] с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства. (Примечание: в стадии операции, соответствующей Примеру 23, использовали 2,5-дихлорфенилбороновую кислоту. В стадии операции, соответствующей Примеру 72, использовали метил 3-(бромацетил)бензоат).

TLC: Rf 0,57 (10% метанол в дихлорметане)

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,21 (шир. с, 1H), 12,71 (шир. с, 1H), 8,32 (шир. с, 1H), 7,97 (д, 2H), 7,77 (д, 2H), 7,65-7,23 (м, 10H), 6,54 (д, 1H), 6,42 (д, 1H).

Пример 263: метил {4-[2-(1-{4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-оксо-1(2H)-пиридинил}-3-метоксипропил)-1H-имидазол-5-ил]фенил}карбамат

Такую же операцию, как в Примере 26→Примере 21→Примере 22→Примере 23→Примере 24→Пример 25→Пример 38→Пример 39, проводили из соединения, полученного в Примере 20, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства. (Примечание: в стадии операции, соответствующей Примеру 26, использовали метиловый эфир 2-хлорэтила).

TLC: Rf 0,26 (этилацетат)

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 11,17 (шир. с, 1H), 8,67-8,51 (м, 1H), 7,82-7,33 (м, 8H), 7,20 (шир. с, 1H), 6,53-5,99 (м, 2H), 5,84-5,64 (м, 1H), 3,89-3,68 (м, 3H), 3,50-3,30 (м, 2H), 3,28-3,08 (м, 3H), 2,71-2,33 (м, 2H).

Пример 264: метил {4-[4-хлор-2-(1-{4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-оксо-1(2H)-пиридинил}-3-метоксипропил)-1H-имидазол-5-ил]фенил}карбамат

Соединение, полученное в Примере 263 (40 мг), обрабатывали, как указано в Примере 47, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (18 мг).

TLC: Rf 0,57 (5% метанол в этилацетате)

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 11,78 (шир. с, 1H), 8,59 (с, 1H), 7,79-7,39 (м, 8H), 6,77 (с, 1H), 6,40 (с, 1H), 6,19 (шир. с, 1H), 5,79 (д, 1H), 3,79 (с, 3H), 3,53-3,32 (м, 2H), 3,32-3,06 (м, 3H), 2,59 (д, 1H), 2,45 (шир. с, 1H).

Пример 265: метил (4-{2-[(1S)-1-{4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-оксо-1(2H)-пиридинил}-2-фенилэтил]-1H-имидазол-4-ил}фенил)карбамат

Такую же операцию, как в Примере 23→Примере 24→Примере 25→Примере 38→Примере 39, проводили из соединения, полученного в Примере 257, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства.

TLC: Rf 0,57 (80% этилацетат в гексане)

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,30 (с, 1H), 9,76-9,49 (м, 2H), 7,91-7,61 (м, 5H), 7,61-7,35 (м, 4H), 7,34-6,99 (м, 5H), 6,40-6,10 (м, 2H), 5,89 (дд, 1H), 3,66 (с, 3H), 3,58-3,43 (м, 1H), 3,27 (шир. с, 1H).

Пример 266: метил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-4-ил)фенил]карбамат

Такую же операцию, как в Примере 38→Примере 39→Примере 40→Примере 41, проводили из соединения, полученного в Примере 11, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства.

TLC: Rf 0,29 (этилацетат)

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,03 (с, 1H), 9,75-9,63 (м, 1H), 9,58 (с, 1H), 7,87-7,72 (м, 3H), 7,66-7,31 (м, 5H), 6,01-5,88 (м, 2H), 5,68-5,53 (м, 1H), 3,72-3,59 (м, 3H), 3,48-3,34 (м, 1H), 2,99 (дд, 1H), 2,46-2,10 (м, 2H).

Пример 267: 5-[(5-хлор-2-нитрофенил)(гидрокси)метилен]-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион:

Смесь 5-хлор-2-нитробензойная кислота (11,0 г) и тионилхлорид (11,8 мл) перемешивали при 90°C в течение 2 часов, затем концентрировали. Получившийся остаток растворяли в дихлорметане (50 мл) и добавляли к перемешиваемому раствору 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-диона (7,86 г) и 4-(диметиламино)пиридина (13,3 г) в дихлорметане (200 мл) при -12°C. После перемешивания в течение 2 часов, реакционную смесь промывали 1 М соляной кислотой (100 мл ×3) и водой, сушили и концентрировали. Остаток, полученный таким образом, растирали с ацетонитрилом, затем с ацетоном с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (6,0 г).

TLC: Rf 0,43 (этилацетат).

Пример 268: метил (3R)-7-(5-хлор-2-нитрофенил)-5-оксо-2,3-дигидро-5H-[1,3]тиазолo[3,2-a]пиридин-3-карбоксилат

К раствору соединения, полученного в Примере 267 (7,67 г), в дихлорметане (80 мл) добавляли (4S)-метил 2-метил-4,5-дигидро-1,3-тиазол-4-карбоксилат [Journal of Organic Chemistry, 66(20), 6756, (2001)] (1,57 г), и перемешиваемую смесь обрабатывали газообразным хлороводородом при 0°C в течение 15 минут. Затем реакционную смесь нагревали в течение 24 часов при 64°C, затем охлаждали до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли воду, а затем экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (30-55% этилацетат в гексане) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (310 мг).

TLC: Rf 0,35 (50% этилацетат в гексане).

Пример 269: метил (3R)-7-[2-(бис{[(2-метил-2-пропанил)окси]карбонил}амино)-5-хлорфенил]-5-оксо-2,3-дигидро-5H-[1,3]тиазолo[3,2-a]пиридин-3-карбоксилат

К смеси хлорида аммония (250 мг) и порошка цинка (341 мг) в воде (2,5 мл) добавляли раствор соединения, полученного в Примере 268 (234 мг), в этилацетате (12,5 мл), и смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток, полученный таким образом растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) и к этому раствору последовательно добавляли триэтиламин (0,16 мл), 4-(диметиламино)пиридин (13 мг) и ди-трет-бутил дикарбонат (247 мг). Реакционную смесь нагревали до 60°C в течение 1 часа, затем охлаждали до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бисульфата калия, а затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (70% этилацетат в гексане) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (189 мг).

TLC: Rf 0,63 (80% этилацетат в гексане).

Пример 270: метил [4-(2-{(3R)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-2,3-дигидро-5H-[1,3]тиазолo[3,2-a]пиридин-3-ил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат

Такую же операцию, как в Примере 11→Примере 38→Примере 39→Примере 40→Примере 41, проводили из соединения, полученного в Примере 269, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства.

TLC: Rf 0,49 (5% метанола в этилацетате, NH Диоксид кремния)

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,58 (шир. с, 1H), 8,58 (с, 1H), 7,72 (д, 2H), 7,67-7,28 (м, 4H), 7,26-7,06 (м, 2H), 6,80-6,45 (м, 1H), 6,23 (д, 1H), 6,17-5,97 (м, 1H), 5,80 (с, 1H), 4,71 (д, 1H), 4,00-3,65 (м, 4H).

Пример 271(1) до Примера 271(4)

Соединения по настоящему изобретению, имеющие следующие физические данные, получали, используя соответствующие альфа-бромкетоны из соединения, полученного в Примере 11, способом Примера 38→Примера 39→Примера 40→Примера 41.

Пример 271(1): метил [3-хлор-4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-4-ил)фенил]карбамат

TLC 0,55 (5% метанола в этилацетате, NH Диоксид кремния)

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,20 (с, 1H), 9,82 (с, 1H), 9,74-9,58 (м, 1H), 7,93-7,84 (м, 1H), 7,84-7,72 (м, 3H), 7,62 (д, 1H), 7,58-7,36 (м, 2H), 5,96 (с, 2H), 5,73-5,55 (м, 1H), 3,73-3,61 (м, 3H), 3,46-3,33 (м, 1H), 3,10-2,87 (м, 1H), 2,47-2,19 (м, 2H).

Пример 271(2): 6-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-3,4-дигидро-2(1H)-хинолинон

TLC: Rf 0,28 (10% метанола в этилацетате, NH Диоксид кремния)

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,01 (с, 1H), 10,03 (с, 1H), 9,79-9,50 (м, 1H), 7,85-7,70 (м, 3H), 7,60-7,28 (м, 3H), 6,98-6,61 (м, 1H), 6,13-5,84 (м, 2H), 5,60 (д, 1H), 3,54-3,19 (м, 3H), 3,10-2,77 (м, 3H), 2,45-2,07 (м, 2H).

Пример 271(3): этил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат

TLC: Rf 0,52 (10% метанол в этилацетате)

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,02 (с, 1H), 9,79-9,60 (м, 1H), 9,54 (с, 1H), 7,95-7,68 (м, 3H), 7,68-7,34 (м, 5H), 6,09-5,80 (м, 2H), 5,73-5,48 (м, 1H), 4,19-4,06 (м, 2H), 3,46-3,35 (м, 1H), 2,99 (дд, 1H), 2,61-2,53 (м, 1H), 2,40-2,24 (м, 1H), 1,24 (т, 3H).

Пример 271 (4): 4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)бензамид

TLC: Rf 0,55 (10% метанол в дихлорметане)

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,22 (с, 1H), 9,72-9,66 (м, 1H), 7,99-7,60 (м, 9H), 7,25 (шир. с, 1H), 6,07-5,82 (м, 2H), 5,67-5,53 (м, 1H), 3,52-3,35 (м, 1H), 3,01 (дд, 1H), 2,46-2,24 (м, 2H).

Пример 272: 4-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)бензамид

Соединение, полученное в Примере 271(4) (250 мг), обрабатывали, как указано в Примере 44, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (152 мг).

TLC: Rf 0,64 (6% метанол в этилацетате)

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,11 (с, 1H), 9,70 (с, 1H), 8,12-7,74 (м, 8H), 7,40 (шир. с, 1H), 6,06-5,82 (м, 2H), 5,58 (дд, 1H), 3,28-3,15 (м, 1H), 3,00 (дд, 1H), 2,65-2,54 (м, 1H), 2,33-2,11 (м, 1H).

Пример 273: метил [4-(2-{(3R)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат

Соединение, полученное в Примере 42 разделяли при помощи препаративной хиральной ВЭЖХ (CHIRALPAK IB 50 мм ×250 мм, гексан/тетрагидрофуран/диэтиламин = 20/80/0,1) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства.

TLC: Rf 0,50 (этилацетат)

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,03 (с, 1H), 9,81-9,63 (м, 1H), 9,58 (с, 1H), 7,87-7,73 (м, 3H), 7,68-7,29 (м, 5H), 6,04-5,89 (м, 2H), 5,68-5,54 (м, 1H), 3,71-3,59 (м, 3H), 3,47-3,35 (м, 1H), 2,99 (дд, 1H), 2,43-2,14 (м, 2H).

Пример 274(1) и Пример 274(2): 2-метил-2-пропанил {4-хлор-2-[(3S)-3-(5-{4-[(метоксикарбонил)амино]фенил}-4-метил-1H-имидазол-2-ил)-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-7-индолизинил]фенил}карбамат и 2-метил-2-пропанил {4-хлор-2-[(3S)-3-(4-{4-[(метоксикарбонил)амино]фенил}-5-метил-1,3-оксазол-2-ил)-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-7-индолизинил]фенил}карбамат

Такую же операцию, как в Примере 38→Примере 39, проводили из соединения, полученного в Примере 11, с получением указанных в заголовке продуктов в соотношении 1:1, имеющих следующие физические свойства. (Примечание: в стадии операции, соответствующей Примеру 38, использовали соединение, полученное в Примере 78)

Пример 274(1):

ЖХ/МС tR 4,13 минут; MS (ES+) масса/заряд 589 (M+H)d.

Пример 274(2):

ЖХ/МС tR 4,59 минут; MS (ES+) масса/заряд 590 (M+H)d.

Пример 275: метил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-5-метил-1H-имидазол-4-ил)фенил]карбамат

Такую же операцию, как в Примере 40→Примере 41, проводили из соединения, полученного в Примере 274(1), с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства.

TLC: Rf 0,54 (5% метанола в этилацетате, NH Диоксид кремния)

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 11,87 (с, 1H), 9,81-9,62 (м, 1H), 9,58 (с, 1H), 7,92-7,68 (м, 3H), 7,54-7,36 (м, 4H), 6,06-5,84 (м, 2H), 5,63-5,40 (м, 1H), 3,72-3,60 (м, 3H), 3,47-3,35 (м, 1H), 3,10-2,86 (м, 1H), 2,47-2,39 (м, 2H), 2,32 (с, 3H).

Пример 276: метил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-5-метил-1,3-оксазол-4-ил)фенил]карбамат

Такую же операцию, как в Примере 40→Примере 41, проводили из соединения, полученного в Примере 274(2), с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства.

TLC: Rf 0,45 (5% метанола в этилацетате, NH Диоксид кремния)

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9,86-9,51 (м, 2H), 7,81 (кажущ. c, 3H), 7,52 (кажущ. c, 4H), 6,00-5,97 (м, 2H), 5,66 (дд, 1H), 3,67 (с, 3H), 3,25-3,09 (м, 1H), 3,08-2,94 (м, 1H), 2,48 (с, 3H), 2,31-2,10 (м, 2H).

Пример 277: метил {4-[2-({4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-оксо-1(2H)-пиридинил}метил)-4-метил-1H-имидазол-5-ил]фенил}карбамат

Такую же операцию, как в Примере 38→Примере 39→Примере 40→Примере 41, проводили из соединения, полученного в Примере 32, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства. (Примечание: в стадии операции, соответствующей Примеру 38, использовали соединение, полученное в Примере 78)

TLC: Rf 0,32 (5% метанол в этилацетате, NH Диоксид кремния)

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,01 (шир. с, 1H), 8,53 (с, 1H), 7,68-7,59 (м, 1H), 7,59-7,32 (м, 7H), 6,63 (шир. с, 1H), 6,54 (д, 1H), 5,73 (д, 1H), 5,08 (с, 2H), 3,80 (с, 3H), 2,40 (шир. с, 3H).

Пример 278: метил (4-{2-[1-{4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-оксо-1(2H)-пиридинил}-2-(3-пиридинил)этил]-1H-имидазол-5-ил}фенил)карбамат

Такую же операцию, как в Примере 26→Примере 21→Примере 22→Примере 23→Примере 24→Пример 25→Пример 38→Пример 39, проводили из соединения, полученного в Примере 20, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства. (Примечание: в стадии операции, соответствующей Примеру 26, использовали гидрохлорид 3-(хлорметил)пиридина).

TLC: Rf 0,30 (5% метанол в этилацетате, NH диоксид кремния)

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,32 (с, 1H), 9,80-9,59 (м, 2H), 8,47-8,29 (м, 2H), 7,87-7,61 (м, 6H), 7,61-7,35 (м, 4H), 7,34-7,19 (м, 1H), 6,44-6,07 (м, 2H), 5,92 (д, 1H), 3,66 (с, 3H), 3,62-3,40 (м, 1H), 3,33-3,16 (м, 1H).

Пример 279: метил (4-{4-хлор-2-[1-{4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-оксо-1(2H)-пиридинил}-2-(3-пиридинил)этил]-1H-имидазол-5-ил}фенил)карбамат

Соединение, полученное в Примере 278 (126 мг), обрабатывали, как указано в Примере 47, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (60 мг).

TLC: Rf 0,21 (5% метанол в этилацетате)

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,94 (с, 1H), 9,80 (с, 1H), 9,64 (с, 1H), 8,56-8,24 (м, 2H), 7,95-7,68 (м, 4H), 7,56 (кв., 4H), 7,45-7,12 (м, 2H), 6,34-6,20 (м, 1H), 6,16 (д, 1H), 5,95 (дд, 1H), 3,74-3,62 (м, 3H), 3,54 (дд, 1H), 3,28 (шир. с, 1H).

Пример 280: 1-азидо-2-бром-4-хлорбензол

К раствору концентрированной соляной кислоты (100 мл) в воде (300 мл) добавляли 2-бром-4-хлоранилин (10,0 г).). К этой перемешиваемой суспензии, по каплям добавляли раствор нитрита натрия (3,68 г) в воде (150 мл) при -5°C. Затем перемешивали при -5°C в течение 1 часа, по каплям добавляли раствор азида натрия (3,46 г) в воде (15 мл) и получившуюся суспензию перемешивали при -5°C в течение еще одного часа. Затем реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (10,7 г).

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,56 (д, 1H), 7,32 (дд, 1H), 7,09 (д, 1H).

Пример 281: 2-метил-2-пропанил 1-(2-бром-4-хлорфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат

К раствору соединения, полученного в Примере 280 (2,4 г), в толуоле (50 мл), добавляли трет-бутил пропиолат (3 мл), и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 6 часов. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией (от 7 до 20% этилацетат в гексане) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (2,3 г).

ЖХ/МС tR 4,51 минут; MS (ES+) масса/заряд 358 и 360 (M+H)d.

Пример 282: этил (3S)-5-оксо-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинкарбоксилат

К раствору соединения, полученного в Примере 6 (500 мг), в 1,4-диоксане (7 мл) последовательно добавляли бис(пинаколат)дибор (393 мг) и ацетат калия (415 мг). Смесь дегазировали аргоном, затем добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладий (II) дихлорид дихлорметан комплекс (115 мг), и реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат с последующей фильтрацией через Целит. Фильтрат промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (412 мг).

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,86 (шир. с, 1H), 6,40 (шир. с, 1H), 5,11 (дд, 1H), 4,39-4,17 (м, 2H), 3,25-3,10 (м, 1H), 3,09-2,96 (м, 1H), 2,55-2,39 (м, 1H), 2,32-2,20 (м, 1H), 1,39-1,21 (м, 15H).

Пример 283: этил (3S)-7-[5-хлор-2-(4-{[(2-метил-2-пропанил)окси]карбонил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинкарбоксилат

К раствору соединения, полученного в Примере 281 (1,01 г), в 1,4-диоксане (30 мл) добавляли соединение, полученное в Примере 282 (1,10 г) и раствор карбоната натрия (1,20 г) в воде (6,0 мл). К реакционной смеси добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (487 мг), затем смесь дегазировали аргоном и перемешивали в течение 16 часов при 100°C. Реакционную смесь концентрировали, и остаток, полученный таким образом суспендировали в этилацетате и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили и концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией (15% метанол в этилацетате) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (613 мг).

ЖХ/МС tR 4,30 минут; MS (ES+) масса/заряд 485 (M+H)d.

Пример 284: 2-метил-2-пропанил 1-{4-хлор-2-[(3S)-3-(5-{4-[(метоксикарбонил)амино]фенил}-1H-имидазол-2-ил)-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-7-индолизинил]фенил}-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат

Такую же операцию, как в Примере 8→Примере 38→Пример 39, проводили из соединения, полученного в Примере 283, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства.

TLC: Rf 0,72 (6% метанол в этилацетате)

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,02 (с, 1H), 9,57 (с, 1H), 8,99 (с, 1H), 7,80-7,70 (м, 3H), 7,62-7,37 (м, 5H), 6,07 (с, 1H), 5,93-5,89 (м, 1H), 5,60 (д, 1H), 3,70-3,63 (м, 3H), 3,52-3,36 (м, 1H), 3,03 (дд, 1H), 2,47-2,33 (м, 2H), 1,59-1,47 (м, 9H).

Пример 285: метил 1-{4-хлор-2-[(3S)-3-(5-{4-[(метоксикарбонил)амино]фенил}-1H-имидазол-2-ил)-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-7-индолизинил]фенил}-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат

К раствору соединения, полученного в Примере 284 (91 мг), в метаноле (1 мл) добавляли 20% раствор метоксида натрия в метаноле (50 мкл), и смесь перемешивали в течение 2 часов при 40°C. К охлажденной (0°C) реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бисульфата натрия, а затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией (20% этилацетат в метаноле) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (52 мг).

TLC: Rf 0,55 (6% метанол в этилацетате)

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,02 (с, 1H), 9,57 (с, 1H), 9,11 (с, 1H), 7,79-7,70 (м, 3H), 7,61-7,36 (м, 5H), 6,01 (с, 1H), 5,92 (с, 1H), 5,59 (д, 1H), 3,87-3,80 (м, 3H), 3,65 (с, 3H), 3,51-3,35 (м, 1H), 3,06-2,95 (м, 1H), 2,47-2,25 (м, 2H).

Пример 286: 1-{4-хлор-2-[(3S)-3-(5-{4-[(метоксикарбонил)амино]фенил}-1H-имидазол-2-ил)-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-7-индолизинил]фенил}-1H-1,2,3-триазол-4-карбоновая кислота

К раствору соединения, полученного в Примере 284 (51 мг), в дихлорметане (1,5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл). После перемешивания в течение 5 часов при 45°C, реакционную смесь концентрировали и получившийся остаток растирали с этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (27 мг).

TLC: Rf 0,41 (этилацетат/метанол/уксусная кислота, 10/5/2)

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9,84 (с, 1H), 9,03 (с, 1H), 7,94-7,60 (м, 7H), 7,60-7,45 (м, 2H), 6,12 (с, 1H), 5,98 (д, 1H), 5,75 (дд, 1H), 3,68 (с, 3H), 3,30 (дт, 1H), 3,20-2,94 (м, 1H), 2,76-2,56 (м, 1H), 2,40-2,16 (м, 1H).

Пример 287: 1-(2-бром-4-хлорфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоновая кислота

К раствору соединения, полученного в Примере 281 (2,3 г), в дихлорметане (10 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл). Затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, реакционную смесь концентрировали и получившийся остаток растирали с дихлорметаном с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (1,5 г).

ЖХ/МС tR 4,07 минут; MS (ES+) масса/заряд 302, 304 (M+H)d.

Пример 288: 1-(2-бром-4-хлорфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамид

К раствору соединения, полученного в Примере 287 (500 мг), в N,N-диметилформамиде (3 мл) последовательно добавляли триэтиламин (0,69 мл) и гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (753 мг). Затем перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут, добавляли 28% водный раствор аммиака (0,7 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 15 минут. К реакционной смеси добавляли воду и образовавшийся осадок собирали фильтрованием. Осадок промывали водой и сушили с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (463 мг).

ЖХ/МС tR 4,02 минут; MS (ES+) масса/заряд 301, 303 (M+H)d.

Пример 289: метил [4-(2-{(3S)-7-[2-(4-карбамоил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-5-хлорфенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат

Такую же операцию, как в Примере 283→Примере 8→Примере 38→Примере 39, проводили из соединения, полученного в Примере 288, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства.

TLC: Rf 0,34 (10% метанола в этилацетате, NH Диоксид кремния)

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,10-11,89 (м, 1H), 9,57 (с, 1H), 8,94-8,69 (м, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,83-7,64 (м, 3H), 7,64-7,26 (м, 6H), 6,08-5,99 (м, 1H), 5,93 (с, 1H), 5,61 (д, 1H), 3,73-3,59 (м, 3H), 3,50-3,40 (м, 1H), 3,09-2,93 (м, 1H), 2,43-2,27 (м, 2H).

Пример 290: метил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(4-циано-1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат

К раствору соединения, полученного в Примере 289 (70 мг), в дихлорметане (50 мл) добавляли триэтиламин (0,17 мл) и трифторуксусный ангидрид (0,17 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали и получившийся Остаток очищали колоночной хроматографией (5% этилацетат в метаноле, NH диоксид кремния) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (55 мг).

TLC: Rf 0,53 (10% метанола в этилацетате, NH Диоксид кремния)

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,04 (с, 1H), 9,57 (с, 1H), 9,37 (д, 1H), 7,84-7,76 (м, 3H), 7,62-7,51 (м, 2H), 7,49-7,37 (м, 3H), 5,97 (с, 1H), 5,94 (с, 1H), 5,65-5,57 (м, 1H), 3,68-3,63 (м, 3H), 3,47-3,36 (м, 1H), 3,01 (дд, 1H), 2,41-2,08 (м, 2H).

Пример 291: метил 1-(2-бром-4-хлорфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат

К раствору соединения, полученного в Примере 287, в метаноле (5 мл) добавляли концентрированную серную кислоту (0,2 мл), и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 часов, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли водой (5 мл) и нейтрализовали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, а затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (132 мг).

TLC: Rf 0,50 (50% этилацетат в гексане).

Пример 292: 2-метил-2-пропанил (2S)-2-[2-оксо-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1(2H)-пиридинил]-3-фенилпропаноат

Соединение, полученное в Примере 257 (1,88 г), обрабатывали, как указано в Примере 282, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (1,35 г).

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,30-7,05 (м, 6H), 6,93 (шир. с, 1H), 6,27 (дд, 1H), 5,47 (дд, 1H), 3,43 (дд, 1H), 3,25 (дд, 1H), 1,40 (с, 9H), 1,30 (с, 12H).

Пример 293: метил 1-(4-хлор-2-{1-[(1S)-1-(5-{4-[(метоксикарбонил)амино]фенил}-1H-имидазол-2-ил)-2-фенилэтил]-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил}фенил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат

Такую же операцию, как в Примере 283→Примере 25→Примере 38→Примере 39, проводили из соединения, полученного в Примере 292, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства. (Примечание: в стадии, соответствующей Примеру 283, в операции использовали соединение, полученное в Примере 291).

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,29 (с, 1H), 9,61 (с, 1H), 9,20-8,90 (м, 1H), 7,92-7,60 (м, 6H), 7,57-7,35 (м, 3H), 7,30-7,06 (м, 5H), 6,39-6,08 (м, 2H), 6,03-5,84 (м, 1H), 3,85 (с, 3H), 3,73-3,61 (м, 3H), 3,59-3,40 (м, 1H), 3,31-3,09 (м, 1H).

Пример 294: 1-(2-бром-4-хлорфенил)-4-(трифторметил)-1H-1,2,3-триазол

Соединение, полученное в Примере 280 (2,0 г), обрабатывали, как указано в Примере 281, используя 3,3,3-трифторпропин вместо трет-бутил пропиолата с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (100 мг).

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,25 (м, 1H), 7,81 (м, 1H), 7,50-7,55 (м, 2H).

Пример 295: метил [4-(2-{(1S)-1-[4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-2-оксо-1(2H)-пиридинил]-2-фенилэтил}-1H-имидазол-4-ил)фенил]карбамат

Такую же операцию, как в Примере 283→Примере 25→Примере 38→Примере 39, проводили из соединения, полученного в Примере 292, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства. (Примечание: в стадии, соответствующей Примеру 283, в операции использовали соединение, полученное в Примере 294)

TLC: Rf 0,53 (66% этилацетат в гексане)

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,00 (шир. с, 1H), 9,19 (с, 1H), 8,99 (с, 1H), 7,87-7,60 (м, 5H), 7,58-7,38 (м, 3H), 7,38-7,31 (м, 1H), 7,30-6,98 (м, 5H), 6,43-6,12 (м, 2H), 5,88 (дд, 1H), 3,69 (с, 3H), 3,57 (дд, 1H), 3,27 (дд, 1H).

Пример 296: 1-(2-бром-4-хлорфенил)-4-(трибутилстаннил)-1H-1,2,3-триазол

Соединение, полученное в Примере 280 (1,86 г), обрабатывали, как указано в Примере 281, используя этинил три-н-бутилолово вместо трет-бутил пропиолата с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (5,03 г)

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,83 (м, 1H), 7,75 (дд, 1H), 7,50 (дд, 1H), 7,45 (дд, 1H), 1,64-1,50 (м, 6H), 1,42-1,24 (м, 6H), 1,22-1,12 (м, 6H), 0,89 (т, 9H).

Пример 297: 1-(2-бром-4-хлорфенил)-4-хлор-1H-1,2,3-триазол

К раствору соединения, полученного в Примере 296 (2,42 г), в ацетонитриле (72 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (885 мг), и смесь перемешивали в течение 15 часов при 60°C, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали и получившийся Остаток очищали колоночной хроматографией (20% этилацетат в гексане) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (1,0 г).

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,91 (с, 1H), 7,79 (т, 1H), 7,48-7,51 (м, 2H).

Пример 298: метил (4-{2-[(1S)-1-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-2-оксо-1(2H)-пиридинил}-2-фенилэтил]-1H-имидазол-5-ил}фенил)карбамат

Такую же операцию, как в Примере 283→Примере 25→Примере 38→Примере 39, проводили из соединения, полученного в Примере 292, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства. (Примечание: в стадии, соответствующей Примеру 283, в операции использовали соединение, полученное в Примере 297)

TLC: Rf 0,62 (66% этилацетат в гексане)

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,30 (шир. с, 1H), 9,61 (с, 1H), 8,65 (с, 1H), 7,96-7,63 (м, 5H), 7,63-7,35 (м, 4H), 7,35-7,05 (м, 5H), 6,47-6,09 (м, 2H), 5,89 (д, 1H), 3,77-3,62 (м, 3H), 3,52 (дд, 1H), 3,26 (д, 1H).

Пример 299: 1-(2-бром-4-хлорфенил)-1H-пиразол

К раствору 2-бром-4-хлор-1-фторбензола (2,0 г) в N,N-диметилацетамиде (20 мл) добавляли карбонат цезия (5,39 г) и пиразол (780 мг), реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при 100°C, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (1,52 г).

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,81 (д, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,46 (д, 1H), 7,40 (дд, 1H), 6,47 (т, 1H).

Пример 300: 1-(2-бром-4-хлорфенил)-4-фтор-1H-пиразол

К раствору соединения, полученного в Примере 299 (300 мг), в ацетонитриле (4,5 мл) добавляли 1-хлорметил-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2,2,2]октан бис(тетрафторборат) (619 мг), и реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов при 70°C, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток, полученный таким образом, очищали при помощи хроматографии на колонке (20% этилацетат в гексане) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (131 мг).

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,75-7,69 (м, 2H), 7,60 (дд, 1H), 7,44 (дд, 1H), 7,40 (дд, 1H).

Пример 301: метил (4-{2-[(1S)-1-{4-[5-хлор-2-(4-фтор-1H-пиразол-1-ил)фенил]-2-оксо-1(2H)-пиридинил}-2-фенилэтил]-1H-имидазол-5-ил}фенил)карбамат

Такую же операцию, как в Примере 283→Примере 25→Примере 38→Примере 39, проводили из соединения, полученного в Примере 292, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства. (Примечание: в стадии, соответствующей Примеру 283, в операции использовали соединение, полученное в Примере 300)

TLC: Rf 0,40 (50% этилацетат в гексане)

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,30 (с, 1H), 9,61 (с, 1H), 8,05-7,92 (м, 1H), 7,81 (д, 1H), 7,76-7,38 (м, 9H), 7,38-7,03 (м, 5H), 6,47-6,10 (м, 2H), 5,99-5,64 (м, 1H), 3,69-3,61 (м, 3H), 3,61-3,43 (м, 1H), 3,30-3,16 (м, 1H).

Пример 302: 1-(2-бром-4-хлорфенил)-4-(трифторметил)-1H-пиразол

2-бром-4-хлор-1-фторбензол (40 мг) обрабатывали 4-(трифторметил)-1H-пиразолом, как указано в Примере 299, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (18 мг).

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,07 (т, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,74 (дд, 1H), 7,47 (дд, 1H), 7,44 (дд, 1H).

Пример 303: метил [4-(2-{(1S)-1-[4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]фенил}-2-оксо-1(2H)-пиридинил]-2-фенилэтил}-1H-имидазол-4-ил)фенил]карбамат

Такую же операцию, как в Примере 283→Примере 25→Примере 38→Примере 39, проводили из соединения, полученного в Примере 292, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства. (Примечание: в стадии, соответствующей Примеру 283, в операции использовали соединение, полученное в Примере 302)

TLC: Rf 0,72 (66% этилацетат в гексане)

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,29 (с, 1H), 9,61 (с, 1H), 8,70-8,42 (м, 1H), 8,14-7,95 (м, 1H), 7,90-7,59 (м, 6H), 7,59-7,37 (м, 3H), 7,33-6,98 (м, 5H), 6,43-6,06 (м, 2H), 5,96-5,68 (м, 1H), 3,66 (с, 3H), 3,56-3,42 (м, 1H), 3,29-3,06 (м, 1H).

Пример 304: 1-(2-бром-4-хлорфенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ол

2-Бром-4-хлор-фенилгидразин [Journal of the American Chemical Society, 79, 934, (1957)] (800 мг) и мочевину (317 мг) суспендировали в ксилоле (12 мл) и суспензию обрабатывали концентрированной серной кислотой (266 мг) при интенсивном перемешивание. Реакционную смесь нагревали в течение 6 часов при 135°C, затем оставляли охлаждаться до 90°C, после чего последовательно добавляли муравьиную кислоту (420 мг) и концентрированную серную кислоту (46 мг). Смесь нагревали в течение 15 часов при 90°C в течение которых дополнительно добавляли муравьиную кислоту (1,26 г) и концентрированную серную кислоту (549 мг). Смесь перемешивали в течение еще 3 часов при 90°C, после чего оставляли остывать до комнатной температуры. Образовавшийся осадок собирали путем фильтрации, промывали водой и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (520 мг).

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,4 (шир. с, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,66-7,58 (м, 2H).

Пример 305: 1-(2-бром-4-хлорфенил)-3-[(4-метоксибензил)окси]-1H-1,2,4-триазол

К раствору соединения, полученного в Примере 304, в N,N-диметилформамиде (5 мл) последовательно добавляли карбонат калия (452 мг) и 4-метоксибензилхлорид (256 мг), и смесь перемешивали в течение 3 суток при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией (30% этилацетат в гексане) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (120 мг).

TLC: Rf 0,87 (66% этилацетат в гексане).

Пример 306: метил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(3-гидрокси-1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат

Такую же операцию, как в Примере 283→Примере 8→Примере 38→Примере 39→Примере 40, проводили из соединения, полученного в Примере 305, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства.

TLC: Rf 0,43 (10% метанол в дихлорметане)

1H ЯМР (300 МГц, метанол-d4) δ 8,12 (с, 1H), 7,73-7,50 (м, 5H), 7,43 (д, 2H), 7,23 (с, 1H), 6,26 (с, 1H), 6,17 (с, 1H), 5,80 (дд, 1H), 3,82-3,69 (м, 3H), 3,59-3,39 (м, 1H), 3,24-3,03 (м, 1H), 2,73-2,58 (м, 1H), 2,56-2,45 (м, 1H).

Пример 307: этил (3S)-7-(2-амино-5-метил-3-пиридинил)-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинкарбоксилат

К раствору 2-амино-3-бром-5-метилпиридина (1,0 г) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляли бис(пинаколат)дибор (1,63 г) и ацетат калия (788 мг), и смесь дегазировали аргоном. Затем добавляли 1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен палладий (II) дихлорид дихлорметан комплекс (218 мг), и реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при 110°C, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, фильтровали и фильтрат промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Получившийся остаток обрабатывали соединением, полученным в Примере 282, как указано в Примере 283, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (290 мг).

ЖХ/МС tR 3,32 минут; MS (ES+) масса/заряд 314 (M+H)d.

Пример 308: метил [4-(2-{(3S)-7-[5-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)-3-пиридинил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат

Такую же операцию, как в Примере 8→Примере 38→Примере 39→Примере 41, проводили из соединения, полученного в Примере 307, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства.

TLC: Rf 0,38 (5% метанол в этилацетате, NH диоксид кремния)

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,11-11,96 (м, 1H), 9,95-9,80 (м, 1H), 9,58 (с, 1H), 8,58 (д, 1H), 8,07 (д, 1H), 7,63-7,51 (м, 2H), 7,49-7,37 (м, 3H), 6,18-5,93 (м, 2H), 5,63 (д, 1H), 3,76-3,56 (м, 3H), 3,49-3,30 (м, 1H), 3,20-2,90 (м, 1H), 2,65-2,54 (м, 1H), 2,47 (шир. с, 3H), 2,40-2,27 (м, 1H).

Пример 309: метил [4-(2-{(3S)-7-[5-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат

Такую же операцию, как в Примере 7→Примере 8→Примере 38→Примере 39→Примере 41, проводили из соединения, полученного в Примере 6, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства. (Примечание: в стадии, соответствующей Примеру 7, в операции, использовали пинаколовый сложный эфир 2-амино-5-метилфенилбороновой кислоты)

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,03 (с, 1H), 9,65 (с, 1H), 9,58 (с, 1H), 7,62-7,54 (м, 3H), 7,50 (д, 3H), 7,45-7,37 (м, 2H), 5,93 (с, 1H), 5,86 (с, 1H), 5,60 (д, 1H), 3,65 (с, 3H), 3,45-3,35 (м, 1H), 3,07-2,89 (м, 1H), 2,46 (с, 3H), 2,40-2,23 (м, 2H).

Пример 310: метил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(4-хлор-1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат

Такую же операцию, как в Примере 283→Примере 8→Примере 38→Примере 39, проводили из соединения, полученного в Примере 282, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства. (Примечание: в стадии, соответствующей Примеру 283, в операции использовали соединение, полученное в Примере 297)

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,03 (с, 1H), 9,57 (с, 1H), 8,79-8,58 (м, 1H), 7,83-7,65 (м, 3H), 7,65-7,30 (м, 5H), 6,04-5,81 (м, 2H), 5,61 (дд, 1H), 3,74-3,59 (м, 3H), 3,49-3,36 (м, 1H), 3,01 (дд, 1H), 2,55 (шир. с, 1H), 2,43-2,13 (м, 1H).

Пример 311: 1-(2-бром-4-фторфенил)-1H-тетразол

К раствору 2-бром-4-фторанилина (570 мг) в ледяной уксусной кислоте (10 мл) добавляли триметилортоформиат (1 мл), затем через 30 минут азид натрия (5,93 г), и смесь перемешивали в течение 7 часов при 90°C. Реакционную смесь концентрировали и получившийся остаток суспендировали в этилацетате. Полученную таким образом суспензию последовательно промывали водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток, полученный таким образом очищали при помощи хроматографии на колонке (60% этилацетат в гексане) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (700 мг).

TLC Rf 0,26 (25% этилацетат в гексане).

Пример 312: метил [4-(2-{(3S)-7-[5-фтор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат

Такую же операцию, как в Примере 283→Примере 8→Примере 38→Примере 39, проводили из соединения, полученного в Примере 282, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства. (Примечание: в стадии, соответствующей Примеру 283, в операции использовали соединение, полученное в Примере 311)

TLC Rf 0,33 (5% метанола в этилацетате, NH диоксид кремния)

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,04 (с, 1H), 9,68 (с, 1H), 9,58 (с, 1H), 7,87-7,78 (м, 1H), 7,63-7,51 (м, 4H), 7,49-7,37 (м, 3H), 5,94 (кажущ. c, 2H), 5,60 (д, 1H), 3,68-3,63 (м, 3H), 3,30-3,21 (м, 1H), 3,05-2,92 (м, 1H), 2,46-2,23 (м, 2H).

Пример 313: 1-[2-йод-4-(трифторметил)фенил]-1H-тетразол

2-йод-4-трифторметиланилин (861 мг) обрабатывали, как указано в Примере 311, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (873 мг).

TLC Rf 0,24 (25% этилацетат в гексане).

Пример 314: метил [4-(2-{(3S)-5-оксо-7-[2-(1H-тетразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат

Такую же операцию, как в Примере 283→Примере 8→Примере 38→Примере 39, проводили из соединения, полученного в Примере 282, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства. (Примечание: в стадии, соответствующей Примеру 283, в операции использовали соединение, полученное в Примере 313)

TLC Rf 0,55 (5% метанол в этилацетате)

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,03 (с, 1H), 9,75-9,73 (м, 1H), 9,58 (с, 1H), 8,15-8,10 (м, 1H), 8,04-8,01 (м, 2H), 7,66-7,35 (м, 5H), 6,04-5,96 (м, 2H), 5,62 (д, 1H), 3,67-3,64 (м, 3H), 3,46-3,35 (м, 1H), 3,12-2,90 (м, 1H), 2,46-2,28 (м, 2H).

Пример 315: 2-(4-гидрокси-6-метил-2-оксо-1(2H)-пиридинил)пропионовая кислота

Суспензию 4-гидрокси-6-метил-2-пирон (2,52 г) и DL-аланина (1,78 г) в 1 M гидроксиде натрия (20 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 15 часов. К реакционной смеси добавляли водный раствор 1 M соляной кислоты (22 мл) и образовавшийся осадок собирали фильтрованием. Осадок на фильтре промывали 1 М соляной кислотой и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (2,3 г).

ЖХ/МС tR 2,90 минут; MS (ES+) масса/заряд 198 (M+H)d.

Пример 316: этил 2-(4-гидрокси-6-метил-2-оксо-1(2H)-пиридинил)пропаноат

Суспензию соединения, полученного в Примере 315 (2,3 г), в этаноле (15 мл), обрабатывали концентрированной серной кислотой (43 мкл), и смесь перемешивали в течение 15 часов при 90°C. Появившийся осадок собирали путем фильтрации, промывали этанолом и сушили с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (0,78 г).

ЖХ/МС tR 3,47 минут; MS (ES+) масса/заряд 226 (M+H)d.

Пример 317: метил {4-[2-(1-{4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-6-метил-2-оксо-1(2H)-пиридинил}этил)-1H-имидазол-5-ил]фенил}карбамат

Такую же операцию, как в Примере 6→Примере 7→Примере 9→Примере 11→Примере 38→Примере 39, проводили из соединения, полученного в Примере 316, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства.

TLC Rf 0,58 (5% метанол в этилацетате)

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 11,01 (шир. с, 1H), 8,69-8,37 (м, 1H), 7,76-7,45 (м, 5H), 7,39 (д, 2H), 7,18 (с, 1H), 6,69 (шир. с, 1H), 6,36 (с, 1H), 5,73 (шир. с, 1H), 5,62-5,46 (м, 1H), 3,85-3,70 (м, 3H), 2,50 (шир. с, 3H), 1,99 (д, 3H).

Пример 318: метил {4-[2-({4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-6-метил-2-оксо-1(2H)-пиридинил}метил)-1H-имидазол-5-ил]фенил}карбамат

Такую же операцию, как в Примере 315→Примере 316→Примере 6→Примере 7→Примере 9→Примере 11→Примере 38→Примере 39, проводили с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства. (Примечание: в стадии, соответствующей Примеру 315, в операции, глицин использовали вместо DL-аланина.)

TLC Rf 0,42 (5% метанол в этилацетате, NH диоксид кремния)

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 11,97 (с, 1H), 9,75-9,64 (м, 1H), 9,58 (с, 1H), 7,86-7,73 (м, 3H), 7,63-7,50 (м, 2H), 7,49-7,36 (м, 3H), 6,12-5,95 (м, 1H), 5,91 (д, 1H), 5,25-5,08 (м, 2H), 3,70-3,60 (м, 3H), 2,55-2,53 (м, 3H).

Пример 319: метил {4-[2-({4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-6-этил-2-оксо-1(2H)-пиридинил}метил)-1H-имидазол-5-ил]фенил}карбамат

Такую же операцию, как в Примере 315→Примере 316→Примере 6→Примере 7→Примере 9→Примере 11→Примере 38→Примере 39, проводили из 6-этил-4-гидрокси-2-пирона с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства. (Примечание: в стадии, соответствующей Примеру 315, в операции, глицин использовали вместо DL-аланина.)

TLC Rf 0,50 (этилацетат)

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 11,93 (с, 1H), 9,77-9,63 (м, 1H), 9,58 (с, 1H), 7,85-7,80 (м, 3H), 7,65-7,36 (м, 5H), 6,33-6,04 (м, 1H), 5,72-5,49 (м, 1H), 5,17 (с, 2H), 3,74-3,61 (м, 3H), 3,00-2,75 (м, 2H), 1,10-0,91 (м, 3H).

Пример 320: 4-хлор-2-(6-хлор-2-метил-4-пиримидинил)анилин

К раствору 4,6-дихлор-2-метилпиримидина (2,0 г) в 1,4-диоксане (150 мл) при перемешивании в атмосфере аргона добавляли 4-хлор-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин (3,11 г) и 2 М водный раствор карбоната натрия (18,5 мл). Смесь дегазировали аргоном, затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,71 г), и смесь перемешивали в течение 2 часов при 100°C. К реакционной смеси добавляли этилацетат и органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток, полученный таким образом, растирали с дихлорметаном с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (1,6 г).

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,54 (д, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,18 (дд, 1H), 6,69 (д, 1H), 6,13 (шир. с, 2H), 2,75 (с, 3H).

Пример 321: 6-(2-амино-5-хлорфенил)-2-метил-4(3H)-пиримидинон

Суспензию соединения, полученного в Примере 320 (1,2 г), в 5 M соляной кислоты (30 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали, и остаток подвергали азеотропной перегонке с этанолом и толуолом с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (1,7 г).

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,38 (д, 1H), 7,17 (дд, 1H), 6,80 (д, 1H), 6,46 (с, 1H), 2,37 (с, 3H), 4,50-3,50 (скрыт. м, 3H).

Пример 322: 2-метил-2-пропанил [4-(2-амино-5-хлорфенил)-2-метил-6-оксо-1(6H)-пиримидинил]ацетат

К раствору соединения, полученного в Примере 321 (0,69 г), в N,N-диметилформамиде (30 мл) добавляли трет-бутил бромацетат (0,45 мл) и карбонат калия (1,06 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток, полученный таким образом очищали при помощи хроматографии на колонке (от 15 до 50% этилацетат в гексане) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (370 мг).

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,37 (д, 1H), 7,12 (дд, 1H), 6,62 (д, 1H), 6,60 (с, 1H), 5,38 (шир. с, 2H), 4,74 (с, 2H), 2,51 (с, 3H), 1,50 (с, 9H).

Пример 323: метил {4-[2-({4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-метил-6-оксо-1(6H)-пиримидинил}метил)-1H-имидазол-5-ил]фенил}карбамат

Такую же операцию, как в Примере 24→Примере 25→Примере 38→Примере 39, проводили из соединения, полученного в Примере 322, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства.

TLC Rf 0,58 (5% метанол в этилацетате)

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,10 (шир. с, 1H), 9,73 (с, 1H), 9,57 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,92-7,70 (м, 2H), 7,60 (д, 2H), 7,55-7,26 (м, 3H), 6,53 (с, 1H), 5,18 (с, 2H), 3,65 (с, 3H), 2,55-2,44 (скрыт. м, 3H).

Пример 324: 2-метоксиэтил [4-(бромацетил)фенил]карбамат

Такую же операцию, как в Примере 77→Примере 78, проводили из 4-аминоацетофенона с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства. (Примечание: в стадии операции, соответствующей Примеру 77, использовали 2-метоксиэтил хлорформиат)

TLC Rf 0,40 (50% этилацетат в гексане).

Пример 325: 2-метоксиэтил {4-[2-({4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-метил-6-оксо-1(6H)-пиримидинил}метил)-1H-имидазол-5-ил]фенил}карбамат

Такую же операцию, как в Примере 24→Примере 25→Примере 38→Примере 39, проводили из соединения, полученного в Примере 322, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства. (Примечание: в стадии операции, соответствующей Примеру 38, использовали соединение, полученное в Примере 324)

TLC Rf 0,52 (5% метанол в этилацетате)

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,10 (с, 1H), 9,75-9,63 (м, 2H), 8,04-7,92 (м, 1H), 7,92-7,69 (м, 2H), 7,62-7,34 (м, 5H), 6,70-6,33 (м, 1H), 5,18 (с, 2H), 4,23-4,13 (м, 2H), 3,71-3,46 (м, 2H), 3,28-3,26 (м, 3H), 2,55-2,44 (скрыт. м, 3H).

Пример 326: 2-метоксиэтил {4-[4-хлор-2-({4-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-метил-6-оксо-1(6H)-пиримидинил}метил)-1H-имидазол-5-ил]фенил}карбамат

Соединение, полученное в Примере 325 (39 мг), обрабатывали, как указано в Примере 44, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (11 мг).

TLC Rf 0,83 (5% метанол в этилацетате)

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,84 (с, 1H), 9,88 (с, 1H), 9,74 (с, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,91-7,71 (м, 2H), 7,69-7,34 (м, 4H), 6,51 (с, 1H), 5,17 (с, 2H), 4,28-4,13 (м, 2H), 3,67-3,49 (м, 2H), 3,29 (с, 3H), 2,39 (с, 3H).

Пример 327: 3-{[5-(6-амино-3-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]метил}-6-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-метил-4(3H)-пиримидинон

Такую же операцию, как в Примере 24→Примере 25→Примере 38→Примере 39, проводили из соединения, полученного в Примере 322, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства. (Примечание: в стадии операции, соответствующей Примеру 38, использовали соединение, полученное в Примере 193)

TLC Rf 0,20 (5% метанол в этилацетате)

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,07 (с, 1H), 9,73 (с, 1H), 8,29-8,17 (м, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,92-7,73 (м, 2H), 7,65 (д, 2H), 7,31 (с, 1H), 6,52 (с, 1H), 6,42 (д, 1H), 5,78 (д, 1H), 5,17 (с, 2H), 2,55-2,44 (скрыт. м, 3H).

Пример 328: 3-{[5-(6-амино-3-пиридинил)-4-хлор-1H-имидазол-2-ил]метил}-6-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-метил-4(3H)-пиримидинон

Соединение, полученное в Примере 327 (30 мг), обрабатывали, как указано в Примере 44, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические свойства (7 мг).

TLC Rf 0,62 (5% метанол в этилацетате)

1H ЯМР (300 МГц, метанол-d4) δ 9,44 (с, 1H), 8,18 (д, 1H), 8,03-7,85 (м, 1H), 7,84-7,56 (м, 3H), 6,64 (дд, 1H), 6,50 (с, 1H), 5,25 (с, 2H), 2,46 (с, 3H).

Пример 329: (6S)-6-[5-(6-амино-2-фтор-3-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-7,8-дигидропирроло[1,2-a]пиримидин-4(6H)-он

Такую же операцию, как в Примере 8→Примере 9→Примере 51→Примере 52, проводили из соединения, полученного в Примере 35, с получением указанного в заголовке соедине