Способ получения производных 7-аминоцефалоспорановой кислоты

 

0 П И С А Н И E 385452

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Йоюа боветскйк

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

М. Кл. С 07d 99/24

Заявлено 08.XII.1969 (№ 1383890/1644207/,/23-4) Приоритет 11.XI I.1968, № 18498/68, Швейцария

Опубликовано 29Х.1973. Бюллетень № 25

Комитет по полам нэобретений и открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.86.07(0,88.8) Дата опубликования описания 19.Х.1973

Авторы изобретения

Иностранцы

Ханс Биккель, Иоханнес Мюллер, Рольф Боссхардт, и Бруно Фехтиг (Швейцария) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ.» (Швейцария) Хейнрих Петер

ГR

Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

7-АМИНОЦЕФАЛОСПОРАНОВОЙ КИСЛОТЫ

Ы.

3ю

R,-СН,— СП-Н

N z CHzHz

ОООН а, к

P опИзобретение относится к способу, получения ноевых производных 7-аминоце фалоспорановой кислоты, обладающих повышенной биологической активностью по сравнению с известными аналогичными соединениями, применяемыми в фармацевтической промышленности.

Известна реакция ацилирова ния 7-аминоцефалоспорано вой кислоты карбоно вой кислотой или ее,реакционноспособным производным, таким, как галоидангидрид, ангидрид, смешанный ангидрид этой кислоты.

Предлагается основанный на известной реакции способ получения производных 7-аминоцефалоспорановой кислоты общей формулы с,где R> — остаток тетразола, присоединенный атомом азота;

Rz — водород или свободная, или этерифицированная в сложный эфир карбоновой кислотой оксигруппа, кроме ацетокси группы, в которой атомы кислорода сложно-эфир ной

1 pYIIIItIbI могут быть заменены атомами серы, N-замещенная карбамоилоксигруппа общей формулы — Π— СΠ— NHR3,,ãäå Кэ — незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогена низший алкил, в ко5 торой атомы кислорода могут быть заменены атомами серы, или четвертичная аминогруппа, тде четвертичный атом азота является частью пиридинового, хинолино вого, изохинолинового или пиримидинового кольца, неза10 мещенного или замещенного низшим алкилом, низшим алкоксикарбонилом, карбамоилом, карбоксилом или атомом галогена.

Сложно-эфирная оксигруппа, в которой ато15 мы кислорода могут быть заменены атомами серы, образована карбоновой кислотой и представляет со бой,,например, замещенную атомом галогена, в частности атомом хлора, низшую алканоилоксигруппу, такую, как

20 формилокси-, пропионилохси-, бутирилокси-, пивалоилокси-, хлорацетоксигруппу или замещен ную, например, низшим алкилом, низшим алкоксилом или низшими алкилмерка птоостатками, атомами галогена или нитро25 грчппой моно- или дициклическую арилкарбонилокси- или тиокарбонилокси-, арилкарбонилмерка|пто- или тиокарбонилмеркаптогруппу, в частности бензоилмеркаптогруппу.

385452 (;00H

Способ заключается в том, что соединение общей формулы где R г=R> или R 2 — ацетокситруппа, или силильное или ста нниль ное производное этого соединения, подвергают ацилированию кислотой или ее реакционноспособным производным, содержащим группу

К СН2 СО в которой Rr имеет указанные вы ше значения, и полученное соединение, если о но содержит станнильный или синильный остаток, подвергают гидролизу спиртом или водой, а соединения, в которых К7 — ацетоксигру ппа, переводят в соединения, где К2 — другая эфирная гру ппа или атом водорода, ил и

N-замещенная карбамоильная группа, или четвертичная аминогруппа, значения которых указаны выше, известными приемами с последующим выделением целевого продукта известным способом в свободном виде или в виде солей.

В качестве реакцион носпособного,произ водного кислоты, содержащего группу

Rr СН,-СΠ—, предпочтительно использовать галоидангидрид, например хлорангидрид кислоты, азид или анпидрид кислоты, в частности смешанный ангидрид, образованный этерифицированной в сложный моноэфир угольной, пивалино вой или трихлоруксуаной кислотой. При этом в случае использования свободной кислоты реакцию проводят IB присутствии конденсирующего агента, такого, как кар|бодиимид, например дициклогексилкарбодимид.

Соли новых соединений, представляют собой соли фармацевтически применимых щелочных или щелочноземельных металлов (таких, как натрий, калий, кальций), аммония, или органических оснований, например триэтиламина, N-этилпиперидина, дибензиламина, N-бензил+фенетиламина, N,N -дибензилэтилендиамина, прокаина, эфенамина. Если группа R2 имеет основной характер, то тогда мопут образовываться внутренние соли этих соединений, Исходные соединения могут быть получены известными способами.

В приводимых ниже примерах в тонкослойной хроматографии на плитках из силика геля применяют систему 52: н-бу.ганол — ледяная уксусная кислота — вода (75: 7,5: 21) и систему 101 А: и-бута нол —.пириди н — ледяная уксусная кислота — вода (42: 43: 4: 30).

Пр:имер 1. Раствор 1,41 г 1-тетразолилуксусной кислоты и 1,5 мл триэтиламина в

20 мл тетрагидрофурана, находящийся в колбе емкостью 100 мл с мешалкой, охлаж5

Зо

65 дают-в атмосфере азота до — 50 С, добавляюТ к нему 1,2 мл трихлорацетилхлорида и оставляют реагировать в течение 15 мин при той же тем пературе и перемешивании. Затем быстро при интенсивном переме шивании и охлаждении .добавляют холодный ра створ (около — 50 С) 1,4 г 3- (P-,õëîðçòèëêàðáàìîèëметил) -7-аминоцефалоспорановой кислоты и

2,5 мл триэтилами на в 50 мл метиленхлорида и перемешивают еще 45 мин, после чего реакционную смесь выливают в 30 мл

5%-ного водного раствора дигидрофосфата калия, взбалтывают и устанавливают рН 6,5.

Далее отделяют слои и экстр агиру ют водну ю фазу сначала 30 мл метиленхлорида, а затем

60 мл сложного уксусного э рира. Органические фазы промывают 0,1 М фосфатным буфером с рН 6,7 (2)(10 мл) и отделяют. Объедине нные водные фазы по|крывают 150 мл сложного уксусного эфира, вз балтывают с

4 IH. соляной кислотой, устанавливают рН 2,4 и фазы разделяют. После насыщения поваренной солью водную фазу экстрагируют сложным уксусным эфиром (2)(100 мл), органические фазы последовательно промывают насыщенным раствором поваренной соли (каждый раз по 20 л л), высушивают сульфатом натрия и фильтруют через колон,ку из 20 г силикагеля (диаметр 27 л м, высота 70 мм). Затем колонку промывают 100 мл сложного уксусного эфира и фильтрат выпаривают в ва|кууме досуха. Аморф ный пенистый осадок, растворяют в метаноле и с помощью а-этилгексаната натрия переводят в сырой кристаллизат натриевой соли. Получают кристаллическую кислоту и чистую кристаллическую натриевую соль О-дезацетилО-(P - õëoðýòèëêàðáàìoèë) -7 - (тетразолил(1) -ацетиламино1-цефалоспорано вой кислоты.

Исходный продукт можно получить следующим образом. ,К суспензии 0,916 г дезацетил-7-аминоцефалос порано вой ки слоты iB 60 мл абсолют ного метиленхлори да добавляют 0,56 мл триэтиламина, а затем 1,02 мл бис-(три-и-бутилци нн)-оксида; при этом осадок растворяется почти полностью. Далее при интенсивном размешивании в течение 5 мин прикапывают

7,7 мл 10%-ного раствора (1: 1) Р-изо цианата хлористого этила в абсолютном метиленхлориде. По истечении 1 час реакции при комнатной температуре удаляют немного нера|створившегося осадка .путем фильтрования на нутче с гифлофильтром. Затем осадок промывают метиленхлоридом и к:прозрачному фильтрату добавляют 2 мл воды. Добавлением муравьиной кислоты (0,6 мл) уменьшают рН с 7,7 до 3,5, Полученную суспензию охлаждают в течение 1 час в ледяной бане.

Слегка желтоватый продукт фильтруют на нутче, промывают метанолом, метиленхлоридом и эфиром и высушивают в вакууме, создаваемом водоструйным насосом. После высу шивания в глубоком вакууме в течение но ьи и получают 0,723 г мел кото, окрашенно385452 го в бежевый цвет .порошка 3- (P-хлорэтилкарбамоилметил) -7 - аминоцефалоопорановой кислоты, для которой IIIQ да иным тонкослойной хроматографии на целлюлозе в системе

93: и-бутанол — метанол — вода (40: 20: 40) с прогоном в 14 см R< составляет 0,70; проявле ние смесью нингидрин — коллидин. (а) о =+99:11 (с 1,023% а 0,1 н, Na HCO3) .

Пример 2. Раствор 1,41 г 1-тетразолил- 10 уксусной кислоты и 1,5 мл триэтиламина в

20 мл тетрагидро фурана, находящийся в колбе емкостью 100 мл с мешалкой, охлаждают в атмосфере азота до — 50 С, добавляют к нему 1,2 мл трихлорацетилхлорида и остав- 15 ляют реагировать в течение 15 мии,при той же температуре и перемешива нии. Затем быстро при интенсивном переме шивании и охлаждении до бавляют холодный раствор (приблизительно — 50 С) 1,25 г 3- (метил|кар- 20 бамоилметил) -7-аминоцефалоспорановой кислоты и 2,5 мл триэтилами на в 50 мл метилен-хлорида и,перемешивают еще 45 мии, после чего реакционную смесь вылизывают в 30 мл

5 /О-ного водного раствора дигидрофосфата 25 калия, взбалтывают и устанавливают рН 6,5.

Далее отделяют слои и экстрагируют водную фазу сначала 30 мл метиленхлорида, а затем

60 мл сложного уксусного эфира. Органические фазы, промывают 0,1 М фосфатным бу- 30 фером с рН 6,7 (2)(10 мл),и отделяют. Объединенные iBодные фазы, покрывают 150 мл сложного уксуoHQII о эфира, взбалтывают с

4 н. соляной кислотой, устанавливают рН 2,4 и фазы разделяют. После насыщения поваренной солью водную фазу еще д важды экстрагируют сложным уксусным эфиром (каждый раз по 20 мл), органические фазы последовательно промывают 2 раза насыщенным раствором поваренной соли (каждый раз ло 40

20 мл), высушивают сульфатом натрия и у паривают досуха в вакууме. Затем 1 вес. ч. аморфного пенистого остатка растворяют в

10 об. ч. ацетона, смешивают с 30 об. ч, хлороформа и пропускают через колонку с 50 г 45 силикагеля (диаметр 24 мм, высота 22 см).

Элюируют смесью ацетон — хлороформ (1;3).

В перовых фракциях элюата получают небольшое количество побочного продукта, а затем желаемый продукт. Далее элюат у пари вают 50 в вакууме до образования пены,,поглощают

10 мл метанола и с помощью 3 М метанольного раствора а-этилгеисаната натрия переводят в кристаллическую натриевую соль, которую выделяют фильтрованием и промыва- 55 нием ацетоном. Для по вторной очистки соль еще раз переводят в кислоту. Таким о бразом получают чистую кристаллическую натриевую соль О-дезацетил-,О-(метилкарбамоил) -7-(тетразолил-(1)- ацетиламино) - цефалоопора но- 60 вой кислоты. Исходный продукт может быть,получен следующим образом.

IK суспензии 1,83 г дезацетил-7-амино цефалоспорановой кислоты iB 120 мл абсолютного 65 метиленхлорида добавляют 1,1 2 мл триэтилами на, а затем 2,04 мл бис-(три-и-бутилцинн)-оксида; при этом осадок растворяется почти полностью. Далее при интенсивном раэмешива нии в течение 5 мии прикапывают

8,3 мл 10 /О-ного раствора (1: 1) метилизоцианата iB а б солютном метиленхлориде. Bio истечении 1 час реакции при комнатной темпе. ратуре удаляют немного нерастворившегося осадка путем фильтрования на нутче с гифлофильтром. Затем осадок промывают метиленхлоридом и к прозрачному фильтрату добавляют 4 мл:воды.

Добавлением муравьиной кислоть. (— 1,2 мл) снижают рН с 7,7 до 3,5. Получон ную суспензию охлаждают в течение 1 час в ледяной бане. Слегка желтоватый продукт фильтруют на нутче, промывают метанолом, метиленхлоридом и эфиром и высушивают в вакууме, создаваемом водоструйным насосом.

После высушивания в глубоком вакууме в течение .ночи, получают 3-метиленкарбамоилметил-7-амино-цефалоспорановую кислоту в виде мельчайшего порошка бежевого цвета, для которой по данным тонкослойной хроматопрафии на целлюлозе в cvicTB е 93: и-бутанол — метанол — вода (40: 20: 40) с прогоном в 14 см RI составляет 0,62; проявление смесью .нингидри н — коллидин, УФ-спектр (в 0,1 н. NaHCO ): Лм нс ——

=261 им (в8 100).

Аналогично получают О-дезацетил-О-этилкарбамоил-7-(тетразолил-(1) - ацетиламино)цефалоспорано вую,кислоту.

Предмет изобретения Способ получения производных 7-аминоцефалоспора новой кислоты обцей формулы . -CH;- С0-НЯ к сн,й, ОООН где RI — остаток тетразола, присоединенный атомом азота;

R.— водород или свободная, или этерифицированная в сложенный эфир кар|боновой кислотой оксигруппа, кроме ацетоксигру п пы, в которой атомы кислорода сложного эфира могут быть заменены атомами серы, N-замещенная карбамоилоксипруппа общей формулы — Π— CONHR3, где R3 — незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогена низавший алкил, в которой атомы кислорода могут быть заменены атомами серы, или четвертичная аминогруппа, где четвертичный атом азота является частью пиридинового, хинолинового, изохинолинового или пиримиди нового кольца, незамещенного или замещенного низшим алкилом, низшим алкоксикарбонилом, карбамоилом, карб385452 я сн,я, О

ОООН

Составитель С. Полякова

Редактор 3. Горбунова Техред А. Камышникова Корректоры: С. Сатагулова и Л. Чуркина

Заказ 2815/3 Изд. № 722 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр, Сапунова, 2 оксилом или атомом галогена, отличающийся тем, что соединение общей формулы где Я з — — К2 или К з — ацетоксигруп па, или силильное или станнильное производное этого соединения подвергают ацилированию кислотой или ее реакционноспособным производным, содержащим гру ппу

R> — СН2 — СΠ—, в которой R< имеет указанные выше значения, и полученное соединение, если оно со. держит станнильный или силильный о статок, 5 подвергают тидролизу, а соединения, в которых R2 — а цетоксигрулпа, переводят в соединения, где К вЂ” другая эфирная группа или атом водорода, или N-замешенная карбамоильная группа, или четвертичная ами нотруп10 па, значения которых указаны выше, известными приемами с последующим выделением целевого продукта известным способом в свободном виде или в виде солей.