Многокомпонентные кристаллы, содержащие дазатиниб и определенные сокристаллобразователи

Изобретение относится к многокомпонентной кристаллической системе (сокристаллу), содержащей соединение формулы 1 и второе соединение, выбранное из метил-4-гидроксибензоата, или никотинамида, или этилгаллата, или метилгаллата, или этилмальтола, или ванилина, или (1R,2S,5R)-(-)-ментола. Мольное соотношение в многокомпонентной кристаллической системе для соединения формулы 1 и второго соединения находится в диапазоне от 4:1 до 1:1. Многокомпонентная кристаллическая система по изобретению предназначена в качестве средства для лечения хронической миелогенной лейкемии и/или острого лимфобластного лейкоза с экспрессией Филадельфийской хромосомы. Многокомпонентная кристаллическая система обладает улучшенной растворимостью. 3 н. и 10 з.п. ф-лы, 7 ил., 7 табл., 7 пр.

 

Дазатиниб, известный так же как BMS-354825, был описан в международной патентной публикации WO 00/62778 и в патенте США №6,596,746. Дазатиниб, имеющий химическое название N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамид, имеет следующую структуру:

Дазатиниб представляет собой лекарственное средство, производимое компанией Bristol-Myers Squibb и продаваемое под торговым названием Sprycel® (содержит дазатиниб моногидрат в качестве действующего вещества). Дазатиниб представляет собой перорально принимаемый двойной ингибитор тирозинкиназ BCR/ABL и Src-семейства, одобренный для применения в отношении пациентов с хронической миелогенной лейкемией (CML) после лечения иматинибом и острым лимфобластным лейкозом с экспрессией Филадельфийской хромосомы (Ph+ALL).

Настоящее изобретение касается многокомпонентной кристаллической системы (сокристалла), содержащего соединение формулы 1 (INN: Dasanitib)

и второе соединение, выбранное из метил-4-гидроксибензоата, или никотинамида, или этилгаллата, или метилгаллата, или пропилгаллата, или этилмальтола, или ванилина, или ментола, или (1R,2S,5R)-(-)-ментола.

Дазатиниб представляет собой ахиральное соединение, поскольку он не содержит хирального центра. Второе соединение называют также сокристаллобразователем.

В контексте настоящего изобретения, метил-4-гидроксибензоат, никотинамид, этилгаллат, метилгаллат, пропилгаллат, этилмальтол, ванилин, (1R,2S,5R)-(-)-метил и ментол являются сокристаллобразователями, твердыми при температуре окружающей среды (в отличие от сольвата, в котором второй компонент находится в жидком состоянии при температуре окружающей среды). Таким образом, многокомпонентная кристаллическая система по настоящему изобретению может считаться сокристаллом.

В данном контексте, термин "многокомпонентный кристалл" или "многокомпонентная кристаллическая фаза" или "кристаллическая композиция" являются синонимами термину "сокристалл", согласно определению в Viertelhauset. al., Cryst. Growth&Design, 2009, 9 (5), 2220-2228. Однако, сокристаллы по настоящему изобретению могут иметь различные молярные соотношения дазатиниба и сокристаллобразователя.

В контексте настоящего изобретения, температура окружающей среды представляет собой комнатную температуру, составляя предпочтительно от 20 до 30°C, и наиболее предпочтительно от 20 до 25°C.

Предпочтительно, в контексте настоящего изобретения ментол представляет собой (1R,2S,5R)-(-)-ментол или его энантиомер (1S,2R,5S)-(+)-ментол.

Одним вариантом осуществления настоящего изобретения является многокомпонентная кристаллическая система дазатиниба с метил-4-гидроксибензоатом, или никотинамидом, или этилгаллатом, или метилгаллатом, или пропилгаллатом, или этилмальтолом, или ванилином, или ментолом, или (1R,2S,5R)-(-)-ментолом, формирующая единую кристаллическую фазу. Настоящее изобретение также касается фармацевтических препаратов, содержащих указанную систему. Кроме того, настоящее изобретение также касается способов получения указанной многокомпонентной системы и/или кристаллических фаз. Настоящее изобретение также касается композиций, содержащих указанную многокомпонентную систему и/или кристаллическую фазу и фармацевтически приемлемый носитель, и способов применения указанной многокомпонентной системы или кристаллической фазы для лечения заболеваний.

Известно, что дазатиниб существует почти в шестидесяти твердых формах: моногидрат, четыре безводные и несольватированные формы, описанные в US 7491725 B2, US 2006/0004067 A1, US 7973045 B2 и WO 2010/067374, и фигурирующие в этих источниках как формы N-6, T1H1-7, В и I. Кроме того, аморфная форма и 52 сольвата описаны в WO 2007/035874, US 2006/0004067 A, WO 2009/053854 A2, US 8067423 B, WO 2010/062715 и CN 102030745. В частности, заявка на патент WO 2010/062715 включает растворители: диметиловый эфир изосорбида, N,N'-диметилэтиленмочевина и N,N'-диметил-N,N'-пропиленмочевина. Диметиловый эфир изосорбида используется в косметических и фармацевтических препаратах.

Формирование сокристаллов с фруктозой и лактозой (сокристаллы состава 1:1 и 1:2) описаны в заявке на патент WO 2010/081443, но не дано никакой конкретной информации относительно процесса их формирования, и не приведено каких-либо характеристичных данных, которые могли бы подтвердить их существование. Все попытки воспроизвести формирование указанных сокристаллов не увенчалось успехом.

Открытие новых кристаллических форм фармацевтически ценного соединения дает возможность улучшить профиль применения фармацевтического продукта. Это расширяет набор веществ, которые доступны специалисту по разработке препаратов, для создания новых дозированных форм лекарственных препаратов с улучшенными характеристиками. Одной из наиболее важных характеристик активного фармацевтического ингредиента, такого как дазатиниб, является биодоступность, которую часто определяют по растворимости в воде.

Такое соединение как дазатиниб может дать ряд кристаллических форм, имеющих различные кристаллические структуры и физические характеристики, такие как температура плавления, дифракционная рентгенограмма, ИК-спектр, рамановский спектр и твердотельный ЯМР-спектр. Одна кристаллическая форма может характеризоваться поведением при термическом воздействии, отличающимся от поведения другой кристаллической формы при термическом воздействии. Поведение при термическом воздействии можно охарактеризовать в лаборатории такими методами, как температура плавления в капилляре, термогравиметрический анализ (ТГА) и дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК), а также определением содержания растворителя в кристаллической форме; перечисленные методы используются для различения полиморфных форм.

Существующие твердые формы дазатиниба оставляют простор для улучшений физических и биологических характеристик, поскольку растворимость в воде у моногидрата дазатиниба очень плохая. Имеется потребность получения других твердых форм, в особенности кристаллических форм N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида. Другой целью является разработка материала в целях оптимизации производства, свойств препарата, стабильности и биологической эффективности.

Одной из причин является очень сложная полиморфная структура указанного соединения и связанные с этим проблемы получения индивидуальной и чистой безводной кристаллической формы, содержащей дазатиниб, которая бы не содержала остаточного растворителя.

В настоящем изобретении описаны новые многокомпонентные кристаллические системы (сокристаллы) дазатиниба, содержащие метил-4-гидроксибензоат, или никотинамид, или этилгаллат, или метилгаллат, или пропилгаллат, или этилмальтол, или ментол, или (1R,2S,5R)-(-)-ментол, или ванилин и, как следствие, новые фармацевтические формы, содержащие указанные сокристаллы. В настоящем изобретении описаны также способы их получения и способы применения указанной многокомпонентной системы или кристаллической фазы для лечения заболевания.

Мольное соотношение дазатиниба и соответствующего сокристаллобразователя, выбранного из группы, состоящей из метил-4-гидроксибензоата, никотинамида, этилгаллата, метилгаллата, пропилгаллата, этилмальтола, ментола, (1R,2S,5R)-(-)-ментола или ванилина, в целом находится в диапазоне от 7:1 до 1:1.

Настоящее изобретение касается многокомпонентной кристаллической системы (сокристалла), содержащей соединение формулы 1 (INN: Dasanitib)

и второе соединение, выбранное из метил-4-гидроксибензоата, или никотинамида, или этилгаллата, или метилгаллата, или пропилгаллата, или этилмальтола или ванилина, или ментола, или (1R,2S,5R)-(-)-ментола.

Второе соединение, т.е. метил-4-гидроксибензоат, или никотинамид, или этилгаллат, или метилгаллат, или пропилгаллат, или этилмальтол или ванилин, или ментол, или (1R,2S,5R)-(-)-ментол, называют также сокристаллобразователем.

Авторами настоящего изобретения было обнаружено, что дазатиниб может формировать индивидуальные кристаллические фазы (т.е. формировать сокристаллы) с метил-4-гидроксибензоатом, или никотинамидом, или этилгаллатом, или метилгаллатом, или пропилгаплатом, или этилмальтолом, или ментолом, или (1R,2S,5R)-(-)-ментолом, или ванилином.

Предпочтительно, мольное соотношение соединения формулы 1 и метил-4-гидроксибензоата, или никотинамида, или этилгаллата, или метилгаллата, или пропилгаллата, или этилмальтола, ментола, или (1R,2S,5R)-(-)-ментола, или ванилина находится в диапазоне от 7:1 до 1:1. Более предпочтительно, мольное соотношение соединения формулы 1 и сокристаллобразователя составляет от 4:1 до 2:1, и еще более предпочтительное соотношение составляет от 3.5:1 до 2.5:1. В более предпочтительном варианте осуществления, мольное соотношение равно 3:1.

Многокомпонентная кристаллическая система по настоящему изобретению, таким образом, предпочтительно состоит главным образом из дазатиниба (т.е. соединения формулы 1) и метил-4-гидроксибензоата, или никотинамида, или этилгаллата, или пропилгаллата, или метилгаллата, или этилмальтола, или ментола, или (1R,2S,5R)-(-)-ментола, или ванилина.

В более предпочтительном варианте осуществления, многокомпонентная кристаллическая система (сокристалл) отличается тем, что сокристаллобразователь представляет собой метил-4-гидроксибензоат. Этот сокристалл имеет отличительную рентгеновскую дифракционную картину порошка с по меньшей мере одним характеристичным пиком (выражен в единицах 2θ±0.2° 2θ (CuKα излучение)), выбранным из перечисленных далее пиков со значениями 6.0, 6.9, 12.0, 12.4, 13.2, 24.3; в типичном случае содержащую все перечисленные пики. Соответствующая рентгеновская дифракционная картина порошка представлена на Фиг. 1.

В более предпочтительном варианте осуществления, многокомпонентная кристаллическая система (сокристалл) отличается тем, что сокристаллобразователь представляет собой метил-4-гидроксибензоат. Этот сокристалл имеет отличительную рентгеновскую дифракционную картину порошка с по меньшей мере одним характеристичным пиком (выражен в единицах 2θ±0.2° 2θ (CuKα излучение)), выбранным из перечисленных далее пиков со значениями 6.0, 6.9, 12.0, 12.4, 13.2, 13.8, 15.3, 16.8, 21.0, 24.3, 24.8, 26.7; в типичном случае содержащую все перечисленные пики. Соответствующая рентгеновская дифракционная картина порошка представлена на Фиг. 1.

В более предпочтительном варианте осуществления, многокомпонентная кристаллическая система (сокристалл) отличается тем, что сокристаллобразователь представляет собой никотинамид. Этот сокристалл имеет отличительную рентгеновскую дифракционную картину порошка с по меньшей мере одним характеристичным пиком (выражен в единицах 2θ±0.2° 2θ (CuKα излучение)), выбранным из перечисленных далее пиков со значениями 5.4, 5.9, 6.9, 12.4, 13.2, 24.4; в типичном случае содержащую все перечисленные пики. Соответствующая рентгеновская дифракционная картина порошка представлена на Фиг. 2.

В более предпочтительном варианте осуществления, многокомпонентная кристаллическая система (сокристалл) отличается тем, что сокристаллобразователь представляет собой никотинамид. Этот сокристалл имеет отличительную рентгеновскую дифракционную картину порошка с по меньшей мере одним характеристичным пиком (выражен в единицах 2θ±0.2° 2θ (CuKα излучение)), выбранным из перечисленных далее пиков со значениями 5.4, 5.9, 6.9, 11.8, 12.4, 13.2, 13.8, 15.1, 16.8, 17.7, 21.2, 24.4, 24.9; в типичном случае содержащую все перечисленные пики. Соответствующая рентгеновская дифракционная картина порошка представлена на Фиг. 2.

В более предпочтительном варианте осуществления, многокомпонентная кристаллическая система (сокристалл) отличается тем, что сокристаллобразователь представляет собой этилгаллат. Этот сокристалл имеет отличительную рентгеновскую дифракционную картину порошка с по меньшей мере одним характеристичным пиком (выражен в единицах 2θ±0.2° 2θ (CuKα излучение)), выбранным из перечисленных далее пиков со значениями 5.9, 6.9, 12.4, 13.2, 16.7, 21.1, 24.4; в типичном случае содержащую все перечисленные пики. Соответствующая рентгеновская дифракционная картина порошка представлена на Фиг. 3.

В более предпочтительном варианте осуществления, многокомпонентная кристаллическая система (сокристалл) отличается тем, что сокристаллобразователь представляет собой этилгаллат. Этот сокристалл имеет отличительную рентгеновскую дифракционную картину порошка с по меньшей мере одним характеристичным пиком (выражен в единицах 2θ±0.2° 2θ (CuKα излучение)), выбранным из перечисленных далее пиков со значениями 5.9, 6.9, 12.4, 13.2, 13.8, 16.7, 17.2, 21.1, 21.8, 24.4, 24.9, 27.8; в типичном случае содержащую все перечисленные пики. Соответствующая рентгеновская дифракционная картина порошка представлена на Фиг. 3.

В более предпочтительном варианте осуществления, многокомпонентная кристаллическая система (сокристалл) отличается тем, что сокристаллобразователь представляет собой этилмальтол. Этот сокристалл имеет отличительную рентгеновскую дифракционную картину порошка с по меньшей мере одним характеристичным пиком (выражен в единицах 2θ±0.2° 2θ (CuKα излучение)), выбранным из перечисленных далее пиков со значениями 5.9, 6.9, 11.8, 12.4, 13.2, 16.8; в типичном случае содержащую все перечисленные пики. Соответствующая рентгеновская дифракционная картина порошка представлена на Фиг. 4.

В более предпочтительном варианте осуществления, многокомпонентная кристаллическая система (сокристалл) отличается тем, что сокристаллобразователь представляет собой этилмальтол. Этот сокристалл имеет отличительную рентгеновскую дифракционную картину порошка с по меньшей мере одним характеристичным пиком (выражен в единицах 2θ±0.2° 2θ (CuKα излучение)), выбранным из перечисленных далее пиков со значениями 5.9, 6.9, 11.8, 12.4, 13.2, 13.8, 14.9, 16.8, 24.3, 24.9; в типичном случае содержащую все перечисленные пики. Соответствующая рентгеновская дифракционная картина порошка представлена на Фиг. 4.

В более предпочтительном варианте осуществления, многокомпонентная кристаллическая система (сокристалл) отличается тем, что сокристаллобразователь представляет собой ванилин. Этот сокристалл имеет отличительную рентгеновскую дифракционную картину порошка с по меньшей мере одним характеристичным пиком (выражен в единицах 2θ±0.2° 2θ (CuKα излучение)), выбранным из перечисленных далее пиков со значениями 5.9, 6.9, 12.4, 13.2, 16.7, 24.4; в типичном случае содержащую все перечисленные пики. Рентгеновская дифракционная картина порошка представлена на Фиг. 5.

В более предпочтительном варианте осуществления, многокомпонентная кристаллическая система (сокристалл) отличается тем, что сокристаллобразователь представляет собой ванилин. Этот сокристалл имеет отличительную рентгеновскую дифракционную картину порошка с по меньшей мере одним характеристичным пиком (выражен в единицах 2θ±0.2° 2θ (CuKα излучение)), выбранным из перечисленных далее пиков со значениями 5.9, 6.9, 11.2, 12.4, 13.2, 13.8, 16.7, 17.2, 17.7, 24.1, 24.4, 24.9, 27.8; в типичном случае содержащую все перечисленные пики. Соответствующая рентгеновская дифракционная картина порошка представлена на Фиг. 5.

В более предпочтительном варианте осуществления, многокомпонентная кристаллическая система (сокристалл) отличается тем, что сокристаллобразователь представляет собой метилгаллат. Этот сокристалл имеет отличительную рентгеновскую дифракционную картину порошка с по меньшей мере одним характеристичным пиком (выражен в единицах 2θ±0.2° 2θ (CuKα излучение)), выбранным из перечисленных далее пиков со значениями 6.0, 6.8, 12.0, 13.1, 15.5, 24.9; в типичном случае содержащую все перечисленные пики. Соответствующая рентгеновская дифракционная картина порошка представлена на Фиг. 6.

В более предпочтительном варианте осуществления, многокомпонентная кристаллическая система (сокристалл) отличается тем, что сокристаллобразователь представляет собой метилгаллат. Этот сокристалл имеет отличительную рентгеновскую дифракционную картину порошка с по меньшей мере одним характеристичным пиком (выражен в единицах 2θ±0.2° 2θ (CuKα излучение)), выбранным из перечисленных далее пиков со значениями 6.0, 6.8, 12.0, 12.3, 13.1, 13.7, 15.5, 16.7, 18.0, 21.8, 24.3, 24.9; в типичном случае содержащую все перечисленные пики. Соответствующая рентгеновская дифракционная картина порошка представлена на Фиг. 6.

В более предпочтительном варианте осуществления, многокомпонентная кристаллическая система (сокристалл) отличается тем, что сокристаллобразователь представляет собой ментол, и предпочтительно (1R,2S,5R)-(-)-ментол. Этот сокристалл имеет отличительную рентгеновскую дифракционную картину порошка с по меньшей мере одним характеристичным пиком (выражен в единицах 2θ±0.2° 2θ (CuKα излучение)), выбранным из перечисленных далее пиков со значениями 5.8, 6.8, 11.7, 13.7, 14.9; в типичном случае содержащую все перечисленные пики. Соответствующая рентгеновская дифракционная картина порошка представлена на Фиг. 7.

В более предпочтительном варианте осуществления, многокомпонентная кристаллическая система (сокристалл) отличается тем, что сокристаллобразователь представляет собой ментол, и предпочтительно (1R,2S,5R)-(-)-ментол. Этот сокристалл имеет отличительную рентгеновскую дифракционную картину порошка с по меньшей мере одним характеристичным пиком (выражен в единицах 2θ±0.2° 2θ (CuKα излучение)), выбранным из перечисленных далее пиков со значениями 5.8, 6.8, 11.7, 12.3, 13.1, 13.7, 14.9, 16.5, 16.7, 17.6, 21.3, 23.9; в типичном случае содержащую все перечисленные пики. Соответствующая рентгеновская дифракционная картина порошка представлена на Фиг. 7.

Дазатиниб и метил-4-гидроксибензоат, или никотинамид, или этилгаллат, или метилгаллат, или пропилгаллат, или этилмальтол, или ментол, или (1R,2S,5R)-(-)-ментол, или ванилин присутствуют в такой же твердой фазе в указанных выше количествах, как и гомогенная твердая фаза, т.е. формируют сокристалл.

Предпочтительная новая кристаллическая форма в целом имеет характеристичную рентгеновскую дифракционную картину порошка.

Многокомпонентная кристаллическая система по настоящему изобретению может применяться в лечении хронической миелогенной лейкемии (CML), предпочтительно после лечения иматинибом, и/или острого лимфобластного лейкоза с экспрессией Филадельфийской хромосомы (Ph+ALL).

Другой целью настоящего изобретения является способ получения описанной кристаллической композиции, включающий следующие стадии:

а) подготовка соединения формулы 1 (INN: Dasanitib)

в подходящем растворителе или смеси растворителей

b) добавление метил-4-гидроксибензоата, или никотинамида, или этилгаллата, или метилгаллата, или пропилгаллата, или ментола, или (1R,2S,5R)-(-)-ментола, или этилмальтола, или ванилина к смеси со стадии а);

c) при необходимости, концентрирование композиции со стадии b);

d) кристаллизация;

e) при необходимости, упаривание досуха или уравновешивание суспензии, полученной на стадии d); и

f) отделение выпавшего осадка.

Предпочтительно, мольное соотношение соединения формулы 1 на стадии а) и метил-4-гидроксибензоата, или никотинамида, или этилгаллата, или метилгаллата, или пропилгаллата, или этилмальтола, или ментола, или (1R,2S,5R)-(-)-ментола, или ванилина на стадии b) находится в диапазоне от 7:1 до 1:1.

Стадия b) обычно включает подготовку метил-4-гидроксибензоата, или никотинамида, или этилгаллата, или метилгаллата, или пропилгаллата, или этилмальтола, или ментола, или (1R,2S,5R)-(-)-ментола, или ванилина в твердом виде, или в виде раствора в метаноле, или в виде раствора в спирте, кетоне, ацетате, или в смеси растворителей, при необходимости содержащей воду.

Предпочтительно, растворитель, применяющийся на стадии а), представляет собой смешивающийся с водой органический растворитель, такой как спирт (например, метанол, этанол, пропанол, бутанол), или апротонный полярный органический растворитель, такой как ДМСО, ДМФА или НМП, или их смеси.

Растворы или суспензии на стадиях а) и/или b) предпочтительно представляют собой концентрированные растворы. Предпочтительно, растворитель представляет собой смешивающийся с водой органический растворитель, такой как спирт (например, метанол, этанол, пропанол, бутанол), и/или апротонный полярный органический растворитель, такой как ДМСО, ДМФА или НМП, или их смесь. Предпочтительно, растворитель, применяющийся на стадии а) и/или стадии b), представляет собой метанол.

В более предпочтительном варианте осуществления, на стадии d) и/или е) добавляют затравочные кристаллы.

Концентрация дазатиниба на стадии а) может находиться в диапазоне от 0.1 до примерно 300 мг/мл растворителей, предпочтительно от 5 до 200 мг/мл. Концентрация сокристаллобразователя на стадии b) может находиться в диапазоне от 0.1 до примерно 300 мг/мл растворителей, предпочтительно от 5 до 200 мг/мл.

Процесс предпочтительно проводят в диапазоне температур 15-90°C. В предпочтительном варианте осуществления процесса, стадии а), b) и/или с) проводят в диапазоне температур 50-70°C. Предпочтительно, суспензию быстро охлаждают перед проведением стадии f). В предпочтительном варианте осуществления процесса, стадии d) и/или е) сопровождаются добавлением затравочных кристаллов целевой формы сокристалла дазатиниба (например, 1-10% масс.) при температуре примерно 20-60°C.

В другом предпочтительном варианте осуществления процесса, растворитель из суспензии со стадии e) полностью упаривают.

При необходимости, кристаллическую композицию выделяют путем отфильтровывания кристаллов и сушки, например, в вакууме, в токе инертного газа, или при комнатной температуре, или при температуре, повышенной до примерно 90°C.

Описанные в настоящем тексте многокомпонентные кристаллы демонстрируют хорошую кинетическую и термодинамическую стабильность. Кроме того, многокомпонентные кристаллы (сокристаллы) по настоящему изобретению не предрасположены к образованию сольватов или гидратов.

Многокомпонентную кристаллическую систему обычно получают в виде тонкого порошка с типичным распределением размеров частиц, имеющим значение медианного размера от 1 до 50 мкм, предпочтительно от 1 до 10 мкм. Такой диапазон размеров частиц гарантирует быстрое растворение, при этом сохраняется благоприятная пригодность к обработке в рамках процесса приготовления препаратов.

Однако, наиболее важным преимуществом сокристаллических систем по настоящему изобретению является сильное увеличение растворимости в воде. Растворимость в воде для дазатиниба моногидрата определяли в тех же условиях и по той же методике, что и растворимость многокомпонентных кристаллов (сокристаллов).

Определение растворимости в воде для дазатиниба моногидрата (свободное основание) дало значение растворимости в воде, равное 0.36 микрограмм на миллилитр (0.36 мкг/мл). Это значение совпадает с результатами Fish и соавторов, опубликованными в Journal of Pharmaceutical Innovation, 2009 (4) 165-173. Однако, многокомпонентные кристаллы по настоящему изобретению показали значения растворимости в воде, которые по меньшей мере в пять раз выше, чем растворимость моногидратной формы дазатиниба (Таблица 1). Roy и соавторы в Cryst. Growth&Design, 2012 (12), 2122-2126 оценочно определили, что соотношение равновесной растворимости безводного свободного основания дазатиниба и свободного основания дазатиниба моногидрата составляет около 2.4; т.е. безводный дазатиниб в 2.4 раза более растворим, чем моногидрат. Таким образом, наименее растворимый многокомпонентный кристалл (сокристалл) по настоящему изобретению растворяется по меньшей мере в два или более раз лучше, чем безводный дазатиниб (Таблица 1).

Таблица 1:
Растворимость дазатиниба моногидрата вводе, в сравнении с растворимостями новых многокомпонентных кристаллических систем (пересчитано на эффективную растворимость действующего вещества в виде свободного основания).

Недостатком свободного основания дазатиниба является формирование более чем 60 разных кристаллических форм, которые включают гидрат, несколько полиморфов и много сольватированных форм практически со всеми органическими растворителями, которые применяются в производственных процессах в фармацевтической промышленности.

Сокристаллы по настоящему изобретению могут применяться в фармацевтических композициях таким же образом, как другие формы дазатиниба, известные ранее. Кроме того, описанные сокристаллические системы могут использоваться в качестве промежуточных продуктов или исходных веществ для получения чистых действующих веществ.

Другим аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая многокомпонентную кристаллическую систему по настоящему изобретению и, при необходимости, одно или больше фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Кроме того, фармацевтическая композиция может дополнительно содержать иматиниб в качестве действующего вещества.

Количество твердой многокомпонентной кристаллической системы по настоящему изобретению (сокристалла) N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида зависит от типа препарата и желаемого режима дозирования в период введения препарата. Количество в каждом препарате для перорального применения может составлять от 0,1 до 200 мг, предпочтительно от 20 до 100 мг.

Препараты для перорального введения могут представлять собой твердые препараты, такие как капсулы, таблетки, пилюли и пастилки, или жидкие суспензионные препараты.

Кристаллическая композиция по настоящему изобретению может применяться непосредственно в виде порошков (микронизированные частицы), гранул, суспензий, или их можно комбинировать с другими фармацевтически приемлемыми ингредиентами путем смешивания компонентов и, при необходимости, тонко измельчать их, после чего заполнять полученным порошком капсулы, состоящие, например, из твердого или мягкого желатина, или прессовать в таблетки, пилюли или пастилки, или суспендировать для приготовления суспензий. После прессования на пилюли можно наносить покрытие.

Фармацевтически приемлемые ингредиенты хорошо известны для разных типов препаратов и могут представлять собой, например, связующие вещества, такие как натуральные или синтетические полимеры, вспомогательные вещества, разрыхлители, лубриканты, поверхностно-активные вещества, подсластители и другие ароматизаторы, покрытия, консерванты, красители, загустители, адъюванты, противомикробные средства и носители для разных типов препаратов.

Примерами связующих веществ являются трагакантовая камедь, смола акации, крахмал, желатин и биоразлагаемые полимеры, такие как гомо- или со-полиэфиры дикарбоновых кислот, алкиленгликоли, полиалкиленгликоли и/или алифатические гидроксикарбоновые кислоты; гомо- или со-полиамиды дикарбоновых кислот, алкилендиамины и/или алифатические аминокарбоновые кислоты; соответствующие полиэфирполиамидные сополимеры, полиангидриды, полиортоэфиры, полифосфазены и поликарбонаты. Биоразлагаемые полимеры могут быть линейными, разветвленными или сшитыми. Частными примерами являются полигликолевая кислота, полимолочная кислота и поли-d,I-лактид/гликолид. Другими примерами полимеров являются водорастворимые полимеры, такие как полиоксаалкилены (полиоксаэтилен, полиоксапропилен и их смешанные полимеры, полиакриламиды и гидроксиалкилированные полиакриламиды, полималеиновая кислота и ее сложные эфиры или амиды, полиакриловая кислота и ее эфиры или амиды, поливиниловый спирт и его простые или сложные эфиры, поливинилимидазол, поливинилпирролидон, и натуральные полимеры, такие как хитозан, каррагенан или гиалуроновая кислота.

Примерами вспомогательных веществ являются фосфаты, такие как дикальция фосфат.

Примерами разрыхлителей являются кроскармеллоза натрия, кросповидон, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, натрия крахмал гликолят или альгиновая кислота.

Поверхностно-активные вещества могут быть анионогенными, катионогенными, амфотерными или нейтральными. Примерами поверхностно-активных веществ являются лецитин, фосфолипиды, октилсульфат, децилсульфат, додецилсульфат, тетрадецилсульфат, гексадецилсульфат и октадецилсульфат, Na олеат или Na капрат, 1-ациламиноэтан-2-сульфоновые кислоты, такие как 1-октаноиламиноэтан-2-сульфоновая кислота, 1-деканоиламиноэтан-2-сульфоновая кислота, 1-додеканоиламиноэтан-2-сульфоновая кислота, 1-тетрадеканоил-аминоэтан-2-сульфоновая кислота, 1-гексадеканоиламиноэтан-2-сульфоновая кислота, и 1-октадеканоиламиноэтан-2-сульфоновая кислота, таурохолевая кислота и тауродеоксихолевая кислота, желчные кислоты и их соли, такие как холиевая кислота, деоксихолиевая кислота и натрия гликохолаты, натрия капрат или натрия лаурат, натрия олеат, натрия лаурилсульфат, натрия цетилсульфат, сульфатированное касторовое масло и натрия диоктилсульфосукцинат, кокамидопропилбетаин и лаурилбетаин, жирные спирты, холестерины, моно- или дистеарат глицерина, моно- или диолеат глицерина, моно- или дипальмитат глицерина, и полиоксиэтилен стеарат.

Примерами подсластителей являются сахароза, фруктоза, лактоза или аспартам.

Примерами ароматизаторов являются перечная мята, винтергриновое масло или фруктовые ароматизаторы, такие как вишневый или апельсиновый ароматизатор.

Примерами материалов для покрытий являются желатин, воск, шеллак, сахар или биоразлагаемые полимеры.

Примерами консервантов являются метил или пропилпарабены, сорбиновая кислота, хлорбутанол, фенол и тимеросал.

Примерами адъювантов являются отдушки.

Примерами загустителей являются синтетические полимеры, жирные кислоты и соли и эфиры жирных кислот, а также жирные спирты.

Примерами твердых носителей являются тальк, глина, микрокристаллическая целлюлоза, силикагель, оксид алюминия и т.п.

Препарат по настоящему изобретению может также содержать изотонические агенты, такие как сахара, буферные добавки или хлорид натрия.

Многокомпонентная кристаллическая система по настоящему изобретению может также выпускаться в форме шипучей таблетки или порошка, которые могут распадаться в водной среде с получением раствора для питья.

Наиболее предпочтительным способом введения является пероральное введение. Дозам лекарственного средства можно придавать вид удобных дозированных лекарственных форм, и готовить их любым из хорошо известных в области фармацевтики методов.

Капсулированные дозированные формы, разумеется, будут содержать твердую композицию в капсуле, которую можно изготавливать из желатина или любого другого обычно применяемого инкапсулирующего материала. На таблетки и порошки можно наносить покрытия. На таблетки и порошки можно наносить энтеросолюбильные покрытия. Порошковые формы с энтеросолюбильным покрытием могут иметь покрытие, содержащее ацетат целлюлозы фталевой кислоты, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат поливинилового спирта, карбоксиметилэтилцеллюлозу, сополимер стирола и малеиновой кислоты, сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата, и подобные им материалы, и при желании можно применять вместе с подходящими пластификаторами и/или наполнителями. Таблетки с нанесенным покрытием могут иметь покрытие на поверхности таблетки или могут представлять собой таблетки, содержащие порошок или гранулы с энтеросолюбильным покрытием.

Многокомпонентная кристаллическая система по настоящему изобретению и препараты на ее основе, соответственно, можно также вводить в комбинации с другими терапевтическими средствами, эффективными в лечении определенного состояния и/или подходящими для комбинированной терапии. Предпочтительно, многокомпонентная кристаллическая система по настоящему изобретению дополнительно содержит иматиниб в качестве действующего вещества.

Многокомпонентная кристаллическая система по настоящему изобретению и фармацевтическая композиция по настоящему изобретению могут применяться для эффективного лечения нарушений, связанных с необходимостью ингибирования тирозинкиназ BCR/ABL и Src-семейства. Многокомпонентная кристаллическая система по настоящему изобретению и соответствующие фармацевтические композиции могут применяться для лечения хронической миелогенной лейкемии, а также распространенного рака простаты.

Многокомпонентная кристаллическая система по настоящему изобретению и фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут также применяться в терапевтическом методе достижения эффекта подавления Abl тирозинкиназы у млекопитающих, включающем введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении.

Многокомпонентная кристаллическая система по настоящему изобретению может применяться как единственный компонент или в виде смесей с другими твердыми формами, которые могут быть кристаллическими или аморфными.

В настоящем тексте, комнатная температура означает температуру в диапазоне 18-23°C; проценты указаны по массе, если не оговорено иное.

Сокращения:

ДМСО диметилсульфоксид
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография
ЯМР ядерный магнитный резонанс
TG-FTIR термогравиметрия в комбинации с Фурье-ИК спектрометрией
отн. вл. относительная влажность (воздуха, если не указано иное)
ТГА термогравиметрия
об/об объем/объем
PXRD порошковая рентгеновская дифракция

Приборы

Порошковая рентгеновская дифракция:

Измерения проводили на рентгеновском дифрактометре для исследования порошков Bruker D8 Advance с применением CuKα излучения в фокусирующей геометрии Брэгга-Бентано. В целом, значения 2θ имеют точность в пределах погрешности ±0,1-0,2°. Относительные интенсивности пиков могут значительно варьироваться для различных образцов одной и той же кристаллической формы, вследствие различных предпочтительных ориентаций кристаллов. Образцы готовили без какой-либо специальной обработки, за исключением применения небольшого давления для достижения плоской поверхности. Обычно применяли держатели из кристаллического кремния шириной 0,1 мм. Напряжение на лампе и сила тока составляли 40 кВ и 40 мА, соответственно. Рентгеновский дифрактометр оснащен детектором LynxEye. Использовали переменную щель расходимости с окном 3°. Размер шага составлял 0.02° 2θ при времени одного шага 37 секунд. Образцы во время эксперимента вращали со скоростью 0,5 об/с.

Термогравиметрия в комбинации с Фурье-ИК спектрометрией (TG-FTIR):

Термогравиметрия в комбинации с Фурье-ИК спектрометрией является хорошо известным методом, позволяющим отслеживать потерю массы исследуемым образцом при нагревании, с одновременной идентификацией летучих соединений методом ИК-спектроскопии. Поэтому TG-FTIR представляет собой подходящий метод для идентификации сольватов или гидратов.

TG-FTIR проводили на приборе Netzsch Thermo-Microbalance TG 209, соединенном с Фурье-ИК-спектрометром BrukerVector 22 или IFS 28. Измерения проводили в алюминиевых тиглях с микроотверстием в атмосфере азота и при скорости нагревания 10°C/мин в диапазоне 25-250°C.

1H-ЯМР:

1H-ЯМР спектры записывали на спектрометре Bruker DPX 300.

Растворитель: дейтерированный ДМСО.

Определение растворимости:

Определение растворимости проводили в чистой воде при 25±2°C. Готовили суспензии из примерно 10 мг сокристалла в 0,5 мл воды и уравновешивали два часа, после чего фазу раствора отфильтровывали и тестировали методом ВЭЖХ.

ВЭЖХ:

Анализ методом ВЭЖХ проводили на ВЭЖХ хроматографе Agilent 1100, оснащенном детектором, работающим в диапазоне УФ и видимого света. Данный метод описан в работе Mhaske, D.V. and Dhaneshwar, S.R. в Chromatographia 2007, 66 (1/2), 95-102. Использовали колонку типа WatersXTerra MSC18, 250х 4.6 мм, 5 мкм (FK-CC14). Применяли изократический метод с использованием системы водный ацетат аммония/уксусная кислота и метанол при соотношении 55/45. Скорость потока составляла 1,0 мл/мин, вводимый объем составлял 20 мкл, а длина волны детектора 321 нм.

Растворители: Для всех экспериментов использовали растворители стандартной степени очистки.

Приведенные далее примеры иллюстрируют настоящее изобретение.

Примеры

Пример 1: Получение сокристалла с метил-4-гидроксибензоатом (мольное соотношение 3:1)

127,0 мг дазатиниба (моногидратная форма) и 12,8 мг метил-4-гидроксибензоата (Sigma-AldrichNo. 54750) растворяли в 10 мл метанола при 60°C и перемешивали 0,5 часа при 60°C. Растворитель упаривали в токе сухого азота при 60°C в течение примерно 1,5 часа, и высушенный образец выдерживали при 60°C 1 час. Образец охлаждали и выдерживали в течение ночи при комнатной температуре. Выход: приблизительно 112 мг. 1H-ЯМР спектроскопия показала мольное соотношение дазатиниба и метил-4-гидроксибензоата 3:1. Полученное твердое вещество дополнительно характеризовали методами PXRD и TG-FTIR. Термогравиметрия в комбинации с Фурье-ИК спектроскопией показала, что полученное вещество не является ни сольватом, ни гидратом. Полученный результат показал, что полученный сокристалл представляет собой безводную несольватированную твердую форму, имеющую рентгеновскую дифракционную картину порошка как на Фиг. 1, с расположениями пиков, указанными в Таблице 2.

Пример 2: Получение сокристалла с никотинамидом (мольное соотношение 3:1)

127,2 мг дазатиниба (моногидратная форма) и 10,1 мг никотинамида (FlukaNo. 72345) растворяли в 10 мл метанола при 60°C и перемешивали 0,25 час при 60°C. Растворитель упаривали в токе сухого азота при 60°C в течение примерно 2 часов, и высушенный образец выдерживали при 60°C 1 час. Образец охлаждали и выдерживали в течение ночи при комнатной температуре. Выход: приблизительно 107 мг. 1H-ЯМР спектроскопия показала мольное соотношение дазатиниба и никотинамида 3:1. Полученное твердое вещество дополнительно характеризовали методами PXRD и TG-FTIR. Термогравиметрия в комбинации с Фурье-ИК спектроскопией показала, что полученное вещество не является ни сольватом, ни гидратом. Этот результат показал, что полученный сокристалл представляет собой несольватированную твердую форму, имеющую рентгеновскую дифракционную картину порошка как на Фиг. 2, с расположениями пиков, указанными в Таблице 3.

Пример 3: Получение сокристалла с этилгаллатом (мольное соотношение 3:1)

127,3 мг дазатиниба (моногидратная форма) и 16,7 мг этилгаллата (AldrichNo. 48640) растворяли в 10 мл метанола при 60°C и перемешивали 0,5 часа при 60°C. Растворитель упаривали в токе сухого азота при 60°C в течение примерно 1,5 часов, и высушенный образец выдерживали при 60°C 1 час. Образец охлаждали и выдерживали в течение ночи при комнатной температуре. Выход: приблизительно 124 мг. 1H-ЯМР спектроскопия показала мольное соотношение дазатиниба и этилгаллата 3:1. Полученное твердое вещество дополнительно характеризовали методами PXRD и TG-FTIR. Термогравиметрия в комбинации с Фурье-ИК спектроскопией показала, что полученное вещество не является ни сольватом, ни гидратом. Этот результат показал, что полученный сокристалл представляет собой несольватированную твердую форму, имеющую рентгеновскую дифракционную картину порошка как на Фиг. 3, с расположениями пиков, указанными в Таблице 4.

Пример 4: Получение сокристалла с этилмальтолом (мольное соотношение 4:1)

126,9 мг дазатиниба (моногидратная форма) и 12,4 мг этилмальтола (SAFCNo. W348708) растворяли в 10 мл метанола при 60°C и перемешивали 0,5 часа при 60°C. Растворитель упаривали в токе сухого азота при 60°C в течение примерно 1,5 часов, и высушенный образец выдерживали при 60°C 1 час. Образец охлаждали и выдерживали в течение ночи при комнатной температуре. Выход: приблизительно 119 мг. 1H-ЯМР спектроскопия показала мольное соотношение дазатиниба и этилмальтола 4:1. Полученное твердое вещество дополнительно характеризовали методами PXRD и TG-FTIR. Термогравиметрия в комбинации с Фурье-ИК спектроскопией показала, что полученное вещество не является ни сольватом, ни гидратом. Этот результат показал, что полученный сокристалл представляет собой несольватированную твердую форму, имеющую рентгеновскую дифракционную картину порошка как на Фиг. 4, с расположениями пиков, указанными в Таблице 5.

Пример 5: Получение сокристалла с ванилином (мольное соотношение 3:1)

126,9 мг дазатиниба (моногидратная форма) и 13.0 мг ванилина (Fluka No. 94752) растворяли в 10 мл метанола при 60°C и перемешивали 1 час при 60°C. Растворитель упаривали в токе сухого азота при 60°C в течение примерно 2,5 часов, и высушенный образец выдерживали при 60°C 1 час. Образец охлаждали и выдерживали в течение ночи при комнатной температуре. Выход: приблизительно 120 мг. 1H-ЯМР спектроскопия показала мольное соотношение дазатиниба и ванилина 3:1. Полученное твердое вещество дополнительно характеризовали методами PXRD и TG-FTIR. Термогравиметрия в комбинации с Фурье-ИК спектроскопией показала, что полученное вещество не является ни сольватом, ни гидратом. Этот результат показал, что полученный сокристалл представляет собой несольватированную твердую форму, имеющую рентгеновскую дифракционную картину порошка как на Фиг. 5, с расположениями пиков, указанными в Таблице 6.

Пример 6: Получение сокристалла с метилгаллатом (мольное соотношение 3:1)

127,3 мг дазатиниба (моногидратная форма) и 15,5 мг метилгаллата (AldrichNo. 274194) растворяли в 10 мл метанола при 60°C и перемешивали 0,5 час при 60°C. Растворитель упаривали в токе сухого азота при 60°C в течение примерно 1,5 часов, и высушенный образец выдерживали при 60°C 1 час. Образец охлаждали и выдерживали в течение ночи при комнатной температуре. Выход: приблизительно 123 мг. 1H-ЯМР спектроскопия показала мольное соотношение дазатиниба и метилгаллата 3:1. Полученное твердое вещество дополнительно характеризовали методами PXRD и TG-FTIR. Термогравиметрия в комбинации с Фурье-ИК спектроскопией показала, что полученное вещество не является ни сольватом, ни гидратом. Этот результат показал, что полученный сокристалл представляет собой несольватированную твердую форму, имеющую рентгеновскую дифракционную картину порошка как на Фиг. 6, с расположениями пиков, указанными в Таблице 7.

Пример 7: Получение сокристалла с (1R,2S,5R)-(-)-ментолом (мольное соотношение 3:1)

127,0 мг дазатиниба (моногидратная форма) и 19,7 мг (1R,2S,5R)-(-)-ментола(Sigma-AldrichNo. М278-0) растворяли в 10 мл метанола при 60°C и перемешивали 0,5 часа при 60°C. Растворитель упаривали в токе сухого азота при 60°C в течение примерно 2 часов, и высушенный образец выдерживали при 60°C 1 час. Образец охлаждали и выдерживали в течение ночи при комнатной температуре. Выход: приблизительно 120 мг. 1H-ЯМР спектроскопия показала мольное соотношение дазатиниба и ментола 3:1. Полученное твердое вещество дополнительно характеризовали методами PXRD и TG-FTIR. Термогравиметрия в комбинации с Фурье-ИК спектроскопией показала, что полученное вещество не является ни сольватом, ни гидратом. Этот результат показал, что полученный сокристалл представляет собой несольватированную твердую форму, имеющую рентгеновскую дифракционную картину порошка как на Фиг. 7, с расположениями пиков, указанными в Таблице 8.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1: Дифракционная рентгенограмма порошка для сокристалла дазатиниб - метил-4-гидроксибензоат.

Фиг. 2: Дифракционная рентгенограмма порошка для сокристалла дазатиниб - никотинамид.

Фиг. 3: Дифракционная рентгенограмма порошка для сокристалла дазатиниб - этилгаллат.

Фиг. 4: Дифракционная рентгенограмма порошка для сокристалла дазатиниб - этилмальтол.

Фиг. 5: Дифракционная рентгенограмма порошка для сокристалла дазатиниб - ванилин.

Фиг. 6: Дифракционная рентгенограмма порошка для сокристалла дазатиниб - метилгаллат.

Фиг. 7: Дифракционная рентгенограмма порошка для сокристалла дазатиниб - (1R,2S,5R)-(-)-ментол.

1. Многокомпонентная кристаллическая система (сокристалл), содержащая соединение формулы 1

и второе соединение, выбранное из метил-4-гидроксибензоата, или никотинамида, или этилгаллата, или метилгаллата, или этилмальтола, или ванилина, или (1R,2S,5R)-(-)-ментола.

2. Многокомпонентная кристаллическая система по п. 1, отличающаяся тем, что мольное соотношение соединения формулы 1 и второго соединения находится в диапазоне от 4:1 до 1:1.

3. Многокомпонентная кристаллическая система по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что второе соединение представляет собой метил-4-гидроксибензоат и имеет рентгеновскую дифракционную картину порошка с по меньшей мере одним характеристичным пиком (выражен в единицах 2θ±0.2° 2θ (CuKα излучение)) при 6.0, 6.9, 12.0, 12.4, 13.2, 24.3°.

4. Многокомпонентная кристаллическая система по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что второе соединение представляет собой никотинамид и имеет рентгеновскую дифракционную картину порошка с по меньшей мере одним характеристичным пиком (выражен в единицах 2θ±0.2° 2θ (CuKα излучение)) при 5.4, 5.9, 6.9, 12.4, 13.2, 24.4°.

5. Многокомпонентная кристаллическая система по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что второе соединение представляет собой этилгаллат и имеет рентгеновскую дифракционную картину порошка с по меньшей мере одним характеристичным пиком (выражен в единицах 2θ±0.2° 2θ (CuKα излучение)) при 5.9, 6.9, 12.4, 13.2, 16.7, 21.1, 24.4°.

6. Многокомпонентная кристаллическая система по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что второе соединение представляет собой этилмальтол и имеет рентгеновскую дифракционную картину порошка с по меньшей мере одним характеристичным пиком (выражен в единицах 2θ±0.2° 2θ (CuKα излучение)) при 5.9, 6.9, 11.8, 12.4, 13.2, 16.8°.

7. Многокомпонентная кристаллическая система по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что второе соединение представляет собой ванилин и имеет рентгеновскую дифракционную картину порошка с по меньшей мере одним характеристичным пиком (выражен в единицах 2θ±0.2° 2θ (CuKα излучение)) при 5.9, 6.9, 12.4, 13.2, 16.7, 24.4°.

8. Многокомпонентная кристаллическая система по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что второе соединение представляет собой метилгаллат и имеет рентгеновскую дифракционную картину порошка с по меньшей мере одним характеристичным пиком (выражен в единицах 2θ±0.2° 2θ (CuKα излучение)) 6.0, 6.8, 12.0, 13.1, 15.5, 24.9°.

9. Многокомпонентная кристаллическая система по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что второе соединение представляет собой (1R,2S,5R)-(-)-ментол.

10. Многокомпонентная кристаллическая система по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что второе соединение представляет собой (1R,2S,5R)-(-)-ментол и имеет рентгеновскую дифракционную картину порошка с по меньшей мере одним характеристичным пиком (выражен в единицах 2θ±0.2° 2θ (CuKα излучение)) при 5.8, 6.8, 11.7, 13.7, 14.9°.

11. Применение многокомпонентной кристаллической системы по одному из пп. 1-10 в качестве средства лечения хронической миелогенной лейкемии и/или острого лимфобластного лейкоза с экспрессией Филадельфийской хромосомы.

12. Фармацевтическая композиция, содержащая многокомпонентную кристаллическую систему согласно одному из пп. 1-10 и одно или больше фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, для применения в качестве лекарственного средства в лечении хронической миелогенной лейкемии или острого лимфобластного лейкоза с экспрессией Филадельфийской хромосомы.

13. Фармацевтическая композиция по п. 12, дополнительно содержащая иматиниб в качестве действующего вещества.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к производным фенилбензазола, общей формулы (А), где X обозначает О или S; Q представляет собой группу (а), где R1 обозначает -Cl, -NH(CH2)5CH3, -NHAr; R2 обозначает -NH(CH2)5CH3, -N[(CH2)3CH3]2, -NHAr, или группу (б), где R3 обозначает -Ar(CH2)5CH3.

Изобретение относится к молекуле, характеризующейся следующей формулой («формула 1»): ,Формула 1и ее таутомерам. В Формуле 1 (A) Ar1 выбирают из замещенного фенила, где упомянутый замещенный фенил содержит один или несколько заместителей, независимо выбранных из C1-C6галогеналкила и C1-C6галогеналкокси; (B) Het представляет собой 5- или 6-членное, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее три гетероатома, представляющих собой азот, и где Ar1 и Ar2 находятся в 1,3 положениях; (C) Ar2 выбирают из фенила или замещенного фенила, где упомянутый замещенный фенил содержат один или несколько заместителей, независимо выбранных из F, Cl, Br, I и C1-C6алкила; (D) R1 выбирают из H, C1-C6алкила или C2-C6алкенила, где указанный алкил необязательно замещен C3-C6циклоалкилом; (E) R2 выбирают из (J), H или C1-C6алкила; (F) R3 выбирают из фенила, где каждый фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, C1-C6алкила и C1-C6алкокси; (G) R4 выбирают из (J) или H; (H) Q1 представляет собой S, (J) R2 и R4 могут представлять собой 2-3-членную насыщенную или ненасыщенную гидрокарбильную связь, которая может содержать один гетероатом, представляющий собой азот, и образует вместе с CX(Q1)(NX) циклическую структуру, где упомянутая гидрокарбильная связь может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R5, R6 и R7, где каждый R5, R6 и R7 выбирают из H, F, Cl, Br, I, OH, C1-C6алкила или оксо; или R5 и R6 совместно образуют 3-членную циклическую насыщенную структуру; (L) L представляет собой линкер, выбранный из (1) насыщенного или ненасыщенного, замещенного или незамещенного неразветвленного (C1-C4)гидрокарбильного линкера или (2) насыщенного, незамещенного циклического (C3-C8)гидрокарбильного линкера, где каждый из упомянутых линкеров соединяет Ar2 с NY, и где упомянутый замещенный неразветвленный (C1-C4)гидрокарбильный линкер содержит один или несколько заместителей, независимо выбранных из R8, R9 и R10, где каждый R8, R9 и R10 выбирают из F, Cl, Br, I и C1-C6алкила.

Изобретение относится к соединению, представленному общей формулой (I) ,в которой А представляет собой фенильное кольцо, тиофеновое кольцо или изотиазольное кольцо; R1 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом галогена или C1-C3 алкильную группу; R2 представляет собой атом водорода или С1-С6 алкильную группу; p представляет собой целое число от 0 до 5; V представляет собой CR3, в котором R3 представляет собой атом водорода, аминогруппу, нитрогруппу или C1-C3 алкоксигруппу, или V представляет собой атом азота; X представляет собой атом галогена.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой 1, или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой арил или гетероарил, выбранные из группы, состоящей из фенила, пиридинила, пиримидинила, фуранила, изоксазолила, пиразолила и тиенила, где арил или гетероарил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-4алкила, С1-4галогеналкила и галогена; R2 представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из фуранила, имидазолила, изоксазолила, пиразолила, пиридинила, пиримидинила, тиазолила и тиенила, где гетероарил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, галогена, морфолино, пиперазинила, пиперидинила, пиридинила и пирролидинила; R3 представляет собой тиазолил или тиадиазолил; X1 представляет собой СН и Х2 представляет собой N или X1 представляет собой N и Х2 представляет собой СН; Y представляет собой О; Z представляет собой CR4, и R4 представляет собой Н, галоген или CN; R5 представляет собой Н или галоген.

Изобретение относится к соединению формулы (I): в которой R1 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, C1-6 алкокси группу, ди-C1-6 алкиламино группу; каждый из L1 и L2 независимо представляет собой одинарную связь, NR2, O, S или C1-6 алкиленовую группу; B представляет собой C3-11 циклоалкиленовую группу, C3-11 циклоалкениленовую группу, от 3 до 11-членную гетероциклиленовую группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы), C6-10 ариленовую группу, от 5 до 10-членную гетероариленовую группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы), C1-6 алкиленовую группу или C2-6 алкениленовую группу; A представляет собой C1-6 алкильную группу, C3-11 циклоалкильную группу, C3-11 циклоалкенильную группу, от 3 до 11-членную гетероциклильную группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы), C6-10 арильную группу или от 5 до 10-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы); L3 представляет собой C1-6 алкиленовую группу; D представляет собой C3-11 циклоалкильную группу, C3-11 циклоалкенильную группу, от 3 до 11-членную гетероциклильную группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы), C6-10 арильную группу или от 5 до 10-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы); значения остальных заместителей указаны в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединениям 1-[m-карбоксамидо(гетеро)арил-метил]-гетероциклил-карбоксамида формулы (I) в которой Ar1 представляет собой группу фенилена или 5- или 6-членную группу гетероарилена, которая означает 5-6-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее от одного до максимально четырех гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из кислорода, азота и серы; при этом группа -CHR4- и группа -NH-CO-X-R3 в Формуле (I) присоединены в мета-расположении к кольцевым атомам углерода Ar1; при этом указанный фенилен или 5- или 6-членный гетероарилен независимо является незамещенным или монозамещенным, где заместитель выбран из группы, которая включает (С1-4)алкил, (С1-4)алкокси, галоген, (С1-3)фторалкил и (С1-3)фторалкокси; X представляет собой • прямую связь; • -(С1-4)алкилен- который необязательно является монозамещенным, где заместитель представляет собой гидрокси; • -(С3-6)циклоалкилен-; • -СН2-О-, при этом кислород связан с группой R3; или • -СН=СН-; R3 представляет собой • арил или 5-10-членный гетероарил, который означает 5-10-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее от одного до максимально четырех гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из кислорода, азота и серы; причем указанный арил или 5-10-членный гетероарил независимо является незамещенным, моно-, ди- или тризамещенным, где заместители независимо выбраны из группы, которая включает (С1-4)алкил; (С1-4)алкокси; (С1-3)фторалкил; (С1-3)фторалкокси; галоген; циано; (С3-6)циклоалкил; -СО-(С1-4)алкокси; -SO2-(C1-4)алкил; и -NR6R7, при этом R6 и R7 независимо представляют собой водород или (С1-3)алкил, или R6 и R7 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, выбранное из пирролидинила, морфолинила, пиперидинила и пиперазинила, необязательно замещенное на свободном атоме азота (С1-4)алкилом; при этом в случае если 5-10-членный гетероарил означает пиридин, то такой пиридин дополнительно может присутствовать в форме соответствующего N-оксида; • или, в случае если X означает прямую связь или группу метилена, R3 кроме того, может представлять собой частично ароматическую бициклическую кольцевую систему, состоящую из фенильного кольца, которое конденсировано с 4-6-членным насыщенным карбоциклическим кольцом, необязательно содержащим один или два гетероатома независимо выбранных из азота и кислорода; при этом указанная кольцевая система необязательно является моно- или дизамещенной (С1-4)алкилом или галогеном; (С3-8)циклоалкил, при этом циклоалкил необязательно может содержать кольцевой атом кислорода, и где указанный циклоалкил необязательно замещен до четырех групп метила; • или, в случае если X означает прямую связь, R3 кроме того, может представлять собой (С2-6)алкил; • или, в случае если X означает -СН=СН-, R3 может к тому же представлять собой водород, (С1-4)алкил или (диметиламино)метил; R1 представляет собой • (С1-6)алкил который необязательно является монозамещенным (С1-4)алкокси или гидрокси; • (С2-3)фторалкил; • (С3-8)циклоалкил или (С3-8)циклоалкил-(С1-3)алкил; при этом соответствующие (С3-8)циклоалкильные группы необязательно могут содержать кольцевой атом кислорода; где (С3-8)циклоалкил или (С3-8)циклоалкил-(С1-3)алкил независимо является незамещенным или замещенным, как изложено ниже: (С3-8)циклоалкильная группа является моно- или дизамещенной, где заместители независимо выбраны из группы, которая включает (С1-4)алкил, фтор, гидрокси-метил, гидрокси и циано; или (С1-3)алкильная группа является монозамещенной гидрокси; • арил-(С1-4)алкил- или 5- или 6-членный гетероарил-(С1-4)алкил-, который означает 5-6-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее от одного до максимально четырех гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из кислорода, азота и серы; где указанное 5- или 6-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо связано с остальной частью молекулы через (С1-4)алкиленовую группу, при этом арил или 5- или 6-членный гетероарил независимо является незамещенным, моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбраны из группы, которая включает (С1-4)алкил, (С1-4)алкокси, галоген, циано, (С1-3)фторалкил и (С1-3)фторалкокси (в особенности (С1-4)алкил, (С1-4)алкокси, галоген и (С1-3)фторалкил); или • 1,2,3,4-тетрагидронафталинил или группу инданила, которые присоединены к остальной части молекулы через атом углерода, который является частью неароматического кольца; и R2 представляет собой водород или (С1-3)алкил; или R1 и R2 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой азетидиновое, пирролидиновое, пиперидиновое, морфолиновое или азепановое кольцо, при этом указанные кольца независимо являются незамещенными, или моно- или дизамещенными, где заместители независимо выбраны из группы, которая включает фтор и метил; R4 представляет собой водород или (С1-3)алкил; и • R5a представляет собой водород, метил или фтор; R5b представляет собой водород; и р представляет собой целое число 0, 1 или 2; или • R5a представляет собой водород; R5b представляет собой метил; и р представляет собой целое число 1; и к их применению в качестве модуляторов CXCR7 рецептора.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, в которой Q представляет собой О; W представляет собой фенил; X отсутствует; Y представляет собой NH; Z1 и Z2 представляют собой N; Z3 представляет собой NR5, где R5 представляет собой водород; R1 представляет собой пиридин или пиримидин; необязательно замещенные C1-С6алкилом, C1-C6алкокси, -NR10R11 или -SOmR12, где R10 и R11 представляют собой водород, R12 представляет собой C1-C6алкил; и m равно 0; R3 представляет собой C1-С6алкил; R2 представляет собой C1-С6алкил, когда р равно 1; или один R2 представляет собой C1-С6алкил и один R2 представляет собой галоген, когда р равно 2; или один R2 и R3 объединены вместе с образованием от пяти- до семичленного карбоцикла; R4 представляет собой водород; р=1 или 2; и n равен 1.

Изобретение относится к пиразол-4-ил-гетероциклил-карбоксамидным соединениям Формулы I, включая их стереоизомеры, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли, где X представляет собой тиазолильную, пиразинильную, пиридинильную или пиримидинильную группу, R1 и R2 имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединению формулы (I), или его стереоизомеру, или фармацевтически приемлемой соли, где линкер L1 выбирается независимо и представляет собой -СН2-, -NH-, -О- или -S-; R1 выбирается независимо и представляет собой водород, галоген, -С1-3-алкил, частично или полностью галогенированный -С1-3-алкил, -CN, -ОН, -O-С1-3-алкил, -NH2, -NHC1-3-алкил, -N(С1-3-алкил)С1-3-алкил, -С1-3-алкил-NH2, -С1-3-алкил-NH-С1-3-алкил, -С1-3-алкил-N(С1-3-алкил)С1-3-алкил или 5-членный гетероарильный цикл, содержащий 1-4 атома N и 0-1 атом S; группа R1 содержит 0-2 заместителя R4; R2 выбирается независимо и представляет собой галоген, частично или полностью галогенированный -СН3 или -ОСН3; R3 выбирается независимо и представляет собой водород или галоген; R4 выбирается независимо и представляет собой галоген или С1-3-алкил; цикл А выбирается независимо и представляет собой фенил, 5-6-членный гетероарильный цикл, содержащий 1-2 атома N; цикл А содержит 0-1 заместителя R5 и 0-2 заместителя R6; R5 выбирается независимо и представляет собой фенил; 5-9-членный гетероарил, содержащий 1-2 атома N и 0-1 атом S или О, 5-6 членный циклоалкил или 5-6-членный гетероцикл, содержащий 1-2 атома N, 0-1 атом S или О; R5 содержит 0-2 заместителя R'6; R6 и R'6 выбираются независимо и представляют собой -ОН, -С1-3-алкил, -С(O)ОН, -C(O)NH2, -NHC(O)H, -NHC(O)С1-3-алкил, -С1-3-алкил-NHC(О)H, -С1-3-алкил-NHC(O)С1-3-алкил, -NHC(O)OH, -С1-3-алкил-NHC(O)ОН, -NH2, -NHC1-3-алкил, -N(С1-3-алкил)С1-3-алкил, -С1-3-алкил-NH2, -С1-3-алкил-NHC1-3-алкил, -С1-3-алкил-N(С1-3-алкил)С1-3-алкил, -CN, галоген, -S(O)2NH2, 5-6-членный насыщенный, ненасыщенный или частично насыщенный гетероцикл, содержащий 1-4 атома N, 0-1 атом S; R6 и R'6 содержат 0-2 заместителя R7; R7 выбирается независимо и представляет собой =O, -C1-3-алкил, -NH2, -NHC1-3-алкил, -N(C1-3-алкил)C1-3-алкил, -С1-3-алкил-NH2, -С1-3-алкил-NHC1-3-алкил, -C1-3-алкил-N(C1-3-алкил)С1-3-алкил, -ОН, -ОС1-3-алкил, -С1-3-алкил-ОН, -С1-3-алкил-О-С1-3-алкил или галоген.

Изобретение относится соединениям, имеющим структуру формулы (I), или к их фармацевтически приемлемым солям. Значения R1, R2, R3 и R4 определены в формуле изобретения настоящего изобретения.

Настоящее изобретение относится к новому соединению формулы I, или его стереоизомеру, или фармацевтически приемлемой соли, обладающим свойствами ингибитора активности тирозинкиназы Брутона (ВТК) и/или Янус-киназы 3 (JAK3).

Изобретение относится к аморфному (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она моногидрохлориду.

Изобретение относится к соединению, выбранному из Формулы I: Iв которой Х1 выбирают из СН и N; X2 выбирают из CR5 и N; Y1 выбирают из CR6 и N; Y2 выбирают из CR7 и N; R1 выбирают из: (а) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORa, NRbRc, С3-С6 циклоалкила и 3-7-членного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из О, (b) С3-С7 циклоалкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и ORa, (c) фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и С1-С3 алкила, (d) 4-6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, S и N, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, оксо и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими ORd, (e) 5-6-членного гетероарила, содержащего один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и O, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORe, оксида, CN, С3-С6 циклоалкила и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, оксо и ORd, и (f) 7-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O и N, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из оксо и С1-С3 алкила; значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения.
Изобретение относится к новым производным хиназолинона, выбранным из группы соединений, указанной ниже, или их фармацевтически приемлемых солей. Соединения обладают свойствами ингибитора танкираз (TANK) и могут быть использованы для лечения и/или предотвращения злокачественного новообразования, рассеянного склероза, сердечно-сосудистых заболеваний, поражений центральной нервной системы и различных форм воспаления, опосредованных активностью танкираз (TANK).

Изобретение относится к соединениям структуры , а также к их фармацевтически приемлемым солям. Технический результат: получены новые соединения, являющиеся ингибиторами IAP-белков, а также фармацевтические композиции на их основе, пригодные для лечения заболеваний и состояний, при которых ингибирование IAP-белков обеспечивает положительный эффект, таких, как рак.

Группа изобретений относится к медицине и касается фармацевтической композиции, обладающей противоопухолевой активностью в отношении клеток рака желчного пузыря, которая содержит, в качестве активного ингредиента, антитело или его фрагмент, которое имеет иммунологическую реактивность в отношении белка CAPRIN-1, содержащего аминокислотную последовательность, приведенную в любой из последовательностей с четными номерами из SEQ ID NO: с 2 до 30, или аминокислотную последовательность, которая имеет идентичность последовательностей 80% или больше с аминокислотной последовательностью или фрагментом белка CAPRIN-1, содержащей по меньшей мере семь последовательных аминокислотных остатков аминокислотной последовательности белка.

Изобретение относится к области фармацевтической технологии и относится к ацетату KIFGSLAFL в форме твердого аморфного вещества, способу его получения и фармацевтическому препарату пептидной вакцины, содержащему указанный ацетат.

Изобретение относится к противоопухолевому лекарственному препарату. Препарат содержит магнитный лекарственный препарат, включающий новое металл-саленовое комплексное соединение, обладающее собственным магнетизмом, представленное формулой (I).

Группа изобретений описывает применение рекомбинантного иммунорегуляторного белка ганодерма (rLZ-8) для получения лекарственного средства для лечения меланомы. На экспериментальных моделях ортотопических опухолей и метастатических опухолей на животных исследован противоопухолевый эффект rLZ-8, который показал, что rLZ-8 достоверно ингибирует рост ортотопических опухолей меланомы и образование метастазов меланомы.

Изобретение относится к области биохимии, в частности к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту c биспецифическим связыванием с CD40. Также раскрыты иммуноконъюгат, включающий указанное антитело или антигенсвязывающий фрагмент, молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая указанное антитело или его фрагмент, экспрессионный вектор, содержащий указанную нуклеиновую кислоту, клетка-хозяин, содержащая указанный вектор, фармацевтическая композиция, содержащая указанное антитело или его фрагмент.

Настоящее изобретение относится к новому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или изомеру. В соединении формулы (I) X обозначает C или N, Y обозначает C, N, C=O или C-галоген, Z обозначает C или N, Q обозначает O или NH, W обозначает C, N, C1-С6 алкил или C-галоген, и остальные символы и радикалы имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к многокомпонентной кристаллической системе, содержащей соединение формулы 1 и второе соединение, выбранное из метил-4-гидроксибензоата, или никотинамида, или этилгаллата, или метилгаллата, или этилмальтола, или ванилина, или --ментола. Мольное соотношение в многокомпонентной кристаллической системе для соединения формулы 1 и второго соединения находится в диапазоне от 4:1 до 1:1. Многокомпонентная кристаллическая система по изобретению предназначена в качестве средства для лечения хронической миелогенной лейкемии иили острого лимфобластного лейкоза с экспрессией Филадельфийской хромосомы. Многокомпонентная кристаллическая система обладает улучшенной растворимостью. 3 н. и 10 з.п. ф-лы, 7 ил., 7 табл., 7 пр.

Наверх