Способ получения производных 7-аминоцефалоспорановой кислоты

 

ОП И 400I06

ИЗО БР ЕТЕ Н И Я

Союз Советский

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

Заявлено 08.XII.1969 (№1382754/1670625/23-4) М. Кл. С 07d 99/24

Приоритет 12.XI I.1968, № 18516/68, Швейцария

Опубликовано ОЗ.Х.1973. Бюллетень № 39

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

УДК 547.86.07(088.8) Дата опубликования описания 11.III.1974

Авторы изобретения

Иностранцы

Ханс Бикел, Иоханнес Мюллер, Рольф Боссхард, Хейнрих Петер и Бруно Фехтиг (Швейцария) Заявитель

Иностранная фирма

«ЦИБА-Гейги АГ» (Швейцария) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

7-АМИНОЦЕФАЛОСПОРАНОВОИ КИСЛОТЫ

R,н,сосни — 1й

0 сн;в

С00 14

Изобретение относится к получению новых производных 7-аминоцефалоспорановой кислоты, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения производных

7-аминоцсфалоспорановой кислоты ацилированием 7-аминоцефалоспорановой кислоты, например, галоидангидридом кислоты или смешанным ангидридом.

Предлагается основанный на известной реакции способ получения производных 7-аминоцефалоспорановой кислоты общей формулы (I) где R> — 5-аминотетразолил — остаток;

Rg — водород ил и сложно этирифицированная низшей карбоновой кислоты гидроксильная группа, в которой кислородные атомы сложного эфира могут быть заменены атомами серы, или N-замещенная карбамоилокси группа общей формулы — ОСОМНРз, где R3 — незамещенный или замещенный

5 одним или несколькими атомами галогена низший алкилостаток или четвертичная аминогруппа, чствертичный атом азота которой является частью мезамещенного или замещенного низшим алкилом, низшим алкоксикарбони10 лом, карбамоилкарбоксилом, одним или несколькими атомами галогена пиридинового кольца.

Сложно этерифицированная гидрокспльная

15 группа R2, в которой атомы кислорода могут быть заменены серой, представляют собой, например, фар милокси-, пропионилокси-, бутирилокси-, пивалоилокси-, в частности ацетоксигруппу, или бснзоилмеркаптогруппу.

20 Яз является нсзамещенным или за мещснным одним или несколькими атомами галогсна, в частности атомами xëîðà, неразветвлспным или разветвленным низшим алкильным остатком, например метил, этил, прежде все25 го, однако, р-хлорэтил.

400106 применимых щелочных или щелочноземельных металлов (натрия, калия, аммония, кальция) или соли с органическими основаниями (например, триэтиламином, N-этилпиперидином, дибензиламином, N-бензил-р-фенэтиламином, N, N -дибензилэтилендиамином, прокаином, эфенамином), Если Rq основного характера, то могут образоваться внутренние соли.

В тонкослойной хроматографии на плитках

10 из силикагеля применяются следующие системы: система 52 — и-бутанол: ледяная уксусная кислота: вода (75: 6,5: 21); система 101 А — и-бутанол: ледяная уксусная

15 кислота: пиридин: вода (42: 24: 4: 30).

П р и мер. В колбе на 150 мл с мешалкой охлаждают раствор 158 r 5-амино-1-тетразолилуксусной кислоты и 1,5 мл триэтиламина в 30 мл тетрагидрофурана в атмосфере азота до — 50 С и добавляют 1,2 мл трихлорацетилхлорида. Смесь оставляют реагировать в течение 15 мин с перемешиванием при той же температуре. Затем быстро дабавляют при интенсивном перемешивании и охлаждении холодный раствор (около — 50 С) 1,4 г 3-(P-хлорэтил-карбомоил-метил) -7- амино-цеф-3-ем-4карбоновой кислоты и 2,5 мл триэтиламина в

75 мл метиленхлорида и перемешивают еще в течение 45 мин. Затем приливают реакционную смесь к 30 мл 5%-ного водного раствора гидрогенфосфата калия, взбалтывают и доводят до рН 6,5. После этого отделяют слои и экстрагируют водную фазу сначала 50 мл метиленхлорида, а затем 50 мл уксусного эфира.

Органическую фазу промывают дважды, употребляя по 10 мл 0,1 М фосфатбуфера с рН 6,7, и затем отбрасывают. Объединенные водные фазы покрывают слоем 200 мл уксусного эфи40 ра, доводят при взбалтывании с помощью

4 п. соляной кислоты до рН 2,4 и разделяют фазы. Водную фазу экстрагируют после насыщения поваренной солью дважды, приме" няя по 100 мл уксусного эфира, органические

45 фазы промывают последовательно дважды, употребляя по 20 мл насыщенного раствора поваренной соли, сушат сульфатом натрия и затем фильтруют через колонну с 20 r силикагеля (диаметр 27 мм, высота 70 мм). Колонну

s0 промывают 100 мл уксусного эфира и испаряют фильтрат в вакууме досуха. Аморфный, пенистый остаток растворяют в метаноле и переводят с помощью N-этилгексаната натрия в сырой кристаллизат соли натрия. Из него

55 получают кристаллическую кислоту и чистую кристаллическую соль натрия О-дезацетилО- ф-хл ор-этилкарбамоил) — 7- (5-амино-тетразолнл- (1) - ацетил-амино)-цефалоспорановой кислоты.

ИФ вЂ” 8

СИ В.ф

БООИ

В полученных при этом соединениях при необходимости в случае, если К2 обозначает ацетоксигруппу, переводят в соедин ения, которые содержат иную эфирную группу, чем ацетоксигруппа (в которой атомы кислорода могут быть заменены атомами серы), или в

N-замещенную карбамоилоксигруппу, или четвертичную аминогруппу и, если желательно полученные соединения, в которых К представляет собой сложно этерифицированную тиокарбоновой кислотой гидроксильную группу переводят в соединения, которые содержат четвертичную аминогруппу.

Перевод соединения структуры (1), в которой R2 представляет собой ацетоксигруппу, в соединение со свободной гидроксильной группой и сложно этирифицирование последней при помощи иных кислот, как уксусной кислоты, или ее перевод в карбамоил-производные или соединения, в которых R2 обозначает четвертичную аминогруппу, производят обычным образом.

Полученные соединения выделяют известными способами в свободном виде или в виде солей.

Соли новых соединений представляют собой соли металлов, прежде всего терапевтически

Способ заключается в том, что соединение общей формулы (11) где К2 имеет указанное значение, подвергают ацелированию ацелирующим агентом, содер>кащим группу R> — СН2СΠ—, в которой К1 имеет указанное значение, таким, как галогенангидрид кислоты, в частности хлорангидрид кислоты, или азид или ангидрид кислоты, в частности смешанный ангидрид, например ангидрид образованный с помощью этерифицированной в сложный моноэфир угольной, триметилуксусной или трихлоруксусной кислоты, Ацилировать можно также свободной кислотой, содержащей группу R,— CH CO — в присутствии конденсирующего средства, такого как карбодиимид, например дициклогсксилкарбодиимид. Ацелирование соединения (11) можно проводить также так, что сначала силилируют или станнилируют соединение (II), затем ацилируют продукт силилирования илн станнилирования кислотой или реакционноспособным производным кислоты, содержащим группу R,— СН вЂ” СΠ—, и отщепляют имеющиеся силил- или станнилгруппы спиртом или водой.

Предмет изобретения

Способ получения производных 7-аминоцефалоспорановой кислоты общей формулы (I) 400106 р„н сосво-т — 1 сн,к, соон

Составитель С. Полякова

Редактор Н. Джарагетти Текред Л. Богданова

Корректоры: Е. Хмелева и Н. Аук

Заказ !76/1 Изд. № 39 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 где R1 — 5-аминотетразолил — остаток, gg — водород или сложно этирифицированная низшей карбоновой кислотой гидроксильная группа, в которой кислородные атомы сложного эфира могут быть заменены атомами серы, или N-замещенная, карбамоилокси группа общей формулы — OCONHR, где Rq — н езамещенный или замещенный одним или нескол ькими атомами галогена низшей алкил — остаток, или четвертичная аминогруппа, четвертичный атом азота которой является частью незамещенного или замещенного низшим алкилом, низшим алкоксикарбонилом, карбамоилом, карбоксилом или одним или несколькими атомами галогена пирпдинового кольца, отличающийся тем, что соединение общей формулы (11) ГДЕ Яз ИМЕЕТ $ ÅßÇÈÍ110e ВнаЧЕНИЕ, ацилируют известным ацилпрующпм агенТ0 том, содержащим группу Кт — СНг — CO —, в которой R1 имеет указанное значение, и полученные соединения выделяют или соединения, в которых Кз представляют собой ацетоксигруппу, переводят известными способами в соединения, которые содержат иную эфирную группу, чем ацетоксигруппа, в которой атомы кислорода могут быть заменены атомами серы, илп в N-замсщснпую карбамоилоксигруппу или четверти шую аминогруппу, или сое2о динения, в которых Кз представляет собой этерифицированную в сложный эфир тиокарбоновой кислотой гидроксильную группу, переводят в соединения, содержащие четвертичную аминогруппу, с последующим выделением про25 дуктов в свободном виде илп в виде солей.