Уменьшение размера частицы антимускаринового соединения

Изобретение относится к медицине, конкретно к способу для приготовления кристаллических микронизированных частиц соли гликопиррония. Способ содержит суспендирование лекарственного средства в несмешивающемся с водой антирастворителе, в котором лекарственное средство имеет небольшую растворимость или не имеет ее совсем, и микронизирование суспензии. Конечные частицы лекарственного средства являются физически стабильными в отношении агломерации и/или агрегации при хранении. 8 з.п. ф-лы, 7 табл., 3 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к способу приготовления микронизированных частиц антимускаринового лекарственного средства. Эти частицы являются подходящими для применения в приготовлении фармацевтических составов, предпочтительно составов сухого порошка, для предотвращения и/или лечения респираторных заболеваний.

Уровень техники, к которому относится изобретение

Известно, что водорастворимые соединения четвертичного аммония с антимускариновой активностью имеют тенденцию к необратимому образованию агломератов во время хранения; это объясняется образованием кристаллических мостиков между соседними частицами из-за абсорбции влаги после микронизации и последующей рекристаллизации аморфного содержимого поверхности, что обусловлено высокой энергоемкостью способом микронизации. Эта проблема влияет на физическую и химическую стабильность лекарственного средства и его последующие свойства в составах.

Гликопирроний представляет собой антимускариновое лекарственное средство, имеющееся в продаже в виде соли бромида в течение многих лет.

Бромид гликопиррония имеет два хиральных центра, соответствующие четырем изомерным формам, включая 2 пары диастереоизомеров, а именно (3S,2’R)-, (3R,2’S)-, (3R,2’R)- и (3S,2’S)-[(циклопентил-гидроксифенилацетил)окси]-1,1-диметилпирролидиния бромид. Имеющийся в продаже бромид гликопиррония состоит из очищенного «трео» диастереоизомера (3R,2’S) и (3S,2’R) и далее здесь обозначается как rac-гликопиррония бромид.

Тем не менее, как и другие антимускариновые средства, соли гликопиррония имеют значительные проблемы со стабильностью, особенно сразу после обычного способа микронизации перемалыванием.

На самом деле, бромид гликопиррония сразу после микронизации имеет серьезную тенденцию к необратимому образованию агрегатов и/или агломератов, что значительно замедляет обработку лекарственного средства на последующих стадиях, в частности, образование составов сухого порошка для введения при помощи ингаляции, способной доставлять хорошую вдыхаемую фракцию.

Предложены различные способы для обработки лекарственных средств с целью изменения конкретных физико-химических свойств лекарственного средства. Тем не менее, многие из указанных способов включают применения растворителей, которые имеют низкую фармакологическую переносимость и, таким образом, их остаточное присутствие требует пристального контроля. В дополнение, многие из указанных растворителей являются легко воспламеняемыми, что затрудняет широкоформатное коммерческое производство. Другие известные способы обработки растворителем, включая применение полярных растворителей, воды или водяного пара, имеют тенденцию вызывать локальные процессы сольватации, которые далее ведут к росту частиц или необратимой агрегации и агломерации во время высушивания или хранения.

В дополнение, хорошо известно, что ультрасовременные процедуры высокоэнергетической физической обработки, такие, как воздушное перемалывание, измельчение до сухого порошка в шаровой мельнице или гомогенизация под высоким давлением, приводят к частичной потере кристалличности лекарственного средства. Эти микронизированные материалы всегда подвергают постмикронизационному кондиционированию; например, хранению при повышенной температуре и/или относительной влажности с целью предотвратить любой процесс, вызывающий разупорядочение структуры и/или появление аморфного содержимого.

Например, WO 2009/074662 раскрывает применение кондиционирования постмикронизированного материала, такого, как соль гликопиррония, при повышенных температурах (>40°С) и сухих условиях в течение различных периодов времени, чтобы процесс кондиционирования/рекристаллизации вызывал разрушения структуры и аморфное содержимое, и для предотвращения дальнейшей необратимой агломерации, развивающейся при хранении. Тем не менее, выдерживание вышеупомянутого материала в условиях повышенной относительной влажности после микронизации приводит к быстрому образованию кристаллических мостиков и необратимой агломерации частиц/росту кристалла и, таким образом, это постмикронизационное кондиционирование при повышенной температуре является критичным для поддержания стабильного продукта.

Аналогично, WO 2009/074666 раскрывает способ изготовления микронизированных активных частиц водорастворимых лекарственных средств, таких, как соли гликопиррония, для применения в лекарственной композиции для легочной ингаляции, который включает гомогенизацию указанных частиц под высоким давлением в полярном антирастворителе, например, ацетоне, этаноле или пропан-1-оле, для достижения уменьшения размера частицы, и последующее кондиционирование микронизированного материала в условиях сухих повышенных температур для достижения физически стабильного порошка в отношении агломерации/агрегации или роста частицы.

WO 2005/025536 раскрывает способ изготовления сложных активных частиц для применения в лекарственной композиции для легочной ингаляции, который включает перемалывание на струйной мельнице активных частиц с конкретными добавочными материалами для поддержания стабильности и усиления фракции тонкодисперсных частиц и дозировки тонкодисперсных частиц. Гликопирроний упоминают среди других активных ингредиентов. Так или иначе, избежать использования указанных добавок трудно и времязатратно, если они не являются необходимыми.

В свете указанных аспектов является высоко предпочтительным предоставить способ приготовления микронизированных частиц соли гликопиррония, которые являются физически стабильными и не требуют дальнейших обработок для избегания образования агломератов.

Проблему решают при помощи способа настоящего изобретения.

Сущность изобретения

В первом аспекте настоящее изобретение относится к способу приготовления микронизированных частиц фармацевтически приемлемой соли гликопиррония, где способ включает стадии:

подпитки микронизационной камеры аппарата влажного помола, необязательно содержащей мелющую среду, не смешивающимся с водой углеводородом или его производным, которые являются жидкостями при комнатной температуре и давлении, а также имеют диэлектрическую константу ниже 15 и плотность от 1,3 до 2 г/см3 (антирастворитель);

суспендирования частиц соли гликопиррония в указанном антирастворителе, микронизирования указанных суспендированных частиц при давлении, равном или ниже 200 кПа;

опционально высушивания полученных микронизированных частиц; где по меньшей мере 90% указанных частиц имеет диаметр менее 10 микрон.

Способ изобретения протекает в отсутствие любой добавки, действующей как стабилизирующее средство.

Во втором аспекте изобретение относится к способу приготовления состава для ингаляции, включающему стадии смешивания микронизированных вышеупомянутых частиц с одним или более пропеллентами или носителями.

В третьем аспекте изобретение относится к физически стабильным микронизированным кристаллическим частицам фармацевтически приемлемой соли гликопиррония, имеющим величину когезивного-адгезивного баланса (CAB), равную 0,5-1,5, получаемым при помощи вышеупомянутого способа.

В четвертом аспекте изобретение относится к составу для ингаляции, включающему вышеупомянутые микронизированные частицы.

В пятом аспекте изобретение касается ингалятора, заполненного вышеупомянутым составом.

Определения

Термин «микронизация» относится к способу уменьшения среднего диаметра частиц твердых материалов. Обычно термин «микронизация» применяют, когда изготавливаемые частицы имеют диаметр всего несколько микрометров. Традиционные техники микронизации основаны на применении трения для уменьшения размера частицы. Такие способы включают перемалывание или измельчение. Уменьшение размера частицы может также происходить в результате столкновения или удара.

Глагол «агрегировать» означает собирание или объединение вместе. Только что микронизированные лекарственные средства имеют тенденцию приобретать форму тонкодисперсного порошка, который имеет тенденцию к спонтанному сцеплению с течением времени с образованием агрегатов лекарственного средства. Эти агрегаты имеют сходство с менее тонкодисперсным или даже крупнодисперсным порошком.

Глагол «агломерировать» означает образование массы или скопления, в частности в присутствии увлажняющего средства. Агломераты микронизированных лекарственных средств имеют тенденцию во время хранения, в частности в присутствии увлажняющего средства, образовывать крупнодисперсный порошок, скопление или даже практически единую массу лекарственного средства.

Присутствие агломератов лекарственного средства в составе можно определить при помощи спектрофотометра ближней ИК области, обеспеченного микроскопом в соответствии с известными способами.

Термин «физически стабильный» означает, что во время хранения отсутствуют признаки роста частицы или агломерации частиц лекарственного средства.

Размер частиц лекарственного средства и их агломерацию можно определить в соответствии со способами, известными специалисту в области техники.

Один конкретный аппарат, который можно применять, представляет собой анализатор размера частиц сухой дисперсии Sympatec.

Термин “химически стабильный” относится к лекарственному средству, которое во время хранения соответствует требованиям EMEA Guideline CPMP/QWP/122/02 в отношении «Тестирования стабильности существующих активных субстанций и относительно завершенных продуктов».

Термин «антирастворитель» обозначает жидкость, имеющую маленькую или не имеющую растворяющую способность для лекарственного средства. Растворимость лекарственного средства в антирастворителе должна составлять менее 1 мг/мл, что определяют при помощи известных способов. Предпочтительно растворимость лекарственного средства должна составлять менее 100 мкг/мл. Более предпочтительно растворимость лекарственного средства должна составлять менее 10 мкг/мл.

Термин «не смешивающийся с водой» означает, что менее 100 м.д. (миллионные доли) и предпочтительно менее 10 м.д. воды может раствориться в антирастворителе. Количество остаточной воды можно определить в соответствии с известными способами, такими, как Карла-Фишера.

Термин «кондиционирование» означает подвергание порошка, размещенного в подходящем контейнере, действию контролируемых условий комбинации температуры и относительной влажности.

Термин «стабилизирующее средство» относится к средствам, применяемым для стабилизации лекарственного средства с целью уменьшения или предотвращения агломерации или агрегации лекарственного средства. Стабилизирующее средство в целом уменьшает связывание между частицами и предотвращает прикрепление тонкодисперсных частиц друг к другу. Стабилизирующие средства включают стеараты металлов, такие, как стеарат магния и стеарат кальция, ионные и неионные сурфактанты и полимеры, такие, как эфиры целлюлозы, PVP (поливинилпирролидон) или PVA (поливиниловый спирт).

“Размер частицы” представляет собой гауссово распределение диаметра частиц.

Этот размер частицы можно подсчитать путем измерения объемного диаметра при помощи лазерной дифракции, используя подходящие известные инструменты, такие, как, например, аппарат Малверна.

Объемный диаметр (VD) относится к массовому диаметру (MD) при помощи плотности частиц (исходя из не зависящей от размера плотности для частиц).

Размер частицы выражают относительно объемного диаметра, а распределение размера частицы выражают относительно d(v0,5), что соответствует диаметру 50 объемных процентов частиц, а также относительно d(v0,9) и d(v0,1), что выражает величины, при которых 90% частиц и 10% частиц образца имеют меньший объемный диаметр, соответственно.

При производстве аэрозолей размер частицы выражают как массовый аэродинамический диаметр (MAD), а распределение размера частицы как масс-медианный аэродинамический диаметр (MMAD). MAD показывает способность частиц быть транспортируемыми, будучи суспендированными в токе воздуха). MMAD соответствует массовому аэродинамическому диаметру 50 процентов по весу частиц.

Термин «хорошая текучесть» относится к составу, с которым легко обращаться во время способа производства, и который способен гарантировать аккуратную и воспроизводимую доставку терапевтически эффективной дозировки.

Характеристики потока можно оценить при помощи различных тестов, таких, как угол естественного откоса, индекс Карра, отношение Хауснера или скорость тока через отверстие.

Термин «хорошая гомогенность» относится к составу, где при смешивании однородность распределения активного ингредиента, выражаемая как коэффициент вариации (CV), также известный как относительное среднеквадратическое отклонение (RSD), равна или составляет меньше 5,0%.

Термин “вдыхаемая фракция” относится к показателю процента активных частиц, которые проникают глубоко в легкие пациента.

Вдыхаемую фракцию, также определяемую как фракцию тонкодисперсных частиц, оценивают при помощи подходящего аппарата in vitro, например, многоступенчатого каскадного импактора, многоступенчатого жидкостного импинджера (MLSI) или импактора следующего поколения (NGI) в соответствии с процедурами, описанными в обычных Фармакопеях.

Вдыхаемую фракцию, также называемую фракцией тонкодисперсных частиц (FPF), оценивают, применяя подходящий аппарат in vitro, такой, как каскадный импактор Андерсена (ACI), многостадийный жидкостной импинджер (MLSI) или импактор следующего поколения (NGI), предпочтительно оценивают при помощи ACI в соответствии с процедурами, описанными в обычных Фармакопеях, в частности в Европейской Фармакопее (Eur. Ph.) 7,3, 7-е Издание. Ее высчитывают как процентное соотношение между массой тонкодисперсных частиц (ранее называвшейся дозировкой тонкодисперсных частиц) и доставляемой дозой.

Доставляемую дозу высчитывают из суммарного отложения в аппарате, в то время, как массу тонкодисперсных частиц высчитывают из отложения частиц, имеющих диаметр <5,0 микрон.

Величины давления выражают в килопаскалях (кПа), что соответствует 1000 паскалей (Па). Другие применяемые единицы включают бар (105 Па), мм рт. ст., мм вод. ст. и атмосферу.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение направлено на способ приготовления микронизированных частиц фармацевтически приемлемой соли гликопиррония.

Обнаружено, что при управлении в соответствии с условиями, раскрытыми здесь и далее, получают физически стабильный порошок, который избегает всех обычных постмикронизационных физико-химических проблем, которые затрудняют дальнейшие способы приготовления, особенно приготовления составов сухого порошка для введения путем ингаляции.

В частности обнаружено, что частицы лекарственного средства, полученные в способе изобретения, являются стабильными, так, что они являются устойчивыми к агрегации и/или агломерации. Другими словами, тенденция конечного сухого микронизированного материала к агрегации и/или агломерации после обработки минимизирована или полностью избегается.

Эти частицы лекарственного средства также демонстрируют хорошие свойства текучести. Более того, частицы лекарственного средства практически полностью свободны от аморфного содержимого.

Более удивительно то, что это получают без добавления дополнительных стабилизирующих средств и не прибегая к трудоемким и время затратным стадиям постмикронизационного кондиционирования при повышенных температурах.

Еще более удивительно то, что обнаружено, что при соблюдении условий осуществления способа изобретения, получают однородную суспензию без применения каких-либо эксципиентов, таких, как вышеупомянутые стабилизирующие средства. Таким образом, микронизацию лекарственного средства проводят в отсутствие любых дополнительных эксципиентов.

Это делает способ изобретения намного более простым для проведения.

Предпочтительно можно применять любую органическую или неорганическую фармацевтически приемлемую соль гликопиррония. Органические соли могут включать, для примера, формиат, ацетат, трифторацетат, пропионат, бутират, лактат, цитрат, тартрат, малат, малеат, сукцинат, метансульфонат, бензенсульфонат и бензоат, в то время, как неорганические соли могут включать, но не ограничиваться, фторидом, хлоридом, бромидом, йодидом, фосфатом, нитратом и сульфатом.

Предпочтительно неорганические соли выбирают из группы, состоящей из фторида, хлорида, бромида и йодида, предпочтительно хлорида или бромида, еще более предпочтительно бромида.

Гликопирроний можно применять в форме любых чистых энантиомеров или диастереоизомеров или любой их комбинации в осуществлении настоящего изобретения. Предпочтительно применяют рацемическую смесь (3S,2’R)-, (3R,2’S)-3-[(циклопентилгидроксифенилацетил)окси]-1,1-диметилпирролидиния бромида, также известного как rac-гликопиррония бромид.

Предпочтительно микронизацию следует проводить в отсутствие воды. Антирастворитель должен быть, таким образом, не смешиваемым с водой и не содержать растворенной воды.

Предпочтительно не смешиваемый с водой антирастворитель может представлять собой углеводород или его производное, которые являются жидкостью при комнатной температуре и давлении (приблизительно 20°С и приблизительно 1 атм.), и также имеют диэлектрическую константу ниже 15 и плотность от 1,3 до 2 г/см3. В предпочтительном варианте осуществления изобретения плотность заключена между 1,4 и 2 г/см3. Специалист в данной области техники легко может определить диэлектрическую константу и плотность антирастворителя в соответствии с известными способами.

На самом деле с удивлением обнаружено, что при применении антирастворителей, ранее применявшихся для уменьшения размера частицы при помощи гомогенизации под высоким давлением, не соответствующих вышеперечисленным характеристикам, например, ацетона, этанола или пропан-1-ола, развивается необратимая агломерация частиц во время высушивания при низкой температуре.

В некоторых вариантах осуществления антирастворитель представляет собой n-алкан или галогенированный алкан, которые являются жидкостью при комнатной температуре и давлении. Подходящие алканы находятся в диапазоне от n-пентана (C5H12) до n-C17H36, все они являются жидкостью при комнатной температуре и давлении. Предпочтительные алканы включают n-пентан, n-гексан, n-гептан, n-октан, n-нонан и n-декан. В некоторых вариантах осуществления n-алкан может представлять собой n-пентан, n-гексан, n-гептан или n-октан. В конкретном варианте осуществления алкан представляет собой n-гептан. Подходящим галоидированным алканом является дихлорметан.

В других вариантах осуществления антирастворитель представляет собой фторалкан или гидрофторалкан. Подходящие фторалканы и гидрофторалканы включают перфторпентан, перфторгексан, перфторгептан, перфтороктан, перфторнонан, перфтордекан и любую смесь их изомеров, а также как любое производное с замещенным водородом, например, 2Н,3Н-декафторпентан.

Предпочтительно антирастворитель выбирают из группы перфторгептана или из любой смеси изомеров перфтордекана и декафторпентана.

В соответствии со стадией (ii), частицы соли гликопиррония суспендируют в не смешивающемся с водой антирастворителе для получения суспензии.

Эти частицы могут быть в форме крупнодисперсных частиц или, как вариант, они могут иметь предварительно уменьшенный размер частицы. Предпочтительно эти частицы являются номинально кристаллическими, так, что атомы или молекулы расположены упорядоченно с периодичностью. Тем не менее, кристаллическое лекарственное средство может содержать некоторые аморфные участки. Предпочтительно лекарственное средство должно иметь кристалличность, равную или превышающую 90%, или более предпочтительно больше 95%, более предпочтительно больше 98%, как определяют в соответствии с известными способами.

Лекарственное средство можно суспендировать в выбранном антирастворителе при соотношении лекарственное средство/антирастворитель между 1:200 масс./об. и 200:1 масс./об. Предпочтительно соотношение лекарственное средство/антирастворитель находится между 1:1 масс./об. и 200:1 масс./об., более предпочтительно между 50:1 масс./об. и 150:1 масс./об. Предпочтительно соотношение лекарственное средство/антирастворитель может быть равно 100:1 масс./об.

Суспензию далее обрабатывают для уменьшения размера частиц лекарственного средства. Стабилизирующие средства или любые другие эксципиенты не добавляют в суспензию, поскольку они не требуются для получения стабильного продукта.

Таким образом, в предпочтительных вариантах осуществления микронизируют суспензию, состоящую исходно из соли гликопиррония, суспендированной в не смешивающимся с водой антирастворителе. Это обеспечивает изготовления чистого лекарственного продукта, свободного от других веществ.

Оборудование для микронизации хорошо известно и включает разнообразие измельчающих и перемалывающих машин. Например, подходящие перемалывающие машины для применения во влажном измельчении при использовании антирастворителя, включают ударные мельницы, такие, как шаровые мельницы и планетарные мельницы. Предпочтительно оборудование для микронизации предоставляют с ротором или диском, управляемыми с подходящей скоростью.

В предпочтительном варианте изобретения соль гликопиррония влажно перемалывают шаровой мельницей при помощи Планетарной Мельницы PULVERISETTE (Fritsch, Germany) или микро мельницы DM100 (Dena Technology Ltd, UK). Другие подходящие аппараты для микронизации включают горизонтальную шаровую мельницу, например, DYNO®-MILL (Glen Mills Inc, NJ); роторно-статорные гомогенизаторы, например, Polytron (Glen Mills Inc, NJ) или имеющиеся у Silverson, Australia и Heidolph Instruments, Germany; другие аппараты, которые можно подходящим образом применять, такие, как шаровые мельницы с кольцевым зазором, например, Stirrer Bead CoBall®-Mill, тип MS (FrymaKoruma, Germany).

Предпочтительно соль гликопиррония обрабатывают в перемалывающем аппарате, раскрытом в WO 2007/020407, который включен здесь посредством ссылки.

Этот перемалывающий аппарат включает радиально симметричный барабан, имеющий канал вдоль продольной оси с впуском выше по потоку и выпуском ниже по потоку или наоборот, где радиально симметричный ротор расположен в барабане, ротор или барабан вращаются относительно друг друга, где диаметр ротора меньше диаметра барабана в каждой продольной точке для определения кольцевого канала между ротором и барабаном, где одна или обе поверхности ротора и барабана имеют структуры, адаптированные для увеличения площади поверхности, сталкивающейся с частицами в токе жидкости из входа к выходу.

Предпочтительно в указанном аппарате частицы соли гликопиррония рециркулируют через комнату дробления в течение 2-10 циклов обработки.

Некоторые способы микронизации предусматривают применение размалывающей и мелющей среды для способствования снижению размера частицы лекарственного средства. В способе настоящего изобретения применяют такую среду такого же или другого размера, и она присутствует в суспензии лекарственного средства, пока имеет место микронизация.

Мелющую среду можно выбирать из мелющих или размалывающих шариков, образованных из материала, выбираемого из группы, состоящей из полистирена, полиметилметакрилата (PMMA), полиамида, поликарбоната, полиуретана, Soda Lime Glass, стеатита, ZirTA-NOR (циркониевый электрокорунд), силиката циркония, кремнеземного циркония, кремнеземного циркония высокой плотности, усиленного кремнеземного циркония, стабилизированного магнием оксида циркония, стабилизированного церием оксида циркония, стабилизированного иттрием оксида циркония, карбида вольфрама, нитрида кремния или карбида кремния. В некоторых вариантах осуществления мелющая среда представляет собой мелющие шарики из оксида циркония. Для обработки диаметр частиц мелющей среды должен быть меньше 25 мм, более предпочтительно меньше 10 мм, в идеальном варианте меньше 5 мм.

Стадия микронизации должна осуществляться при давлении, равном 200 кПа или меньше.

Некоторые техники микронизации применяют высокое давление для уменьшения размера частиц лекарственного средства. Например, давление между 500 бар и 2000 бар часто применяют в гомогенизаторах. К удивлению обнаружено, что не является необходимым применение повышенного давление в настоящем изобретении. Предпочтительно микронизация лекарственного средства происходит при давлении между 50 кПа и приблизительно 200 кПа. Более предпочтительно применяют давление между 50 кПа и 150 кПа. Еще более предпочтительно микронизацию лекарственного средства проводят при давлении 80 кПа и 120 кПа.

Подходящие условия для микронизации суспензии будут варьироваться в зависимости от аппарата и антирастворителя для обработки. В целом, когда применяют аппарат, обеспеченный диском/ротором, скорость диска/ротора, при которой микронизируют суспензию, составляет между приблизительно 50 и приблизительно 500 об./мин, предпочтительно между приблизительно 100 и приблизительно 400 об./мин, более предпочтительно между приблизительно 150 и приблизительно 300 об./мин. Когда антирастворитель представляет собой 2Н,3Н-декафторпентан, скорость диска/ротора, при которой обрабатывают суспензию, может составлять между 100 и 300 об./мин. Подходящие температуры для гомогенизации суспензии варьируются в зависимости от лекарственного средства и применяемого антирастворителя. В целом, температура, при которой суспензия гомогенизируется, находится ниже точки кипения антирастворителя. Предпочтительно стадию микронизации проводят при температуре, заключенной между приблизительно 0°С и 40°С, более предпочтительно между 5°С и приблизительно 35°С. Предпочтительно суспендированное лекарственное средство микронизируют при температуре, заключенной между 10°С и 30°С и, более предпочтительно, между 10°С и 25°С.

В предпочтительном варианте осуществления стадию микронизации проводят при температуре окружающей среды (20±2°С).

Подходящее время для микронизации суспендированного лекарственного средства варьируется в зависимости от антирастворителя и применяемой мелющей среды. В целом, частицы суспендированного лекарственного средства обрабатывают в течение 1-300 минут, предпочтительно 15-240 минут, более предпочтительно 15-90 минут. Когда антирастворитель представляет собой 2Н,3Н-декафторпентан, а мелющая среда представляет собой шарики оксида циркония диаметром 1 мм, суспензию обрабатывают на скорости 200 об./мин предпочтительно в течение 30-90 минут, более предпочтительно в течение 60 минут.

В некоторых вариантах осуществления первый антирастворитель можно применять в способе микронизации, и второй антирастворитель можно опционально применять для промывания микронизированных частиц лекарственного средства. В указанном свете способ может дополнительно включать стадию промывания, в которой применяют второй антирастворитель для промывания микронизированных частиц лекарственного средства. Предпочтительно второй антирастворитель, применяемый в стадии промывания, имеет относительно высокое давление пара, так, что его можно удалить во время высушивания при относительно низкой температуре, например, ниже 35°С. Другими словами, второй антирастворитель должен быть относительно летучим, для того чтобы его можно было удалить во время высушивания при относительно низкой температуре (например, ниже 35°С).

Предпочтительно давление пара второго антирастворителя превышает 5 кПа. Более предпочтительно давление пара второго антирастворителя превышает 10 кПа. Предпочтительно давление пара второго антирастворителя превышает 20 кПа. Более предпочтительно, давление пара второго антирастворителя превышает 30 кПа. Еще более предпочтительно давление пара второго антирастворителя превышает 40 кПа. В конкретных вариантах осуществления давление пара второго антирастворителя может быть выше 50 кПа. В других вариантах осуществления давление пара второго антирастворителя может быть выше 60 кПа, предпочтительно выше 70 кПа. Эти давления пара измеряют при 20°С при 1 атм. в соответствии с известными способами.

В некоторых вариантах осуществления второй антирастворитель имеет точку кипения ниже 100°С. Предпочтительно второй антирастворитель имеет точку кипения ниже 90°С, более предпочтительно ниже 80°С. Предпочтительно второй антирастворитель имеет точку кипения ниже 70°С, более предпочтительно ниже 60°С, наиболее предпочтительно ниже 50°С. В конкретных вариантах осуществления второй антирастворитель имеет точку кипения ниже 40°С, предпочтительно ниже 35°С, более предпочтительно ниже 30°С. Эти точки кипения определяют в соответствии с известными способами.

Наличие относительно высокого давления пара и/или низкой точки кипения позволяет высушивать частицы лекарственного средства при сравнительно низкой температуре (например, ниже 35°С). Конкретные антирастворители, которые являются предпочтительными для стадии промывания, представляют собой декафторпентан и пентан.

Вместо применения второго антирастворителя для промывания микронизированных частиц лекарственного средства, первый антирастворитель, в котором микронизировано водорастворимое лекарственное средство, может иметь свойства, описанные выше для второго антирастворителя. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления первый антирастворитель может иметь относительно высокое давление пара так, что его можно удалить во время высушивания при относительно низкой температуре (например, ниже 35°С). Предпочтительное давление пара представляет собой такое же, как и для первого антирастворителя. Дополнительно первый антирастворитель может иметь сравнительно низкую точку кипения, например, ниже 100°С. Предпочтительные точки кипения представляют собой такие же, как и для второго антирастворителя.

Способ предпочтительно включает стадию высушивания микронизированных частиц лекарственного средства для удаления любого остаточного антирастворителя. Предпочтительно частицы лекарственного средства высушивают при температуре меньше 40°С, предпочтительно меньше 35°С, более предпочтительно меньше 30°С и еще более предпочтительно меньше 25°С для удаления любого остаточного антирастворителя. Этого можно достигнуть при помощи любого известного способа высушивания, такого, как вакуумное высушивание, высушивание распылением или высушивание сверхкритической жидкостью. Предпочтительно частицы лекарственного средства высушивают распылением или вакуумно высушивают.

Высушенные частицы лекарственного средства предпочтительно фильтруют, например, через 100 мкм сито для отделения любой остаточной мелющей среды, и собирают конечный материал тонкодисперсного порошка лекарственного средства.

В конкретных вариантах осуществления, если антирастворитель является подходящим для фармацевтических целей, полученную суспензию можно применять или дополнительно обрабатывать без необходимости высушивания.

После сбора полученные частицы соли гликопиррония являются практически кристаллическими. Предпочтительно эти частицы должны иметь кристалличность, равную или выше 90% или, более предпочтительно, равную или выше 95%, наиболее предпочтительно выше 98%, как определяют на цельном порошке в соответствии с известными способами.

Во время уменьшения размера частиц активных фармацевтических ингредиентов при помощи механического трения, большая часть генерируемой механической энергии переносится на обрабатываемое твердое тело и запасается в форме дефектов кристаллической решетки. Таким образом, обработанные твердые системы получают активированное состояние и, таким образом, описываются как «механически активированные». Этот процесс может индуцировать структурное нарушение, которое неоднородно распределяется через массу порошка и фокусируется на поверхностях, которые подвергаются действию давления обработки, что приводит к развитию нарушения или аморфных областей на поверхностях частицы. Следовательно, это может влиять на физические свойства и доставку тонкодисперсных частиц лекарственного средства при производстве аэрозолей. Подход для измерения баланса силы и стабильности частиц активного ингредиента представляет собой анализ когезивно-адгезивного баланса (CAB). Этот подход измеряет силы взаимодействия частиц активного ингредиента, которые устанавливают на AFM пробах, на хорошо определяемых кристаллических поверхностях веществ носителей в соответствии со способом, раскрытым у Begat P с соавт. Pharm Res 2004, 21(9), 1591-1597. График CAB, создаваемый из числа взаимодействия проб, позволяет прямо подсчитывать соотношение характеристик когезивность/адгезивность частиц активного ингредиента в пределах состава на основании носителя.

Преимущественно частицы соли гликопиррония, получаемые при помощи способа изобретения, имеют величину когезивно-адгезивного баланса (CAB), равную 0,5-1,5, более предпочтительно 0,7-1,3, предпочтительно 0,8-1,2.

По меньшей мере 90% полученных частиц соли гликопиррония [d(v0,9)] должны иметь диаметр меньшей 10 микрон, предпочтительно меньше 9 микрон, предпочтительно меньше 8 микрон, более предпочтительно меньше 7 микрон. В предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере 90% полученных частиц имеют диаметр, равный или меньше 6 микрон. Предпочтительно d(v0,5) заключен между 1 и 4,5 микрон, предпочтительно между 2 и 4 микрон.

В указанном контексте размер частицы определяют как объемный диаметр в соответствии с известными способами, такими, как лазерная дифракция, на основании применения подходящего аппарата, такого, как аппарат Малверна.

В целом, частицы лекарственного средства этого размера являются подходящими для введения при помощи ингаляции. На самом деле, частицы, имеющие размер частиц больше 10 микрон, склонны к столкновению со стенками глотки и в основном не достигают легкого.

Предпочтительно удельная площадь поверхности полученных частиц при высушивании и фильтрации заключена между 3 и 8 м2/г, предпочтительно между 3 и 7 м2/г, предпочтительно между 3 и 6 м2/г. Удельную Площадь Поверхности определяют при помощи способа абсорбирования азота по Брунауэру-Эмметту-Теллеру (BET) в соответствии с известной процедурой.

Предпочтительно микронизированные частицы лекарственного средства, полученные в способе изобретения, могут быть физически и химически стабильными в течение по меньшей мере месяца в условиях окружающей среды (20±2°С и 60% относительная влажность). Предпочтительно эти микронизированные частицы могут быть стабильными в течение по меньшей мере 6 месяцев при таких же условиях окружающей среды. Более предпочтительно эти частицы могут быть стабильными в течение по меньшей мере 1 месяца при 40°С и 75% относительной влажности, еще более предпочтительно в течение 6 месяцев.

Физическую стабильность измеряют при помощи анализатора частиц сухой дисперсии Sympatec, в то время, как химическую стабильность определяют в соответствии с известным способом, таким, как HPLC (высокоэффективная жидкостная хроматография).

Как вариант, физическую стабильность можно измерить при помощи удельной площади поверхности частиц лекарственного средства, анализируемой при помощи адсорбционного анализа, измерения BET поверхности в соответствии с известным способом.

В указанном случае не должно быть значительного снижения удельной площади поверхности частиц лекарственного средства через 1 месяц, предпочтительно через 6 месяцев хранения в условиях окружающей среды (20±2°С и 60% относительная влажность). Предпочтительно может иметь место снижение меньше, чем на 1 м2/г, более предпочтительно меньше, чем на 0,5 м2/г и даже более предпочтительно меньше, чем на 0,2 м2/г удельной плотности поверхности частиц лекарственного средства через 1 месяц, предпочтительно через 6 месяцев хранения в тех же условиях окружающей среды.

Частицы соли гликопиррония, полученные в соответствии с способом настоящего изобретения, имеют сниженную тенденцию к агломерации и, таким образом, предоставляют практически стабильное твердое нерасфасованное лекарственное средство, что облегчает дальнейшую обработку, т.е., примешивание пропеллентов или частиц носителя, таким образом, предоставляя составы, имеющие хорошую гомогенность.

Таким образом, настоящее изобретение также касается ингалируемых находящихся под давлением составов в форме суспензии вышеупомянутых микронизированных частиц в сжиженном под давлением пропелленте, предпочтительно пропелленте гидрофторалкане (HFA), выбираемом из группы 1,1,1,2-тетрафторэтана (HFA134a), 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропана (HFA227) и любых смесей вышеперечисленных веществ.

Более того, настоящее изобретение касается составов ингалируемого сухого порошка, включающих вышеупомянутые микронизированные частицы с примесью частиц физиологически приемлемого фармакологически инертного твердого носителя, такого, как лактоза, предпочтительно моногидрата альфа-лактозы, и опционально из дополнительных добавок, таких, как стеарат магния.

Эти составы можно вводить при помощи подходящих приборов, таких, как дозирующие ингаляторы под давлением (pMDI) или ингаляторы сухого порошка (DPI).

Микронизированные частицы, полученные при помощи способа изобретения, можно применять для профилактических целей или для симптоматического облегчения для широкого диапазона состояний, включая: респираторные нарушения, такие, как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ, COPD) и астмы всех типов. Другие респираторные нарушения, для которых может быть полезным продукт изобретения, представляют собой те, которые характеризуются обструкцией периферических дыхательных путей в результате воспаления и присутствия мокроты, например, хронический обструктивный бронхиолит, хронический бронхит, эмфизема, острое повреждение легкого (ALI), кистозный фиброз, ринит и респираторный дистресс синдром взрослых (ARDS).

В дополнение, эти частицы могут быть полезными для лечения заболеваний гладких мышц, таких, как недержание мочи и синдром раздраженного мочевого пузыря; заболеваний кожи, таких, как псориаз; гипергидроза и сиалореи; и язв желудочно-кишечного тракта.

Изобретение дополнительно в деталях иллюстрируют следующие примеры.

Примеры

Пример 1. Приготовление микронизированного порошка бромида rac-гликопиррония при помощи влажного помола в шаровой мельнице в 2Н,3Н-декафторпентане

Крупнодисперсный бромид rac-гликопиррония суспендируют в 2Н,3Н-декафторпентане в качестве антирастворителя (соотношение масс./об. 100:1), в который добавляют мелющую среду циркония для получения соотношения лекарственное средство/мелющая среда 1:40 масс./об. Конечную суспензию далее загружают в планетарный перемалывающий аппарат, раскрытый в WO 2007/020407, и образец обрабатывают при температуре окружающей среды и давлении 1 бар (100 кПа), применяя скорость ротора 200 об./мин и время обработки 60 минут. В качестве пост-обработки конечную суспензию пропускают через нейлоновый фильтр для удаления крупнодисперсной мелющей среды, и конечную жидкость распределяют в металлический лоток для приготовления тонкого слоя. Растворитель далее оставляют для испарения при температуре окружающей среды в течение 4-6 часов для покидания тонкого, летучего порошка, который далее пропускают через 100 мкм сито для измельчения крупнодисперсных агрегатов. Конечный материал далее тестируют на целостность физической формы при помощи аналитических опытов, описанных выше.

Пример 2. Анализ материала порошка бромида rac-гликопиррония

Исследования при помощи сканирующей электронной микроскопии (SEM) показывает крупнодисперсный бромид rac-гликопиррония в виде кристаллов неправильной формы от приблизительно 30 до 100 мкм. Качество продукта и размер частиц меняются радикально во время стадии гомогенизации, когда морфология гликопиррония меняется от крупных кристаллов нестандартного размера до более компактных пластинкообразных частиц со средним размером значительно меньше 5 мкм. После микронизации и высушивания анализ размера частиц при помощи лазерной дифракции снова выявляет, что способ микронизации прошел успешно, с d(v0,5), равным 1,85 мкм, что определяют при помощи Анализатора Частиц Сухой Дисперсии Sympatec.

Удельную площадь поверхности (SSA) высушенных и отфильтрованных частиц, анализируемую при помощи способа адсорбции азота BET, определяют, как равную приблизительно 4,3 м2/г. Анализ конечного продукта при помощи рентгеноструктурного анализа порошка (XPRD) и DSC не показывает никаких изменений в степени кристалличности или полиморфной форме по сравнению в исходным крупнодисперсным лекарственным средством.

Результаты относительно распределения размера частиц (PSD), XPRD и SSA при хранении в условиях окружающей среды (22±2°С и 60% относительная влажность) представлены в Таблице 1 (w = неделя; m = месяцы).

Таблица 1
Время PSD XRD BET SSA (м2/г)
d(v0,1) d(v0,5) d(v0,9)
0 0,71 1,85 4,77 Кристаллический 4,326
1W 0,72 1,92 5,03 --- 4,198
2W 0,72 1,88 4,95 --- 4,210
4W 0,72 1,93 4,97 Кристаллический 4,086
3M 0,75 2,07 5,26 4,00

В частности, результаты показывают, что при хранении размер частиц не изменяется значительно, и вариации сохраняются в пределах экспериментальной ошибки определения.

Пример 3. Приготовления состава сухого порошка, где активный ингредиент представляет собой бромид rac-гликопиррония

Моногидрат альфа-лактозы SpheroLac 100 (Meggle) и стеарат магния в соотношении 98:2% по массе совместно перемалывают в аппарате струйной мельницы (здесь и далее предварительная смесь). Эту предварительную смесь далее смешивают с моногидратом альфа-лактозы CapsuLac (212-355 микрон) в мешалке Turbula в течение 4 часов при 32 об./мин (здесь и далее Носитель). Микронизированный бромид rac-гликопиррония, как получено в Примере 1, добавляют к Носителю и смешивают в мешалке Turbula в течение 2 часов при 32 об./мин для получения соотношения 12,5 мкг активного вещества на 10 мг носителя (смесь А).

Второй состав изготавливают в соответствии с такой же процедурой при помощи микронизированного бромида rac-гликопиррония через 3 месяца хранения при 22±2°С и относительной влажности 60% (смесь В).

Произведенные составы оценивают на удовлетворительную гомогенность содержимого нерасфасованного порошка (RSD менее 5%).

Количество порошков для ингаляции загружают в многоразовый ингалятор сухого порошка (NEXThaler® - Chiesi Farmaceutici SpA, Italy). Аэродинамическую оценку распределения размера частиц получают при помощи импактора следующего поколения (NGI), следуя процедуре, подробно изложенной в Европейской Фармакопее (European Pharmacopoeia 7th Edition: 278-82). Три следующие друг за другом дозы собирают при эксплуатационном расходе 57 л/мин. Требуемую скорость тока получают путем регулирования клапана с критическим сечением, гарантируя постоянное поддержание условий критического тока. После требуемых срабатываний порошок, нанесенный на другой стадии в импакторе, получают при помощи смеси 40:60 (об./об.) вода:метанол и далее подсчитывают при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC). Подсчет параметров аэродинамического нанесения, т.е., массы тонкодисперсных частиц (FPM), фракции тонкодисперсных частиц (FPF) и масс-медианного аэродинамического диаметра (MMAD) проводят при помощи CITDAS (Copley Inhaler Data Analysis Software).

Определение доставляемой дозы (DD) получают путем сбора первых срабатываний в прибор для взятия проб единиц дозы (European Pharmacopoeia 7th Edition: 3825-3829) и применяя такой же метод HPLC, который применяют для NGI анализа.

Результаты смеси А и В в свете характеристик аэрозоля представлены в Таблице 2.

Таблица 2
Характеристики Аэрозоля
Смесь Доставляемая доза (мкг) Масса тонкодисперсных частиц (мкг) Фракция тонкодисперсных частиц (%) MMAD (мкм)
А 9,9 7,0 61,3 1,84
В 11,6 6,5 55,9 1,59

Характеристики аэрозоля повторно оценивают для смеси А после хранения при 22±2°С и относительной влажности 60% в течение 4,5 месяцев. Данные приведены в Таблице 3.

Таблица 3
Характеристики Аэрозоля смеси А после хранения при 22±2°С и относительной влажности 60% в течение 4,5 месяцев
Смесь Доставляемая доза (мкг) Масса тонкодисперсных частиц (мкг) Фракция тонкодисперсных частиц (%) MMAD (мкм)
А 11,6 6,3 54,7 1,61

Составы, полученные при помощи бромида rac-гликопиррония, как получено в Примере 1, показывают постоянство доставляемых доз и очень хорошие характеристики аэрозоля, а также приблизительно 60% FPF также через 3 месяца после способа микронизации и через 4,5 месяца после приготовления смеси.

Пример 4. Приготовление микронизированного порошка бромида rac-гликопиррония при помощи влажного помола в шаровой мельнице в дихлорметане

Крупнодисперсный бромид rac-гликопиррония суспендируют в дихлорметане в качестве антирастворителя (соотношение масс./об. 100:1), в который добавляют мелющую среду циркония для получения соотношения лекарственное средство/мелющая среда 1:40 масс./об. Конечную суспензию далее загружают в планетарный перемалывающий аппарат, раскрытый в WO 2007/020407, и образец обрабатывают при температуре окружающей среды и давлении 1 бар (100 кПа) и времени обработки 60 минут. В качестве пост-обработки конечную суспензию пропускают через нейлоновый фильтр для удаления крупнодисперсной мелющей среды, и конечную жидкость распределяют в металлический лоток для приготовления тонкого слоя. Растворитель далее оставляют для испарения при температуре окружающей среды для покидания тонкого, летучего порошка, который далее пропускают через 100 мкм сито для измельчения крупнодисперсных агрегатов.

После микронизации и высушивания анализ размера частиц при помощи дифракции лазерным излучением снова выявляет, что способ микронизации прошел успешно, с d(v0,5), равным 2,06 мкм, что определяют при помощи анализатора частиц сухой дисперсии Sympatec.

При анализе конечного продукта при помощи DVS не наблюдаются изменения степени кристалличности или полиморфной форме по сравнению в исходным крупнодисперсным лекарственным средством.

Результаты относительно распределения размера частиц (PSD) представлены в Таблице 4.

Таблица 4
Время PSD
d(v0,1) d(v0,5) d(v0,9)
0 0,80 2,06 6,46

Состав (смесь С) изготавливают в соответствии с такой же процедурой, которая описана в примере 3. Эти результаты относительно характеристик аэрозоля, представленные в Таблице 5, показывают, что постоянство доставляемой дозы и очень хорошие характеристики аэрозоля (FPF 66%) получены также для состава, где активный ингредиент суспендирован в дихлорметане в качестве антирастворителя.

Таблица 5
Характеристики Аэрозоля
Смесь Доставляемая доза (мкг) Масса тонкодисперсных частиц (мкг) Фракция тонкодисперсных частиц (%) MMAD (мкм)
С 9,87 6,5 66,0 1,63

Пример 5. Приготовление микронизированного порошка бромида rac-гликопиррония при помощи влажного помола в шаровой мельнице в перфторгептане

Крупнодисперсный бромид гликопиррония суспендируют в смеси изомеров перфторгептана при помощи такой же процедуры, которая раскрыта в Примерах 1 и 4. После 45 минут обработки размер частиц микронизированного материала измеряют при помощи анализатора частиц сухой дисперсии Sympatec. Результаты относительно распределения размера частиц (PSD) представлены в Таблице 6.

Таблица 6
Время PSD
d(v0,1) d(v0,5) d(v0,9)
0 0,66 1,70 4,31

Состав (смесь D) изготавливают в соответствии с такой же процедурой, которая представлена в Примере 3. Характеристики аэрозоля показаны в Таблице 7.

Таблица 7
Характеристики Аэрозоля
Смесь Доставляемая доза (мкг) Масса тонкодисперсных частиц (мкг) Фракция тонкодисперсных частиц (%) MMAD (мкм)
D 9,8 5,7 57,2 1,58

Уменьшение размера частиц бромида гликопиррония при помощи перфторгептана в качестве антирастворителя демонстрирует успешное уменьшение размера частиц с приготовлением физически стабильных частиц.

Сравнительный Пример. Приготовление микронизированного порошка бромида rac-гликопиррония при помощи влажного помола в шаровой мельнице в ацетоне

Крупнодисперсный бромид rac-гликопиррония суспендируют в ацетоне, в который добавляют мелющую среду циркония для получения соотношения лекарственное средство/мелющая среда 1:40 масс./об. Сосуд закрывают и суспензию гомогенизируют в планетарном перемалывающем аппарате, раскрытом в WO 2007/020407, при скорости диска 200 об./мин в течение 60 минут при температуре и давлении окружающей среды. Через 60 минут конечную суспензию лекарственного средства отделяют от мелющей среды путем фильтрования через нейлоновый фильтр, и конечную суспензию лекарственного средства загружают в лоток для сушки. Растворитель далее выпаривают при 25°С при низком вакууме до получением белого-беловатого сухого твердого осадка, который нельзя повторно измельчить при помощи механического перемешивания и, таким образом, нельзя дополнительно обработать.

Таким образом, обработка в не смешиваемых с водой антирастворителях, ранее применяемая для уменьшения размера частиц, при помощи гомогенизации под высоким давлением, приводит к необратимой агломерации частиц во время высушивания при низкой температуре.

1. Способ изготовления микронизированных частиц гликопиррония бромида, включающий следующие стадии:

(a) загрузку микронизационной камеры аппарата влажного помола, содержащей мелющую среду с несмешивающимся с водой растворителем, выбранным из группы, состоящей из антирастворителя перфтордекана, декафторпентана и 2Н,3Н-декафторпентана;

(b) суспендирование частиц гликопиррония бромида в указанном антирастворителе;

(с) микронизирование указанных суспендированных частиц при давлении от 50 до 200 кПа и при температуре от 0 до 40оС,

где по меньшей мере 90% указанных частиц имеют диаметр менее 10 мкм.

2. Способ по п. 1, где давление составляет от 80 до 120 кПа.

3. Способ по п. 1, где частицы гликопиррония бромида рециркулируют через камеру дробления в течение 2-10 циклов обработки.

4. Способ по п. 1, где температура составляет от 10 до 30°С.

5. Способ по п. 1, где стадия микронизации (с) проводится в течение от 15 до 90 мин.

6. Способ по п. 1, дополнительно включающий стадию сбора полученных микронизированных частиц.

7. Способ по п. 1, где гликопиррония бромид находится в форме рацемической смеси энантиомеров (3S,2'R), (3R,2'S).

8. Способ по п. 1, дополнительно включающий стадию промывания, в которой второй антирастворитель применяют для промывания микронизированных частиц лекарственного средства.

9. Способ по п. 1, дополнительно включающий стадию высушивания полученных микронизированных частиц для удаления антирастворителя.



 

Похожие патенты:

Группа изобретение относится к медицине и фармации. Предложены: применение тиосульфата для усиления антипатогенного действия лактобацилл, выбранных из Lactobacillus rhamnosus Lcr35 и Lactobacillus crispatus BLL2005, для ингибирования патогенного штамма Candida albicans, причем тиосульфат находится в количестве по меньшей мере 100 мг на грамм порошка, где порошок включает от 107 до 1010 КОЕ/г лактобацилл; композиция того же состава и применение указанной композиции для ингибирования патогенного штамма Candida albicans.

Изобретение относится к агрегированным частицам для ингаляции, содержащим нанодисперсные частицы лекарственного средства умеклидиния бромида, вилантерола трифенатата и флутиказона фуроата.

Группа изобретений касается стабилизации биологически активного материала. Предложены: сухая композиция в аморфном стеклообразном состоянии для стабилизации биологически активного материала, содержащая указанный биологически активный материал, от 10% до 50% по меньшей мере одного дисахарида, от более чем 10% до 80% по меньшей мере одного олигосахарида, от 0,1% до 10% по меньшей мере одного полисахарида, от 0,5% до 40% по меньшей мере одного гидролизованного белка и по меньшей мере одну соль карбоновой кислоты в количестве 0,5-20%, при этом проценты указаны относительно общей массы композиции, при этом указанный биологически активный материал представляет собой: живую бактерию, гриб, фаг, фермент, белок или пестицид (варианты).

Изобретение относится к медицине, а именно к гемостатическому антибактериальному средству, его применению, способу получения, к медицинскому изделию на основе антибактериального средства и его применению, причем гемостатическое антибактериальное средство представляет собой супрамолекулярный комплекс в виде порошка, содержащий окисленную порошковую целлюлозу и ванкомицин, связанные посредством нековалентных межмолекулярных водородных связей, в котором содержание ванкомицина составляет от 20 до 40 мас.

Изобретение относится к области ветеринарии и представляет собой способ профилактики микотоксикозов телят, заключающийся в введении минерального сорбента, состоящего из диатомовой земли, бентонита, инактивированных дрожжевых клеток Saccharomyces cervisae, экстракта росторопши, бурой водоросли Ascjphyllum nodosum – «Микофикс Плюс 3.Е», в контаминированные комбикорма телят в дозе 5 г на гол./сут.

Изобретение относится к области ветеринарии и представляет собой препарат для лечения гнойного пододерматита у коров, включающий действующее вещество и антисептические средства, отличающийся тем, что действующим веществом является диатомит - сорбент на основе высокодисперсного кремнезема, равномерно смешанный с сульфатом меди, перманганатом калия и фурациллином соответственно в соотношении 1,5:0,5:1:1 в мелкодисперсный порошок.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а более конкретно к фармацевтической композиции для профилактики и лечения ВИЧ-инфекции. Фармацевтическая композиция содержит ингибитор протеазы ВИЧ, представляющий собой ритонавир, и алюмометасиликат магния в массовом соотношении 1:(0,5–1,5).
Изобретение относится к водным дисперсиям органических пероксидов, являющихся твердыми при обычных условиях. Пригодная для перекачивания с помощью насоса или розлива водная дисперсия, содержащая a) приблизительно 35% по весу или более нерастворимого в воде твердого бензоилпероксида, имеющего средний размер частиц менее 10 мкм, и b) 0,1-2,0 вес.% поверхностно-активного вещества, которое представляет собой сложный полиглицериловый эфир одной или нескольких C6-C12 жирных кислот, выбранных из группы, состоящей из октановой кислоты, декановой кислоты и их смесей, при этом упомянутое поверхностно-активное вещество характеризуется значением HLB 12-18.
Изобретение относится к водным дисперсиям органических пероксидов, являющихся твердыми при обычных условиях. Пригодная для перекачивания с помощью насоса или розлива водная дисперсия, содержащая a) приблизительно 35% по весу или более нерастворимого в воде твердого бензоилпероксида, имеющего средний размер частиц менее 10 мкм, и b) 0,1-2,0 вес.% поверхностно-активного вещества, которое представляет собой сложный полиглицериловый эфир одной или нескольких C6-C12 жирных кислот, выбранных из группы, состоящей из октановой кислоты, декановой кислоты и их смесей, при этом упомянутое поверхностно-активное вещество характеризуется значением HLB 12-18.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции в форме таблетки, содержащей терапевтически эффективную дозу гидрохлорида цинакалцета в количестве от 45 до 55 мас.

Изобретение относится к фармакологии и касается композиции для приготовления противоопухолевого средства в виде раствора для инъекций. Композиция содержит аллоферон в концентрации от 0,05 до 0,1 мас.%, цис-дихлордиамминплатину в концентрации от 0,01 до 0,05 мас.% и воду.

Изобретение относится к фармацевтической удерживаемой в желудке (гастроретентивной) матричной таблетке с контролируемым высвобождением баклофена, которая может быть введена перорально один или два раза в сутки.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции и ее применению для лечения боли в суставах, мышцах, сухожилиях или связках и воспаления ревматического или травматического происхождения в форме стабильного водного раствора для инъекций, содержащей натриевую соль диклофенака и тиоколхикозид в качестве активных ингредиентов и трет-бутилгидроксианизол в качестве стабилизатора.

Изобретение относится к агрегированным частицам для ингаляции, содержащим нанодисперсные частицы лекарственного средства умеклидиния бромида, вилантерола трифенатата и флутиказона фуроата.

Изобретение относится к новому комплексу платины (IV) с «цис-транс-цис» конфигурацией лигандов формулы (III): Также предложены способ получения комплекса платины и фармацевтическая композиция для лечения опухолевых заболеваний, содержащая указанный комплекс.

Группа изобретений включает внутрипузырное устройство для доставки лекарственных средств и способ обеспечения управляемого высвобождения лекарственного средства в пациента, относится к области медицины и предназначена для высвобождения лекарственного средства для терапевтического лечения.

Изобретение относится к способу повышения стабильности антибактериальной инъекционной фармацевтической композиции на основе азитромицина. Способ по изобретению характеризуется введением в эффективном количестве лидокаина или новокаина в состав лекарственного средства, содержащего азитромицин, консерванты из ряда: бензиловый спирт, или хлорэтон, или парабены, регуляторы кислотности (рН) из ряда: лимонная кислота, или бензойная кислота, или винная кислота, органические сорастворители из ряда: пропиленгликоль, или транскутол, или 2-пирролидон, или диметилсульфоксид, или диметилацетамид, или N-метил-2-пирролидон и воду для инъекций, в указанных в формуле изобретения количествах.

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способ диспергирования когезивного тонкоизмельченного высокодозированного активного ингредиента в сухих порошковых композициях, включающих частицы носителя, включающий стадии: обеспечение диспергирующей капсулы, включающей цилиндрическую камеру (1) с боковой стенкой, изготовленной из просеивающей сетки (2); указанная камера содержит мелющие шары (3) и сверху закрывается крышкой (4) с резьбой, два продольных стержня (6) и диск (5), причем капсула соединена с указанным диском указанными двумя продольными стержнями; загрузку указанного активного ингредиента и части частиц носителя в капсулу; установку указанной капсулы в барабан, заполненный оставшейся частью носителя; размещение барабана в смесительном устройстве с вращающимся корпусом и эксплуатацию указанного смесительного устройства с вращающимся корпусом для перемешивания всего порошка.

Изобретение относится к жидким лекарственным препаратам с уменьшенной горечью, которые могут быть применены в медицине, содержащим активные вещества, выбранные из гвайфенезина, фенитоина, омепразола, цетиризина, джамбу, ацетаминофена и их комбинаций, и поликватерниум-2.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается пероральной лекарственной формы 3,3'-дииндолилметана для использования в терапии опухолевых процессов органов репродуктивной системы.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где X представляет собой -O- или -CH2-, n имеет значение от 1 до 3, R1 представляет собой -H, галоген или низший алкил, R2 и R3 являются каждый одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой -H, галоген, низший алкил или галоген-низший алкил, R4 представляет собой -Lk-NH-R0, Lk представляет собой низший алкилен или связь, R0 представляет собой низший алкил, низший алкилен-OH или циклоалкил, и R5 представляет собой -H или низший алкил.

Изобретение относится к медицине, конкретно к способу для приготовления кристаллических микронизированных частиц соли гликопиррония. Способ содержит суспендирование лекарственного средства в несмешивающемся с водой антирастворителе, в котором лекарственное средство имеет небольшую растворимость или не имеет ее совсем, и микронизирование суспензии. Конечные частицы лекарственного средства являются физически стабильными в отношении агломерации иили агрегации при хранении. 8 з.п. ф-лы, 7 табл., 3 пр.

Наверх