Соли дасатиниба в аморфной форме

Настоящее изобретение относится к солям дасатиниба в аморфной форме. Соль дасатиниба содержит катион соединения формулы 1, известного как дасатиниб, и анион второго соединения, выбранного из группы, состоящей из сахарина, глутаровой кислоты и никотиновой кислоты. Соль дасатиниба по изобретению применяют в качестве лекарственного средства для лечения рака, в частности хронической миелогенной лейкемии и/или острого лимфобластного лейкоза, осложненного филадельфийской хромосомой. 4 н. и 3 з.п. ф-лы, 3 ил., 3 табл., 7 пр.

 

Дасатиниб, который также известен под названием BMS-354825, был описан в международной заявке WO 00/62778 и в патенте США 6,596,746. Дасатиниб, химически представляющий собой N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамид, имеет следующую структуру:

Дасатиниб представляет собой лекарственное средство, производимое компанией Bristol-Myers Squibb и продаваемое под торговым названием Sprycel® (которое содержит дасатиниба моногидрат в качестве действующего вещества). Дасатиниб представляет собой пероральный двойной ингибитор BCR/ABL и семейства тирозинкиназ Src, одобренный для применения на пациентах с хроническим миелогенным лейкозом (CML) после лечения иматинибом и острого лимфобластного лейкоза, осложненного филадельфийской хромосомой (Ph+ALL).

Настоящее изобретение, в первую очередь, касается соли дасатиниба, где соль находится в аморфной форме. Описанная аморфная соль дасатиниба является твердой в стандартных условиях (300K, атмосферное давление); она в типичном случае формируется с фармацевтически приемлемым кислотным органическим соединением, таким как карбоновая кислота или амид сульфокислоты, и обычно не требует присутствия других соединений, таких как тектоны или комплексообразователи, для стабилизации аморфной формы и/или предотвращения кристаллизации. Предпочтительно, указанная соль представляет собой соль, выбранную из группы, состоящей из дасатиниба никотината, дасатиниба глутарата и дасатиниба сахарината.

Настоящее изобретение также касается фармацевтических композиций, включающих указанную соль. Кроме того, настоящее изобретение касается также способов получения указанной соли. Настоящее изобретение касается также нескольких аспектов применения указанной соли или фармацевтической композиции для лечения заболевания. Дополнительные подробности, а также другие аспекты настоящего изобретения будут описаны ниже в настоящем тексте.

Для дасатиниба известно почти 60 твердых форм: моногидрат, четыре безводных и несольватированных формы, которые описаны в патенте США US 7491725 В2, патентной заявке на патент US 2006/0004067 А1, патенте США US 7973045 В2 и международной заявке WO 2010/067374, и обозначены в указанных источниках как формы N-6, Т1Н1-7, В и I. Другие формы (такие как 52 сольвата) известны из международной заявки WO 2007/035874, патентной заявки США US 2006/0004067 А, международной заявки WO 2009/053854 A2, патента США US 8067423 В, международной заявки WO 2010/062715 и патента Китая CN 102030745. В частности, международная заявка WO 2010/062715 включает растворители диметиловый эфир изосорбида, N,N'-диметилэтиленмочевину и N,N'-диметил-N,N'-пропиленмочевину. Диметиловый эфир изосорбида применяется в косметических и фармацевтических составах.

Некоторые соли дасатиниба в кристаллической форме, такие как дасатиниба гидрохлорид, были описаны в WO 2007/035874.

В WO 2010/081443 предложены определенные комплексы ингибиторов тирозинкиназ с тектонами, такими как альгиновые кислоты, пектины или бета-глюкан, которые могут содержать ингибитор тирозинкиназы в форме соли. В сообщении об исследовании 538 от 01 февраля 2009 года на странице 127 описан общий способ получения аморфных форм действующих веществ.

Открытие новых форм фармацевтически полезного соединения открывает возможности улучшения профиля рабочих характеристик фармацевтического продукта. Это расширяет спектр веществ, которые специалист по разработке препаратов имеет в своем распоряжении при разработке новой дозированной формы лекарственного средства с улучшенными характеристиками. Одной из наиболее важных характеристик действующего фармацевтического вещества, такого как дасатиниб, является биодоступность, которая часто определяется растворимостью в воде.

Существующие твердые формы дасатиниба все еще оставляют пространство для улучшения физических и биологических характеристик, поскольку растворимость дасатиниба моногидрата в воде очень низкая. Имеется постоянная потребность разработки других, улучшенных твердых форм N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида. Другой задачей является разработка твердых форм дасатиниба для оптимизации производства, препаратов, стабильности и биологической эффективности. Предпочтительно, новые твердые формы должны обладать преимуществами в плане растворимости, более низкой сложности их полиморфного профиля, в частности меньшей склонностью к образованию сольватов, и/или улучшенным поведением при фильтровании, сушке и кристаллизации.

Краткое изложение изобретения

В изобретении описывается неизвестная ранее соль дасатиниба в аморфной форме, т.е. твердая соль дасатиниба, практически не содержащая кристаллической формы дасатиниба или, соответственно, совсем не содержащая кристаллического дасатиниба. Аморфная соль по изобретению, таким образом, в типичном случае формирует аморфную фазу, главным образом состоящую из катионов соединения формулы 1 (в типичном случае протонированная форма дасатиниба), и второго компонента, который обычно выбирают из фармацевтически приемлемых кислотных органических соединений, таких как карбоновая кислота или амид сульфокислоты (в типичном случае в форме депротонированного аниона). В случае присутствия какого-либо дополнительного компонента в аморфной соли по изобретению, и, таким образом, в содержащей ее аморфной фазе, его масса в целом меньше массы описываемой аморфной соли; предпочтительно общая масса такого дополнительного компонента (такого как вода) или компонентов не превышает 20 масс. % от общей массы аморфной фазы, которая содержит аморфную соль по изобретению.

Предпочтительно такая соль содержит катион соединения формулы 1 (INN: дасатиниб)

и

анион второго соединения, выбранного из группы, состоящей из глутаровой кислоты, никотиновой кислоты и сахарина.

Новые фармацевтические композиции, содержащие указанные соли, и способы производства таких солей, а также аспекты применения указанных солей или композиций для лечения заболеваний, также описаны в настоящем тексте.

Соль предпочтительно выбирают из группы, состоящей из дасатиниба никотината, дасатиниба глутарата и дасатиниба сахарината, где, особенно предпочтительно, мольное соотношение катиона соединения формулы 1 и соответствующего противоиона находится в диапазоне от 0.5 до 2.0, предпочтительно около 1:1.

Новые твердые формы по изобретению обладают особым преимуществом в плане улучшенной растворимости, высокой температуры стеклования, хорошей устойчивости при хранении.

Подробное описание настоящего изобретения

Настоящее изобретение касается соли дасатиниба в аморфной форме, предпочтительно без присутствия кристаллической формы, которая в типичном случае сформирована с фармацевтически приемлемым кислотным органическим соединением, таким как фармацевтически приемлемая карбоновая кислота или фармацевтически приемлемый амид сульфокислоты. Соль по настоящему изобретению состоит главным образом из катионов дасатиниба и анионов второго компонента, предпочтительно выбранного из фармацевтически приемлемых карбоновых кислот и амидов сульфокислот. Таким образом, описанная в настоящем тексте соль практически не содержит кристаллической формы дасатиниба или, соответственно, совсем не содержит кристаллического дасатиниба.

Она предпочтительно содержит менее 5 масс. %, предпочтительно менее 3 масс. %, предпочтительно менее 2 масс. %, предпочтительно менее 1 масс. %, предпочтительно менее 0.5 масс. %, предпочтительно менее 0.1 масс. % кристаллических форм.

Кислотное органическое соединение, содержащееся в описываемой аморфной соли, обычно выбрано из группы, состоящей из карбоновых кислот и амидов сульфокислот, предпочтительно из веществ, принадлежащих к указанной группе, которые являются твердыми при нормальных условиях (300 K, атмосферное давление). Предпочтительно, указанная соль представляет собой соль, выбранную из группы, состоящей из дасатиниба никотината, дасатиниба глутарата и дасатиниба сахарината.

Предпочтительно, соль по настоящему изобретению содержит или состоит из катиона соединения формулы 1 (INN: дасатиниб)

и

аниона второго соединения, выбранного из группы, состоящей из глутаровой кислоты, никотиновой кислоты и сахарина.

Описываемая аморфная соль, в целом, практически не содержит тектонов или комплексообразователей, таких как олиго- или полисахариды, альгиновые кислоты, пектины, бета-глюкан. Термин "практически не содержит тектонов или комплексообразователей" означает, что она в целом содержит менее 3 масс. %, предпочтительно менее 2 масс. %, более предпочтительно менее 1 масс. %, наиболее предпочтительно менее 0.5 масс. % и наиболее предпочтительно менее 0.1 масс. % какого-либо тектона или комплексообразователя.

Предпочтительно, соль по изобретению отличается тем, что мольное соотношение дасатиниба и соответствующей органической кислоты (т.е. глутаровой кислоты, никотиновой кислоты или сахарина) находится в диапазоне от 0.5 до 2.0, предпочтительно около 1:1.

Как отмечено выше, аморфная соль по изобретению, а следовательно и сформированное из него аморфное твердое вещество, главным образом состоит из катионов соединения формулы 1 (в типичном случае протонированная форма дасатиниба) и второго компонента (далее по тексту именуется также солеобразователем), который обычно выбран из фармацевтически приемлемых кислотных органических соединений, таких как карбоновая кислота или амид сульфокислоты (обычно в форме его депротонированного аниона). Термин "главным образом состоит из" в настоящем тексте означает содержание по меньшей мере 80 масс. %, предпочтительно по меньшей мере 90 масс. %, более предпочтительно по меньшей мере 95 масс. % и наиболее предпочтительно по меньшей мере 99 масс. %, соединения формулы 1 и его солеобразователя.

В предпочтительном варианте осуществления, соль по изобретению является водорастворимой, где растворимость соли в воде при 25°С больше 0.01 мг соли на мл воды, предпочтительно больше 0.1 мг соли на мл воды, в частности больше 1.0 мг соли на мл воды, где замеры предпочтительно проводят после двух часов перемешивания и, соответственно, уравновешивания.

В другом предпочтительном варианте осуществления, соль по изобретению после хранения при условиях окружающей среды, предпочтительно при 25°С и 100 кПа, в закрытом стеклянном сосуде в течение 8 месяцев или больше, предпочтительно 10 месяцев или больше, в частности 11 месяцев, практически не содержит кристаллической формы дасатиниба. Она предпочтительно содержит менее 5 масс. %, предпочтительно менее 3 масс. %, предпочтительно менее 2 масс. %, предпочтительно менее 1 масс. %, предпочтительно менее 0.5 масс. %, предпочтительно менее 0.1 масс. % кристаллических форм. Более предпочтительно, она совсем не содержит кристаллического дасатиниба.

Предпочтительно, отсутствие или присутствие, соответственно, кристаллического вещества определяют с помощью рентгеновской дифракции на порошке (XRD).

Неожиданно оказалось, что соли по изобретению имеют высокие температуры стеклования, обычно выше 50°С. Высокие температуры стеклования облегчают работу с аморфными твердыми веществами и повышают физическую и химическую устойчивость, тем самым отменяя или уменьшая потребность в больших количествах вспомогательных компонентов (таких, как полимеры, стабилизаторы, комплексообразователи и т.д.). Кроме того, уменьшается склонность частиц к слипанию при хранении. В предпочтительном варианте осуществления, соль по изобретению, в частности соль, выбранная из группы, состоящей из дасатиниба никотината, дасатиниба глутарата и дасатиниба сахарината, имеет температуру стеклования 70°С или выше.

В еще более предпочтительном варианте осуществления, соль по изобретению, в частности дасатиниба сахаринат, имеет температуру стеклования выше 80°С. Температура стеклования определяют с применением дифференциальной сканирующей калориметрии.

Другим объектом настоящего изобретения является способ получения соли по изобретению (описанной в настоящем тексте), включающий стадии:

а) получение соединения формулы 1 (INN: дасатиниб)

в подходящем растворителе или смеси растворителей

b) добавление глутаровой кислоты или никотиновой кислоты или сахарина в смесь со стадии a);

c) необязательно, смешивание композиции со стадии b) с нерастворителем (таким как вода) и/или, необязательно, упаривание композиции со стадии b);

d) необязательно, упаривание досуха, например методом лиофильной сушки, распылительной сушки и т.д.

Предпочтительно, мольное соотношение соединения формулы 1 (на стадии a)) и второго соединения (глутаровой кислоты или никотиновой кислоты или сахарина) (на стадии b)) находится в диапазоне от 0.5 до 2.0, предпочтительно около 1:1.

На стадии b) обычно используют глутаровую кислоту или никотиновую кислоту или сахарин, в твердой форме или в виде раствора, обычно в воде, спирте, кетоне, ацетате или в смеси растворителей, предпочтительно в метаноле, этаноле или воде или в смеси перечисленных подходящих растворителей.

Предпочтительно, растворителем, используемым на стадии a), является вода или смешивающийся с водой органический растворитель, такой как спирт (например, метанол или, в особенности, этанол) или апротонный полярный органический растворитель, такой как ДМСО, ДМФА или NMP, или их смесь. Особенно предпочтительно использование метанола, этанола, воды или смеси подходящих растворителей.

Растворы или суспензии на стадиях a) и/или b) предпочтительно представляют собой концентрированные растворы.

Концентрация дасатиниба на стадии a) может находиться в диапазоне от 0.1 до примерно 1000 мг/мл растворителей, предпочтительно от 5 до 300 мг/мл. Концентрация глутаровой кислоты или никотиновой кислоты или сахарина на стадии b) может находиться в диапазоне от 0.1 до примерно 500 мг/мл растворителей, предпочтительно от 5 до 200 мг/мл.

Описанный способ предпочтительно осуществляют в диапазоне температур от 15 до 120°С. В предпочтительном способе, стадии a), b) и/или c) осуществляют в диапазоне температур от 40 до 90°С, в особенности от 50 до 90°С. Технически важен также метод лиофильной сушки на стадии d), который обычно осуществляют в диапазоне температур от -80°С до температуры ниже комнатной; лиофильную сушку обычно проводят без добавления дополнительных компонентов (таких как твердый CO2).

Дополнительные детали можно узнать из приведенных ниже примеров (см., например, пример 1).

Соли по изобретению (описанные в настоящем тексте), например дасатиниба глутарат или дасатиниба никотинат, можно также получить способом, включающим стадию получения, например, кристаллического дасатиниба глутарата или, соответственно, дасатиниба никотината, и превращения кристаллического дасатиниба глутарата или, соответственно, дасатиниба никотината в аморфный дасатиниба глутарат или, соответственно, дасатиниба никотинат (подробности см. в примерах 2 и 3).

Соли по настоящему изобретению обычно получают в виде тонкого порошка с типичным распределением размера частиц с медианным размером от 0.1 до 100 мкм, предпочтительно от 1 до 50 мкм, предпочтительно от 1 до 10 мкм. Указанный диапазон размера частиц гарантирует быстрое растворение, в то же время сохраняя благоприятную пригодность к обработке в процессе приготовления препаратов.

Важным преимуществом солей по изобретению является резкое улучшение растворимости в воде (для примеров значений, см. примеры 1-3). В целом, соли по настоящему изобретению демонстрируют растворимость в воде, которая предпочтительно по меньшей мере в 2 раза, предпочтительно в 10 раз, предпочтительно в 50 раз, в частности в 100 раз, особенно предпочтительно по меньшей мере в 500 раз, в особенности примерно в 1000 (или больше) раз выше, чем растворимость свободного основания дасатиниба. Таким образом, описанные в настоящем тексте соли предпочтительно обладают более высокой растворимостью в воде, чем известные кристаллические формы дасатиниба.

Кроме того, соли по настоящему изобретению предпочтительно отличаются высокой температурой стеклования в сухом состоянии. Поэтому можно рассчитывать на прекрасную кинетическую устойчивость при хранении в сухих условиях.

Соли по настоящему изобретению можно применять в фармацевтических композициях таким же образом, как другие, ранее известные, формы дасатиниба. Кроме того, описанные в настоящем тексте соли можно использовать в качестве промежуточных продуктов или исходных веществ для производства чистого действующего вещества.

Другим аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая в качестве действующего вещества соль по настоящему изобретению, предпочтительно соль, описанную выше как предпочтительная, и предпочтительно дополнительно содержащая один, два, три или больше фармацевтически приемлемых носителей и/или разбавителей и/или других ингредиентов, в частности одно, два, три или больше фармацевтических вспомогательных веществ.

Количество соли в композиции зависит от типа препарата и целевого режима дозирования во время периода введения. Количество в каждом препарате для перорального введения может составлять от 0.1 до 300 мг, предпочтительно от 1.0 до 250 мг, в частности от 5.0 до 200 мг. Предпочтительно, композиция (практически) не содержит дасатиниб в кристаллической форме. Она предпочтительно содержит менее 5 масс. %, предпочтительно менее 3 масс. %, предпочтительно менее 2 масс. %, предпочтительно менее 1 масс. %, предпочтительно менее 0.5 масс. %, предпочтительно менее 0.1 масс. % кристаллических форм.

Препараты для перорального введения (как предпочтительные фармацевтические композиции по настоящему изобретению) могут представлять собой твердые препараты, такие как капсулы, таблетки, пилюли и пастилки, или жидкие суспензионные препараты.

Соли по изобретению можно применять непосредственно в форме порошков, гранул, суспензий, или их можно комбинировать с другими фармацевтически приемлемыми ингредиентами, путем смешивания компонентов и, необязательно, их тонкого измельчения, с последующим заполнением ими капсул, состоящих, например, из твердого или мягкого желатина, прессованием таблеток, пилюлей или пастилок, или суспендированием в суспензиях. После прессования в таблетки можно наносить покрытие.

Фармацевтически приемлемые ингредиенты хорошо известны для разных типов препаратов и могут представлять собой, например, связующие вещества, такие как природные или синтетические полимеры, вспомогательные вещества, разрыхлители, лубриканты, поверхностно-активные вещества, подсластители и другие ароматизирующие добавки, материалы покрытия, консерванты, красители, загустители, адъюванты, антимикробные агенты и носители, для разных типов препаратов.

Примерами связующих веществ являются трагакантовая камедь, смола акации, крахмал, желатин и биоразлагаемые полимеры, такие как гомо- или со-полиэфиры дикарбоновых кислот, алкиленгликолей, полиалкиленгликолей и/или алифатических гидроксикарбоновых кислот; гомо- или со-полиамиды дикарбоновых кислот, алкилендиаминов и/или алифатических аминокарбоновых кислот; соответствующие полиэфир-полиамидные сополимеры; полиангидриды, полиортоэфиры, полифосфазены и поликарбонаты. Биоразлагаемые полимеры могут быть линейными, разветвленными или сшитыми. Частными примерами являются полигликолевая кислота, полимолочная кислота и поли-d,l-лактид/гликолид. Другими примерами полимеров являются водорастворимые полимеры, такие как полиоксаалкилены (полиоксаэтилен, полиоксапропилен и их смешанные полимеры), полиакриламиды и гидроксиалкилированные полиакриламиды, полималеиновая кислота и ее сложные эфиры или амиды, полиакриловая кислота и ее сложные эфиры или амиды, поливиниловый спирт и его сложные или простые эфиры, поливинилимидазол, поливинилпирролидон и природные полимеры, такие как хитозан, каррагенан или гиалуроновая кислота.

Примерами вспомогательных веществ являются фосфаты, такие как дикальция фосфат.

Примерами разрыхлителей являются кроскармелоза натрия, кросповидон, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, натрия крахмал-гликолят или альгиновая кислота.

Поверхностно-активные вещества могут быть анионогенными, катионогенными, амфотерными или нейтральными. Примерами поверхностно-активных веществ являются лецитин, фосфолипиды, октил сульфат, децил сульфат, додецил сульфат, тетрадецил сульфат, гексадецил сульфат и октадецил сульфат, Na олеат или Na капрат, 1-ациламиноэтан-2-сульфоновые кислоты, такие как 1-октаноиламиноэтан-2-сульфоновая кислота, 1-деканоиламиноэтан-2-сульфоновая кислота, 1-додеканоиламиноэтан-2-сульфоновая кислота, 1-тетрадеканоиламиноэтан-2-сульфоновая кислота, 1-гексадеканоиламиноэтан-2-сульфоновая кислота и 1-октадеканоиламиноэтан-2-сульфоновая кислота, и таурохолевая кислота и тауродеоксихолевая кислота, желчные кислоты и их соли, такие как холиевая кислота, деоксихолиевая кислота и натрия гликохолаты, капрат натрия или лаурат натрия, олеат натрия, лаурилсульфат натрия, цетилсульфат натрия, сульфированное касторовое масло и натрия диоктилсульфосукцинат, кокамидопропилбетаин и лаурилбетаин, жирные спирты, холестерины, моно- или дистеарат глицерина, моно- или диолеат глицерина и моно- или дипальмитат глицерина, и полиоксиэтилен стеарат.

Примерами подсластителей являются сахароза, фруктоза, лактоза или аспартам.

Примерами ароматизаторов являются мята, винтергриновое масло или фруктовые ароматизаторы, такие как вишневый или апельсиновый ароматизатор.

Примерами материалов покрытия являются желатин, воск, шеллак, сахар или биоразлагаемые полимеры.

Примерами консервантов являются метил или пропилпарабены, сорбиновая кислота, хлорбутанол, фенол и тимеросал.

Примерами адъювантов являются отдушки.

Примерами загустителей являются синтетические полимеры, жирные кислоты и соли и сложные эфиры жирных кислот, и жирные спирты.

Примерами твердых носителей являются тальк, глина, микрокристаллическая целлюлоза, оксид кремния, оксид алюминия и т.п.

Препарат по изобретению может также содержать изотонические агенты, такие как сахара, буферные добавки или хлорид натрия.

Композиции по настоящему изобретению могут также вводиться в состав шипучих таблеток или порошков, которые могут растворяться в водной среде с получением растворов для питья.

Наиболее предпочтительным способом введения является пероральное введение. Дозировки могут представлять собой дозированные формы, и их можно готовить любым из способов, хорошо известных в области фармакологии.

Дозированные формы в виде капсул, разумеется, будут содержать твердую композицию внутри капсулы, которая может быть изготовлена из желатина или другого подходящего инкапсулирующего материала. На таблетки и порошки можно наносить покрытие. На таблетки и порошки можно наносить энтеросолюбильное покрытие. Порошковые формы с энтеросолюбильным покрытием могут иметь покрытия, содержащие фталевую кислоту-ацетат целлюлозы, гидроксипропилметилцеллюлоза-фталат, поливиниловый спирт-фталат, карбоксиметилэтилцеллюлозу, сополимер стирола и малеиновой кислоты, сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата, и подобные материалы, и, при необходимости, с ними можно использовать подходящие пластификаторы и/или наполнители. Таблетка с нанесенным покрытием может иметь покрытие на поверхности таблетки или она может представлять собой таблетку, содержащую порошок или гранулы с энтеросолюбильным покрытием.

Соли по настоящему изобретению и содержащие их препараты или композиции, соответственно, можно также вводить в комбинации с другими терапевтическими агентами, эффективными для лечения определенного состояния и/или для обеспечения комбинированной терапии.

Соли по настоящему изобретению и фармацевтические композиции по настоящему изобретению подходят для эффективного лечения нарушений, связанных с необходимостью ингибирования тирозинкиназ семейства BCR/ ABL и Src. Соли по настоящему изобретению и соответствующие фармацевтические композиции могут применяться для лечения хронической миелогенной лейкемии, а также распространенного рака предстательной железы.

Соли по настоящему изобретению и фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно также применять в терапевтическом методе достижения эффекта ингибирования Abl тирозинкиназы у млекопитающих, включающем введение млекопитающему, нуждающемуся в такой терапии.

Соли по настоящему изобретению могут применяться в качестве единственного компонента или как смеси с другими твердыми формами.

В свете вышесказанного, настоящее изобретение касается также солей по настоящему изобретению и фармацевтических композиций по настоящему изобретению для применения в качестве лекарственного средства, предпочтительно для применения в лечении рака, в частности хронической миелогенной лейкемии (CML) и/или острого лимфобластного лейкоза, осложненного филадельфийской хромосомой (Ph+ALL).

Далее настоящее изобретение будет описано более подробно посредством отдельных примеров, иллюстрирующих настоящее изобретение.

Далее по тексту, под комнатной температурой понимается температура в диапазоне 22-25°С, и проценты приведены по весу, если не указано иное.

Сокращения

ДСК дифференциальная сканирующая калориметрия
ДМСО диметилсульфоксид
ДМФА диметилформамид
NMP N-метил-2-пирролидон
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография
ЯМР ядерный магнитный резонанс
TG-FTIR термогравиметрия с Фурье-инфракрасной спектрометрией
отн. вл. относительная влажность (воздуха, если не указано иное)
ТГА термогравиметрия
об/об объем/объем
масс. % проценты по массе
PXRD порошковая рентгеновская дифракция

Приборы

Порошковая рентгеновская дифракция:

Измерения проводили на рентгеновском дифрактометре для порошков Bruker D8 Advance с Cu Kα излучением в геометрии отражения по Бреггу-Брентано. Точность значений 2θ находится в пределах ошибки ±0.1-0.2°. Относительные интенсивности пиков могут значительно варьироваться для разных образцов одной и той же кристаллической формы вследствие разных предпочтительных ориентаций кристаллов. Образцы готовили без специальной обработки, за исключением приложения небольшого давления для получения плоской поверхности. Обычно применяют держатели для образцов из монокристаллического кремния глубиной 0.1 мм, 0.5 мм или 1.0 мм. Напряжение и сила тока на лампе составляют 40 кВ и 40 мА, соответственно. Рентгеновский дифрактометр оснащен детектором LynxEye. Применяют различную щель расходимости с окном 3°. Размер шага составляет 0.02°2θ при времени шага 37 секунд. Образцы вращают во время измерения со скоростью 0.5 об/сек.

Термогравиметрия с инфракрасной спектрометрией (TG-FTIR)

Термогравиметрия с инфракрасной спектрометрией является хорошо известным методом, позволяющим отслеживать потерю массы у исследуемого образца при нагревании, с одновременной идентификацией летучих соединений методом инфракрасной спектроскопии. Благодаря этому, TG-FTIR является подходящим методом для идентификации сольватов или гидратов.

TG-FTIR проводили на приборе Netzsch Thermo-Microbalance TG 209, совмещенным с Bruker FT-IR спектрометром Vector 22 или IFS 28. Измерения проводят в алюминиевых тиглях с микроотверстием, в атмосфере азота и при скорости нагрева 10°С/мин в диапазоне 25-250°С.

1Н-ЯМР

Спектры 1Н-ЯМР записывали на спектрометре Bruker DPX 300. Растворитель: дейтеро-ДМСО.

Дифференциальная сканирующая калориметрия: ДСК проводили на приборе ТА Instruments DSC Q2000 с герметично закрывающимися золотыми тиглями для образцов. Скорость нагрева составляла 10°С в минуту. Образцы сушили в атмосфере азота перед закрытием тиглей в атмосфере азота.

Определение растворимости

Определение растворимости проводили в чистой воде при 25±2°С. Готовили суспензии, содержащие примерно 10 мг соли в 0.5 мл воды, и уравновешивали их в течение двух часов, после чего отфильтровывали жидкую фазу и анализировали ее методом ВЭЖХ.

ВЭЖХ

Анализ методом ВЭЖХ проводили на ВЭЖХ-хроматографе Agilent 1100, оснащенном детектором в УФ и видимой области. Данный метод описан в работе Mhaske, D.V. and Dhaneshwar, S.R. Chromatographia 2007, 66(1/2), 95-102. Использовали колонку Waters XTerra MS C18, 250×4.6 мм, 5 мкм (FK-CC14). Указанный выше метод представляет собой изократический метод с применением водного ацетата аммония/уксусной кислоты и метанола в соотношении 55/45. Скорость потока 1.0 мл в минуту, объем ввода пробы 20 микролитров, длина волны детектора 321 нм.

Растворители Для всех экспериментов использовали растворители стандартной степени очистки.

Примеры

Сравнительный пример 1. Получение кристаллического дасатиниба сахарината (гидрат)

126 мг дасатиниба (моногидратная форма) и 46 мг сахарина суспендировали в 5 мл воды. Суспензию нагревали до 70°С и перемешивали при 70°С в течение 45 минут. Полученную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и перемешивали 6 дней при комнатной температуре. Каждый день в ходе эксперимента смесь обрабатывали ультразвуком в течение примерно 1 минуты в обычной ультразвуковой бане. После шести дней перемешивания, полученную суспензию фильтровали, и осадок сушили на воздухе при комнатной температуре. После сушки при комнатной температуре, полученный твердый продукт анализировали методом порошковой рентгеновской дифракции и получали PXRD диаграмму, аналогичную представленной на Фиг. 1 (см. верхнюю кривую), имеющую пики со значениями, приведенными в Таблице 1. Продукт дополнительно сушили примерно при 60°С/30 мбар в течение 1 часа, и проводили анализ методами 1Н-ЯМР спектрометрии, TG-FTIR и порошковой рентгеновской дифракции. 1Н-ЯМР показал мольное соотношение дасатиниба и сахарина 1:1, и получали PXRD диаграмму, изображенную на Фиг. 1, имеющую пики со значениями, приведенными в Таблице 1. Анализ методом TG-FTIR показал потерю массы около 2.3%, что отнесено к потере воды, так что можно сделать вывод, что полученное твердое вещество представляет собой кристаллический гидрат.

Пример 1. Получение аморфного дасатиниба сахарината

126.9 мг дасатиниба (моногидратная форма) и 45.9 мг сахарина растворяли в 10 мл метанола при 60°С и перемешивали 0.5 часа при 60°С. Растворитель упаривали в токе сухого азота при 60°С в течение примерно 1.5 часов, и высушенный образец выдерживали при 60°С в течение 1 часа. Полученный образец охлаждали и выдерживали в течение ночи при комнатной температуре, и снова сушили при 50°С / примерно 30 мбар в течение 17 часов. Получали примерно 150 мг твердого вещества, которое характеризовали методом 1Н-ЯМР спектроскопии, ДСК и порошковой рентгеновской дифракции. 1Н-ЯМР спектроскопия показала мольное соотношение дасатиниба и сахарина 1:1. Диаграмма порошковой рентгеновской дифракции, изображенная как нижняя кривая на Фиг. 1, не имеет острых отражений. Дифференциальная сканирующая калориметрия показала небольшой уступ около 130°С, который отнесен к переходу в стеклообразное состояние, что является отличительным признаком аморфного вещества. Значение ΔCp при переходе в стеклообразное состояние составляет около 0.4 Дж/г/K, и не было обнаружено точки плавления с энтальпией плавления.

Растворимость в воде после двух часов уравновешивания при 25°С определена равной 1.33 мг/мл при финальном значении pH, которое составило 4.6.

Аморфный дасатиниба сахаринат по Примеру 1 хранили при комнатной температуре в закрытой стеклянной пробирке в течение 11 месяцев. Порошковая рентгеновская дифракция после 11 месяцев хранения показала, что в аморфном образце не содержится кристаллического вещества. Исследование другого образца из той же серии методом PXRD после 24 месяцев хранения при комнатной температуре дало такой же результат.

Сравнительный пример 2. Получение кристаллического дасатиниба глутарата

127 мг дасатиниба (моногидратная форма) и 34 мг глутаровой кислоты растворяли в 10 мл метанола при 60°С и перемешивали 0.5 часа при 60°С. Растворитель упаривали в токе сухого азота при 60°С в течение примерно 2.5 часов, и высушенный образец выдерживали при 60°С в течение 1 часа. Полученный образец охлаждали и выдерживали в течение ночи при комнатной температуре. 1Н-ЯМР спектроскопия показала мольное соотношение дасатиниба и глутаровой кислоты около 1:1. Полученное твердое вещество дополнительно характеризовали методом порошковой рентгеновской дифракции. На полученной PXRD диаграмме, изображенной на Фиг. 2 (см. верхнюю кривую) имеются острые пики. Расположение пиков на PXRD диаграмме перечислено в Таблице 2.

Пример 2. Получение аморфного дасатиниба глутарата

92 мг образца кристаллического дасатиниба глутарата из Сравнительного примера 2 суспендировали в 0.8 мл воды, обрабатывали ультразвуком 1 минуту и перемешивали при комнатной температуре в течение 2.5 часов.

Воду упаривали в токе сухого азота при комнатной температуре в течение 1 дня. К полученному стеклообразному веществу добавляли 0.1 мл воды. Образец обрабатывали ультразвуком 1 минуту и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Полученную вязкую массу сушили при комнатной температуре в токе сухого азота в течение 1 дня и получали аморфное вещество (см. Фиг. 2, нижняя кривая).

Образец аморфного дасатиниба глутарата из Примера 2 хранили 11 месяцев при комнатной температуре. Порошковая рентгеновская дифракция после 11 месяцев хранения показала отсутствие кристаллического вещества в аморфном образце. Исследование другого образца из той же серии методом PXRD после 24 месяцев хранения при комнатной температуре дало такой же результат.

Сравнительный пример 3. Получение кристаллического дасатиниба никотината

127 мг дасатиниба (моногидратная форма) и 31 мг никотиновой кислоты растворяли в 10 мл метанола при 60°С и перемешивали 0.5 часа при 60°С. Растворитель упаривали в токе сухого азота при 60°С в течение примерно 2.5 часов, и высушенный образец выдерживали при 60°С в течение 1 часа. Полученный образец охлаждали и выдерживали в течение ночи при комнатной температуре. 1Н-ЯМР спектроскопия показала мольное соотношение дасатиниба и никотиновой кислоты 1:1. Полученное твердое вещество дополнительно характеризовали методом порошковой рентгеновской дифракции. На полученной PXRD диаграмме, изображенной на верхней кривой Фиг. 3, имеются острые пики. Расположение пиков на PXRD диаграмме перечислено в Таблице 3.

Пример 3. Получение аморфного дасатиниба никотината

105 мг образца кристаллического дасатиниба никотината из Сравнительного примера 3 суспендировали в 0.8 мл воды, обрабатывали ультразвуком 1 минуту и перемешивали при комнатной температуре в течение 2.5 часов. Воду упаривали в токе сухого азота при комнатной температуре в течение 1 дня. К полученному стекловидному веществу добавляли 0.1 мл воды. Образец обрабатывали ультразвуком 1 минуту и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Полученный продукт сушили при комнатной температуре в токе сухого азота 1 день и получали аморфное вещество (см. Фиг. 3, нижняя кривая).

Образец аморфного дасатиниба никотината из Примера 3 хранили 11 месяцев при комнатной температуре. Порошковая рентгеновская дифракция после 11 месяцев хранения показала отсутствие кристаллического вещества в аморфном образце.

Пример 4. Получение аморфного дасатиниба сахарината

2.535 г дасатиниба (моногидратная форма) и 0.921 г сахарина помещали в виалу Supelco объемом 22 мл, суспендировали в 10 мл смеси этанол/вода 1:1 об/об, обрабатывали ультразвуком 1 минуту и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Полученный слегка мутный раствор затем добавляли при комнатной температуре в 80 мл воды в течение примерно 5 минут при интенсивном перемешивании на магнитной мешалке. Получали суспензию белого цвета. Виалу Supelco промывали 10 мл смеси этанол/вода 1:1 об/об, и промывную жидкость добавляли в полученную белую суспензию. Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 минут и переносили в стеклянную колбу объемом 1 литр. Колбу вращали в ходе замораживания суспензии в смеси сухого льда и 2-пропанола, получая тонкую пленку замерзшего вещества. Полученный образец лиофилизовали в течение ночи (вакуум примерно 0.4 мбар). Полученный образец сушили при комнатной температуре / примерно 30 мбар в течение 15 минут, поэтапно нагревали до 60°С в течение примерно 1 часа и сушили при 60°С / примерно 30 мбар в течение 30 минут. Выход: 1.689 г. Полученное вещество анализировали методами 1Н-ЯМР спектроскопии, ДСК и порошковой рентгеновской дифракции. 1Н-ЯМР спектроскопия показала мольное соотношение дасатиниба и сахарина 1:1. Порошковая рентгеновская дифракция показала, что вещество является аморфным. Дифференциальная сканирующая калориметрия показала небольшой уступ примерно при 113°С, который отнесен к переходу в стеклообразное состояние, что является отличительным признаком аморфного вещества. Значение ΔCp при переходе в стеклообразное состояние составляет около 0.6 Дж/(г K), и не было обнаружено точки плавления с энтальпией плавления.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1: PXRD диаграммы аморфного и кристаллического дасатиниба сахарината.

Фиг. 2: PXRD диаграммы аморфного и кристаллического дасатиниба глутарата.

Фиг. 3: PXRD диаграммы аморфного и кристаллического дасатиниба никотината.

1. Соль дасатиниба, где соль находится в аморфной форме и выбрана из группы, состоящей из дасатиниба сахарината, дасатиниба глутарата и дасатиниба никотината.

2. Соль по п. 1, содержащая катион соединения формулы 1, также известного как дасатиниб

и

анион второго соединения, выбранного из группы, состоящей из сахарина, глутаровой кислоты и никотиновой кислоты.

3. Соль по любому из пп. 1, 2, где мольное соотношение дасатиниба к сахарину, к глутаровой кислоте или к никотиновой кислоте находится в диапазоне от 0.5 до 2.0, предпочтительно около 1:1.

4. Применение соли по любому из пп. 1-3 в качестве лекарственного средства для лечения рака, в частности хронической миелогенной лейкемии и/или острого лимфобластного лейкоза, осложненного филадельфийской хромосомой.

5. Фармацевтическая композиция для применения в лечении рака, в частности хронической миелогенной лейкемии и/или острого лимфобластного лейкоза, осложненного филадельфийской хромосомой, содержащая в качестве действующего вещества соль по любому из пп. 1-3, и один, два, три или более фармацевтически приемлемых носителей и/или разбавителей.

6. Фармацевтическая композиция по п. 5, где общее количество аморфной соли дасатиниба в композиции находится в диапазоне от 0.1 до 300 мг, предпочтительно от 1.0 до 250 мг, в частности от 5.0 до 200 мг.

7. Применение фармацевтической композиции по п. 5 или 6 в качестве лекарственного средства для лечения рака, в частности хронической миелогенной лейкемии и/или острого лимфобластного лейкоза, осложненного филадельфийской хромосомой.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению общей формулы (I), его N-оксидам по пиридиновому кольцу и их фармацевтически приемлемым солям: , где: R1 и R2 являются разными или одинаковыми и независимо выбраны из группы, состоящей из: линейного (С1-С6)-алкила, возможно замещенного одним заместителем, выбранным из (С3-С7)-циклоалкила; (С1-С6)-галогеналкила; (С3-С7)-циклоалкила; R3 представляет собой Н или представляет собой один или два заместителя, независимо выбранных из атомов галогена; Z представляет собой группу (СН2)m, где m равно 0; А представляет собой фенильное кольцо, возможно замещенное одним заместителем R4, который выбран из группы, состоящей из: линейного (С1-С6)-алкила, замещенного одним морфолинилом; разветвленного (С1-С6)-алкила, возможно замещенного одним (С3-С7)-циклоалкилом; (С1-С6)-галогеналкила; (С1-С6)-алкилтио; атома галогена; и OR7, где R7 выбран из группы, состоящей из Н; (С1-С10)-алкила, возможно замещенного радикалом, выбранным из (С3-С7)-циклоалкила, морфолинила, фенила и пиридинила; и (С1-С10)-алкила, замещенного одной группой ОН; (С1-С6)-галогеналкила; (С3-С7)-циклоалкила; W выбран из группы, состоящей из: -NR9SO2R10, -CH2NR13SO2R14, -SO2NR15R16, -NHSO2R17, -OSO2R18, -NHCOR26, где R9, R10, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R26 определены в формуле изобретения.

Изобретение относится к новым бис-сульфонамидным производным формулы I: , а также к фармацевтическим композициям на их основе. Технический результат: получены новые соединения, пригодные для лечения воспалительных заболеваний глаз или кожных воспалительных заболеваний.

Изобретение относится к соединениям формулы (I): где E1, E2 независимо друг от друга представляют собой –CO– или –SO2–, R* представляет собой один из следующих остатков: –H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2 или -C4H9, R# представляет собой один из следующих остатков: –NYY’, -OH, -OY,–NH–CH(CH2CH(CH3)2)–CH2COOY’, , , , , , , , Y представляет собой один из следующих остатков: –CH2R1, –CHR1–CH2R2, –CHR1–CHR2–CH2R3, –CHR1–CHR2–CHR3–CH2R4 или –CHR1–CHR2–CHR3–CHR4–CH2R5; Y’, R17-R20 выбирают независимо друг от друга из: –H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, –CH2–C(CH3)3, –CH(C2H5)2 и –C2H4–CH(CH3)2; X представляет собой –CR7R8R9, –CH2R7, –CHR7–CH2R8, –O–CH2R7, –O–CR7R8R9, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , Z представляет собой: –СН3, –С2Н5, -С3Н7, -СН(СН3)2, -С4Н9,–OCH3, –OC2H5, –OC3H7, –OCH(CH3)2, –OC4H9 или -OCH2-Ph; R1-R10 представляют собой независимо друг от друга следующие группы –H, –OН,–NO2, -F, –Cl, –Br, –I,–COOH,–COOCH3, –COOC2H5, –COOC3H7, COOCH(CH3)2, –COOC(CH3)3,–NHCOCH3, –NHCOC2H5, –NHCOC3H7,–NHCO–OC(CH3)3, –NH2, –NHCH3, –NHC2H5, –NHC3H7,–NHCH(CH3)2, –NHC(CH3)2, –N(CH3)2, –N(C2H5)2, –N(C3H7)2,–N[CH(CH3)2]2, –N[C(CH3)3]2,–SO2NH2,–NH–CO–NH2, -CF3, цикло-C3H5, цикло-C4H7, цикло-C5H9, цикло-C6H11, -Ph, -CH2-Ph, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11,–CH2–C(CH3)3, –CH(C2H5)2, -C6H13, , , , , , , , , , , , , остатки R11-R16 представляют собой независимо друг от друга следующие группы: –H, –NH2, –OH, –OCH3, –OC2H5, –OC3H7, –OCF3, -CF3, –F, –Cl, –Br, –I, -CH3, -C2H5, -C3H7 и -CH(CH3)2; их фармацевтически приемлемым солям и их применению для профилактики и лечения заболеваний, связанных с трансглутаминазой тканей.

Изобретение относится к многокомпонентной кристаллической системе (сокристаллу), содержащей соединение формулы 1 и второе соединение, выбранное из метил-4-гидроксибензоата, или никотинамида, или этилгаллата, или метилгаллата, или этилмальтола, или ванилина, или (1R,2S,5R)-(-)-ментола.

Изобретение относится к производным фенилбензазола, общей формулы (А), где X обозначает О или S; Q представляет собой группу (а), где R1 обозначает -Cl, -NH(CH2)5CH3, -NHAr; R2 обозначает -NH(CH2)5CH3, -N[(CH2)3CH3]2, -NHAr, или группу (б), где R3 обозначает -Ar(CH2)5CH3.

Изобретение относится к молекуле, характеризующейся следующей формулой («формула 1»): ,Формула 1и ее таутомерам. В Формуле 1 (A) Ar1 выбирают из замещенного фенила, где упомянутый замещенный фенил содержит один или несколько заместителей, независимо выбранных из C1-C6галогеналкила и C1-C6галогеналкокси; (B) Het представляет собой 5- или 6-членное, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее три гетероатома, представляющих собой азот, и где Ar1 и Ar2 находятся в 1,3 положениях; (C) Ar2 выбирают из фенила или замещенного фенила, где упомянутый замещенный фенил содержат один или несколько заместителей, независимо выбранных из F, Cl, Br, I и C1-C6алкила; (D) R1 выбирают из H, C1-C6алкила или C2-C6алкенила, где указанный алкил необязательно замещен C3-C6циклоалкилом; (E) R2 выбирают из (J), H или C1-C6алкила; (F) R3 выбирают из фенила, где каждый фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, C1-C6алкила и C1-C6алкокси; (G) R4 выбирают из (J) или H; (H) Q1 представляет собой S, (J) R2 и R4 могут представлять собой 2-3-членную насыщенную или ненасыщенную гидрокарбильную связь, которая может содержать один гетероатом, представляющий собой азот, и образует вместе с CX(Q1)(NX) циклическую структуру, где упомянутая гидрокарбильная связь может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R5, R6 и R7, где каждый R5, R6 и R7 выбирают из H, F, Cl, Br, I, OH, C1-C6алкила или оксо; или R5 и R6 совместно образуют 3-членную циклическую насыщенную структуру; (L) L представляет собой линкер, выбранный из (1) насыщенного или ненасыщенного, замещенного или незамещенного неразветвленного (C1-C4)гидрокарбильного линкера или (2) насыщенного, незамещенного циклического (C3-C8)гидрокарбильного линкера, где каждый из упомянутых линкеров соединяет Ar2 с NY, и где упомянутый замещенный неразветвленный (C1-C4)гидрокарбильный линкер содержит один или несколько заместителей, независимо выбранных из R8, R9 и R10, где каждый R8, R9 и R10 выбирают из F, Cl, Br, I и C1-C6алкила.

Изобретение относится к соединению, представленному общей формулой (I) ,в которой А представляет собой фенильное кольцо, тиофеновое кольцо или изотиазольное кольцо; R1 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом галогена или C1-C3 алкильную группу; R2 представляет собой атом водорода или С1-С6 алкильную группу; p представляет собой целое число от 0 до 5; V представляет собой CR3, в котором R3 представляет собой атом водорода, аминогруппу, нитрогруппу или C1-C3 алкоксигруппу, или V представляет собой атом азота; X представляет собой атом галогена.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой 1, или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой арил или гетероарил, выбранные из группы, состоящей из фенила, пиридинила, пиримидинила, фуранила, изоксазолила, пиразолила и тиенила, где арил или гетероарил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-4алкила, С1-4галогеналкила и галогена; R2 представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из фуранила, имидазолила, изоксазолила, пиразолила, пиридинила, пиримидинила, тиазолила и тиенила, где гетероарил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, галогена, морфолино, пиперазинила, пиперидинила, пиридинила и пирролидинила; R3 представляет собой тиазолил или тиадиазолил; X1 представляет собой СН и Х2 представляет собой N или X1 представляет собой N и Х2 представляет собой СН; Y представляет собой О; Z представляет собой CR4, и R4 представляет собой Н, галоген или CN; R5 представляет собой Н или галоген.

Изобретение относится к соединению формулы (I): в которой R1 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, C1-6 алкокси группу, ди-C1-6 алкиламино группу; каждый из L1 и L2 независимо представляет собой одинарную связь, NR2, O, S или C1-6 алкиленовую группу; B представляет собой C3-11 циклоалкиленовую группу, C3-11 циклоалкениленовую группу, от 3 до 11-членную гетероциклиленовую группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы), C6-10 ариленовую группу, от 5 до 10-членную гетероариленовую группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы), C1-6 алкиленовую группу или C2-6 алкениленовую группу; A представляет собой C1-6 алкильную группу, C3-11 циклоалкильную группу, C3-11 циклоалкенильную группу, от 3 до 11-членную гетероциклильную группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы), C6-10 арильную группу или от 5 до 10-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы); L3 представляет собой C1-6 алкиленовую группу; D представляет собой C3-11 циклоалкильную группу, C3-11 циклоалкенильную группу, от 3 до 11-членную гетероциклильную группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы), C6-10 арильную группу или от 5 до 10-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы); значения остальных заместителей указаны в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединениям 1-[m-карбоксамидо(гетеро)арил-метил]-гетероциклил-карбоксамида формулы (I) в которой Ar1 представляет собой группу фенилена или 5- или 6-членную группу гетероарилена, которая означает 5-6-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее от одного до максимально четырех гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из кислорода, азота и серы; при этом группа -CHR4- и группа -NH-CO-X-R3 в Формуле (I) присоединены в мета-расположении к кольцевым атомам углерода Ar1; при этом указанный фенилен или 5- или 6-членный гетероарилен независимо является незамещенным или монозамещенным, где заместитель выбран из группы, которая включает (С1-4)алкил, (С1-4)алкокси, галоген, (С1-3)фторалкил и (С1-3)фторалкокси; X представляет собой • прямую связь; • -(С1-4)алкилен- который необязательно является монозамещенным, где заместитель представляет собой гидрокси; • -(С3-6)циклоалкилен-; • -СН2-О-, при этом кислород связан с группой R3; или • -СН=СН-; R3 представляет собой • арил или 5-10-членный гетероарил, который означает 5-10-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее от одного до максимально четырех гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из кислорода, азота и серы; причем указанный арил или 5-10-членный гетероарил независимо является незамещенным, моно-, ди- или тризамещенным, где заместители независимо выбраны из группы, которая включает (С1-4)алкил; (С1-4)алкокси; (С1-3)фторалкил; (С1-3)фторалкокси; галоген; циано; (С3-6)циклоалкил; -СО-(С1-4)алкокси; -SO2-(C1-4)алкил; и -NR6R7, при этом R6 и R7 независимо представляют собой водород или (С1-3)алкил, или R6 и R7 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, выбранное из пирролидинила, морфолинила, пиперидинила и пиперазинила, необязательно замещенное на свободном атоме азота (С1-4)алкилом; при этом в случае если 5-10-членный гетероарил означает пиридин, то такой пиридин дополнительно может присутствовать в форме соответствующего N-оксида; • или, в случае если X означает прямую связь или группу метилена, R3 кроме того, может представлять собой частично ароматическую бициклическую кольцевую систему, состоящую из фенильного кольца, которое конденсировано с 4-6-членным насыщенным карбоциклическим кольцом, необязательно содержащим один или два гетероатома независимо выбранных из азота и кислорода; при этом указанная кольцевая система необязательно является моно- или дизамещенной (С1-4)алкилом или галогеном; (С3-8)циклоалкил, при этом циклоалкил необязательно может содержать кольцевой атом кислорода, и где указанный циклоалкил необязательно замещен до четырех групп метила; • или, в случае если X означает прямую связь, R3 кроме того, может представлять собой (С2-6)алкил; • или, в случае если X означает -СН=СН-, R3 может к тому же представлять собой водород, (С1-4)алкил или (диметиламино)метил; R1 представляет собой • (С1-6)алкил который необязательно является монозамещенным (С1-4)алкокси или гидрокси; • (С2-3)фторалкил; • (С3-8)циклоалкил или (С3-8)циклоалкил-(С1-3)алкил; при этом соответствующие (С3-8)циклоалкильные группы необязательно могут содержать кольцевой атом кислорода; где (С3-8)циклоалкил или (С3-8)циклоалкил-(С1-3)алкил независимо является незамещенным или замещенным, как изложено ниже: (С3-8)циклоалкильная группа является моно- или дизамещенной, где заместители независимо выбраны из группы, которая включает (С1-4)алкил, фтор, гидрокси-метил, гидрокси и циано; или (С1-3)алкильная группа является монозамещенной гидрокси; • арил-(С1-4)алкил- или 5- или 6-членный гетероарил-(С1-4)алкил-, который означает 5-6-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее от одного до максимально четырех гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из кислорода, азота и серы; где указанное 5- или 6-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо связано с остальной частью молекулы через (С1-4)алкиленовую группу, при этом арил или 5- или 6-членный гетероарил независимо является незамещенным, моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбраны из группы, которая включает (С1-4)алкил, (С1-4)алкокси, галоген, циано, (С1-3)фторалкил и (С1-3)фторалкокси (в особенности (С1-4)алкил, (С1-4)алкокси, галоген и (С1-3)фторалкил); или • 1,2,3,4-тетрагидронафталинил или группу инданила, которые присоединены к остальной части молекулы через атом углерода, который является частью неароматического кольца; и R2 представляет собой водород или (С1-3)алкил; или R1 и R2 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой азетидиновое, пирролидиновое, пиперидиновое, морфолиновое или азепановое кольцо, при этом указанные кольца независимо являются незамещенными, или моно- или дизамещенными, где заместители независимо выбраны из группы, которая включает фтор и метил; R4 представляет собой водород или (С1-3)алкил; и • R5a представляет собой водород, метил или фтор; R5b представляет собой водород; и р представляет собой целое число 0, 1 или 2; или • R5a представляет собой водород; R5b представляет собой метил; и р представляет собой целое число 1; и к их применению в качестве модуляторов CXCR7 рецептора.

Изобретение относится к соединению формулы 1, где R2 представляет собой водород или диметиламиногруппу; R3 представляет собой водород; R4 представляет собой C3-10-циклоалкил, необязательно замещенный C1-6-алкилом, или бензил, необязательно замещенный галогеном; или R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила и фенила, необязательно замещенного галогеном; R5 представляет собой C1-6-алкил или бензил, необязательно замещенный галогеном; R6 представляет собой бензодиоксолил или фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, C1-6-алкоксигруппы, необязательно замещенной галогеном, C1-6-алкила, феноксигруппы, необязательно замещенной галогеном, цианогруппой или C1-6-алкилом, и фенила, необязательно замещенного C1-6-алкилом или галогеном или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к производным бензотиазинов, которые представлены общей Формулой (I): , где R1 представляет собой атом водорода; C1-C6 алкил; COR5; SO2R5; CO(CH2)mOR6; (CH2)mR6; (CH2)mCONR7R8; (CH2)nNR7R8; (CH2)nOR6; CHR7OR9; (CH2)mR10; m имеет значение от 1 до 6; n имеет значение от 2 до 6; R2 представляет собой фенил; нафтил, 1,2,3,4-тетрагидро-нафталин, бифенил, фенилпиридин или бензоловое кольцо, конденсированное с насыщенным или ненасыщенным моноциклическим гетероциклом, содержащим 5-7 атомов и состоящим из атомов углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из N, O или S, отличным от индола, R3 представляет собой метил или этил; R4 и R′4 являются одинаковыми или разными и представляют собой атом водорода; атом галогена; C1-C6 алкил; NR7R8; SO2Me; а также их стереоизомерам, солям и сольватам, приемлемым для терапевтического использования, и которые обладают способностью ингибировать 11β-HSD1 на ферментативном и на клеточном уровне.

Изобретение относится к соединениям бициклосульфонильной кислоты (BCSA) формулы: где: каждый из -RPW, -R PX, -RPY и -RPZ независимо представляет собой -Н или -RRS1; каждый -RRS1 независимо представляет собой -F, -Cl, -Br, -I, -RA1, -CF 3, -ОН, -OCF3 или -ORA1; при этом каждый RA1 независимо представляет собой С1-4 алкил, фенил или бензил; и дополнительно, две соседние группы -RRS1 могут вместе образовать -ОСН2О-, -ОСН2СН2О- или -ОСН2СН2 СН2О-; -RAK независимо представляет собой ковалентную связь, -(СН2)- или -(СН2) 2-; -RN независимо представляет собой -R NNN, или -LN-RNNN; остальные значения радикалов представлены в п.1 формулы изобретения, действующим как ингибиторы фермента, конвертирующего фактор некроза опухоли - (ТАСЕ).

Изобретение относится к новым соединениям, обладающим свойствами модуляторов рецепторов эстрогена, общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 означает атом водорода или (С1-С6)алкил, -SO2NR7R8, фенил (С1 -С3)алкил или (С1-С3)алкил, замещенный 5-8-членным насыщенным гетероциклическим радикалом, содержащим атом азота; R2 и R3 каждый независимо означает атом водорода или гидроксил, атом галогена или (C 1-С6)алкокси; Х означает О, S, SO, SO2 или NR4; R4 означает атом водорода или (C1-С6)алкил, фенил, фенил(С1 -С3)алкил, (С1-С3)алкил, замещенный 5-8-членным насыщенным гетероциклическим радикалом, содержащим один атом азота, или группу -COR7, -CO2 R7 или -SO2NR7R8, где фенил не замещен или замещен, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, которая включает гидроксил, атом галогена и фенил(С1-С3)алкокси; Y обозначает прямую связь, -(CR10R11)n- или -R 10C=CR11-; R7 и R8 каждый независимо обозначают атом водорода или (С1-С 6)алкильную группу; R10 и R11 каждый независимо обозначают атом водорода или циано, или группу -CONR 7R8; n равно 1 или 2; А означает (С3 -С12)циклоалкил или фенил, где фенил не замещен или замещен, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, которая включает гидроксил, атом галогена, (С1-С 3)алкил, (С1-С3)алкокси; когда Х означает NR4, то Y и R2 вместе с содержащим их индазольным циклом могут также образовать 1Н-пирано[4,3,2-cd]индазол; при условии, что: 1) когда Х означает О, S или NR4 , R1 обозначает атом водорода или (С1-С 6)алкил, а Y означает прямую связь, то А не является необязательно замещенным фенилом; 2) когда Х означает О, R1O означает 6-ОН или 6-ОСН3, Y означает прямую связь, а А означает циклопентил, то (R2, R3) или (R3 , R2) отличны от (Н, Cl) в позиции 4, 5; 3) когда X означает О, R1O означает 6-ОН, R2 и R 3 означают Н, a Y означает СН=СН, то А не является фенилом или 4-метоксифенилом; 4) когда Х означает SO2, A означает фенил и R1O означает 5- или 6-ОСН3, то (R2, R3) или (R3, R2 ) отличны от (Н, ОСН3) в позиции 6- или 5-, причем соединение не является одним из следующих: 3-фенил-5-(фенилметокси)-1Н-индазол; 6-гидрокси-3-фенилметил-7-(н-пропил)-бенз[4,5]изоксазол; 3-(4-хлорфенилметил)-6-гидрокси-7-(н-пропил)-бенз[4,5]изоксазол; 6-гидрокси-3-(2-фенилэтил)-7-(н-пропил)-бенз[4,5]изоксазол; 3-циклопропил-6-гидрокси-3-фенилметил-7-(н-пропил)-бенз[4,5]изоксазол; 3-циклогексилметил-6-гидрокси-3-фенилметил-7-пропил-бенз[4,5]изоксазол.

Изобретение относится к новым замещенным диарильным соединениям формул, представленных ниже, в которых М представляет собой S(O)2, Rx означает алкил, R1 , R2, R3 и R4 каждый независимо выбран из ОН и -NR7S(O)2R8, R5 и R7 каждый независимо означает водород или алкил, R8 означает алкил, и их фармацевтически приемлемым производным, а также к содержащим их фармацевтическим композициям и их применению для получения лекарственного средства, обладающего ингибирующей активностью в отношении А , IAPP амилоидных фибрилл или синуклеиновых фибрилл.

Изобретение относится к новым растворимым фармацевтическим солям, образованным из солеобразующего действующего соединения общей формулы (I) или (II) и заменителя сахара, которые могут быть использованы для получения лекарственных средств, пригодных для лечения боли и для лечения недержания мочи.

Изобретение относится к производным сульфониламинокислоты и сульфониламиногидроксаминовой кислоты формулы I, его фармацевтически приемлемым солям, где W представляет -ОН или -NHOH; Х обозначает а) гетероциклический радикал, выбранный из группы, включающей имидазолинил, дигидробензоизотиазолил и т.д., б) -NR1SO2R2, где R1 обозначает атом водорода, R2 обозначает незамещенный фенилалкил и т.д.; Y обозначает углерод или серу, при условии, что когда Y обозначает углерод, n равно 2; Z обозначает фенил, необязательно замещенный галогеном, незамещенный алкокси, фенилокси, необязательно замещенный галогеном, фенилоксиимидазолил, 4-метилпиперазинил, 4-фенилпиперидинил, пиридинилокси, -NR'1COR'2, -SO2R'2, где R'1 обозначает атом водорода, R'2 обозначает фенил, необязательно замещенный гидрокси или фенилом, пиридинил, замещенный -CF3; m обозначает целое число от 1 до 4, n обозначает целое число 1 или 2.

Изобретение относится к новым производным сахарина формулы I в которой заместители имеют следующие значения: L, М означают водород, алкил, алкилокси, алкилтио, хлор, циано, метилсульфонил, нитро или трифторметил, J означает водород, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, ацил, фенил, необязательно замещенный галогеном или алкилом, бензил, означает связанное в положении 2 необязательно замещенное циклогексан-1,3-дионовое кольцо формулы II в котором R1 - R6 означают водород или метил, либо, если R1 , R2, R3, R5 и R6 означают водород, R4 означает 2-этилтиопропил, тетрагидротиопиранил-3 или метилтиоциклопропил, либо R1, R4, R5 означают водород, а R6 означает метил, то R2 и R3 образуют трехчленное кольцо, так что образуется связанное в положении 2 бицикло-(4.1.0)гептановое кольцо формулы III и их обычно применяемые в сельском хозяйстве соли.

Изобретение относится к новым производным сахаринкарбоновой кислоты общей формулы I, в которой L, М означают водород, алкил с 1-4 атомами углерода, алкоксил с 1-4 атомами углерода, алкилтиогруппу с 1-4 атомами углерода, хлор, метилсульфонил, Z означает водород, алкил с 1-4 атомами углерода, бензил или фенил, R означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, при условии, что Z не означает метил, фенил или водород и 5-карбокси-7-метилсахарин и 5-карбокси-4-хлорсахарин исключены.

Изобретение относится к новому кристаллическому материалу в одной кристаллической фазе, представляющему собой многокомпонентный сокристалл (a) гидрохлорида нилотиниба и (b) компонента, выбранного из фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты, гентизиновой кислоты, метилового эфира галловой кислоты и изоникотинамида, или (a) нилотиниба, гидрохлорида нилотиниба или смеси нилотиниба и гидрохлорида нилотиниба и (b) компонента, выбранного из 1,5-нафталиндисульфоновой кислоты.

Настоящее изобретение относится к солям дасатиниба в аморфной форме. Соль дасатиниба содержит катион соединения формулы 1, известного как дасатиниб, и анион второго соединения, выбранного из группы, состоящей из сахарина, глутаровой кислоты и никотиновой кислоты. Соль дасатиниба по изобретению применяют в качестве лекарственного средства для лечения рака, в частности хронической миелогенной лейкемии иили острого лимфобластного лейкоза, осложненного филадельфийской хромосомой. 4 н. и 3 з.п. ф-лы, 3 ил., 3 табл., 7 пр.

Наверх