Способ получения производных n2-алкил- и n2,n2-диалкилизоцитозина

Настоящее изобретение относится в химии гетероциклических соединений, конкретно к способу получения новых функциональных производных изоцитозина, являющихся биоизостерическими аналогами ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ-Технический результат достигается в способе получения производных N2-алкил- и N2,N2-диалкилизоцитозина общей формулы:

где R=Н, R'=с-С5Н9, 4-СН3ОС6Н4СН2, С6Н5(СН2)3, 1-AdCH2; R+R'=(СН2)5, (СН2СН2)2O,

путем кипячения 2-бутокси-6-[1-(2,6-дифторфенил)циклопропил]-5-метилпиримидин-4(3H)-она или 2-метокси-6-[1-(2,6-дифторфенил)циклопропил]-5-метилпиримидин-4(3H)-она с амином, выбранным из ряда циклопентиламин, 4-метоксибензиламин, 3-фенилпропан-1-амин, (адамантан-1-ил)метанамин, пиперидин или морфолин, взятых в мольных соотношениях пиримидинон:амин=1:5-19,3, в среде 1-бутанола, взятом в объемном соотношении к амину равном 10:3-5, позволяет получать целевые продукты с высоким выходом и чистотой. Техническим результатом является повышение выхода целевых соединений, наряду с упрощением процесса их получения и выделения в чистом виде. 12.пр.

 

Настоящее изобретение относится в химии гетероциклических соединений, конкретно к способу получения новых функциональных производных изоцитозина, содержащих один или два углеводородных заместителя при экзоциклическом атоме азота, являющихся биоизостерическими аналогами ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ-1 [Synthesis and Biological Properties of Novel 2-Aminopyrimidin-4(3H)-ones Highly Potent against HIV-1 Mutant Strains / Mai A., Artico M., Rotili D., Tarantino D., Clotet-Codina I., Ragno R., Simeoni S., Sbardella G., Nawrozkij M.B., Samuele A., Maga G., // J. Med. Chem. - 2007. - Vol. 50. - P. 5412-5424].

Известен способ получения производных N2-алкил- и N2,N2-диалкилизоцитозина с использованием реакции циклоконденсации производных N1-моно- и N1,N1-дизамещенных гуанидинов, полученных из их солей in situ, с соответствующими 3-оксоэфирами в присутствии алкоксидов щелочных металлов [Non-Nucleoside HIV-1 Reverse-Transcriptase Inhibitors. Part 10. Synthesis and Anti-Hiv Activity of 5-Alkyl-6-(1-Naphthylmethyl)pyrimidin-4(3H)-Ones With a Mono- Or Disubstituted 2-Amino Function as Novel 'Dihydro-Alkoxy-Benzyl-Oxopyrimidine' (DABO) Analogues / Wang Y., Chen F.E., Balzarini J., De Clercq E., Pannecouque C. // Chem Biodivers. - 2008. - 5. - P. 168-176; Solid phase synthesis of 2,6-disubstituted-4(3H)-pyrimidinones targeting HIV-1 reverse transcriptase / Nizi E., Corelli F., Manetti F., Messina F., Maga G. // Tetrahedron Lett. - 1998. - Vol. 39. - Is. 20 - P. 3307-3310].

Способ имеет ряд недостатков. Во-первых, при проведении реакции используется пожароопасный и чувствительный к воздействию атмосферной влаги и углекислоты раствор алкоксида щелочного металла. Во-вторых, многие исходные соли замещенных гуанидинов труднодоступны в чистом виде. В-третьих, проведение этой реакции с использованием солей N -монозамещенных гуанидинов приводит к образованию трудноразделяемых смесей региоизомерных продуктов [Solid phase synthesis of 2,6-disubstituted-4(3H)-pyrimidinones targeting HIV-1 reverse transcriptase / Nizi E., Corelli F., Manetti F., Messina F., Maga G. // Tetrahedron Lett. - 1998. - Vol. 39. - Is. 20 - P. 3307-3310].

Известен способ получения производных N2-алкил- и N2,N2-диалкилизоцитозина путем аминолиза соответствующих 2-(алкилсульфанил)пиримидин-4(3H)-онов [Взаимодействие 6-бензил-5-метил-2-(метилсульфанил)-пиримидин-4(3Н)-она с жирноароматическими аминами / Новаков И.А., Орлинсон Б.С, A. Mai, М. Artico, D. Rotili, Навроцкий М.Б // ЖОрХ. - 2009. - Т. 45. - С. 786-789].

Основным недостатком этого способа является выделение в ходе реакции меркаптанов, что требует усиленных мер по очистке и улавливанию отработанных газов. Кроме этого, в ряде случаев продукты реакции, полученные этим способом, имеют невысокую степень чистоты и требуют дополнительной очистки с использованием хроматографических методов.

Известен способ получения производных N2-алкил- и N2,N2-диалкилизоцитозина по реакции аминолиза соответствующих 2-(нитроамино)пиримидин-4(3H)-онов [Diarylpyrimidine-dihydrobenzyloxopyrimidine hybrids: New, wide-spectrum anti-HIV-1 agents active at (Sub)-nanomolar level / D. Rotili, D. Tarantino, M. Artico, M.B. Nawrozkij, E. Gonzalez-Ortega, B. Clotet, A. Samuele, J.A. Este, G. Maga, A. Mai // J. Med. Chem. - 2011. - Vol. - 54. - P. 3091-3096].

Эта реакция, однако, может протекать неоднозначно и, в случае вторичных аминов, приводить к продуктам, отличным от целевых [Исследование синтеза 3-оксоэфиров и функциональных производных пиримидин-4(3H)-она на основе 1-(2,6-дигалогенфенил)циклопропан-1-карбоновых кислот / И.А. Новаков, А.С.Яблоков, М.Б. Навроцкий, А.С. Мкртчян, А.А. Вернигора, А.С. Бабушкин, В.В. Качала, Е.А. Ручко // ЖОХ. - 2017. - Т. 87. - Вып. 2. - С. 247-254].

Известен способ получения производных N2-алкил- и N2,N2-диалкилизоцитозина, основанный на взаимодействии соответствующих производных 2-метоксипиримидин-4(3H)-онов с натриевыми солями первичных аминов в кипящем декалине или тетралине [6-Alky 1- and 5,6-Dialkyl-2-methoxy-4(3H)-pyrimidinones in the Transformations of Pyrimidines. Conversion into 2-Substituted Amino- and 4-Chloro-Pyrimidine-Derivatives / Botta M., De Angelis F., Finizia G., Gambacorta A., Nicoletti R. // Synth. Commun. - 2006. - Vol. - 15. - P. 27-34].

Этот способ подразумевает предварительное получение in situ соответствующих натриевых солей аминов, что предполагает высокую пожаро- и взрывоопасность в связи с использованием металлического натрия или его гидрида, выделением водорода и применением горючих и легковоспламеняющихся амидов. Кроме этого, реакция реализуется в очень жестких условиях, что приводит к образованию побочных продуктов. Целевые продукты, как правило, получаются с умеренным выходом, а их очистка является сложной и трудоемкой. Способ описан лишь для первичных аминов.

Наиболее близким является способ получения производных изоцитозина при взаимодействии соответствующего 2-нитроамино-6-[1-(2,6-дифторфенил)циклопропил]-5-метилпиримидин-4(3H)-она циклопентиламином в среде бутанола [Исследование синтеза 3-оксоэфиров и функциональных производных пиримидин-4(3H)-она на основе 1-(2,6-дигалогенфенил)циклопропан-1-карбоновых кислот / И.А. Новаков, А.С. Яблоков, М.Б. Навроцкий, А.С. Мкртчян, А.А. Вернигора, А.С. Бабушкин, В.В. Качала, Е.А. Ручко // ЖОХ. - 2017. - Т. 87. - Вып. 2. - С. 247-254].

Недостатком способа является трудоемкость выделения продукта реакции в чистом виде и связанное с этим снижение его выхода.

Задачей предлагаемого технического решения является разработка нового технологического способа получения различных производных N2-алкил- и N2,N2-диалкилизоцитозина в одну стадию, с использованием доступных реагентов, приводящего к целевым продуктам с высокой чистотой и хорошим выходом.

Техническим результатом является повышение выхода целевых соединений, наряду с упрощением процесса их получения и выделения в чистом виде.

Технический результат достигается в способе получения производных изоцитозина общей формулы:

где R=Н, R'=с-С5Н9, 4-СН3ОС6Н4СН2, С6Н5(СН2)3, 1-AdCH2; R+R'=(СН2)5, (СН2СН2)2O,

путем кипячения производного 2-замещенного 6-алкил-5-метилпиримидин-4(3H)-она с соответствующим амином в среде 1-бутанола в качестве растворителя, при этом в качестве производного 2-замещенного 6-алкил-5-метилпиримидин-4(3H)-она используют 2-бутокси-6-[1-(2,6-дифторфенил)циклопропил]-5-метилпиримидин-4(3Н)-он или 2-метокси-6-[1-(2,6-дифторфенил)циклопропил]-5-метилпиримидин-4(3H)-он, в качестве амина используют амин, выбранный из ряда циклопентиламин, 4-метоксибензиламин, 3-фенилпропан-1-амин, (адамантан-1-ил)метанамин, пиперидин или морфолин, взятых в мольных отношениях пиримидинон : амин = 1:5-19,3, а реакцию ведут при объемном соотношении 1-бутанола к амину равном 10:3-5.

Сущностью предлагаемого способа является реакция соответствующего 2-алкокси-6-[1-(2,6-дифторфенил)циклопропил]-5-метилпиримидин-4(3H)-она с амином, приводящая к обмену алкокси-группы в положении 2 пиримидинового гетероцикла на остаток исходного амина, с образованием целевого вещества.

где R=Н, R'=с-С5Н9, 4-СН3ОС6Н4СН2, С6Н5(СН2)3, 1-AdCH2, R+R'=(СН2)5, (СН2СН2)2O, R''=СН3, С4Н9.

Исходный 2-бутокси-6-[1-(2,6-дифторфенил)циклопропил]-5-метилпиримидин-4(3H)-он получают в соответствии с известным методом [Исследование синтеза 3-оксоэфиров и функциональных производных пиримидин-4(3H)-она на основе 1-(2,6-дигалогенфенил)циклопропан-1-карбоновых кислот / И.А. Новаков, А.С. Яблоков, М.Б. Навроцкий, А.С. Мкртчян, А.А. Вернигора, А.С. Бабушкин, В.В. Качала, Е.А. Ручко // ЖОХ. - 2017. - Т. 87. - Вып. 2. - С. 247-254]. 6-[1-(2,6-Дифторфенил)циклопропил]-5-метил-2-метоксипиримидин-4(3H)-он получен путем циклоконденсации этилового эфира 3-[1-(2,6-дифторфенил)циклоиропил]-2-метил-3-оксопропановой кислоты [Синтез и противовирусные свойства новых производных 2-(алкилсульфанил)-6-[1-(2,6-дифторфенил)циклопропил]-5-метилпиримидин-4(3H)-она / И.А. Новаков, А.С. Яблоков, М.Б. Навроцкий, И.А. Кириллов, А.А. Вернигора, А.С. Бабушкин, В.В. Качала, Д. Шольц // ЖОрХ - 2016. - Т. 52. - №8. - С. 1195-1200] с сульфатом О-метилизомочевины в присутствии водно-спиртовой суспензии гидроксида кальция, в соответствии с методом, описанным ранее в литературе [6-Alkyl and 5,6-dialkyl-2-methoxy-4(3H)- pyrimidinones in the transformations of pyrimidines-2. Synthesis and conversion into alkyluracils and 2-alkoxy-4(3H)-pyrimidinones / M. Botta, M. Cawalieri, D. Ceci, F. De Angelis, G. Finizia, R. Nicoletti // Tetrahedron. - 1984. - Vol. 40, - Is.e 17. - P. 3313-3320].

В предлагаемом способе повышение выхода и чистоты целевых продуктов реакции достигается за счет гомофазного проведения процесса в относительно мягких условиях.

Необходимость применения избытка амина обусловливается тем, что последний выступает в качестве реагента и сорастворителя при проведении реакции, а кроме этого, снижение избытка амина приводит к существенному замедлению процесса. Применение 1-бутанола, как растворителя обусловлено необходимостью повышения диэлектрической проницаемости среды. При этом 1-бутанол, отогнанный по окончании реакции вместе с избытком амина, может быть использован после осушки и перегонки для проведения аналогичных синтезов.

Преимуществом предлагаемого способа является возможность получения широкого ряда производных N2-алкил- и N2,N2-диалкилизоцитозина, многие из которых представляют интерес как перспективные противовирусные средства [Synthesis and Biological Properties of Novel 2-Aminopyrimidin-4(3H)-ones Highly Potent against HIV-1 Mutant Strains / Mai A., Artico M., Rotili D., Tarantino D., Clotet-Codina I., Ragno R., Simeoni S., Sbardella G., Nawrozkij M.B., Samuele A., Maga G., // J. Med. Chem. - 2007. - Vol. 50. - P. 5412-5424], в одну стадию в мягких условиях, приводя к желаемым продуктам с хорошим выходом, с использованием доступных и регенерируемых реагентов и растворителей, отсутствии необходимости в применении взрыво- и пожароопасных гидридов и амидов щелочных металлов, препаративной простоте синтеза и легкости выделения целевых продуктов реакции в чистом виде.

Предлагаемый способ осуществляется следующий образом.

В круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой и обратным холодильником, закрытым щелочной трубкой, помещают исходный 2-алкокси-6-[1-(2,6-дифторфенил)циклопропил]-5-метилпиримидин-4(3H)-он, безводный 1-бутанол и соответствующий амин. Полученную смесь доводят до кипения при перемешивании и кипятят образовавшийся раствор до тех пор, пока ВЭЖХ-анализ взятой аликвоты не покажет практически полной конверсии исходного производного пиримидина. После этого, растворитель отгоняют в вакууме, а к остатку добавляют последовательно 3 порции ксилола по 50 мл, каждую из которых также отгоняют при пониженном давлении. Оставшийся в кубе технический продукт реакции растворяют в этилацетате, промывают полученный раствор 1М водной соляной кислотой, водой, насыщенный водным раствором NaCl и сушат безводным MgSO4. Осушитель отделяют фильтрованием через слой силикагеля для ТСХ. Фильтрат упаривают в вакууме, в остатке получают продукт с содержанием основного вещества свыше 98% согласно данным ВЭЖХ-анализа (неподвижная фаза Reprosil С18 AQ (Dr. Maisch Gmbh) 150 мм ×4.6 мм, 3 мкм, подвижная фаза H2O/CH3CN/H3PO4=200/200/1 (об.), скорость потока элюента 0.8 мл/мин, длина волны детектора λ 220 нм, температура термостата колонки 30°С).

Изобретение иллюстрируется следующими примерами:

Пример 1. Синтез 6-[1-(2,6-дифторфенил)циклопропил]-5-метил-2-(циклопентиламино)пиримидин-4(3H)-она из 6-[1-(2,6-дифторфенил)циклопропил]-5-метил-2-метоксипиримидин-4(3H)-она.

В круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой и обратным холодильником, закрытым щелочной трубкой, помещают исходный 6-[1-(2,6-дифторфенил)циклопропил]-5-метил-2-метоксипиримидин-4(3H)-он (1 г, 0.003 моль), безводный 1-бутанол (10 мл) и циклопентиламин (4 мл, 3.45 г, 0.04 моль). Полученную смесь доводят до кипения при перемешивании и кипятят образовавшийся раствор до тех пор, пока ВЭЖХ-анализ взятой аликвоты не покажет практически полной конверсии исходного производного пиримидина. После этого, растворитель отгоняют в вакууме, а к остатку добавляют последовательно 3 порции ксилола по 50 мл, каждую из которых также отгоняют при пониженном давлении. Оставшийся в кубе технический продукт реакции растворяют в этилацетате, промывают полученный раствор 25 мл 1М водной соляной кислоты, 2×25 мл воды, 2×20 мл насыщенного водного раствора NaCl и сушат безводным MgSO4. Осушитель отделяют фильтрованием через слой силикагеля для ТСХ. Фильтрат упаривают в вакууме, в остатке получают 6-[1-(2,6-дифторфенил)циклопропил]-5-метил-2-(циклопентиламино)пиримидин-4(3H)-он с т.пл. 202-204°С (CH3CN), что соответствует данным литературы [ЖОХ. - 2017. - Т. 87. - Вып. 2. - С. 247-254]. Выход - 1.03 г (87%).

Пример 2. Синтез 6-[1-(2,6-дифторфенил)циклопропил]-5-метил-2-(циклопентиламино)пиримидин-4(3H)-она из 2-бутокси-6-[1-(2,6-дифторфенил)циклопропил]-5-метилпиримидин-4(3H)-она.

В круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой и обратным холодильником, закрытым щелочной трубкой, помещают исходный 2-бутокси-6-[1-(2,6-дифторфенил)циклопропил]-5-метилпиримидин-4(3H)-он (1 г, 0.003 моль), безводный 1-бутанол (10 мл) и циклопентиламин (4 мл, 3.45 г, 0.04 моль). Полученную смесь доводят до кипения при перемешивании и кипятят образовавшийся раствор до тех пор, пока ВЭЖХ-анализ взятой аликвоты не покажет практически полной конверсии исходного производного пиримидина. После этого, растворитель отгоняют в вакууме, а к остатку добавляют последовательно 3 порции ксилола по 50 мл, каждую из которых также отгоняют при пониженном давлении. Оставшийся в кубе технический продукт реакции растворяют в этилацетате, промывают полученный раствор 25 мл 1М водной соляной кислоты, 2×25 мл воды, 2×20 мл насыщенного водного раствора NaCl и сушат безводным MgSO4. Осушитель отделяют фильтрованием через слой силикагеля для ТСХ. Фильтрат упаривают в вакууме, в остатке получают 6-[1-(2,6- дифторфенил)циклопропил]-5-метил-2-(циклопентиламино)пиримидин-4(3H)-он с т.пл. 202-204°С (CH3CN), что соответствует данным литературы [ЖОХ. - 2017. - Т. 87. - Вып. 2. - С. 247-254]. Выход - 0.90 г (87%).

Пример 3. Синтез 6-[1-(2,6-дифторфенил)циклопропил]-2-[(4-метоксибензил)амино]-5-метилпиримидин-4(3H)-она из 6-[1-(2,6-дифторфенил)циклопропил]-5-метил-2-метоксипиримидин-4(3H)-она.

В круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой и обратным холодильником, закрытым щелочной трубкой, помещают исходный 6-[1-(2,6-дифторфенил)циклопропил]-5-метил-2-метоксипиримидин-4(3H)-он (1 г, 0.003 моль), безводный 1-бутанол (10 мл) и (4-метоксифенил)метанамин (3 мл, 3.15 г, 0.023 моль). Полученную смесь доводят до кипения при перемешивании и кипятят образовавшийся раствор до тех пор, пока ВЭЖХ-анализ взятой аликвоты не покажет практически полной конверсии исходного производного пиримидина. После этого, растворитель отгоняют в вакууме, а к остатку добавляют последовательно 3 порции ксилола по 50 мл, каждую из которых также отгоняют при пониженном давлении. Оставшийся в кубе технический продукт реакции растворяют в этилацетате, промывают полученный раствор 25 мл 1М водной соляной кислоты, 2×25 мл воды, 2×20 мл насыщенного водного раствора NaCl и сушат безводным MgSO4. Осушитель отделяют фильтрованием через слой силикагеля для ТСХ. Фильтрат упаривают в вакууме, в остатке получают 6-[1-(2,6-дифторфенил)циклопропил]-2-[(4-метоксифенил)метиламино]-5-метилпиримидин-4(3H)-он. tR=3.078 мин. Найдено, %: С 66.10; H 4.99; N 10.64. C22H21F2N3O2. Вычислено, %: С 66.49; Н 5.33; N 10.57. Rf=0.35 [EtOAc-С6Н14 (3:1)] (Polygram Sil G/UV254). Выход - 1.22 г (90%).

Пример 4. Синтез 6-[1-(2,6-дифторфенил)циклопропил]-2-[(4-метоксибензил)амино]-5-метилпиримидин-4(3H)-она из 2-бутокси-6-[1-(2,6-дифторфенил)циклопропил]-5-метилпиримидин-4(3H)-она.

В круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой и обратным холодильником, закрытым щелочной трубкой, помещают исходный 2-бутокси-6-[1-(2,6-дифторфенил)циклопропил]-5-метилпиримидин-4(3H)-он (1 г, 0.003 моль), безводный 1-бутанол (10 мл) и (4-метоксифенил)метанамин (3 мл, 3.15 г, 0.023 моль). Полученную смесь доводят до кипения при перемешивании и кипятят образовавшийся раствор до тех пор, пока ВЭЖХ-анализ взятой аликвоты не покажет практически полной конверсии исходного производного пиримидина. После этого растворитель отгоняют в вакууме, а к остатку добавляют последовательно 3 порции ксилола по 50 мл, каждую из которых также отгоняют при пониженном давлении. Оставшийся в кубе технический продукт реакции растворяют в этилацетате, промывают полученный раствор 25 мл 1М водной соляной кислоты, 2×25 мл воды, 2×20 мл насыщенного водного раствора NaCl и сушат безводным MgSO4. Осушитель отделяют фильтрованием через слой силикагеля для ТСХ. Фильтрат упаривают в вакууме, в остатке получают 6-[1-(2,6-дифторфенил)циклопропил]-2-[(4-метоксифенил)метиламино]-5-метилпиримидин-4(3H)-он. tR=3.078 мин. Найдено, %: С 66.10; Н 4.99; N 10.64. C22H21F2N3O2. Вычислено, %: С 66.49; Н 5.33; N 10.57. Rf=0.35 [EtOAc - С6Н14 (3:1)] (Polygram Sil G/ UV254). Выход - 0.98 г (82%).

Пример 5. Синтез 6-[1-(2,6-дифторфенил)циклопропил]-5-метил-2-[(3-фенилпропил-1)амино]пиримидин-4(3H)-она из 6-[1-(2,6-дифторфенил)циклопропил]-5-метил-2-метоксипиримидин-4(3H)-она.

В круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой и обратным холодильником, закрытым щелочной трубкой, помещают исходный 6-[1-(2,6-дифторфенил)циклопропил]-5-метил-2-метоксипиримидин-4(3H)-он (1 г, 0.003 моль), безводный 1-бутанол (10 мл) и 3-фенилпропан-1-амин (3 мл, 4.572 г, 0.034 моль). Полученную смесь доводят до кипения при перемешивании и кипятят образовавшийся раствор до тех пор, пока ВЭЖХ-анализ взятой аликвоты не покажет практически полной конверсии исходного производного пиримидина. После этого, растворитель отгоняют в вакууме, а к остатку добавляют последовательно 3 порции ксилола по 50 мл, каждую из которых также отгоняют при пониженном давлении. Оставшийся в кубе технический продукт реакции растворяют в этилацетате, промывают полученный раствор 25 мл 1М водной соляной кислоты, 2×25 мл воды, 2×20 мл насыщенного водного раствора NaCl и сушат безводным MgSO4. Осушитель отделяют фильтрованием через слой силикагеля для ТСХ. Фильтрат упаривают в вакууме, в остатке получают 6-[1-(2,6-дифторфенил)циклопропил]-5-метил-2-[(3-фенилпропил-1)амино]пиримидин-4(3H)-он. tR=3.41 мин. Найдено, %: С 70.00; Н 6.01; N 10.60. C23H23F2N3O. Вычислено, %: С 69.86; Н 5.86; N 10.63. Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д.: 1.35 м (2Н, 2СН2ах, с-Pr); 1.56 м (2Н, 2CH2eq, с-Pr); 1.80-1.85 м (5Н, С2Н2, СН3); 2.64 м (2Н, СН2); 3.29 м (2Н, СН2); 7.04-7.24 м (7Н, С6Н5, С3,5Н (2,6-F2C6H3)); 7.35-7.37 м (1Н, С4Н (2,6-F2C6H3)); 9.51 уш. с. (1Н, N2H); 11.77 уш. с. (1Н, N3H). Т. пл. 199.5-200.5°С с разл. (С6Н14-EtOAc). Rf=0.38 [EtOAc-С6Н14 (4:1)] (Polygram Sil G/UV254). Выход - 1.19 г (88%).

Пример 6. Синтез 6-[1-(2,6-дифторфенил)циклопропил]-5-метил-2-[(3-фенилпропил-1)амино]пиримидин-4(3H)-она из 2-бутокси-6-[1-(2,6-дифторфенил)циклопропил]-5-метилпиримидин-4(3H)-она.

В круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой и обратным холодильником, закрытым щелочной трубкой, помещают исходный 2-бутокси-6-[1-(2,6-дифторфенил)циклопропил]-5-метилпиримидин-4(3H)-он (1 г, 0.003 моль), безводный 1-бутанол (10 мл) и (3-фенилпропан-1-ил)амин (3 мл, 4.572 г, 0.034 моль). Полученную смесь доводят до кипения при перемешивании и кипятят образовавшийся раствор до тех пор, пока ВЭЖХ-анализ взятой аликвоты не покажет практически полной конверсии исходного производного пиримидина. После этого, растворитель отгоняют в вакууме, а к остатку добавляют последовательно 3 порции ксилола по 50 мл, каждую из которых также отгоняют при пониженном давлении. Оставшийся в кубе технический продукт реакции растворяют в этилацетате, промывают полученный раствор 25 мл 1М водной соляной кислоты, 2×25 мл воды, 2×20 мл насыщенного водного раствора NaCl и сушат безводным MgSO4. Осушитель отделяют фильтрованием через слой силикагеля для ТСХ. Фильтрат упаривают в вакууме, в остатке получают 6-[1-(2,6-дифторфенил)циклопропил]-5-метил-2-[(3-фенилпропил-1)амино]пиримидин-4(3H)-он. Т. пл. 199.5-200.5°С с разл. (С6Н14-EtOAc). Выход - 0.94 г (79%).

Пример 7. Синтез 2-{[(адамантан-1-ил)метил]амино}-6-[1-(2,6-дифторфенил)циклопропил]-5-метилпиримидин-4(3H)-она из 6-[1-(2,6-дифторфенил)циклопропил]-5-метил-2-метоксипиримидин-4(3H)-она.

В круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой и обратным холодильником, закрытым щелочной трубкой, помещают исходный 6-[1-(2,6-дифторфенил)циклопропил]-5-метил-2-метоксипиримидин-4(3H)-он (1 г, 0.003 моль), безводный 1-бутанол (10 мл) и (адамантан-1-ил)метанамин (3 мл, 2.8 г, 0.017 моль). Полученную смесь доводят до кипения при перемешивании и кипятят образовавшийся раствор до тех пор, пока ВЭЖХ-анализ взятой аликвоты не покажет практически полной конверсии исходного производного пиримидина. После этого, растворитель отгоняют в вакууме, а к остатку добавляют последовательно 3 порции ксилола по 50 мл, каждую из которых также отгоняют при пониженном давлении. Оставшийся в кубе технический продукт реакции растворяют в этилацетате, промывают полученный раствор 25 мл 1М водной соляной кислоты, 2×25 мл воды, 2×20 мл насыщенного водного раствора NaCl и сушат безводным MgSO4. Осушитель отделяют фильтрованием через слой силикагеля для ТСХ. Фильтрат упаривают в вакууме, в остатке получают 2-{[(адамантан-1-ил)метил]амино}-6-[1-(2,6-дифторфенил)циклопропил]-5-метилпиримидин-4(3H)-он. tR=5.95 мин. Найдено, %: С 70.71; Н 7.00; N 10.01. C25H29F2N3O. Вычислено, %: С 70.57; Н 6.87; N 9.88. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м. д.: 1.09 м (2Н, 2СН2ах, с-Pr); 1.38 м (6Н, 3СН2, С2,8,9 (Ad)); 1.50-1.55 м (9Н, 3СН2, СН3, С4,6,10 (Ad)); 1.87 м (3Н, 3СН, С3,5,7 (Ad)); 2.95 м (2Н, CH2NH); 6.04 уш. с. (1Н, N2H); 6.95 м (2Н, С3,5Н (2,6-F2C6H3)); 7.27 м (1Н, С4Н (2,6-F2C6H3)); 10.36 уш. с. (1Н, N3H). Т. разл.>282.5°С (С2Н5ОН). Rf=0.41 [EtOAc-С6Н14 (4:1)] (Polygram Sil G/UV254). Выход - 1.37 г (94%).

Пример 8. Синтез 2-{[(адамантан-1-ил)метил]амино}-6-[1-(2,6-дифторфенил)циклопропил]-5-метилпиримидин-4(3H)-она из 2-бутокси-6-[1-(2,6-дифторфенил)циклопропил]-5-метилпиримидин-4(3H)-она.

В круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой и обратным холодильником, закрытым щелочной трубкой, помещают исходный 2-бутокси-6-[1-(2,6-дифторфенил)циклопропил]-5-метилпиримидин-4(3H)-он (1 г, 0.003 моль), безводный 1-бутанол (10 мл) и (адамантан-1-ил)метанамин (3 мл, 2.8 г, 0.017 моль). Полученную смесь доводят до кипения при перемешивании и кипятят образовавшийся раствор до тех пор, пока ВЭЖХ-анализ взятой аликвоты не покажет практически полной конверсии исходного производного пиримидина. После этого, растворитель отгоняют в вакууме, а к остатку добавляют последовательно 3 порции ксилола по 50 мл, каждую из которых также отгоняют при пониженном давлении. Оставшийся в кубе технический продукт реакции растворяют в этилацетате, промывают полученный раствор 25 мл 1М водной соляной кислоты, 2×25 мл воды, 2×20 мл насыщенного водного раствора NaCl и сушат безводным MgSO4. Осушитель отделяют фильтрованием через слой силикагеля для ТСХ. Фильтрат упаривают в вакууме, в остатке получают 2-{[(адамантан-1-ил)метил]амино}-6-[1-(2,6-дифторфенил)циклопропил]-5-метилпиримидин-4(3H)-он. Т. разл.>282.5°С (С2Н5ОН). Выход - 1.15 г (90%).

Пример 9. Синтез 6-[1-(2,6-дифторфенил)циклопропил]-5-метил-2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(3H)-она из 6-[1-(2,6-дифторфенил)циклопропил]-5-метил-2-метоксипиримидин-4(3H)-она.

В круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой и обратным холодильником, закрытым щелочной трубкой, помещают исходный 6-[1-(2,6-дифторфенил)циклопропил]-5-метил-2-метоксипиримидин-4(3H)-он (1 г, 0.003 моль), безводный 1-бутанол (10 мл) и морфолин (5 мл, 5.05 г, 0.058 моль). Полученную смесь доводят до кипения при перемешивании и кипятят образовавшийся раствор до тех пор, пока ВЭЖХ-анализ взятой аликвоты не покажет практически полной конверсии исходного производного пиримидина. После этого, растворитель отгоняют в вакууме, а к остатку добавляют последовательно 3 порции ксилола по 50 мл, каждую из которых также отгоняют при пониженном давлении. Оставшийся в кубе технический продукт реакции растворяют в этилацетате, промывают полученный раствор 25 мл 1М водной соляной кислоты, 2×25 мл воды, 2×20 мл насыщенного водного раствора NaCl и сушат безводным MgSO4. Осушитель отделяют фильтрованием через слой силикагеля для ТСХ. Фильтрат упаривают в вакууме, в остатке получают 6-[1-(2,6-дифторфенил)циклопропил]-5-метил-2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(3H)-он. tR=3.75 мин. Найдено, %: С 61.98; Н 5.30; N 11.95. C18H19F2N3O2. Вычислено, %: С 62.24; Н 5.51; N 12.10. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м. д.: 1.12 м (2Н, 2СН2ах, с-Pr); 1.52 м (2Н, 2CH2eq, с-Pr); 1.61 м (3Н, СН3); 3.46 м (4Н, 2СН2, С3,5 (морфолин)); 3.56 м (2Н, СН2, С2,6 (морфолин)); 6.70 м (2Н, С3,5Н (2,6-F2C6H3)); 7.28 м (1Н, С4Н (2,6-F2C6H3)); 11.15 уш. с. (1Н, N3H). Т. пл. 190-190.5°С (CH3CN). Rf=0.28 [EtOAc-C6H14 (3:1)] (Polygram Sil G/UV254). Выход - 1.12 г (94%).

Пример 10. Синтез 6-[1-(2,6-дифторфенил)циклопропил]-5-метил-2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(3H)-она из 2-бутокси-6-[1-(2,6-дифторфенил)циклопропил]-5-метилпиримидин-4(3H)-она.

В круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой и обратным холодильником, закрытым щелочной трубкой, помещают исходный 2-бутокси-6-[1-(2,6-дифторфенил)циклопропил]-5-метилпиримидин-4(3H)-он (1 г, 0.003 моль), безводный 1-бутанол (10 мл) и морфолин (5 мл, 5.05 г, 0.058 моль). Полученную смесь доводят до кипения при перемешивании и кипятят образовавшийся раствор до тех пор, пока ВЭЖХ-анализ взятой аликвоты не покажет практически полной конверсии исходного производного пиримидина. После этого, растворитель отгоняют в вакууме, а к остатку добавляют последовательно 3 порции ксилола по 50 мл, каждую из которых также отгоняют при пониженном давлении. Оставшийся в кубе технический продукт реакции растворяют в этилацетате, промывают полученный раствор 25 мл 1М водной соляной кислоты, 2×25 мл воды, 2×20 мл насыщенного водного раствора NaCl и сушат безводным MgSO4. Осушитель отделяют фильтрованием через слой силикагеля для ТСХ. Фильтрат упаривают в вакууме, в остатке получают 6-[1-(2,6-дифторфенил)циклопропил]-5-метил-2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4(3H)-он. Т. пл. 190-190.5°С (CH3CN). Выход - 0.96 г (92%).

Пример 11. Синтез 6-[1-(2,6-дифторфенил)циклопропил]-5-метил-2-(пиперидин-1-ил)пиримидин-4(3H)-она из 6-[1-(2,6-дифторфенил)циклопропил]-5-метил-2-метоксипиримидин-4(3H)-она.

В круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой и обратным холодильником, закрытым щелочной трубкой, помещают исходный 6-[1-(2,6-дифторфенил)циклопропил]-5-метил-2-метоксипиримидин-4(3H)-он (1 г, 0.003 моль), безводный 1-бутанол (10 мл) и пиперидин (5 мл, 4.31 г, 0.051 моль). Полученную смесь доводят до кипения при перемешивании и кипятят образовавшийся раствор до тех пор, пока ВЭЖХ-анализ взятой аликвоты не покажет практически полной конверсии исходного производного пиримидина. После этого, растворитель отгоняют в вакууме, а к остатку добавляют последовательно 3 порции ксилола по 50 мл, каждую из которых также отгоняют при пониженном давлении. Оставшийся в кубе технический продукт реакции растворяют в этилацетате, промывают полученный раствор 25 мл 1М водной соляной кислоты, 2×25 мл воды, 2×20 мл насыщенного водного раствора NaCl и сушат безводным MgSO4. Осушитель отделяют фильтрованием через слой силикагеля для ТСХ. Фильтрат упаривают в вакууме, в остатке получают 6-[1-(2,6-дифторфенил)циклопропил]-5-метил-2-(пиперидин-1-ил)пиримидин-4(3H)-он. tR=3.65 мин. Найдено, %: С 65.81; Н 5.98; N 11.70. C19H21F2N3O. Вычислено, %: С 66.07; Н 6.13; N 12.17. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м. д.: 1.11 м (2Н, 2СН2ах, с-Pr); 1.43-1.51 м (8Н, 3СН2 3,4,5 (пиперидин), 2CH2eq (с-Pr)); 1.59 м (3Н, СН3); 3.47 м (4Н, 2СН2, С2,6 (пиперидин)); 6.94-6.99 м (2Н, С3,5Н (2,6-F2C6H3)); 7.26-7.31 м (1Н, С4Н (2,6-F2C6H3)); 11.00 с (1H, N3H). Т. пл. 164.5-165.5°С (С6Н14). Rf=0.48 [EtOAc-С6Н14 (3:1)] (Polygram Sil G/ UV254). Выход - 0.99 г (84%).

Пример 12. Синтез 6-[1-(2,6-дифторфенил)циклопропил]-5-метил-2-(пиперидин-1-ил)пиримидин-4(3H)-она из 2-бутокси-6-[1-(2,6-дифторфенил)циклопропил]-5-метилпиримидин-4(3H)-она.

В круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой и обратным холодильником, закрытым щелочной трубкой, помещают исходный 2-бутокси-6-[1-(2,6-дифторфенил)циклопропил]-5-метилпиримидин-4(3H)-он (1 г, 0.003 моль), безводный 1-бутанол (10 мл) и пиперидин (5 мл, 4.31 г, 0.051 моль). Полученную смесь доводят до кипения при перемешивании и кипятят образовавшийся раствор до тех пор, пока ВЭЖХ-анализ взятой аликвоты не покажет практически полной конверсии исходного производного пиримидина. После этого, растворитель отгоняют в вакууме, а к остатку добавляют последовательно 3 порции ксилола по 50 мл, каждую из которых также отгоняют при пониженном давлении. Оставшийся в кубе технический продукт реакции растворяют в этилацетате, промывают полученный раствор 25 мл 1М водной соляной кислоты, 2×25 мл воды, 2×20 мл насыщенного водного раствора NaCl и сушат безводным MgSO4. Осушитель отделяют фильтрованием через слой силикагеля для ТСХ.

Способ получения производных изоцитозина общей формулы:

где R=Н, R'=с-С5Н9, 4-СН3ОС6Н4СН2, С6Н5(СН2)3, 1-AdCH2; R+R'=(СН2)5, (СН2СН2)2O,

путем кипячения производного 2-замещенного 6-алкил-5-метилпиримидин-4(3H)-она с соответствующим амином в среде 1-бутанола в качестве растворителя, отличающийся тем, что в качестве производного 2-замещенного 6-алкил-5-метилпиримидин-4(3H)-она используют 2-бутокси-6-[1-(2,6-дифторфенил)циклопропил]-5-метилпиримидин-4(3H)-он или 2-метокси-6-[1-(2,6-дифторфенил)циклопропил]-5-метилпиримидин-4(3H)-он, в качестве амина используют амин, выбранный из ряда циклопентиламин, 4-метоксибензиламин, 3-фенилпропан-1-амин, (адамантан-1-ил)метанамин, пиперидин или морфолин, взятых в мольных соотношениях пиримидинон:амин = 1:5-19,3, а реакцию ведут при объемном соотношении 1-бутанола и амина равном 10:3-5.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым соединениям формулы 1 в качестве агонистов рецептора сфингозин-1-фосфата, которые могут быть эффективно использованы для лечения аутоиммунных заболеваний, к способу получения этих соединений и к фармацевтической композиции, содержащей эти соединения в качестве активного компонента.

Изобретение относится к новому способу получения 3-аминозамещенных 2,3-дигидро-1Н-бензо[f]хроменов и 2-аминозамещенных хроманов конденсацией трифторацетилхроменов и вторичных циклических аминов в мольном соотношении 1:2 в метанольном растворе при комнатной температуре.

Изобретение относится к активатору прорастания семян озимой пшеницы, представляющему собой 3-бензил-4-(N-бензилкарбамоилметил)-2-пиридин-3-ил-1,3-оксазолидин формулы 1, в концентрациях 0,005 и 0,0005 мас.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы , где А1 означает N(O)p или СН, А2 означает N(O)q, R1 означает трифторметильную группу, атом галогена или атом водорода, R2 означает С1-С3-перфторалкильную группу, р означает 0, q означает 0 или 1, n означает 0, 1 или 2, m означает 0, 1 или 2, при условии, что, когда А2 означает NO, n означает 2, и m означает 2.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где А выбран из группы, состоящей из R11-O-C(O)- и Het1; R1, R2, R3 и R4, независимо друг от друга, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, (C1-C4)алкила, Ar-(C1-C4)алкила-, Ar, Het2, Ar-С(O)-, R14-N(R15)-C(O)-, (C1-C4)алкил-O-, Ar-О-, Ar-(C1-C4)алкил-O-, Het3-S(O)2-, (C1-C4)алкил-NH- и ди((C1-C4)алкил)N-и или R1 и R2, или R2 и R3, или R3 и R4, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать карбоциклическое кольцо, которое выбрано из группы, состоящей из бензола и 5-7-членного циклоалкана, где бензольное кольцо является незамещенным или замещено одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (C1-C4)алкила и (C1-C4)алкил-O-, и циклоалкановое кольцо является незамещенным или замещено одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и (C1-C4)алкила; R5 выбран из группы, состоящей из водорода и (C1-C4)алкила; R11, R12, R14 и R15, каждый независимо друг от друга, выбран из группы, состоящей из водорода и (C1-C4)алкила; одна из групп Z1 и Z2 представляет собой (С3-С8)циклоалкил, и другая выбрана из группы, состоящей из водорода, (C1-С8)алкила, (С3-С8)циклоалкила и фенила, где все циклоалкильные группы, независимо друг от друга, являются незамещенными или замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и (C1-C4)алкила, и фенильная группа является незамещенной или замещена одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и (C1-C4)алкила; Ar представляет собой фенил или ароматический 5-членный или 6-членный моноциклический гетероцикл, который содержит в кольце один или два одинаковых или различных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов N, О и S, и где фенил является незамещенным или замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (C1-C4)алкила и (C1-C4)алкил-O-; Het1 представляет собой частично ненасыщенный или ароматический 5-членный или 6-членный моноциклический гетероцикл, который содержит в кольце один-четыре одинаковых или различных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов N и О, который присоединен через атом углерода кольца и является незамещенным или замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из (C1-C4)алкила и оксогруппы; Het2 представляет собой насыщенный 4-7-членный моноциклический гетероцикл, который содержит в кольце один или два одинаковых или различных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов N и О, который присоединен через атом углерода кольца или атом азота кольца и является незамещенным или замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и (C1-C4)алкила; Het3 представляет собой насыщенный 4-7-членный моноциклический гетероцикл, который содержит в кольце атом азота, через который Het3 присоединяется, и не содержит или содержит в кольце один дополнительный гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атомов N и О, и который является незамещенным или замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и (C1-C4)алкила; где все алкильные группы являются незамещенными или замещены одним или несколькими фторсодержащими заместителями; или их фармацевтически приемлемая соль; при условии, что соединение формулы I не является 6-хлор-4-циклогексил-4-фенил-4H-бензо[1,3]диоксин-2-карбоновой кислотой, метиловым эфиром 6-хлор-4-циклогексил-4-фенил-4H-бензо[1,3]диоксин-2-карбоновой кислоты или 6-хлор-4,4-дициклогексил-4Н-бензо[1,3]диоксин-2-карбоновой кислотой.

Изобретение относится к соединению формулы (I) где R1 и R2 независимо выбраны из Н, алкила, галогеналкила, алкоксиалкила, галогеналкоксиалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, галогенциклоалкила, галогенциклоалкилалкила, замещенного арила, замещенного арилалкила, замещенного гетероциклоалкила, замещенного гетероциклоалкилалкила, замещенного гетероарила, замещенного гетероарилалкила, замещенного аминокарбонила, алкоксикарбонила, галогеналкоксикарбонила и карбокси, где замещенный арил, замещенный арилалкил, замещенный гетероциклоалкил, замещенный гетероциклоалкилалкил, замещенный гетероарил и замещенный гетероарилалкил замещены R14, R15 и R16, и где замещенный аминокарбонил замещен на атоме азота заместителями в количестве от одного до двух, независимо выбранными из Н, алкила, циклоалкила, галогеналкила, алкилциклоалкила, циклоалкилалкила, алкилциклоалкилалкила, гидроксиалкила и алкоксиалкила; R3 представляет собой пирролидинил, замещенный [1,2,4]-оксадиазолил, оксазолил, замещенный тиазолил, замещенный [1,2,4]тиадиазол-5-ил или пиримидинил, где замещенный [1,2,4]-оксадиазолил, замещенный [1,2,4]тиадиазол-5-ил и замещенный тиазолил замещены R17; R4 представляет собой Н или алкил; R5 и R6 независимо выбраны из Н, алкила и циклоалкила; R7 представляет собой Н, алкил или циклоалкил; А представляет собой NR8 или CR9R10; Е представляет собой CR12R13; R8 выбран из Н, алкила, галогеналкила, циклоалкила, галогенциклоалкила, циклоалкилалкила или галогенциклоалкилалкила; R9 и R12 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкенил, замещенный арил, замещенный гетероциклоалкил или замещенный гетероарил, где замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкенил, замещенный арил, замещенный гетероциклоалкил и замещенный гетероарил замещены R20 и могут быть дополнительно замещены R21, где в случае, когда R9 и R12 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный арил или замещенный гетероарил, R10 и R13 отсутствуют; R10 и R13 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют двойную связь; R14, R15, R16, R17, R20 и R21 независимо выбраны из Н, гидрокси, оксо, атома галогена, алкила, галогеналкила, циклоалкила, галогенциклоалкила, алкокси, галогеналкокси, алкоксиалкила, галогеналкоксиалкила, алкоксикарбонила, карбокси и аминогруппы, замещенной на атоме азота заместителями в количестве от одного до двух, независимо выбранными из Н, алкила, циклоалкила, галогеналкила, алкилциклоалкила, циклоалкилалкила, алкилциклоалкилалкила, гидроксиалкила и алкоксиалкила; n равно нулю, ингибирующие активность белков, связывающих жирные кислоты, FABP4 и/или FABP5.

Изобретение относится к соединению формулы (I): в которой R1 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, C1-6 алкокси группу, ди-C1-6 алкиламино группу; каждый из L1 и L2 независимо представляет собой одинарную связь, NR2, O, S или C1-6 алкиленовую группу; B представляет собой C3-11 циклоалкиленовую группу, C3-11 циклоалкениленовую группу, от 3 до 11-членную гетероциклиленовую группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы), C6-10 ариленовую группу, от 5 до 10-членную гетероариленовую группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы), C1-6 алкиленовую группу или C2-6 алкениленовую группу; A представляет собой C1-6 алкильную группу, C3-11 циклоалкильную группу, C3-11 циклоалкенильную группу, от 3 до 11-членную гетероциклильную группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы), C6-10 арильную группу или от 5 до 10-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы); L3 представляет собой C1-6 алкиленовую группу; D представляет собой C3-11 циклоалкильную группу, C3-11 циклоалкенильную группу, от 3 до 11-членную гетероциклильную группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы), C6-10 арильную группу или от 5 до 10-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы); значения остальных заместителей указаны в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединению формулы (I) где R1 и R2 вместе образуют -CR14=CR15-CR16=CR17-, -CR14R15-O-(CR16R17)m-CR18R19-, -CR14R15-(CR16R17)m-O-CR18R19-, -O-CR14R15-(CR16R17)m-CR18R19-, -CR14R15-NR22-CR16R17-CR18R19-, -CR14R15-S(O)2-CR16R17-CR18R19-, -CR14R15-CR20R21- или -CR14R15-CR16R17-(CR18R19)p-CR20R21-; R3 представляет собой фенил или замещенный 5-6-членный гетероарил с одним-тремя кольцевыми гетероатомами, выбранными из N, О и S, где замещенный гетероарил замещен R23; R4 представляет собой Н; R5 и R6 независимо выбраны из Н и алкила; R7 представляет собой Н или алкил; А представляет собой NR8 или CR9R10; Е представляет собой NR11 или CR12R13; R9, R10, R12 и R13 независимо выбраны из Н, атома галогена и алкила; либо R8 и R12 вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный 4-6-членный гетероциклоалкил с одним атомом азота в качестве кольцевого гетероатома, где замещенный гетероциклоалкил замещен R26; либо R9 и R11 вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный 5-членный гетероциклоалкил с одним атомом азота в качестве кольцевого гетероатома; либо R9 и R12 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный 3-8-членный насыщенный или ненасыщенный циклоалкил, замещенный фенил, замещенный 6-членный гетероциклоалкил с одним атомом кислорода в качестве кольцевого гетероатома или замещенный 5-6-членный гетероарил с одним-двумя атомами азота в качестве кольцевых гетероатомов, где замещенный циклоалкил, замещенный фенил, замещенный гетероциклоалкил и замещенный гетероарил замещены R26 и могут быть дополнительно замещены R27, где в случае, когда R9 и R12 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный фенил или замещенный гетероарил, R10 и R13 отсутствуют; либо R10 и R13 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют двойную связь; R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R23, R24, R25, R26 и R27 независимо выбраны из Н, гидрокси, атома галогена, алкила, циклоалкила, галогеналкила, алкокси, алкоксиалкила и алкоксикарбонила; либо R16 и R17 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклоалкил или 4-членный гетероциклоалкил с одним атомом кислорода в качестве кольцевого гетероатома; либо R14 и R20 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют -СН2-; R22 представляет собой алкоксикарбонил; m равно нулю или 1; n равно нулю или 1; р равно нулю, 1 или 2; или его фармацевтически приемлемым солям и его применению в качестве ингибиторов белка, связывающего жирные кислоты FABR.

Изобретение относится к соединениям формулы I: , где R11 выбирают из группы, включающей бензиламино, N-метилбензиламино, N-метил(4-фторбензил)амино, N-метил(4-метоксибензил)амино, N-метил(3,5-диметоксибензил)амино, N-метил(пиридин-2-ил)амино, N-метил(пиридин-3-ил)амино, пиперидино, 4-метилпиперазин-1-ил, морфолино, тиоморфолино, пирролидино, 3-метоксипирролидин-1-ил, пирролидин-3-ол-1-ил, 2-(2-метанол-1-ил)пирролид-1-ил, 2-(пирролидин-1-илметил)пирролидин-1-ил, 2-(2-пропанол-2-ил)пирролидин-1-ил, изоиндолин-2-ил, 4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил, N,N-диэтиламино, N-метил-N-этиламино, N-метил-N-изопропиламино, N-метил-N-циклопропиламино, N-метил-N-этиниламино, N-(тиазол-2-илметил)-N-метиламино, азетидин-1-ил, 3-метил-3-ол-азетидин-1-ил, 3-(этанол-2-ил)азетидин-1-ил, 3-метоксиазетидин-1-ил, 3-гидроксиазетидин-1-ил, 3-этоксиазетидин-1-ил, 3-изопропоксиазетидин-1-ил, 3-(2-пропанол-2-ил)азетидин-1-ил, 3-(морфолинометил)азетидин-1-ил, 3-морфолиноазетидин-1-ил, 3-(пирролидин-1-ил)азетидин-1-ил, 3-(пирролидин-1-илметил)азетидин-1-ил, 3-(1-метоксиэтил)азетидин-1-ил, N-(3-(N,N-диметиламино)пропил)-N-метиламино и 4-(N,N-диметиламино)пиперидин-1-ил; R13 выбирают из группы, включающей 3-(этанол-1-ил)фенил, 3-(1-ол-2,2,2-трифторэтан-1-ил)фенил, 2-(1-ол-2,2,2-трифторэтан-1-ил)фенил, 4-(1-ол-2,2,2-трифторэтан-1-ил)фенил, 3-(3-ол-оксетан-3-ил)фенил, 3-((пиперазин-1-ил)метанон-2-ил)фенил, 3-((морфолин-1-ил)метанон-2-ил)фенил, 3-((пирролидин-1-ил)метанон-2-ил)фенил, 3-((N-циклопропил)амид-2-ил)фенил, 3-ол-оксетан-3-ил, 2-ол-бут-3-ен-4-ил и 2-ол-2-трифторметил-(1,1,1-трифтор)бут-3-ен-4-ил; и R12 и R14 каждый независимо являются водородом.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным бензопиразина общей формулы (I), включая его любую стереохимически изомерную форму, или его фармацевтически приемлемую соль, где W означает -N(R3)-; R2 означает С1-4алкокси; Y означает -CR18=N-OR19 или -E-D; Е означает связь, С2-4алкиндиил, -СО-(CR22R23)s-, -NR22-(CR22R23)s-, -(CR22R23)s-CO-NR22-(CR22R23)s- или -(CR22R23)s-NR22-CO-(CR22R23)s-; D означает фенил, 3-6-членный циклоалкил или 5-9-членный моно- или бициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из N, О или S, где указанный фенил, циклоалкил и гетероциклил может каждый необязательно быть замещен 1-2 R1-группами; при условии исключения указанных в формуле соединений; R1 означает галоген, циано, C1-6алкил, C1-6алкокси, -С(=O)-O-C1-6алкил, гидроксиС1-6алкил, -NR4R5, C1-6алкил, замещенный -O-С(=O)-C1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -NR4R5, -С(=O)-NR4R5, R6, C1-6алкил, замещенный R6, -C(=O)-R6; R3 означает галогенС1-6алкил, необязательно замещенный -O-С(=O)-C1-6алкилом, гидроксиС1-6алкил, гидроксигалогенС1-6алкил, С1-6алкоксиС1-6алкил, где каждый C1-6алкил может необязательно быть замещен одной гидроксильной группой или -O-С(=O)-C1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный R9, С2-6алкинил, замещенный R9, C1-6алкил, замещенный -NR10R11, C1-6алкил, замещенный -O-С(=O)-NR10R11; R4 и R5 означают водород, C1-6алкил, C1-6алкил, замещенный -NR14R15, гидроксиС1-6алкил, C1-6алкоксиС1-6алкил, где каждый C1-6алкил может необязательно быть замещен одной гидроксильной группой, -С(=O)-NR14R15, -С(=O)-O-C1-6алкил, -С(=O)-R13; R6 означает 6-членный насыщенный или ароматический моноциклический гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N или О; указанный гетероциклил необязательно замещен 1 заместителем, выбранным из C1-6алкила, галогена, C1-6алкил-О-С(=O)-; R9 представляет собой С3циклоалкил или 3-6-членный моноциклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N или О, указанный гетероциклил необязательно замещен 1 заместителем, выбранным из =O, гидроксиС1-4алкила, С1-4алкил-С(=O)-, С1-4алкила, замещенного -NR14R15, С1-4алкокси; R10 и R11 означают водород, C1-6алкил, галогенС1-6алкил, гидроксиС1-6алкил или C1-6алкил, замещенный карбоксилом; R13 означает насыщенный 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О; R14 и R15 означают водород или С1-4алкил; R18 и R19 означают C1-6алкил; R22 и R23 означают водород; n = 2; s = 0, 1, 2 или 3.

Настоящее изобретение предлагает производное дигидропиридазин-3,5-диона или его фармацевтически приемлемую соль, профилактическое и/или терапевтическое средство при гиперфосфатемии, вторичном гиперпаратиреозе и хронической почечной недостаточности, включающие соединение в качестве активного ингредиента.

Изобретение относится к соединению формулы (I), в которой V выбран из C и N так, что ароматическое кольцо, содержащее V, представляет собой фенил или пиридин; R2 отсутствует, когда V представляет собой N; или, когда присутствует, R2 выбран из H, алкила, алкокси и галогена; R1 и R3 независимо выбраны из H, алкила, алкокси, галогена и CF3; W, X, Y и Z независимо выбраны из C и N, так, что кольцо, содержащее W, X, Y и Z, представляет собой пятичленный ароматический гетероцикл; где R5, R6 и R7 независимо отсутствуют или независимо выбраны из H, алкила, арила и CF3; P представляет собой -C(R10)(R11)NH2; A выбран из арила и гетероарила; алкил представляет собой линейный насыщенный углеводород, содержащий до 6 атомов углерода (C1-C6), или разветвленный насыщенный углеводород, содержащий от 3 до 6 атомов углерода (C3-C6); алкил, необязательно, может быть замещен -NR12R13; циклоалкил представляет собой моноциклический насыщенный углеводород, содержащий от 3 до 7 атомов углерода; алкокси представляет собой линейный O-связанный углеводород, содержащий от 1 до 6 атомов углерода (C1-C6), или разветвленный O-связанный углеводород, содержащий от 3 до 6 атомов углерода (C3-C6); алкокси, необязательно, может быть замещен арилом; арил представляет собой фенил; арил, необязательно, может быть замещен заместителем, выбранным из алкила, алкокси, галогена, CN, -морфолинила, -пиперидинила, гетероарила, арилаb, -O-арилаb, -CH2-арилаb, -(CH2)1-3-гетероарила, -CONR12R13, -(CH2)1-3-NR14R15 и NR12R13; гетероарил представляет собой 5, 6, 9 или 10-членное моно- или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее, где это возможно, 1 или 2 кольцевых члена, независимо выбранных из N, S и O; гетероарил, необязательно, может быть замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из алкила, алкокси, морфолинила, арила, -(CH2)1-3-арила, гетероарилаb и NR12R13; значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединениям, имеющим структурную формулу (I): ,или его соль, или сольват; где А1 и А2 независимо представляют собой кислород; R1 выбран из группы, включающей водород, NH2; R2 выбран из группы, включающей: , ,R3, R5, R6 и R9 независимо представляют собой R7; R4 выбран из группы, включающей С1-4галогеналкил, -(CHR)nC(OH)(CF3)2, -C(O)OR11, -SO2NHC(=O)CH3, -SO2NH2, , , ;R7 представляет собой водород; R11 независимо выбран из группы, включающей водород, С1-2алкил или (CH2)2N(CH3)2; и n равно 0; соединениям, имеющим структурную формулу (II): ,где X представляет собой N или СН; R4 выбран из группы, включающей -C(O)OR11, -C(CF3)(CF3)OH, -(CHR)nC(OH)(CF3)2, , , ;R11 выбран из группы, включающей водород, С1-2алкил или (CH2)2N(CH3)2; и n равно 0; фармацевтическим композициям, содержащим их и к применению таких соединений в лечении и/или предупреждении определенных типов рака, боли, воспаления, рестеноза, атеросклероза, псориаза, тромбоза, болезни Альцгеймера, или дисфункции, связанных с дисмиелинизацией или демиелинизацией.

Настоящее изобретение касается нового соединения, формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, которое обладает способностью подавлять активность RORγ. В формуле (I) радикалы и символы имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к солям, состоящим из янтарной кислоты и малеиновой кислоты, и соединения, представленного формулой (I) Изобретение также относится к их кристаллам и фармацевтической композиции на их основе.

Изобретение относится к новому соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, которые ингибируют киназную активность рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) или его мутантных форм, выбранных из (i) L858R, (ii) Т790М, (iii) как L858R, таги Т790М, (iv) delE746_A750 или (v) как delE746_A750, так и Т790М, или активность ALK.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I), где R1 является группой -CF3; R2 является (C1-C6) алкильной группой; X является CH или N; R3 является атомом водорода или (C1-C6) алкильной группой; R4 является (C1-C6) алкильной группой; R5 является группой -CF3.

Изобретение относится к соединениям общей формулы I или их фармацевтически приемлемым солям. В общей формуле I R1 представляет собой Н или гало; R2 представляет собой Н, гало или циано; R3 представляет собой R4 или R5; R4 представляет собой гало; R5 представляет собой фенил или бензил, возможно замещенные циано, низшим алкокси или гало; 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из азота и серы, возможно замещенный низшим алкилом; -C(=O)R5'; низший алкил, замещенный циано или морфолинилом; R5' представляет собой 6-членный гетероциклоалкил, содержащий два гетероатома, выбранных из азота и кислорода, возможно замещенный низшим алкилом, амино, (низший алкил)амино, ди(низший алкил)амино, или низший алкокси; X представляет собой низший алкил.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям. В общей формуле (I) R1 представляет собой низший алкил, фенил, возможно замещенный одним или более чем одним R1', циклоалкил или пиридил; каждый R1' независимо представляет собой низший алкил, галоген, -C(=O)NH2 или циано; R2 отсутствует или представляет собой галоген, низший алкокси, гидрокси или низший алкил; R3 отсутствует или представляет собой галоген, низший алкокси, гидрокси или низший алкил; R4 отсутствует или представляет собой морфолинил-низший алкиленил; X представляет собой СН или N; и Y представляет собой СН или N.

Изобретение относится к новому кристаллическому материалу в одной кристаллической фазе, представляющему собой многокомпонентный сокристалл (a) гидрохлорида нилотиниба и (b) компонента, выбранного из фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты, гентизиновой кислоты, метилового эфира галловой кислоты и изоникотинамида, или (a) нилотиниба, гидрохлорида нилотиниба или смеси нилотиниба и гидрохлорида нилотиниба и (b) компонента, выбранного из 1,5-нафталиндисульфоновой кислоты.

Изобретение относится к соединениям, характеризующимся формулой XII, где значения Ra, Rb, R2, R7 и X определены в формуле изобретения, или к их фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение относится в химии гетероциклических соединений, конкретно к способу получения новых функциональных производных изоцитозина, являющихся биоизостерическими аналогами ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ-Технический результат достигается в способе получения производных N2-алкил- и N2,N2-диалкилизоцитозина общей формулы: где RН, Rс-С5Н9, 4-СН3ОС6Н4СН2, С6Н53, 1-AdCH2; R+R5, 2O,путем кипячения 2-бутокси-6-[1-циклопропил]-5-метилпиримидин-4-она или 2-метокси-6-[1-циклопропил]-5-метилпиримидин-4-она с амином, выбранным из ряда циклопентиламин, 4-метоксибензиламин, 3-фенилпропан-1-амин, метанамин, пиперидин или морфолин, взятых в мольных соотношениях пиримидинон:амин1:5-19,3, в среде 1-бутанола, взятом в объемном соотношении к амину равном 10:3-5, позволяет получать целевые продукты с высоким выходом и чистотой. Техническим результатом является повышение выхода целевых соединений, наряду с упрощением процесса их получения и выделения в чистом виде. 12.пр.

Наверх