Патент ссср 402222

 

бЛИ

ИЗОБ союз СоветскиХ

Социалистимеских

Республик

Зависимый от пате

Заявлено 02.1.196

М. К,л. С 07d 99.24

Приоритет 02.1.19

Государственный комитет

Совета Министров СССР но делам изобретений и открытий

УДК 647.86.07(088.8) Опубликовано 1

Дата опхбчикова

Авторы изобретения

Иностранцы

Ганс Бикель, Рольф Боссгард, Бруно Фехтиг, Енрико Менард, Иоганнес Мюллер и Гейнрих Петер (Швейцария) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

7-АМИНОЦЕФАЛОСПОРАНОВОЙ КИСЛОТЫ

10 н,хя; сна, О

СООН

y„Sea < Но1

II

СнеВ г

СООБ

Изобретение относится к получению новых производных 7-аминоцефалоспорановой кислоты, обладающих фармакологической активностью, превышающей активность ближайших а и ал ого в.

Известно получение 7-ациламиноцефалоспорановых кислот путем ацилирования 7-аминоцефалоспорановой кислоты, например, кислотой или се ангидридом, с последующим выделением продуктов известным способом.

Основанный на известной реакции предлагаемый способ получения производных 7-аминоцефалоспорановой кислоты общей формулы где К1 — пятичленный гетероциклический остаток, содержащий не менее двух гетероатомов— азот, серу или кислород, который в поло>кении

5 может быть незамещен или замешен мерка птогруппой, а в других положениях может быть замещен низшим алкилом, причем атом углерода кольца в положении 2 или 3, находящийся между двумя гетероатомами, связан с атомом серы меркаптоацетильной группы;

Rz — оксигруппа, свободная или этсрифицированная карооновой или тиокарбоновой кислотой в сложный эфир, iU-замсщенная карбамоилоксигруппа, в которой атомы кислорода могут быть заменены атомами серы, или остаток четвертичной аммонисвой соли, заключается в том, что цефалоспорин общей формулы где 14имеет вышеуказанные значения, или его силильное или станнильное производное, ацилируют известным ацилирующим агентом, содержащим группу RtS СН2СΠ—, 20 где Rt — как указано выше, например галоидангидридом. азидом, ангидридом или смешанным ангидридом кислоты, tiли свободной кислотой, прсимущсствсн110 в присутствии конденсирующего агента, например дициклогек25 сил карбодипмида.

Продукты выделяют известным способом свободном виде или в виде соли.

При использовании в качестве исходного продукта силильного или станнильного проиЗ402222

15 — Π— СΠ— NH — R;, — S — CS — N

К, т— ,, + 5

3 водного цефалоспораповой кислоты послс ацилирования продукта защитные группы с»лила или станнила удаляют с помощью спирта или воды.

Г1редлагаемые соединения могут быть выделены в виде солей щелочных или щелочнозсмельных металлов, например натрия, калия, аммония, кальция, или солей органических соединений, например триэтиламина, N-этилпиперидина, дибснзилэтилепдиамина, прокаина. Если группа Rq имеет щелочной характср, то могут образовываться внутренние соли.

Кроме того, если 14 — этерифицированная в сло1кный эфир оксигруппа, то сс известными приемами переводят в N-замещснную карбамоилоксигруппу, в которой атомы кислорода могут быть заменены атомами серы, или в четвертичную аммонисвую соль.

Наиболсс предпочтительными значениями

RI являются частично ненасыщенные остатки, например имидазолил- (2), »мидазолинил- (2), оксазолил- (2), оксазолинил- (2), тиазолил- (2), тиазолинил- (2), 1,2,4-триазол ил- (3), 1,3,4-дитиазолил- (2), 1,2,4-три адиазол ил- (3) .

Этерифицпрованная оксигруппа R2, в которой атомы кислорода могут быть заменены серой, представляет собой предпочтительно ацстоксигруппу или, например, замсщснную низшими алкильными, низшими с1лкОксн- или низшими алкимсркаптоостатками, атомами галогена или нитрогруппой моно- или дицикл»чсскую арилкарбонилокси- или арилтиокарбонилокси-, арилкарбонилмеркапто- ил» арилтиокарбонилмсркаптогру пну, в частности бснзоилмеркаптогруппу. Примером R> могут слухкить карбамоилоксигруппа в которой Rq — алифатичсский, ароматический, аралифатичсский или гетероцикличсский остаток, в частности пезамсщенный или замещенный предпочтительно одной или несколькими низшими алкоксигруппами или атом11 ми гс1логена, неразветвлснный или разветвленный низший алкил, например метил, этил, предпочтительно P -хлорэтил; тиокарбамоилмсркаптогруппа в которой R> имеет вышеупомянутые значения, а R< — водород или Rq, четвертичная ами»огруп па, в которой чствсртичный атом азота является, например, частью ароматического кольца, например хинолинового, изохинюлинового или пир»миди»оного кольца, в частности, нсзамсшенного или замсгценного llffpff»нд»нового кольца общей формулы

65 в которой Rs — водород или один или несколько низших алкилов, низших алкоксикарбонильных, кар бамоильных или карбоксильных групп или один или несколько атомов галогена.

В примерах 1 и 2 для проведения опыта I;спользуют колбу для сульфонирования, снаб>кенную мешалкой, Для тонкослойной хроматог рафни на пластинах из сил»кагеля применяются система 52, состоящая из н-бутаиола, ледяной уксусной кислоты и воды (75: 7: 21) и система 101 А, состоящая из н-бутанола, пиридина, ледяной уксусной кислоты и воды (42: 24: 4: 30) .

Пример 1. К суспензии 7,78 г тназолинил(2)-тиоуксусной кислоты в 50 мл тетрагидрофурана в атмосфере азота при (— 50)— (— 70) С добавляют 5,96 мл триэтиламина»

4,76 мл трихлорацетилхлорида, перемешивают

15 ман, добавляют охлахкденный до — 70 С раствор 5,44 г 7-аминоцсфалоспорановой кислоты (Т-ACA) и 10 м.г трнэтиламина в 6,5 мл мстилснхлорида и i»epcмсшнвают 45 мин пр» (— 50) — (— 70) С в атмосфсрс азота, Зятем добавляют 100 мл 10ог1О-ного раствора кислого фосфата калия, устанавливая рН 5. Органическую фазу отделяют, водную фазу экстрагируIoT 50 мл мстилснхлорида и 100 мл уксусного эфира. К водной фазе добавляют 200 мл уксусного эфира, подкисляют до рН 2,6 2 и. соляной кислотой и после насыщения поваренной солью II расслоения фаз экстрагируют

2 ;100 мл уксусного эфира. Три экстракта промывают друг за другом 60 1гл насыщенного раствора поваренной соли, сушат над сульфатом натрия и фильтруют через колонну (d=3,0 см, h= 14 см) с 50 г силикагеля, кипятят с 200 мл уксусного эфира и выпаривают в вакууме досуха.

Остаток кристаллнзуют нз смеси уксусный эфир — тетрагидрофуран (9: 1), отделяют кристаллы на путче и промывают этилацетатом. Затем растворяют нх в 15 мл тетрагидрофурана, взбалтывая их кончиком шпателя

«Norit» при комнатной температуре и фильтруя их через «Hyflo-Supel.cel». Фильтр промывают 5 мл тетрагидрофурана, раствор»тель удаляют в вакууме и аморфный остаток кр»сталлизуют из 5 мл смсси этилацетат — тетрагидрофуран (9: 1). Кристаллы отделяют на путче, промывают этилацетатом и сушат в высоком вакууме. Получают чистую 7-(тиазолинил- (2) -мерка птоацетиламино) - цефалоспора»ову1о кислоту, т. пл. 131 — 138 С (разл.), 1,6 г получс1гной кислоты суспендируют в 32 мл метанола, прибаьляют 2,1 мл 3 М мстанольного раствора этилгсксаната натрия, упаривают в вакууме на 8 — 10 мл, выдерживают — 2,5 час пр» — 20 С, фильтруют па путче и промывают кристаллы последовательно 12 мл смеси метанолэтилацетат (1: 1) и 5 мл смеси этилаце402222

10

5 тат — гексан. Получают натриевую соль кислоты, т. пл. 185 — 189 С (разл.); (а)" = +

+120+-1 (c=1, вода)

0,26; Я г,гㄠ— — 0,55.

Пример 2. К суспензии 7,57 г 1-метилимидазолил- (2) -тиоуксусной кислоты в 50 м.г тетрагидрофурана в атмосфере азота при (— 50) — (— 70) С прибавляют 5,96 лл триэтиламина и 4,76 мл трихлорацетилхлорида, выдерживают 15 мин, добавляют охлажденный до — 70 С раствор 5,44 г 7-ACA и 10 мл триэтиламина в 65 мл метиленхлорида и перемешивают 45 мин при (— 50) — (— 70) С в атмосфере азота. Затем прибавляют 100 м г

10/О-ного раствора кислого фосфата калия (рН 5). Органическую фазу отделяют, водную фазу экстрагируют 50 мл метиленхлорида и

100 м г уксусного эфира. К водной фазе приливают 400 мл уксусного эфира, подкисляют

2 и. соляной кислотой до рН 2,6 и после насыщеггия поваренной солью и расслоения фаз экстрагируют 2)(200 лл уксусного эфира. Три экстракта промывают друг за другом 60 л .г насыщенного раствора поваренной соли, сушат сульфатом натрия и выпаривают досуха в вакууме. Остаток кристаллизуется после прибавления метанола. Получают практически чистую 7- (1-метилимидазолил- (2) - меркаптоацетиламино) - цефалоспорановую кислоту, т, пл. 177 — 179 С (разл.).

2,9 г получеггной кислоты взмучивают в

60 лл метанола и прибавляют 3,75 мл 3 М метанольного раствора этилгексанатанатрия.

При перемешивании и непродолжительном нагревании на водяной бане (30 С) начинается растворение и кристаллизация натриевой соли.

Смесь сгущают в вакууме до 15,ггл, выдер>кивают час при — 20 С, фильтруют на путче, промывают смесью тетрагидрофуран — метанол (1: 1) и сушат в вакууме. Получаемая натриевая соль легко растворяется в воде. () „о =+107+1 (c=1, Н2О). Для УФ-спектра 4„,, 256 гглгг:, е 12800 (вода).

Лналогично получают

7-(имидазолиггил - (2) - мерка птоацетиламино)-цефалоспорановую кислоту из 7-АСА v смешанного ангидрида имидазолинил-(2) -тиоуксусной кислоты и трихлоруксусной кислоты.

R, 0,0о; К г гог - 0,2о; т. пл. 213 — 216 C (Разл.); (а) гро =+143г-2 (с=0,5, вода);

7-(1,2,4- трназолил - (3) - меркаптоацетиламино)-цефалоспорановую кислоту из 7-ЛСА и смешанного ангидрида 1,2,4-триазолил-(3)— тиоуксусной кислоты и трихлоруксусной кислоты; т. пл. 149 — 151 С (разл.); для чистой натРиевой соли (а) гро — — +113+-1, т. пл. 220—

230 С (разл.); Кг5,=0,21; Рггог„"-0,5;

7 - (бензпмидазолил - (2) - меркаптоацетиламино)-цефалоспорановую кислоту из 7-ЛСЛ и смешанного ангидрида бензимидазолил-(2)15

b тиоуксусной кислоты и трнхлоруксусной кислоты; т. пл. 135 — 145 С (разл.); Кг . 0,35;

К„„:, О,О6;

3- (дезацетокснметнл) -3-бензоилтпометил - 7(тиазолинил- (2) - меркаптоацетиламнноцсфалоспорановую кислоту) из 3- (дезацетокснмстил) -3-бензоилтпометил-7- (аминоцефалоспорановой кислоты) н смешанного ангидрида тиазолинил-(2)-тноуксусной кислоты и трихлоруксуснои кислоты; К;д 0,50.

Для УФ-спектра, снятого в воде, „„, 240 (е 19200) и 274 н»ч (е 20000).

Пример 3. 4,73 г 3-(дезацстокснметил)-3бензоилтиометпл-7 - (тиазолинпл-(2) - меркаптоацетиламнно)-цсфалоспорановой кислоты и виде натриевой соли растворяют в 35 »чл пиридина, прибавляют 35 лг.г диоксана, 20,9 лг.г

40%-ного раствора перхлората ртути и энергично |перемешивают 45 >чин прн 45 C (в атмосфере азота) . Охлаждают, прибавляют

11,1 лг.г тиобензойной кислоты и взбалтываюг

5 лгин. Отгоняют растворнтсль в вакууме и фильтруют остаток, растворенный в 140 лгл

vоды, через Celite. Фнльтрат промывают 2к, ;90 лгл толуола, употребляя по 55 г «Amberlite» 1 А-2 в 115 лг.г толуола, и 2к,90 .чл толуола. Затем фильтруют водную фазу через колонну, содержа щук> снизу вверх 8,5 лгл

«Sephadex» СМ С-25 (H+-форма), 34 ч.г

«Aiox», 8,5 ч.г «Zeo-КогЬ» 226 (Н+-форма), 34»чл «Лlох», 8,5 мл «Рожек-1» (ацетатная форма) и 8,5»чл «Sephade » СМ С-25 (Н+форма). «Celite», оргагггг гсские фазы и колонну промывают два раза 30 лгл воды, через колонну пропускают еще 200 зг.г воды, сгугцают объединенныс элюаты в вакууме, отфильтровывают небольшое количество осадка и выпаривают досуха. Остаток дегернруют 10 лг.г спирта и получают чистую 3-(дсзацетоксимстил) -3-пиридинометил-7 - (тназолннил- (2) -мерка птоацетнламнно) -цефалоспорановую кислоту, (а) ро — — +4 1- 1 (с-1, вода). УФ-спектр (вода): Х„,;„257 .члгн (е 13000). Кгг,г 0,18.

П р н м е р 4. 2,95 г натриевой соли 7-(тпазолинил- (2) -меркаптоацетила мино) - цсфалоспорановой кислоты раств )pHIoT в 150»чл воды, нагревают до 37"C и доводят до рН 7,5, добавляя 0,7»ил 0,1 н. едкого патра. Затем взмучивают 60 м.г ацстилэстеразы (из Вас111цв

subtilis ATCC 6633) в 2»чл воды и непрерывvo нейтрализуют автоматическим титратором образовавшуюся уксуснуго кислоту 0,1 и. едким натром (доводят рН до 7,3). Через 4 час реакция заканчивается. Доводят рН до 6,5; фильтруют раствор через стеклянную фритту

G-4 и подвергают лиофильной сушкс. Получают 3,18 г патриевой соли 7-(тиазолнннл-(2)меркаптоацетиламнно)- О - дезацетилцефалоспорановой кислоты в виде желтоватой смолы.

Сырой продукт растворяют в смссн 30 лг.г абсолютного днмстилформамида и 8,4,ч.г три402 222

1 . Н21 Э

СООН

Предмет изобретения р ясн — с-нм

1 ii

Составитель С. Полякова

Техред Т. Курилко

Редактор Т. Шарганова

Корректор Е. Михеева

Заказ 3515/14 Изд. № 156 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобрезений и открытий

Москва, 7iC-З5, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

7 этиламина, прибавляют 5,05 мл Р-хлорэтилизоцианата и перемешивают 30 мин при комнатной температуре. Затем удаляют растворитель в высоком вакууме и растворяют смолистый буроватый остаток, используя три раза по 150 мл абсолютного простого эфира. Нерастворимый в простом эфире остаток оорабатывают 75 мл 10%-ного фосфатного буфера с рН 6,7, добавляют 500 мл сложного уксусного эфира, доводят рН водной фазы до 2,5, добавляя 30 мл 2 н. соляной кислоты, взбалтывают, разделяют фазы и дополнительно экстрагируют водную фазу 300 и 200 мл сложного уксусного эфира. Органические фазы промывают 2к,50 мл насыщенного раствора поваренной соли, сушат сульфатом натрия и выпаривают в вакууме досуха. Полученную смолу кристаллизуют, прибавляя небольшое количество ацетона. Фильтруют на нутче и промыvàþò кристаллы смесью из равных частей ацетона и простого эфира. К суспензии сырого кристаллизата в 18 мл метанола прибавляют

1,2 мл 3 М метанольного раствора а-этилгексаната натрия, осветляют смесь небольшим количеством диатомитовой земли, сгущают а вакууме до — 8 мл и перекристаллизовывают чистую натриевую соль 0-дезацетил-0-(p-хлорэтилкарбамоил) - 7 - (тиазолинил-(2)-мсркаптоацетиламино) - цефалоспорановой кислоты и р и — 15 С.

Для УФ-спектра 4вах- 255 нм, в 10850 (вода). (n) 2о — +991-1 . Для тонкослойной хроматогpафHи 1 ув2 035, R IOI x 055. и В систс ме сложный уксусный эфир — пиридин — лсдяная уксусная кислота — вода (62: 21: 6: 11)

R/ 0,34.

1. Способ получения производных 7-аминоцсфалоспорановой кислоты общей формулы

8 где R, — пятичленный гетероциклический остаток, содержащий не менее двух гетероатомов — азот, серу или кислород, который в положении 5 может быть незамсщен или заме5 щсн меркаптогруппой, а в других положениях может быть замещсн низшим алкилом, причем атом углерода кольца в положении 2 или

3, находящийся между двумя гстсроатомамн, связан с атомом серы мсркаптоацстильной

10 группы;

R — оксигруппа, свободная или этерифицированная карбоновой или тиокарбоновой кислотой в сложный эфир, N-замсщенная карбамоилоксигруппа, а которой aToiiIH Icllcлорода

15 могут быть заменены атомами серы, или остаток четвертичной аммописвой соли, отлачаюисийся тем, что, цсфалоспорин общей фор мулы

25 где Rg имеет вышсуказанн1яс значения, или сго силильнос или станнильнос производное ацилируют известным ацилирующим агентом, содержащим группу RISCHqC0 —, где Ri—

30 как указано выше, например галоидангидридом, азидом, ангидридом или смешанным анfИДРИДОМ KHC l0Tbl, iI IH CI30003I10H КИС ЧOfoH, C последующим отделением защитных групп известными приемами, если они имеются, и выдс

35 лснисм продуктов известным способом в свободном ниде или в виде соли щелочного или щслочнозсмсльного металла, илн в случае, если 1 — этерифицированная в сложньш эфир оксигруппа, известными приемами переводят

40 эту группу в N-замс1цснную карбамоилоксигруппу, в которой атомы кислорода могут быть заменены атомами серы, или в чствертнч11ую аммонисвую соль.

45 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что при использовании свободной кислоты процесс ведут в,присутствии кондснсирующсго агента, например дициклогексилкарбодиимида.